Barbiturany są pochodnymi kwasu barbiturowego. Od czasu ich powstania i wprowadzenia do praktyki w 1903 roku są szeroko stosowane na całym świecie jako leki nasenne i przeciwdrgawkowe. W praktyce anestezjologicznej stosuje się je dłużej niż wszystkie inne dożylne środki znieczulające.

W ostatnich latach ustąpiły one miejsca dominującej pozycji środków nasennych, która utrzymywała się przez kilka dekad. Obecnie lista barbituranów stosowanych do znieczulenia ogranicza się do tiopentalu sodu, metoheksitalu i heksobarbitalu. Tiopental sodu od 1934 r. do wprowadzenia propofolu w 1989 r. był środkiem nasennym stosowanym w indukcji znieczulenia. Fenobarbital (patrz część III) doustnie można stosować jako premedykację.

Klasyfikacja barbituranów ze względu na czas działania nie jest całkowicie poprawna, ponieważ nawet po zastosowaniu leku o ultrakrótkim działaniu jego resztkowe stężenie w osoczu i działanie utrzymują się przez kilka godzin. Ponadto czas działania różni się znacznie w zależności od drogi podania w postaci infuzji. Dlatego podział barbituranów uzasadniony jest jedynie charakterem chemicznego podstawienia atomów węgla w kwasie barbiturowym. Oksybarbiturany (heksobarbital, metoheksytal, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) zatrzymują atom tlenu w pozycji 2. atomu węgla. W tiobarbituranach (tiopental sodu, tiamylal) atom ten zastępuje się atomem siarki.

Działanie i aktywność barbituranów w dużej mierze zależy od ich budowy. Na przykład stopień rozgałęzienia łańcucha w pozycjach drugiego i piątego atomu węgla w pierścieniu barbiturowym określa siłę i czas trwania efektu hipnotycznego. Dlatego tiamylal i sekobarbital są silniejsze niż tiopental sodu i działają dłużej. Zastąpienie drugiego atomu węgla atomem siarki (siarkowanie) zwiększa rozpuszczalność w tłuszczach, dzięki czemu barbiturany są silnymi środkami nasennymi o szybkim początku i krótszym czasie działania (tiopental sodu). Grupa metylowa przy atomie azotu decyduje o krótkim czasie działania leku (metoheksitalu), ale powoduje większe prawdopodobieństwo reakcji wzbudzenia. Obecność grupy fenylowej w pozycji 5 atomu daje zwiększone działanie przeciwdrgawkowe (fenobarbital).

Większość barbituranów ma stereoizomery powstałe w wyniku rotacji wokół piątego atomu węgla. Przy tej samej zdolności przenikania do ośrodkowego układu nerwowego i podobnej farmakokinetyce, 1-izomery tiopentalu, tiamylalu, pentobarbitalu i sekobarbitalu sodu są prawie 2 razy silniejsze niż d-izomery. Metoheksital ma 4 stereoizomery. Izomer beta-1 jest 4-5 razy silniejszy niż izomer a-1. Ale izomer beta determinuje nadmierną aktywność motoryczną. Dlatego wszystkie barbiturany są dostępne w postaci mieszanin racemicznych.

, , , , , , , ,

Barbiturany: miejsce w terapii

Obecnie barbiturany stosuje się głównie do indukcji znieczulenia. Zwykle heksobarbital i metoheksital podaje się w postaci 1% roztworu, a tiopental sodu - 1-2,5% roztwór. Utrata przytomności na podstawie objawów klinicznych i EEG nie odzwierciedla głębokości znieczulenia i może jej towarzyszyć wzmożenie odruchów. Dlatego traumatyczne manipulacje, w tym intubację tchawicy, należy wykonywać przy dodatkowym zastosowaniu innych leków (opioidów). Zaletą metoheksitalu jest szybsze odzyskanie przytomności po jego podaniu, co jest istotne w warunkach ambulatoryjnych. Jednak bardziej prawdopodobne jest, że tiopental sodu spowoduje mioklonie, czkawkę i inne oznaki pobudzenia.

Barbiturany są obecnie rzadko stosowane jako składnik podtrzymujący znieczulenie. Decyduje o tym obecność skutków ubocznych i niewłaściwa farmakokinetyka. Można je stosować jako monoanestetyk do kardiowersji i terapii elektrowstrząsowej. Wraz z pojawieniem się ChAD stosowanie barbituranów jako środka premedykacji zostało znacznie ograniczone.

Na oddziale intensywnej terapii (OIOM) barbiturany stosuje się w celu zapobiegania i łagodzenia napadów, w celu zmniejszenia ICP u pacjentów neurochirurgicznych i rzadziej jako środki uspokajające. Stosowanie barbituranów w celu uzyskania sedacji nie ma uzasadnienia w stanach bólowych. W niektórych przypadkach barbiturany stosuje się w celu łagodzenia pobudzenia psychomotorycznego.

W doświadczeniach na zwierzętach ustalono, że wysokie dawki barbituranów prowadzą do obniżenia średniego ciśnienia krwi, MK i PM02 Metoheksital ma mniejszy wpływ na metabolizm i zwężenie naczyń niż tiopental sodu, a także działa krócej. Podczas tworzenia okluzji tętnicy mózgowej barbiturany zmniejszają obszar zawału, ale nie przynoszą korzyści w przypadku udaru lub zatrzymania krążenia.

U ludzi tiopental sodu w dawce 30–40 mg/kg masy ciała zapewniał ochronę podczas operacji zastawki serca w ramach normotermicznego bajpasu krążeniowo-oddechowego (EC). Tiopental sodu chroni słabo perfundowane obszary mózgu u pacjentów ze zwiększonym ICP w wyniku endarterektomii tętnicy szyjnej i tętniaka aorty piersiowej. Jednak tak duże dawki barbituranów powodują ciężkie ogólnoustrojowe niedociśnienie, wymagają większego wsparcia inotropowego i towarzyszy im długi okres przebudzenia.

Nie potwierdzono zdolności barbituranów do poprawy przeżycia mózgu po uogólnionym niedokrwieniu i niedotlenieniu spowodowanym urazem czaszki lub zatrzymaniem krążenia.

, , , , , , ,

Mechanizm działania i działanie farmakologiczne

Mechanizm działania leków do znieczulenia dożylnego na OUN nie jest do końca jasny. Według współczesnych idei nie ma uniwersalnego mechanizmu dla wszystkich środków znieczulających. Teorie lipidowe i białkowe zostały zastąpione teorią kanałów jonowych i neuroprzekaźników. Jak wiadomo, funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego zachodzi w równowadze układów, które aktywują i hamują przewodzenie impulsów nerwowych. GABA jest uważany za główny neuroprzekaźnik hamujący w OUN ssaków. Jego głównym miejscem działania jest receptor GABA, będący heterooligomerycznym kompleksem glikoproteinowym składającym się z co najmniej 5 miejsc skupionych wokół tzw. kanałów chlorkowych. Aktywacja receptora GABA prowadzi do zwiększonego napływu jonów chlorkowych do komórki, hiperpolaryzacji błony i zmniejszenia odpowiedzi neuronu postsynaptycznego na neuroprzekaźniki pobudzające. Oprócz receptora GABA kompleks zawiera benzodiazepinę, barbiturany, steroidy, pikrotoksynę i inne miejsca wiązania. Środki znieczulające w/w mogą w różny sposób oddziaływać z różnymi częściami kompleksu receptora GABA.

Barbiturany, po pierwsze, zmniejszają szybkość dysocjacji GABA od aktywowanego receptora, przedłużając w ten sposób otwarcie kanału jonowego. Po drugie, w nieco wyższych stężeniach naśladują GABA nawet przy jego braku i bezpośrednio aktywują kanały chlorkowe. W przeciwieństwie do ChAD, barbiturany nie są tak selektywne w swoim działaniu, mogą tłumić aktywność neuroprzekaźników pobudzających, m.in. synapsy zewnętrzne. Może to wyjaśniać ich zdolność do wywoływania chirurgicznego etapu znieczulenia. Wybiórczo hamują przewodzenie impulsów w zwojach współczulnego układu nerwowego, czemu towarzyszy np. spadek ciśnienia krwi.

Wpływ barbituranów na ośrodkowy układ nerwowy

Barbiturany mają zależne od dawki działanie uspokajające, nasenne i przeciwdrgawkowe.

W zależności od dawki barbiturany powodują uspokojenie, sen, a w przypadku przedawkowania stan znieczulenia operacyjnego i śpiączkę. Różne barbiturany mają różne działanie uspokajające, nasenne i przeciwdrgawkowe. Ze względu na względną siłę oddziaływania na ośrodkowy układ nerwowy i układ nerwu błędnego, są one ułożone w następującej kolejności: metoheksital > tiamylal > tiopental sodu > heksobarbital. Ponadto w równoważnych dawkach metoheksital jest około 2,5 razy silniejszy od tiopentalu sodu, a jego działanie jest 2 razy krótsze. Działanie innych barbituranów jest słabsze.

W dawkach mniejszych od znieczulających barbiturany mogą powodować zwiększenie wrażliwości na ból - przeczulicę bólową, której towarzyszy łzawienie, przyspieszony oddech, tachykardia, nadciśnienie, pobudzenie. Na tej podstawie barbiturany uznano nawet za leki przeciwbólowe, czego później nie potwierdzono.

Przeciwdrgawkowe właściwości barbituranów wynikają głównie z postsynaptycznej aktywacji GABA, zmian w przewodnictwie błonowym dla jonów chlorkowych oraz antagonizmu wobec wzbudzeń glutaminergicznych i cholinergicznych. Ponadto możliwe jest presynaptyczne blokowanie wejścia jonów wapnia do zakończeń nerwowych i zmniejszenie uwalniania przekaźnika. Barbiturany mają różny wpływ na aktywność napadową. Tak więc tiopental sodu i fenobarbital są w stanie szybko zatrzymać drgawki, gdy inne leki są nieskuteczne. Metoheksital może powodować drgawki, jeśli jest stosowany w dużych dawkach i w ciągłym wlewie.

Zmiany elektroencefalograficzne wywołane barbituranami zależą od ich dawki i różnią się fazą: od szybkiego działania o niskim napięciu po wprowadzeniu małych dawek, fal mieszanych o wysokiej amplitudzie i niskiej częstotliwości z pogłębieniem znieczulenia do wybuchów tłumienia i płaskie EEG. Obraz po utracie przytomności przypomina sen fizjologiczny. Ale nawet przy takim wzorze EEG intensywna stymulacja bólu może spowodować przebudzenie.

Wpływ barbituranów na potencjały wywołane ma pewne cechy szczególne. Obserwuje się zależną od dawki zmianę somatosensorycznych potencjałów wywołanych (SSEP) i słuchowych potencjałów wywołanych (SEP) mózgu. Jednak nawet w przypadku uzyskania izoelektrycznego EEG na tle podawania tiopentalu sodu składniki SSEP są dostępne do rejestracji. Tiopental sodu zmniejsza amplitudę motorycznych potencjałów wywołanych (MEP) w większym stopniu niż metoheksytal. Indeks bispektralny (BIS) jest dobrą miarą hipnotycznego działania barbituranów.

Barbiturany są uważane za leki zapewniające ochronę mózgu. W szczególności fenobarbital i tiopental sodu hamują zmiany elektrofizjologiczne, biochemiczne i morfologiczne wynikające z niedokrwienia, poprawiając regenerację piramidalnych komórek mózgowych. Ochrona ta może wynikać z szeregu bezpośrednich efektów neuroprotekcyjnych i pośrednich:

• zmniejszenie metabolizmu mózgowego w obszarach o wysokiej aktywności mózgu;
• tłumienie wzbudzenia poprzez inaktywację tlenku azotu (NO), osłabienie konwulsyjnej aktywności glutaminianu (podczas niedokrwienia K + opuszcza neurony przez kanały receptora kationu glutaminianu, a Na + i Ca2 + wchodzą, powodując brak równowagi w potencjale błony neuronalnej);
• zwężenie naczyń zdrowych obszarów mózgu i przetaczanie krwi do dotkniętych obszarów;
• zmniejszenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego;
• wzrost ciśnienia perfuzji mózgowej (CPP);
• stabilizacja błon liposomalnych;
• zmniejszona produkcja wolnych rodników.

Należy jednak pamiętać, że duże dawki barbituranów, wraz z ich negatywnym działaniem hemodynamicznym, nasilają immunosupresję, co może ograniczać ich skuteczność kliniczną. Tiopental sodu może być przydatny u pacjentów neurochirurgicznych ze zwiększonym ICP (zmniejsza MC i zużycie tlenu przez mózg – PM02), z okluzją naczyń wewnątrzczaszkowych, tj. z ogniskowym niedokrwieniem.

Wpływ barbituranów na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ leków na układ sercowo-naczyniowy zależy od drogi podania, a przy podaniu dożylnym zależy od zastosowanej dawki, a także od początkowej objętości krwi krążącej (BCV), stanu układu sercowo-naczyniowego i autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów z normowolemią po wprowadzeniu dawki indukcyjnej następuje przejściowe obniżenie ciśnienia krwi o 10–20% z kompensacyjnym wzrostem częstości akcji serca o 15–20/min. Główną przyczyną jest rozszerzenie żył obwodowych, które wynika z depresji ośrodka naczynioruchowego rdzenia przedłużonego i zmniejszonej stymulacji układu współczulnego z OUN. Rozszerzenie naczyń pojemnościowych, zmniejszenie powrotu żylnego powodują zmniejszenie rzutu serca (CO) i ciśnienia krwi. Kurczliwość mięśnia sercowego zmniejsza się w mniejszym stopniu niż w przypadku wziewnych środków znieczulających, ale bardziej niż w przypadku innych dożylnych środków znieczulających. Uważa się, że możliwymi mechanizmami są wpływ na przezbłonowy przepływ wapnia i wychwyt tlenku azotu. Barorefleks zmienia się nieznacznie, a częstość akcji serca zwiększa się w wyniku niedociśnienia w większym stopniu przy stosowaniu metoheksitalu niż tiopentalu sodu. Zwiększenie częstości akcji serca prowadzi do zwiększonego zużycia tlenu przez mięsień sercowy. OPSS zwykle się nie zmienia. W przypadku braku hipoksemii i hiperkarbii nie obserwuje się zaburzeń rytmu. Większe dawki mają bezpośredni wpływ na mięsień sercowy. Zmniejsza się wrażliwość mięśnia sercowego na katecholaminy. W rzadkich przypadkach może wystąpić zatrzymanie akcji serca.

Barbiturany zwężają naczynia mózgowe, zmniejszając MK i ICP. BP spada w mniejszym stopniu niż ciśnienie wewnątrzczaszkowe, więc perfuzja mózgu nie zmienia się znacząco (CPP zwykle nawet wzrasta). Jest to niezwykle ważne u pacjentów z podwyższonym ICP.

Poziom PM02 zależy również od dawki i odzwierciedla spadek neuronalnego, ale nie metabolicznego zapotrzebowania na tlen. Stężenia mleczanu, pirogronianu, fosfokreatyny, adenozynotrifosforanu (ATP) i glukozy nie zmieniają się istotnie. Prawdziwe zmniejszenie metabolicznego zapotrzebowania mózgu na tlen można osiągnąć jedynie poprzez wywołanie hipotermii.

Po podaniu barbituranów podczas indukcji ciśnienie wewnątrzgałkowe zmniejsza się o około 40%. Dzięki temu ich stosowanie jest bezpieczne we wszystkich interwencjach okulistycznych. Stosowanie suksametonium przywraca ciśnienie wewnątrzgałkowe do pierwotnego poziomu lub nawet je przekracza.

Barbiturany zmniejszają podstawowy metabolizm, prowadzą do utraty ciepła w wyniku rozszerzenia naczyń. Spadkowi temperatury ciała i naruszeniu termoregulacji mogą towarzyszyć dreszcze pooperacyjne.

Wpływ barbituranów na układ oddechowy

Działanie leków zależy od dawki, szybkości podawania i jakości premedykacji. Podobnie jak inne środki znieczulające, barbiturany powodują zmniejszenie wrażliwości ośrodka oddechowego na naturalne stymulatory jego działania – CO2 i O2. W wyniku tego centralnego zagłębienia głębokość i częstotliwość oddechu (RR) zmniejszają się aż do bezdechu. Normalizacja parametrów wentylacji następuje szybciej niż przywrócenie odpowiedzi ośrodka oddechowego na hiperkapnię i hipoksemię. Kaszel, czkawka i mioklonie utrudniają wentylację płuc.

Wyraźne działanie wagotoniczne barbituranów może w niektórych przypadkach być przyczyną nadmiernego wydzielania śluzu. Możliwe są skurcze krtani i oskrzeli. Zwykle powikłania te występują, gdy przewód powietrzny (rurka dotchawicza, maska ​​krtaniowa) jest instalowany na tle znieczulenia powierzchniowego. Należy zaznaczyć, że podczas indukcji barbituranami odruchy krtaniowe są tłumione w mniejszym stopniu niż po podaniu równoważnych dawek propofolu. Barbiturany hamują mechanizm ochronny klirensu śluzowo-rzęskowego drzewa tchawiczo-oskrzelowego (TBD).

Wpływ na przewód pokarmowy, wątrobę i nerki

Indukcja znieczulenia barbituranami nie wpływa znacząco na czynność wątroby i przewodu pokarmowego u zdrowych pacjentów. Barbiturany, zwiększając aktywność nerwu błędnego, zwiększają wydzielanie śliny i śluzu w przewodzie pokarmowym. Heksobarbital hamuje motorykę jelit. Przy stosowaniu na pusty żołądek rzadko występują nudności i wymioty.

Obniżając ogólnoustrojowe ciśnienie krwi, barbiturany mogą zmniejszać przepływ krwi przez nerki, filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe. Odpowiednia płynoterapia i korekcja niedociśnienia zapobiegają klinicznie istotnemu wpływowi barbituranów na nerki.

, , , , , , , ,

Wpływ na odpowiedź hormonalną

Tiopental sodu zmniejsza stężenie kortyzolu w osoczu. Jednakże w odróżnieniu od etomidatu nie zapobiega pobudzeniu kory nadnerczy w wyniku stresu operacyjnego. U pacjentów z obrzękiem śluzowatym stwierdza się nadwrażliwość na tiopental sodu.

, , , , , , , , , ,

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Barbiturany nie wpływają na połączenia nerwowo-mięśniowe i nie powodują zwiotczenia mięśni. W dużych dawkach zmniejszają wrażliwość błony posynaptycznej synapsy nerwowo-mięśniowej na działanie acetylocholiny i zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych.

, , , , , , , , , , ,

Tolerancja

Barbiturany mogą indukować mikrosomalne enzymy wątrobowe biorące udział w ich własnym metabolizmie. Taka samoindukcja jest możliwym mechanizmem rozwoju tolerancji wobec nich. Jednak ostra tolerancja na barbiturany przewyższa rozwój indukcji enzymów. Tolerancja wyrażona w maksymalnym stopniu prowadzi do sześciokrotnego wzrostu zapotrzebowania na narkotyki. Tolerancja na uspokajające działanie barbituranów rozwija się szybciej i bardziej wyraźna niż na leki przeciwdrgawkowe.

Nie wyklucza się tolerancji krzyżowej na leki uspokajające i nasenne. Należy to wziąć pod uwagę w związku ze znanym nadużywaniem tych narkotyków w miastach i powszechnością uzależnienia od wielu narkotyków.

Farmakokinetyka

Jako słabe kwasy, barbiturany są szybko wchłaniane z żołądka i jelita cienkiego. Jednocześnie sole sodowe wchłaniają się szybciej niż wolne kwasy, takie jak barbital i fenobarbital.

Barbamil, heksobarbital, metoheksital i tiopental sodu można podawać domięśniowo. Barbital podaje się także doodbytniczo w formie lewatyw (najlepiej u dzieci). Metoheksital, tiopental sodu i heksobarbital można także podawać doodbytniczo w postaci 5% roztworu; akcja rozwija się wolniej.

Główna droga podawania barbituranów w / w. Szybkość i kompletność przenikania leku przez barierę krew-mózg (BBB) ​​zależy od ich właściwości fizykochemicznych. Większą zdolność penetracji mają leki o mniejszym rozmiarze cząsteczek, większej rozpuszczalności w lipidach i mniejszym stopniu wiązania z białkami osocza.

Rozpuszczalność barbituranów w tłuszczach jest prawie całkowicie określona przez rozpuszczalność w tłuszczach niezjonizowanej (niezdysocjowanej) części leku. Stopień dysocjacji zależy od ich zdolności do tworzenia jonów w środowisku wodnym i od pH tego ośrodka. Barbiturany to słabe kwasy o stałej dysocjacji (pKa) nieco powyżej 7. Oznacza to, że przy fizjologicznych wartościach pH krwi około połowa leków występuje w stanie niezjonizowanym. Wraz z kwasicą maleje zdolność słabych kwasów do dysocjacji, co oznacza, że ​​wzrasta udział niejonizowanej formy leków, tj. postać, w której lek jest w stanie przeniknąć do BBB i wywołać efekt znieczulający. Jednak nie cała ilość leków niezjonizowanych przenika do centralnego układu nerwowego. Pewna jego część wiąże się z białkami osocza, kompleks ten ze względu na swój duży rozmiar traci zdolność przenikania przez bariery tkankowe. Zatem zmniejszenie dysocjacji i jednoczesne zwiększenie wiązania z białkami osocza są procesami przeciwdziałającymi.

Tiobarbiturany, ze względu na obecność atomu siarki, silniej wiążą się z białkami niż oksybarbiturany. Stany prowadzące do zmniejszenia wiązania leków z białkami (z marskością wątroby, mocznicą, u noworodków) mogą powodować nadwrażliwość na barbiturany.

Rozkład barbituranów zależy od ich rozpuszczalności w tłuszczach i przepływu krwi w tkankach. Tiobarbiturany i metoheksytal są łatwo rozpuszczalne w tłuszczach, dlatego ich działanie na ośrodkowy układ nerwowy rozpoczyna się bardzo szybko – mniej więcej w ciągu jednego cyklu krążenia przedramię-mózg. W krótkim czasie dochodzi do wyrównania stężenia leków we krwi i mózgu, po czym następuje ich dalsza intensywna redystrybucja do innych tkanek (Vdss – objętość dystrybucji w stanie równowagi), co determinuje spadek stężenia leków w ośrodkowym układzie nerwowym i szybkie ustanie działania po podaniu pojedynczego bolusa. Ze względu na to, że podczas hipowolemii dopływ krwi do mózgu nie zmniejsza się tak bardzo, jak do mięśni i tkanki tłuszczowej, wzrasta stężenie barbituranów w komorze centralnej (osoczu krwi, mózgu), co warunkuje większy stopień niewydolności mózgowej i sercowo-naczyniowej. depresja.

Tiopental sodu i inne barbiturany dobrze akumulują się w tkance tłuszczowej, jednak proces ten przebiega powoli ze względu na słabą perfuzję tkanki tłuszczowej. Przy wielokrotnych wstrzyknięciach lub długotrwałym wlewie tkanki mięśniowe i tłuszczowe są w dużym stopniu nasycone lekami, a ich powrót do krwi jest opóźniony. Zakończenie działania leku uzależnione jest od powolnego procesu wchłaniania leku przez tkankę tłuszczową i jego oczyszczenia. Prowadzi to do znacznego wydłużenia okresu półtrwania, tj. czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leków w osoczu o połowę. Obecność dużej tkanki tłuszczowej przyczynia się do przedłużenia działania barbituranów.

Ze względu na to, że barbiturany są słabymi kwasami, kwasica spowoduje zwiększenie ich frakcji niezjonizowanej, która jest lepiej rozpuszczalna w tłuszczach niż zjonizowana, przez co szybciej przenika do NDS. Zatem kwasica nasila się, a zasadowica zmniejsza nasilenie działania barbituranów. Jednak zmianom pH krwi w drogach oddechowych, w przeciwieństwie do metabolicznych, nie towarzyszą tak znaczące zmiany stopnia jonizacji i zdolności leków do przenikania przez BBB.

Metabolizm oksybarbituranów zachodzi wyłącznie w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów, natomiast tiobarbiturany są metabolizowane w pewnym stopniu poza wątrobą (prawdopodobnie w nerkach, OUN). Barbiturany ulegają utlenieniu w łańcuchu bocznym w pozycji 5. atomu węgla. Powstałe alkohole, kwasy i ketony są zwykle nieaktywne. Utlenianie przebiega znacznie wolniej niż redystrybucja w tkance.

W wyniku utleniania łańcucha bocznego w pozycji C5, odsiarczania pozycji C2 i hydrolitycznego otwarcia pierścienia barbiturowego, tiopental sodu jest metabolizowany do hydroksytiopentalu i niestabilnych pochodnych kwasu karboksylowego. W przypadku stosowania dużych dawek odsiarczanie może nastąpić przed utworzeniem pentobarbitalu. Tempo metabolizmu tiopentalu sodu po pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 12-16% na godzinę.

Metoheksital jest metabolizowany na drodze demetylacji i utleniania. Rozkłada się szybciej niż tiopental sodu ze względu na mniejszą rozpuszczalność w tłuszczach i większą dostępność dla metabolizmu. Utlenianie łańcucha bocznego powoduje powstanie nieaktywnego hydrometoheksitalu. Obydwa leki wiążą się z białkami dość znacząco, jednak klirens tiopentalu sodu jest mniejszy ze względu na niższy stopień ekstrakcji wątrobowej. Ze względu na fakt, że T1/2p jest wprost proporcjonalne do objętości dystrybucji i odwrotnie proporcjonalne do klirensu, różnica T1/2 (3) pomiędzy tiopentalem sodu a metoheksytalem jest związana z szybkością ich eliminacji, pomimo trzykrotnej różnica w klirensie, głównym czynnikiem końcowym efektu dawki indukcyjnej każdego z Leków jest proces redystrybucji. 30 minut po podaniu mniej niż 10% tych barbituranów pozostaje w mózgu. Po około 15 minutach ich działanie stężenia w mięśniach są wyrównane, po 30 minutach ich zawartość w tkance tłuszczowej w dalszym ciągu wzrasta, osiągając maksimum po 2,5 h. Powrót funkcji psychomotorycznych uwarunkowany jest tempem metabolizmu i następuje szybciej po podaniu metoheksitalu niż tiopentalu sodu. klirens wątrobowy metoheksitalu w porównaniu z tiopentalem sodu jest bardziej zależny od ogólnoustrojowego i wątrobowego przepływu krwi. Farmakokinetyka heksobarbitalu jest zbliżona do tiopentalu sodu.

Na klirens wątrobowy barbituranów mogą wpływać zaburzenia czynności wątroby spowodowane chorobą lub wiekiem, hamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych, ale nie przepływ krwi w wątrobie. Indukcja enzymów mikrosomalnych pod wpływem czynników zewnętrznych, np. u palaczy, mieszkańców dużych miast, może prowadzić do zwiększonego zapotrzebowania na barbiturany.

Barbiturany (z wyjątkiem fenobarbitalu) są wydalane w postaci niezmienionej w małych ilościach (nie więcej niż 1%). Rozpuszczalne w wodzie metabolity, glukuronidy, są wydalane głównie przez nerki w wyniku filtracji kłębuszkowej. Zatem upośledzona czynność nerek nie wpływa znacząco na eliminację barbituranów. Pomimo tego, że wielkość dystrybucji nie zmienia się wraz z wiekiem, u osób w podeszłym wieku i w podeszłym wieku tempo przejścia tiopentalu sodu z sektora centralnego do sektora peryferyjnego jest spowolnione (o około 30%) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. To spowolnienie klirensu międzysektorowego powoduje większe stężenie leków w osoczu i mózgu, zapewniając wyraźniejsze działanie znieczulające u osób starszych.

Stężenie barbituranów w osoczu wymagane do wyłączenia świadomości nie zmienia się wraz z wiekiem. U dzieci wiązanie z białkami i objętość dystrybucji tiopentalu sodu nie różnią się od tych u dorosłych, jednak T1/2 jest krótszy ze względu na szybszy klirens wątrobowy. Dlatego odzyskiwanie przytomności u niemowląt i dzieci jest szybsze. W czasie ciąży T1/2 wzrasta ze względu na lepsze wiązanie białek. T1/2 ulega wydłużeniu u pacjentów otyłych ze względu na większe rozłożenie się na nadmiar tłuszczu.

Przeciwwskazania

Barbiturany są przeciwwskazane w przypadku indywidualnej nietolerancji, przy organicznych chorobach wątroby i nerek, którym towarzyszy ich ciężka niewydolność, z porfirią rodzinną (w tym utajoną). Nie można ich stosować w przypadku wstrząsów, zapaści, ciężkiej niewydolności krążenia.

, , , , , ,

Zespół uzależnienia od barbituranów i odstawienia

Długotrwałe stosowanie jakichkolwiek leków uspokajająco-nasennych może powodować uzależnienie fizyczne. Nasilenie zespołu będzie zależeć od zastosowanej dawki i szybkości eliminacji konkretnego leku.

Fizyczne uzależnienie od barbituranów jest ściśle powiązane z tolerancją na nie.

Zespół odstawienia barbituranów przypomina alkohol (lęk, drżenie, drżenie mięśni, nudności, wymioty itp.). W tym przypadku drgawki są raczej późnym objawem. Objawy odstawienia można złagodzić przepisując krótko działający barbituran, klonidynę lub propranolol. Nasilenie zespołu odstawiennego zależy od szybkości eliminacji. Zatem wolno eliminujące barbiturany będą miały opóźniony i łagodniejszy obraz kliniczny zespołu odstawiennego. Jednakże nagłe odstawienie nawet małych dawek fenobarbitalu w leczeniu padaczki może prowadzić do poważnych napadów.

, , , , , , ,

Tolerancja i skutki uboczne

Barbiturany są na ogół dobrze tolerowane. Występowanie skutków ubocznych i toksyczności barbituranów wiąże się głównie z ich przedawkowaniem i wprowadzeniem stężonych roztworów. Najczęstsze skutki uboczne barbituranów to zależne od dawki zahamowanie krążenia i oddychania, a także początkowe pobudzenie OUN podczas indukcji – efekt paradoksalny. Ból podczas wstrzyknięcia i reakcje anafilaktyczne są mniej powszechne.

Paradoksalne działanie barbituranów rozwija się, gdy hamujące działanie ośrodkowego układu nerwowego zostanie stłumione i objawia się lekkim pobudzeniem w postaci hipertoniczności mięśni, drżenia lub drgań, a także kaszlu i czkawki. Nasilenie tych objawów jest większe w przypadku metoheksitalu niż w przypadku tiopentalu sodu, szczególnie jeśli dawka tego pierwszego przekracza 1,5 mg/kg. Pobudzenie eliminowane jest poprzez pogłębienie znieczulenia. Ponadto działanie pobudzające można zminimalizować poprzez wcześniejsze podanie atropiny lub opioidów i nasilić poprzez premedykację skopolaminą lub fenotiazynami.

Przedawkowanie barbituranów objawia się nasileniem objawów utraty świadomości aż do śpiączki, czemu towarzyszy zahamowanie krążenia i oddychania. Barbiturany nie mają swoistych antagonistów farmakologicznych stosowanych w leczeniu przedawkowania. Nalokson i jego analogi nie eliminują ich działania. Jako antidotum na barbiturany stosowano leki analeptyczne (bemegrid, etimizol), jednak później stwierdzono, że prawdopodobieństwo wystąpienia przez nie działań niepożądanych przekracza ich przydatność. W szczególności, oprócz efektu „przebudzenia” i stymulacji ośrodka oddechowego, bemegrid stymuluje ośrodek naczynioruchowy i ma działanie konwulsyjne. Etimizol w mniejszym stopniu pobudza hemodynamikę, nie ma działania drgawkowego, ale pozbawiony jest działania „budzącego”, a nawet wzmaga działanie środków znieczulających.

Reakcje alergiczne po zastosowaniu oksybarbituranów są rzadkie i mogą objawiać się swędzeniem i szybko mijającą pokrzywką w górnej części klatki piersiowej, szyi i twarzy. Po indukcji tiobarbituranami częściej obserwuje się reakcje alergiczne, które objawiają się pokrzywką, obrzękiem twarzy, skurczem oskrzeli i wstrząsem. Oprócz reakcji anafilaktycznych, choć rzadziej, występują reakcje anafilaktoidalne. W przeciwieństwie do oksybarbituranów, tiopental sodu, a zwłaszcza tiamylal, powodują zależne od dawki uwalnianie histaminy (w granicach 20%), ale rzadko ma to znaczenie kliniczne. W większości przypadków pacjenci mają historię alergii.

Ciężkie reakcje alergiczne na barbiturany występują rzadko (1 na 30 000 pacjentów), ale wiążą się z dużą śmiertelnością. Dlatego leczenie powinno być energiczne i obejmować podanie epinefryny (1 ml w rozcieńczeniu 1:10 000), wlew płynów i teofilinę w celu złagodzenia skurczu oskrzeli.

Co ciekawe, około jedna trzecia dorosłych pacjentów obu płci (zwłaszcza młodszych) zgłasza pojawienie się zapachu i smaku cebuli lub czosnku po podaniu tiopentalu sodu. Wprowadzeniu barbituranów do dużych żył przedramienia z reguły nie towarzyszy ból. Jednak po wstrzyknięciu do małych żył na tylnej części dłoni lub nadgarstka częstość odczuwania bólu po podaniu metoheksitalu jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż w przypadku wstrzyknięcia tiopentalu sodu. Prawdopodobieństwo zakrzepicy żylnej jest większe w przypadku stosowania stężonych roztworów.

Kwestia niezamierzonego wprowadzenia barbituranów do tętnicy lub pod skórę jest niezwykle istotna. Po wstrzyknięciu do tętnicy lub pod skórę 1% roztworu oksybarbituranów można zaobserwować umiarkowany miejscowy dyskomfort bez niepożądanych konsekwencji. Jeśli jednak pozanaczyniowo zostaną podane bardziej stężone roztwory lub tiobarbiturany, może wystąpić ból, obrzęk i zaczerwienienie tkanek w miejscu wstrzyknięcia oraz rozległa martwica. Nasilenie tych objawów zależy od stężenia i całkowitej ilości podanych leków. Błędne podanie dotętnicze stężonych roztworów tiobarbituranów powoduje intensywny skurcz tętnic. Zaraz po tym następuje intensywny, palący ból od miejsca wstrzyknięcia do palców, który może utrzymywać się godzinami, a także blednięcie. W warunkach znieczulenia może wystąpić niejednolita sinica i ciemnienie kończyny. Następnie może wystąpić przeczulica, obrzęk i ograniczona ruchliwość. Objawy te charakteryzują chemiczne zapalenie wsierdzia z głębokością uszkodzenia od śródbłonka do warstwy mięśniowej.

W najcięższych przypadkach rozwija się zakrzepica, gangrena kończyny i uszkodzenie nerwów. W celu złagodzenia skurczu naczyń i rozcieńczenia barbituranu do tętnicy wstrzykuje się papawerynę (40-80 mg w 10-20 ml soli fizjologicznej) lub 5-10 ml 1% roztworu lidokainy. Blokada współczulna (zwoju gwiaździstego lub splotu ramiennego) może również zmniejszyć skurcz. Obecność tętna obwodowego nie wyklucza rozwoju zakrzepicy. Zapobieganie zakrzepicy można ułatwić poprzez dotętnicze podanie heparyny i kortykosteroidów, a następnie ich podanie ogólnoustrojowe.

Przy długotrwałym stosowaniu barbiturany stymulują wzrost poziomu mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Jest to wyraźnie widoczne przy wyznaczaniu dawek podtrzymujących i jest najbardziej widoczne w przypadku stosowania fenobarbitalu. Następuje także stymulacja enzymów mitochondrialnych. W wyniku aktywacji syntetazy 5-aminolewulinianowej następuje przyspieszenie tworzenia porfiryny i hemu, co może zaostrzyć przebieg porfirii sporadycznej lub rodzinnej.

Barbiturany, szczególnie w dużych dawkach, hamują funkcję neutrofili (chemotaksję, fagocytozę itp.). Prowadzi to do osłabienia nieswoistej odporności komórkowej i ochronnego mechanizmu antybakteryjnego.

Brak danych dotyczących rakotwórczego i mutagennego działania barbituranów. Nie ustalono szkodliwego wpływu na funkcje rozrodcze.

Interakcja

Stopień depresji OUN podczas stosowania barbituranów wzrasta w przypadku połączenia innych leków uspokajających, takich jak etanol, leki przeciwhistaminowe, inhibitory MAO, izoniazyd itp. Jednoczesne podawanie z teofiliną zmniejsza głębokość i czas trwania działania tiopentalu sodu.

Natomiast barbiturany przy długotrwałym stosowaniu powodują indukcję mikrosomalnych enzymów wątrobowych i wpływają na kinetykę leków metabolizowanych przy udziale układu cytochromu P450. Tym samym przyspieszają metabolizm halotanu, doustnych leków przeciwzakrzepowych, fenytoiny, digoksyny, leków zawierających glikol propylenowy, kortykosteroidy, witaminę K, kwasów żółciowych, ale spowalniają biotransformację trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

Korzystne kombinacje

Zazwyczaj do wywołania znieczulenia stosuje się barbiturany. W celu podtrzymania znieczulenia można zastosować dowolne inne środki znieczulające dożylnie i/lub wziewne. Barbiturany stosowane z BD lub opioidami zapewniają wzajemne zmniejszenie zapotrzebowania na każdy lek z osobna. Dobrze działają także ze środkami zwiotczającymi mięśnie.

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi

Stosowanie innych środków znieczulających i opioidów w połączeniu z barbituranami zwiększa stopień depresji krążeniowej i prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów wyniszczonych, niedożywionych, pacjentów w podeszłym wieku, z hipowolemią i współistniejącymi chorobami układu krążenia. Działanie hemodynamiczne barbituranów jest znacznie wzmocnione przez działanie propranololu. Leki nieprzepuszczalne dla promieni rentgenowskich i sulfonamidy, wypierając barbiturany z ich związku z białkami osocza, zwiększają udział wolnej frakcji leków, wzmacniając ich działanie.

Przestrogi

Podobnie jak wszystkie inne środki znieczulające, barbiturany nie powinny być stosowane przez osoby nieprzeszkolone i nie posiadające umiejętności zapewnienia wspomagania wentylacji i zatrzymania zmian sercowo-naczyniowych. Podczas pracy z barbituranami należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• wiek pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku i starczy są bardziej wrażliwi na barbiturany ze względu na spowolnienie redystrybucji międzysektorowej. Ponadto u osób starszych częściej występują paradoksalne reakcje pobudzenia na tle stosowania barbituranów. U dzieci powrót do zdrowia po dużych lub wielokrotnych dawkach tiopentalu sodu może być szybszy niż u dorosłych. U niemowląt w wieku poniżej pierwszego roku powrót do zdrowia po zastosowaniu metoheksitalu jest szybszy niż po zastosowaniu tiopentalu sodu;
• czas trwania interwencji. W przypadku powtarzanych wstrzyknięć lub długotrwałego wlewu należy wziąć pod uwagę skumulowane działanie wszystkich barbituranów, w tym metoheksitalu;
• powiązane choroby układu krążenia. Barbiturany należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zwiększenie częstości akcji serca lub zmniejszenie obciążenia wstępnego jest niepożądane (np. hipowolemia, ucisk osierdzia, tamponada serca, zwężenie zastawek, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, blokada, początkowa sympatykotonia). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niedociśnienie jest bardziej nasilone niż u pacjentów z normotonią, niezależnie od podstawowego leczenia. Przy zmniejszonym odruchu baroretycznym podczas przyjmowania beta-blokerów lub leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym efekt będzie bardziej wyraźny. Zmniejszenie szybkości podawania dawki indukcyjnej nie optymalizuje sytuacji. Heksobarbital pobudza nerw błędny, dlatego przy jego stosowaniu wskazane jest profilaktyczne podawanie leków przeciwcholinergicznych typu M;
• powiązane choroby układu oddechowego. Tiopental i metoheksytal sodu są uważane za bezpieczne dla chorych na astmę, chociaż w przeciwieństwie do ketaminy nie powodują rozszerzenia oskrzeli. Jednakże barbiturany należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP);
• powiązana choroba wątroby. Barbiturany metabolizowane są głównie w wątrobie, dlatego nie zaleca się ich stosowania przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Tiopental sodu może również zmniejszać przepływ krwi w wątrobie. Hipoproteinemia na tle chorób wątroby prowadzi do zwiększenia udziału frakcji niezwiązanej i nasilenia działania leków. Dlatego u chorych z marskością wątroby barbiturany należy podawać wolniej, w dawkach zmniejszonych o 25-50%. U pacjentów z niewydolnością wątroby czas trwania efektu może być dłuższy;
• powiązana choroba nerek. Hipoalbuminemia na tle mocznicy jest przyczyną mniejszego wiązania białek i większej wrażliwości na leki. Współistniejące choroby nerek wpływają na eliminację heksametonium;
• znieczulenie podczas porodu, wpływ na płód. Tiopental sodu nie zmienia napięcia ciężarnej macicy. Barbiturany przenikają przez barierę łożyskową, a ich wpływ na płód zależy od podanej dawki. W dawce indukcyjnej wynoszącej 6 mg/kg masy ciała podczas cięcia cesarskiego tiopental sodu nie wpływa niekorzystnie na płód. Ale przy dawce 8 mg / kg obserwuje się zahamowanie czynności życiowej płodu. Ograniczoną podaż barbituranów do mózgu płodu można wytłumaczyć ich szybką dystrybucją w organizmie matki, krążeniem łożyskowym, klirensem wątrobowym płodu oraz rozcieńczeniem leku przez krew płodu. Stosowanie tiopentalu sodu uważa się za bezpieczne dla płodu, jeśli zostanie odstawiony w ciągu 10 minut po indukcji. Tiopental sodu T1/2 u noworodków po podaniu matce podczas cięcia cesarskiego wynosi od 11 do 43 h. Stosowaniu tiopentalu sodu towarzyszy mniejsza depresja funkcji ośrodkowego układu nerwowego u noworodków niż indukcja midazolamem, ale większa niż w przypadku stosowania ketaminy ; objętość dystrybucji tiopentalu sodu zmienia się już w 7-13 tygodniu ciąży i pomimo wzrostu CO zapotrzebowanie na barbiturany u kobiet w ciąży zmniejsza się o około 20%. Stosowanie barbituranów u matek karmiących piersią wymaga ostrożności;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Barbiturany są szeroko stosowane w neurochirurgii i neuroanestezjologii ze względu na ich korzystny wpływ na UA, CPP, PMOa, ICP oraz działanie przeciwdrgawkowe. Metoheksitalu nie należy stosować u pacjentów z padaczką;
• znieczulenie w warunkach ambulatoryjnych. Po podaniu pojedynczej dawki metoheksytalu w bolusie przebudzenie następuje szybciej niż po podaniu tiopentalu sodu. Mimo to powrót do wyników badań psychofizjologicznych i zapisów EEG po zastosowaniu metoheksitalu jest wolniejszy niż po zastosowaniu tiopentalu sodu. Na tej podstawie można zalecić pacjentowi powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów przez 24 godziny po znieczuleniu ogólnym.

Jak już wspomniano, barbiturany powodują Depresja OUN od łagodnej senności do głębokiej śpiączki. Źrenice zwężają się. Objawy osiągają maksimum po 4-6 godzinach od zażycia, w przypadku leków długo działających - po 10 i więcej godzinach.
Największe niebezpieczeństwo stosowania barbituranów wiąże się z przedawkowaniem. Przyjmowanie tych leków bez nadzoru lekarza jest bardzo niebezpieczne, ponieważ podczas snu barbituranowego istnieje ryzyko zadławienia się wymiotami lub po prostu nie przebudzenia.

Dynamika barbituromanii podobna do dynamiki innych rodzajów uzależnień: ich długotrwałe zażywanie prowadzi do zwiększonej drażliwości, roztargnienia, trudności z koncentracją, możliwego upośledzenia pamięci. Obserwuje się także hipomimię, niewyraźną mowę, drżenie, osłabienie odruchów ścięgnistych i inne zaburzenia neurologiczne. W niektórych przypadkach stan pacjenta zbliża się do stanu pseudoparalitycznego.
Jeśli chodzi o uzależnienie, jest ono znacznie silniejsze niż opiaty. Odstawienie zwykle przebiega bardzo ciężko: już drugiego lub trzeciego dnia po zaprzestaniu przyjmowania leku pojawia się bezsenność, stany lękowe, skurcze mięśni, nudności i wymioty. Zespół odstawienia w niektórych przypadkach może powodować napady padaczkowe, śpiączkę, a nawet śmierć. Długotrwałe stosowanie barbituranów powoduje głębokie zmiany psychiczne i często prowadzi do samobójstwa.

Sposoby użycia:
Barbiturany można stosować na różne sposoby: dożylnie, domięśniowo, doustnie, doodbytniczo. Odpowiednie postacie dawkowania leków można znaleźć w postaci kapsułek, tabletek, płynów, czopków. Najbardziej niebezpieczną metodą aplikacji jest zastrzyk.
Dawkowanie:
Barbiturany dobrze wchłaniają się w żołądku i jelicie cienkim. Przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych ich stężenie w surowicy zwykle osiąga maksimum po 1 do 4 godzinach.
Uważa się, że dla osoby dorosłej śmiertelna dawka długo działających barbituranów – takich jak barbital i fenobarbital – wynosi około 4,0-5,0 g. Dla krótko działających – etaminal sodu, barbamil – od 2,3 do 3,0 g. Jednak w dużej mierze to zależy od indywidualnej wrażliwości na barbiturany – w niektórych przypadkach śmierć może nastąpić po przyjęciu 1,0-2,0 g barbitalu. Najniebezpieczniejsze zastosowanie barbituranów w leczeniu dzieci: 1-2 tabletki zwykłej dawki nasennej dla osoby dorosłej może spowodować ciężkie lub nawet śmiertelne zatrucie u dziecka ...

Kwas barbiturowy został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1863 roku przez znanego chemika Adolf von Bayer (Baeyer, Adolf von - 1835-1917). Ponieważ odkrycie miało miejsce 4 grudnia – w dzień św. Barbary – stąd wzięła się pierwsza część nazwy kwasu. Druga część pochodzi od angielskiego słowa „mocznik” – czyli „mocz”.
Barbiturany są szeroko stosowane w medycynie od 1903 roku, kiedy to wprowadzono na rynek lek barbital (zarejestrowana nazwa handlowa Veronal) jako środek uspokajający i nasenne. Wkrótce lek stał się dość powszechny.

Barbiturany to leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i dlatego mogą powodować szeroki zakres efektów, od łagodnej sedacji po całkowite znieczulenie. Są również skuteczne jako leki przeciwlękowe, nasenne i przeciwdrgawkowe. Barbiturany mają również działanie przeciwbólowe; jednakże działanie to jest dość słabe, dlatego barbiturany nie są stosowane w chirurgii w przypadku braku innych leków przeciwbólowych (opioidy i wziewne środki znieczulające, takie jak halotan). Mają potencjał do uzależnienia, zarówno fizycznego, jak i psychicznego. W konwencjonalnej praktyce medycznej barbiturany zostały już w dużej mierze zastąpione benzodiazepinami – na przykład w leczeniu lęku i bezsenności – głównie dlatego, że benzodiazepiny są znacznie mniej niebezpieczne i nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie barbituranów. Jednakże barbiturany są nadal stosowane w znieczuleniu ogólnym, w leczeniu padaczki, ostrych migreny i bólów głowy (w lekach takich jak Fioricet i Fiorinal) (pod ścisłym rozważeniem i pod nadzorem lekarza, aby zapobiec rozwojowi uzależnienia i nadużywania), oraz (w krajach, gdzie jest to legalne) wspomagane samobójstwo i eutanazja. Barbiturany są pochodnymi kwasu barbiturowego.

Zastosowanie w medycynie

Barbiturany, takie jak fenobarbital, były dawniej stosowane jako środki uspokajające i nasenne, jednak obecnie zostały w dużej mierze zastąpione przez benzodiazepiny ze względu na mniejsze ryzyko śmiertelnego przedawkowania. Jednakże barbiturany są nadal stosowane jako leki przeciwdrgawkowe, środki uspokajające w okresie okołooperacyjnym (np. tiopental sodu) i leki przeciwbólowe na ból głowy/migrenę (np. Fioricet).

Inne zastosowania związane z fizjologicznymi właściwościami barbituranów

Wysokie dawki barbituranów stosuje się w przypadku samobójstwa wspomaganego przez lekarza, a w połączeniu ze środkiem zwiotczającym mięśnie stosuje się je w celu eutanazji i kary śmierci w postaci śmiertelnego zastrzyku. Barbiturany są często stosowane w weterynarii jako środki do eutanazji małych zwierząt. Tiopental sodu to ultrakrótko działający barbituran sprzedawany pod nazwą pentotal sodu. Często jest mylony z „surowicą prawdy” lub amytalem sodu, barbituranem o pośrednim czasie działania, stosowanym w celu uspokojenia i leczenia bezsenności, ale także stosowanym w tak zwanych „wywiadach”, podczas których przesłuchiwana osoba z większym prawdopodobieństwem powie prawdę w ramach działanie tego leku. Po rozpuszczeniu w wodzie amytal sodu można połknąć lub podać we wstrzyknięciu dożylnym. Sam narkotyk nie zmusza do mówienia prawdy, ale rzekomo osłabia procesy hamujące i spowalnia twórcze myślenie, zwiększając prawdopodobieństwo, że przesłuchiwani zostaną „zaskoczeni” i przekazują informacje pod wpływem emocji. Uważa się, że działanie leku związane z upośledzeniem pamięci i upośledzeniem funkcji poznawczych zmniejsza zdolność danej osoby do wymyślania i zapamiętywania kłamstw. Praktyka ta nie jest już prawnie dopuszczalna do stosowania w sądzie ze względu na fakt, że osoba poddana takiemu przesłuchaniu może wytworzyć fałszywe wspomnienia, co zmniejsza wiarygodność wszelkich informacji uzyskanych takimi metodami. Jednakże amytal sodu jest nadal używany w niektórych okolicznościach przez obronę i organy ścigania jako „humanitarna” alternatywa dla przesłuchań przy użyciu tortur, w przypadku gdy istnieje podejrzenie, że dana osoba jest w posiadaniu informacji ważnych dla bezpieczeństwa państwa lub agencji stosując taktykę.

Skutki uboczne

Barbiturany wiążą się z ryzykiem dla osób starszych, kobiet w ciąży i dzieci. W miarę starzenia się organizm staje się mniej zdolny do usuwania barbituranów. W rezultacie u osób powyżej sześćdziesiątego piątego roku życia występuje zwiększone ryzyko wystąpienia szkodliwego działania barbituranów, w tym uzależnienia od narkotyków i przypadkowego przedawkowania. Kiedy barbiturany przyjmowane są w czasie ciąży, lek przenika przez krew matki do płodu. Po urodzeniu u dziecka mogą wystąpić objawy odstawienia i trudności w oddychaniu. Ponadto matki karmiące piersią przyjmujące barbiturany mogą przekazywać lek swoim dzieciom wraz z mlekiem matki. Rzadkim działaniem niepożądanym barbituranów jest zespół Stevensa-Johnsona, który atakuje przede wszystkim błony śluzowe.

Tolerancja i zależność

Przy regularnym stosowaniu barbituranów rozwija się tolerancja na ich działanie. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków GABAergicznych, odstawienie barbituranów powoduje potencjalnie śmiertelne skutki, takie jak drgawki, jak w przypadku delirium alkoholowego i odstawienia benzodiazepin, jednakże bardziej bezpośredni mechanizm agonizmu GABAergicznego sprawia, że ​​odstawienie barbituranów jest poważniejsze niż odstawienie alkoholu lub benzodiazepin (co czyni barbiturany jednym z najniebezpieczniejsze substancje pod względem uzależnienia). Podobnie jak benzodiazepiny, długo działające barbiturany powodują mniej poważny zespół odstawienny niż krótko i ultra krótko działające barbiturany. Objawy odstawienia zależą od dawki. Użytkownicy stosujący duże dawki barbituranów cierpią bardziej niż użytkownicy stosujący małe dawki. Farmakologiczne leczenie odstawienia barbituranów jest długotrwałym procesem obejmującym zmianę leczenia pacjenta na długo działającą benzodiazepinę (np. ), a następnie powolne zmniejszanie dawki. Uzależnienie psychiatryczne od barbituranów może w niektórych przypadkach utrzymywać się miesiącami lub latami, dlatego eksperci zdecydowanie zalecają, aby osoby uzależnione poddały się poradnictwu psychologicznemu i uczestniczyły w grupowej terapii wspomagającej. Pacjenci nie powinni samodzielnie podejmować prób odstawiania barbituranów bez konsultacji z lekarzem ze względu na wysoką śmiertelność i stosunkowo nagły początek odstawienia. Nagłe odstawienie może prowadzić do poważnych uszkodzeń neurologicznych, obrażeń fizycznych w wyniku drgawek, a nawet śmierci w wyniku ekscytotoksyczności glutaminergicznej.

Przedawkować

Objawy przedawkowania zazwyczaj obejmują letarg, brak koordynacji, trudności w myśleniu, spowolnienie mowy, błędną ocenę, senność, płytki oddech, zataczanie się, a w ciężkich przypadkach śpiączkę lub śmierć. Dawka śmiertelna barbituranów różni się znacznie w zależności od rozwoju tolerancji i może różnić się w zależności od osoby. Dawka śmiertelna różni się znacznie w zależności od grupy bardzo silnych barbituranów, takich jak fenobarbital, i jest potencjalnie śmiertelna przy znacznie niższych dawkach niż słabsze barbiturany, takie jak butalbital. Nawet w warunkach szpitalnych rozwój tolerancji nadal stanowi problem, ponieważ zaprzestanie palenia po wystąpieniu uzależnienia może prowadzić do niebezpiecznych i nieprzyjemnych objawów odstawienia. Tolerancja na przeciwlękowe i uspokajające działanie barbituranów zwykle rozwija się szybciej niż tolerancja na ich wpływ na mięśnie gładkie, oddychanie i częstość akcji serca, co czyni je nieodpowiednimi do długotrwałego stosowania psychiatrycznego. Tolerancja na działanie przeciwdrgawkowe jest zwykle bardziej skorelowana z tolerancją na działanie fizjologiczne, oznacza to jednak, że barbiturany nadal stanowią realną opcję w długotrwałym leczeniu padaczki. Przedawkowanie barbituranów wraz z innymi środkami działającymi depresyjnie na OUN (ośrodkowy układ nerwowy) (np. alkoholem, opiatami, benzodiazepinami) jest jeszcze bardziej niebezpieczne ze względu na rozwój ciężkiego uzależnienia OUN i depresji oddechowej. W przypadku jednoczesnego stosowania z benzodiazepinami, barbiturany nie tylko powodują rozwój uzależnienia, ale także zwiększają powinowactwo miejsca wiązania benzodiazepin, co nasila działanie benzodiazepin. (na przykład, jeśli benzodiazepiny zwiększają częstotliwość otwierania kanałów o 300%, a barbiturany wydłużają czas ich otwierania o 300%, wówczas łączny efekt leków zwiększa ogólną funkcjonalność kanałów o 900%, a nie 600 %). Okres półtrwania dłużej działających barbituranów wynosi 1 dzień lub dłużej. Takie leki następnie ulegają bioakumulacji w organizmie. Terapeutyczne i rekreacyjne działanie długo działających barbituranów zanika znacznie szybciej, niż można usunąć lek z organizmu, dzięki czemu lek osiąga toksyczne stężenie we krwi po wielokrotnym użyciu (nawet w dawkach terapeutycznych), nawet jeśli użytkownik czuje się słabo lub nawet jego brak w leku w osoczu krwi. Osoby używające alkoholu lub innych środków uspokajających po wyczerpaniu się leku, ale zanim zostanie on usunięty z organizmu, mogą doświadczyć nasilenia działania innych środków uspokajających, co może prowadzić do niepełnosprawności, a nawet śmierci. Barbiturany powodują wzrost liczby enzymów CYP w wątrobie (zwłaszcza CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4), co prowadzi do nasilenia działania wielu proleków i zmniejszenia działania leków metabolizowanych przez te enzymy do nieaktywnych metabolitów. Może to prowadzić do śmiertelnego przedawkowania leków, takich jak kodeina, tramadol i karisoprodol, które stają się znacznie silniejsze po metabolizowaniu przez enzymy CYP. Pomimo faktu, że wszystkie znane leki tej klasy mają odpowiednią zdolność do indukowania enzymów, ogólny stopień hamowania, jak również wpływ na każdy konkretny enzym, obejmuje dość szerokie spektrum. Fenobarbital i sekobarbital są najsilniejszymi induktorami enzymów, natomiast butalbital i talbutal są najsłabszymi induktorami enzymów w tej klasie leków. W wyniku przedawkowania barbituranów zmarli: Judy Garland, Marilyn Monroe, Dorothy Dandridge, Charles Boyer, Ellen Wilkinson, Dalida, Carol Landis, Dorothy Kilgallen, Jean Seberg, Jimi Hendrix, Edie Sedgwick, Phyllis Hyman, Inger Stevens, Kenneth Williamsa i C.P. Ramanujam. Ingeborg Bachmann mogła umrzeć w wyniku odstawienia barbituranów.

użytku rekreacyjnego

Użytkownicy rekreacyjni zgłaszają, że barbiturany dają im poczucie spokojnego zadowolenia i euforii. Przy częstym stosowaniu może rozwinąć się uzależnienie fizyczne i psychiczne. Inne skutki zatrucia barbituranami obejmują senność, oczopląs poziomy i pionowy, niewyraźną mowę i ataksję, zmniejszenie lęku i zmniejszenie zahamowań. Barbiturany są również stosowane w celu łagodzenia negatywnych skutków lub odstawienia po zażyciu narkotyków, podobnie jak długo działające benzodiazepiny, takie jak diazepam i klonazepam. Osoby uzależnione preferują barbiturany o krótkim i średnim działaniu. Najpopularniejsze to amobarbital (Amytal), fenobarbital (Nembutal) i sekobarbital (Seconal). Powszechnie stosuje się również połączony lek Tuinal (połączenie amobarbitalu i sekobarbitalu). Krótko i średnio działające barbiturany są powszechnie przepisywane jako leki uspokajające i nasenne. Tabletki te zaczynają działać piętnaście do czterdziestu minut po połknięciu, a działanie utrzymuje się od pięciu do sześciu godzin.

Mechanizm akcji

Barbiturany działają jako pozytywne modulatory allosteryczne, a w większych dawkach jako agoniści receptora GABA-A. GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. Barbiturany wiążą się z receptorem GABA w kilku homologicznych miejscach przezbłonowych zlokalizowanych na styku podjednostek, które są miejscami wiązania odrębnymi od samego GABA i również odmiennymi od miejsca wiązania benzodiazepiny. Podobnie jak benzodiazepiny, barbiturany nasilają działanie GABA na ten receptor. Oprócz tego efektu GABAergicznego, barbiturany blokują również receptory AMPK i kainowe, podtypy jonotropowego receptora glutaminianu. Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w OUN u ssaków. Jednoczesne wzmocnienie hamujących receptorów GABA i hamowanie pobudzających receptorów AMPK wyjaśnia silne działanie relaksujące tych substancji w porównaniu z alternatywnymi lekami wzmacniającymi GABA, takimi jak benzodiazepiny i chinazolinony. W wyższych stężeniach hamują zależne od Ca2+ uwalnianie neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, działając na kanały wapniowe typu P/Q bramkowane napięciem. Barbiturany swoje działanie farmakologiczne wywierają poprzez wydłużenie czasu otwarcia kanału jonów chlorkowych w receptorze GABA (co zwiększa skuteczność GABA), natomiast benzodiazepiny zwiększają częstotliwość otwierania kanału jonów chlorkowych w receptorze GABA (co zwiększa skuteczność działania GABA). potencjał GABA). Bezpośrednie otwarcie kanału jonów chlorkowych jest odpowiedzialne za zwiększoną toksyczność barbituranów w porównaniu z benzodiazepinami po przedawkowaniu. Ponadto barbiturany są stosunkowo nieselektywnymi związkami, które wiążą się z całą nadrodziną kanałów jonowych bramkowanych ligandami, z których kanał receptora GABA jest tylko jednym z kilku członków. Ta nadrodzina kanałów jonowych obejmuje kanał neuronalnego receptora nACh, kanał receptora 5-HT3 i kanał receptora glicyny. Jednakże, chociaż barbiturany (i inne środki znieczulające ogólnie) zwiększają prądy receptora GABA, związki te blokują kanały jonowe ligandów, które są głównie przepuszczalne dla jonów kationowych. Na przykład neuronalne kanały nAChR są blokowane przez klinicznie istotne środki znieczulające w stężeniach tiopentalu i fenobarbitalu. Odkrycia te sugerują, że kanały jonowe ligandów (nie-GABAergicznych), takie jak neuronalny kanał nAChR, biorą udział w niektórych (ubocznych) skutkach barbituranów. Mechanizm ten odpowiada za (łagodne do umiarkowanego) działanie przeciwbólowe dużych dawek barbituranów stosowanych w stężeniach środków znieczulających.

Legalność

W latach czterdziestych XX wieku żołnierzom podczas II wojny światowej na południowym Pacyfiku podawano tak zwane „Goofballs” (pigułki nasenne), aby pomóc żołnierzom radzić sobie w gorącym i wilgotnym klimacie. Goofballs pomagały zmniejszyć zapotrzebowanie organizmu na tlen, a także utrzymywały ciśnienie krwi, co było ważne w ekstremalnych warunkach. Wielu żołnierzy wróciło do domu z uzależnieniem, które przed zwolnieniem wymagało kilkumiesięcznej rehabilitacji. Doprowadziło to do problemów z uzależnieniem od narkotyków w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku. W latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku wzrosła liczba publikowanych informacji na temat przedawkowania i uzależnienia od barbituranów. Ostatecznie doprowadziło to do tego, że barbiturany stały się substancjami kontrolowanymi. W Stanach Zjednoczonych ustawa o substancjach kontrolowanych z 1970 r. klasyfikuje kilka barbituranów jako substancje kontrolowane – i są one klasyfikowane jako takie od września 2015 r. Barbital, metylofenobarbital, znany również jako mefobarbital (nazwa handlowa Mebaral) i fenobarbital należą do Wykazu IV, a „każda substancja zawierająca jakąkolwiek ilość dowolnej pochodnej kwasu barbiturowego lub dowolnej soli pochodnej kwasu barbiturowego” (wszystkie inne barbiturany) należą do Wykazu III. Zgodnie z pierwotną wersją ustawy żaden z barbituranów nie został umieszczony w Wykazie I, II lub V, jednakże amobarbital, pentobarbital i sekobarbital są substancjami kontrolowanymi w Wykazie II, chyba że występują w postaci czopków. W 1971 roku w Wiedniu podpisano Konwencję o substancjach psychotropowych. 34. wersja traktatu z dnia 25 stycznia 2014 r. ma na celu uregulowanie amfetaminy, barbituranów i innych substancji syntetycznych i umieszcza sekobarbital w wykazie II, amobarbital, butalbital, cyklobarbital i pentobarbital w wykazie III, a allobarbital, barbital, butobarbital, mefobaobital , fenobarbital, butabaobital i winylobital w IV wykazie substancji kontrolowanych („Zielona Lista”). Jednakże wieloskładnikowy lek Fioricet (Butalbital) jest wyraźnie wyłączony ze statusu substancji kontrolowanej, podczas gdy pokrewny związek Fiorinal (w którym paracetamol zastępuje się) pozostaje w Wykazie III.

Zastosowanie w chemii

W 1988 roku opublikowano syntezę i badania dotyczące wiązania barbituranów za pomocą 6 dodatkowych wiązań wodorowych ze sztucznym receptorem. Od czasu tego pierwszego artykułu opracowano różnego rodzaju receptory, a także różne barbiturany i cyjanurany, nie w związku z ich skutecznością jako leków, ale ze względu na ich zastosowanie w chemii supramolekularnej, w koncepcji materiałów i urządzeń molekularnych. Barbital sodu i barbital są składnikami buforowymi tradycyjnego buforu weronalu, który jest szeroko stosowany w elektroforezie w surowicy w żelu agarozowym.

Fabuła

Kwas barbiturowy został po raz pierwszy zsyntetyzowany 27 listopada 1864 roku przez niemieckiego chemika Adolfa von Bayera. Dokonano tego poprzez kondensację mocznika (produktu odpadów zwierzęcych) z malonianem dietylu (estrem pochodzącym z kwasu jabłkowego). Istnieje kilka wersji tego, jak substancja otrzymała swoją nazwę. Najbardziej prawdopodobna wersja jest taka, że ​​Bayer wraz z kolegami udał się świętować otwarcie obiektu do tawerny, w której miejski garnizon artyleryjski obchodził także święto św. Barbary, patronki artylerii. Oficer artylerii zaproponował ochrzczenie nowej substancji poprzez połączenie nazwy „Barbara” (Barbara) ze słowem „mocznik” (mocznik). Inna wersja głosi, że Bayer zsyntetyzował tę substancję z moczu monachijskiej kelnerki o imieniu Barbara. Substancję o znaczeniu medycznym odkryto jednak dopiero w 1903 roku, kiedy dwóch niemieckich naukowców pracujących w firmie Bayer, Emil Fischer i Joseph von Mehring, odkryło, że barbital bardzo skutecznie uspokaja psy. Barbital został wprowadzony na rynek przez firmę Bayer pod nazwą handlową Veronal. Uważa się, że Mehring zasugerował tę nazwę, ponieważ włoska Werona była najspokojniejszym miejscem, jakie znał. Dopiero w latach pięćdziesiątych XX wieku odkryto potencjał barbituranów w wywoływaniu zaburzeń zachowania i uzależnienia fizycznego. Sam kwas barbiturowy nie ma bezpośredniego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, a chemicy wydedukowali ponad 2500 związków będących jego pochodnymi, które są farmakologicznie aktywne. Szeroka klasa barbituranów jest podzielona na grupy, które są klasyfikowane według szybkości wystąpienia efektów i czasu działania. Do znieczulenia powszechnie stosuje się barbiturany o ultrakrótkim działaniu, ponieważ ich bardzo krótki czas działania pozwala na lepszą kontrolę efektów. Te właściwości pozwalają lekarzom na stosowanie barbituranów w nagłych przypadkach operacji. Lekarze potrafią także szybko wybudzić pacjenta ze znieczulenia w przypadku powikłań podczas operacji. Dwie średnie klasy barbituranów często łączy się w klasę zwaną barbituranami krótko i średnio działającymi. Te barbiturany są również stosowane do znieczulenia, a czasami są przepisywane na stany lękowe lub bezsenność. Nie jest to dziś często praktykowane, ze względu na niebezpieczeństwo długotrwałego stosowania barbituranów, zastąpiono je benzodiazepinami. Ostatnia klasa barbituranów to „długo działające barbiturany” (z których najbardziej godnym uwagi jest fenobarbital, którego okres półtrwania wynosi około 92 godziny). Ta klasa barbituranów jest stosowana prawie wyłącznie jako leki przeciwdrgawkowe, chociaż rzadko są przepisywane w celu relaksu w ciągu dnia. Barbiturany tej klasy nie są stosowane w leczeniu bezsenności, ponieważ ze względu na ich wyjątkowo długi okres półtrwania pacjent budzi się z resztkowym efektem „kaca” i czuje się ospały. Barbiturany można w większości przypadków stosować w postaci wolnego kwasu lub soli sodu, wapnia, potasu, magnezu, litu itp. Opracowano sole kwasu barbiturowego na bazie kodeiny i etylomorfiny. W 1912 roku firma Bayer wprowadziła pod marką Luminal inną pochodną kwasu barbiturowego, fenobarbital, jako środek uspokajająco-nasenny.

Uzależnienie od leków należących do grupy barbituranów uważa się za narkotyki. Konieczność zażywania tych leków jest tak samo duża, jak w przypadku innych rodzajów narkomanii. Dla tych, którzy nie są zaznajomieni z medycyną, na pewno pojawi się pytanie: birbiturany – co to jest? Dlaczego są niebezpieczne i dlaczego uzależniają? Spróbujmy odpowiedzieć na to pytanie w sposób zrozumiały.

Kiedy podaje się barbiturany?

Barbiturany to leki wytwarzane na bazie kwasu barbiturowego. Leki działają uspokajająco i łagodnie nasennie, co jest spowodowane depresją ośrodkowego układu nerwowego. Podstępny barbituran, będący częścią różnych środków uspokajających, jest zażywany przez wiele osób odczuwających niepokój, strach lub cierpiących na bezsenność. Pojedyncza dawka leku jest uzasadniona w przypadku wyjątkowo silnego nadmiernego pobudzenia lub frustracji, jednak w żadnym wypadku nie należy przyjmować leku regularnie.

Powody odmowy stosowania barbituranów w praktyce lekarskiej

W ostatnich latach praktyka medyczna zaczęła porzucać powszechne stosowanie tych leków, ponieważ statystyki pokazują, że zwykli ludzie, którzy nie starają się osiągnąć efektu narkotycznego, zaczęli cierpieć na uzależnienie od popularnych narkotyków. Dlatego leki barbiturany są obecnie przepisywane z dużą ostrożnością, a w niektórych krajach są zabronione.

Nie do końca prawdą jest twierdzenie o barbituranach, że są to substancje wyłącznie szkodliwe, gdyż pojedyncze dawki nie prowadzą do zmian patologicznych w organizmie. Ale pacjenci rzadko stosują się do wymagań lekarza, przyjmując leki „według własnego uznania”. Stąd wiele smutnych konsekwencji, w tym pojawienie się nowych rodzajów narkomanii, z których jednym jest „barbituratomania”.

Współczesna medycyna przechodzi na bardziej nieszkodliwe leki, zachowując stosowanie barbituranów w leczeniu tak poważnych schorzeń, jak padaczka, a także niektórych innych chorób psychicznych.

objaw uzależnienia

Dowiedzieliśmy się już, czym jest barbituran i kiedy się go stosuje. Teraz warto jasno określić, jakie objawy świadczą o rozwoju uzależnienia od leku. Pod wpływem barbituranów osoba staje się senna, odczuwa obojętność na czynniki stresowe. Spowalnia aktywność fizyczną i aktywność umysłową. Kiedy kończy się czas działania leku, pojawia się nerwowość, drażliwość, roztargnienie i zmiana odruchów.

Przy regularnym i długotrwałym stosowaniu narkotyków może rozwinąć się ciężki zespół odstawienny. Z reguły pogorszenie samopoczucia następuje po ostrym odstawieniu leku: osoba odczuwa niepokój, niepokój, szybko się męczy, marznie (barbiturany zwężają naczynia krwionośne), źle śpi. W najcięższych przypadkach obserwuje się ból brzucha, wymioty i nudności. Pacjent traci wagę, traci apetyt i zainteresowanie życiem. Piątego dnia po odstawieniu leku mogą wystąpić drgawki (bez utraty przytomności).

Leczenie uzależnień

Tylko narkolog może odpowiedzieć na pytanie, jak wyleczyć uzależnienie od barbituranów. Przepisując program terapeutyczny, bierze się pod uwagę wiele czynników: stopień zatrucia organizmu, wiek, obecność chorób współistniejących i inne ważne punkty. Leczenie jest zaplanowane na długi okres, podobnie jak w przypadku innych rodzajów uzależnienia od narkotyków.

Barbiturany stosuje się głównie w leczeniu padaczki. To z powodu tych skutków wiele osób uzależnia się od narkotyków. Dlatego w latach 70. leki te zniknęły z bezpłatnej sprzedaży.

Barbiturany powstają z kwasu barbiturowego. Barbiturany mają silne działanie uspokajające, przeciwbólowe i nasenne. Z pewnością wiele leków z grupy barbituranów kojarzy się z narkotykami – i całkiem słusznie. Farmakokinetyka prawie wszystkich barbituranów jest taka sama. Aktywne składniki leków są bardzo szybko i prawie całkowicie wchłaniane w narządach przewodu żołądkowo-jelitowego. Zasadniczo barbiturany są wydalane z organizmu przez nerki, ale podczas przyjmowania niektórych rodzajów leków główny ciężar spada na wątrobę.

Na przykład lek krótko działający (do sześciu godzin) pomoże jednemu pacjentowi się uspokoić, podczas gdy inny będzie mógł odczuć działanie tylko najsilniejszego leku. Wstępne przyjęcie barbituranów wzmaga działanie środków znieczulających miejscowo i przeciwbólowych. Leki można przyjmować w postaci tabletek lub proszków, dożylnie lub domięśniowo. Niektóre leki można podawać doodbytniczo. Ale najczęściej barbiturany wstrzykuje się do organizmu dożylnie.

Większość leków na tej liście to długo działające barbiturany. Zaczynają działać w organizmie w ciągu kwadransa (a czasem nawet krócej) po spożyciu. Kupowanie wszystkich powyższych leków bez recepty w oficjalnie zarejestrowanych aptekach jest nierealne.

W artykule opiszemy dla kogo wskazany jest Enalapril i jak prawidłowo go przyjmować. Czy te dwa środki różnią się czymś, powiemy w artykule. Ale nie każdy może przyjmować ten lek ze względu na nadwrażliwość lub inne przeciwwskazania. W tym artykule porozmawiamy o cechach leku. Gwiazda udzieliła wywiadu magazynowi Marie Claire i wystąpiła w zaskakująco skromny sposób – po prostu nie jest do siebie podobna. Od ponad stu lat w medycynie znane są leki takie jak barbiturany.

Dlatego ci, którym lekarz przepisuje te leki na leczenie, muszą wiedzieć, jakie skutki uboczne mogą powodować. Ponadto istnieją nowoczesne, skuteczniejsze i bezpieczniejsze leki. Już w 1903 roku wprowadzono do sprzedaży pierwszy lek „Barbital”, częściej spotykany pod nazwą „Vernal”.

Co to są barbiturany

Ich zastosowanie w medycynie było szerokie: od zwykłej bezsenności po znieczulenie. Wiele osób zażywało te leki na stres, zaburzenia snu lub po prostu, aby się uspokoić. Niektórzy uzależnili się od barbituranów, co często kończyło się śmiercią. Obecnie w użyciu jest niewiele więcej niż tuzin tych leków. Istnieje kilka grup barbituranów. 6 godzin) według działania: Hexobarbital, Pentotal, Tiamilal, Brevital i inne leki.

Dlatego wszystkie te leki mają silne działanie uspokajające, przeciwdrgawkowe, lekkie działanie przeciwbólowe i nasenne. Jeśli zażyjesz barbiturany przed znieczuleniem, nasilą one jego działanie. Teraz są utożsamiane z narkotykami, ponieważ ich użycie nie tylko osłabia układ nerwowy, ale także powoduje silne uzależnienie.

Ale w niektórych przypadkach tylko barbiturany mogą pomóc pacjentowi. Lista leków dopuszczonych do stosowania znana jest tylko specjalistom. Przecież bardzo łatwo jest się od nich zatruć lub uzależnić. Osoby często stosujące takie leki w celu uspokojenia lub zwalczania bezsenności czasami nie podejrzewają, z jakim niebezpieczeństwem się wiążą.

Uzależnienie objawia się koniecznością ciągłego picia narkotyków, zwiększając ich dawkę. Rozwija się po trzech miesiącach regularnego przyjmowania. Po ciężkim śnie spowodowanym barbituranami człowiek czuje się całkowicie przytłoczony. Ma niskie ciśnienie, odczuwa silny ból głowy i nudności, aby się tego pozbyć, przyjmuje nową dawkę leku. Więc popada w uzależnienie. Od momentu powstania barbiturany stały się bardzo popularne.

Kiedy stało się jasne, że działanie barbituranów jest podobne do leków, ich użycie znacznie się zmniejszyło. Uważa się, że są to najczęściej ludzie, którzy nienawidzą siebie, stracili zainteresowanie życiem i potrzebę komunikacji. I choć barbiturany powodują zapomnienie, ciężki sen i brak myślenia, pozostają popularne. A poza tym pod ich wpływem człowiek przestaje odczuwać ból, przeżywać emocje i relaksuje się.

Niebezpieczeństwo stosowania tych leków polega na tym, że szybko może nastąpić przedawkowanie leku. Prowadzi to do tego, że dana osoba zasypia i może się nie obudzić, ponieważ oddech stopniowo zwalnia i następuje śmierć. Jeśli barbiturany znajdują się we krwi w dużych ilościach, może to nastąpić podczas przyjmowania zwykłej dawki, ale w przypadku długotrwałego stosowania leku następuje zatrucie.

Dlaczego ludzie biorą te leki

W ciągu kilku dni po odstawieniu leków osoba odczuwa niepokój, nudności, dręczy go bezsenność i drgawki. Ostatnio takie leki są stosowane coraz rzadziej. Barbiturany są ogólnie zakazane w wielu krajach. Aby pozbyć się bezsenności i stresu, stosuje się obecnie bezpieczniejsze leki, które bardzo rzadko powodują uzależnienie.

Jeszcze bezpieczniejsze są Novo Passit, Glycine, Zelenin Drops i inne preparaty homeopatyczne. Skutki różnych barbituranów są na ogół takie same, ale nadal różnią się wielkością i czasem działania. Barbiturany dzielą się na następujące typy: ultrakrótko i krótko działające, średnio i długo działające.

Z historii barbituranów: Kwas barbiturowy został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1863 roku przez słynnego chemika Adolfa von Bayera (Baeyer, Adolf von - 1835-1917). Konsekwencje te doprowadziły do ​​spadku stosowania barbituranów w medycynie. A teraz, tylko w rzadkich przypadkach, stosuje się niektóre barbiturany.