קבוצה פרמקולוגית: תרופות לטיפול ומניעה של מחלות ערמונית; מעכבי 5-אלפא רדוקטאזAvodart (Dutasteride)- מעכב של האנזים 5-אלפא רדוקטאז. מעכבי רדוקטאז פועלים על ידי מניעת המרה של טסטוסטרון לרכיב האנדרוגני יותר DHT (דיהידרוטסטוסטרון). DHT קשור למספר הפרעות בגברים, כולל נשירת שיער גברית והתפתחות של היפרפלזיה שפירה של הערמונית. Avodart מאושרת קלינית לטיפול בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH) סימפטומטית. למרות העובדה שאבודארט דומה במבנה ובפעולה ל-Finasteride, הוא שונה ממעכבי הרדוקטאז מהדור הראשון בסלקטיביות שלו ברקמות. Finasteride מעכב סוג 2 איזואנזים 5-alpha reductase, הממוקם בעיקר בקרקפת ובבלוטת הערמונית.
דוטאסטרידאינו פועל באופן ספציפי, אך מעכב הן רדוקטאזות מסוג 1 והן מסוג 2. ככזה, הוא מעכב המרת DHT בכל הרקמות, כולל הקרקפת, הכבד, הערמונית והעור. בגלל זה, הוא גם מפחית את רמות ה-DHT המערכתיות בצורה יעילה הרבה יותר מאשר Finasteride.
דיהידרוטסטוסטרון הוא האנדרוגן העיקרי האחראי על היפרפלזיה של רקמת הבלוטה של בלוטת הערמונית. הירידה המקסימלית בריכוזי הדיהידרוטסטוסטרון בפלזמה תלויה במינון והיא נצפית 1-2 שבועות לאחר תחילת הטיפול במינון של 0.5 מ"ג ליום (מופחת ב-85 ו-90%, בהתאמה). מפחית את גודל בלוטת הערמונית, משפר את מתן השתן ומפחית את הסיכון לאצירת שתן חריפה וצורך בטיפול כירורגי.
דוטאסטריד ופיתוח גוף
ההשפעות המעכבות של DHT המסופק על ידי Avodart (Dutasteride) עשויות לעניין מפתחי גוף וספורטאים העוסקים במיוחד במרכיבים האנדרוגניים של סטרואידים מבוססי טסטוסטרון. Dutasteride מסוגל לדכא תופעות לוואי אנדרוגניות הנובעות מהמרת DHT, ומשנה באופן ניכר את הפרופיל של תכשירי טסטוסטרון. כאשר משתמשים במינונים מתונים של טסטוסטרון, התוצאה יכולה להיות הפחתה משמעותית בשמנוניות העור ובאקנה. אצל גברים הסובלים מנשירת שיער, אבודארט עשויה גם להפחית את השפעות הטסטוסטרון על קו השיער.
יש לציין שכמעכב סלקטיבי מסוג 2, Finasteride יעיל גם בהפחתת רמות DHT בקרקפת (ובהפחתת השפעות הטסטוסטרון על קו השיער), אך אינו פועל באותה מידה בהפחתת עור שומני ואקנה.
מבחינת הפוטנציאל הכולל, מחקר שפורסם בכתב העת Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (מאי 2004) משווה ישירות אבודארטעם החיבור הכי קרוב אליו פינסטריד. במחקר זה, 399 גברים הסובלים מהיפרטרופיה שפירה חולקו לשלוש קבוצות שלוקחים דוטאסטריד(במינונים של 0.01, 0.05, 0.5, 2.5 או 5.0 מ"ג ליום), Finasteride (0.5 מ"ג ליום) או פלצבו, למשך 24 שבועות. במשך תקופה של 24 שבועות, נצפתה עיכוב עוצמתי של DHT בקבוצת הדוטאסטרידים. ההשפעות המועילות של התרופה היו ניכרות במגוון רחב של מינונים. לדוגמה, מינון יומי של 5 מ"ג גרם לעיכוב של 98.4% ברמות DHT, בעוד ש-1/10 מהמינון הזה (0.5 מ"ג ליום, המינון הטיפולי שנקבע) הפחית את הרמות בממוצע של 94.7%.
התוצאות היו שונות מאוד מקבוצת ה-5 מ"ג פינסטריד, שם נצפה רק 70.8% עיכוב. החוקרים גם ציינו הבדלים משמעותיים בתוצאות בקבוצת הנטילת פינסטריד, שם נמצא רק 50-55% עיכוב של DHT בחלק מהחולים.
בנוסף ליתרונות, ישנם כמה חסרונות להפחתת פעילות 5-אלפא רדוקטאז. מצד אחד, אנדרוגנים חזקים כמו DHT מקדמים תקשורת עצבית-שרירית, ועוזרים לפיתוח כוח ומסת שריר. משתמשים במעכבי רדוקטאז מדווחים לעתים קרובות על ירידה במספר המרבי של הרמת הכוח שלהם זמן קצר לאחר התחלת התרופה. בנוסף, החשק המיני עשוי גם לרדת ככל שריכוזי ה-DHT יורדים.
DHT משמש גם כאנטי-אסטרוגן אנדוגני פעיל מכיוון שהסטרואיד הלא ארומטי הזה מתחרה עם חומרים אחרים (כגון טסטוסטרון ארומטיזי) כדי להיקשר לאנזים ארומטאז. בהיעדר תחרות זו, עלולות להופיע גינקומסטיה או תופעות לוואי אסטרוגניות אחרות.
גינקומסטיה מדווחת כתופעת לוואי למוצר זה, אם כי השכיחות של מצב זה בבדיקות הייתה נמוכה מאוד (1.1% מהמשתמשים).
כַּתָבָהדוטאסטרידתואר לראשונה ב-1997. התרופה פותחה על ידי חברת התרופות האמריקאית GlaxoSmithKline ואושרה על ידי ה-FDA בנובמבר 2001, ושנה לאחר מכן שווקה על ידי Glaxo בשם המסחרי Avodart. GlaxoSmithKline משווקת את התרופה גם במספר מדינות נוספות באירופה ובדרום אמריקה תחת אותו שם.
Avodart מסופק בכמוסות ג'לטין רכות המכילות 0.5 מ"ג כל אחת.
מאפיינים מבנייםאבודארטהוא 4-אזסטרואיד סינתטי. יש לו את הכינוי הכימי (5, 17,)-N-(2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-oxo-4-azandrost-1-ene-17-carboxamide.
אזהרות לשימוש (הריון)אין ליטול את התרופה במהלך ההריון. זכרו שאבודארט יכולה לחדור לעור. נשים בהריון או שיש להן פוטנציאל להיכנס להריון אסורות בהחלט בכל שימוש בכמוסות Avodart. ההשפעה החוסמת של Avodart על DHT עלולה לגרום לבעיות חמורות בהתפתחות עוברים זכרים, גם בשימוש בכמויות קטנות מאוד.
כמות מסוימת של Avodart עשויה להיות קיימת גם בזרע. עדיין לא ידוע האם התרופה יכולה להיספג במהלך קיום יחסי מין בכמות מספקת כדי לגרום נזק לעובר זכר מתפתח. במהלך הטיפול, מומלץ להשתמש בקונדומים או התנזרות מינית.
תופעות לוואי של התרופה Avodart (Dutasteride)הכל מאוד אינדיבידואלי- אימפוטנציה, ירידה בחשק המיני, הפרעה בשפיכה, גינקומסטיה, תגובות אלרגיות (פריחה בעור, גירוד, אורטיקריה, נפיחות מקומית).
הוראות שימוש בתרופה Avodart (Dutasteride)מעכבי רדוקטאז עשויים שלא להגן לחלוטין על המשתמש מפני תופעות לוואי אנדרוגניות כגון נשירת שיער הנגרמת על ידי סטרואידים, עלייה בשומן העור ואקנה. מעכבי רדוקטאז מפחיתים את תופעות הלוואי הללו על ידי הפחתת רמת פעילות האנדרוגן בעור ובקרקפת, במקום ביטול. השפעות אנדרוגניות ואנבוליות מתווכות על ידי אותו קולטן, וכרגע אין דרך להפריד לחלוטין בין שתי התכונות.
דיהידרוטסטוסטרוןהוא גם אינו ייחודי ביכולתו לקדם התקרחות אנדרוגנית (התקרחות גברית). לכן עיכוב של DHT אינו מספק הגנה מלאה מפני תופעת לוואי זו. מעכבי רדוקטאז מתאימים רק לטסטוסטרון, מתיל טסטוסטרון ופלואוקסימסטרון. שלוש התרופות הללו מומרות לנגזרות "דיהידרו" חזקות של האנזים רדוקטאז.
ננדרולון וחלק מנגזרותיו נחלשים על ידי אינטראקציה עם אנזים זה, מכיוון שהמטבוליטים ה"דיהידרו" שלהם נקשרים בצורה גרועה מאוד לקולטני אנדרוגן. עיכוב רדוקטאז עלול להגביר את תופעות הלוואי האנדרוגניות.
Methandrostenolone ו-boldone עוברים המרה למטבוליטים מופחתים 5-אלפא חזקים יותר, אך לא עד כדי כך שיש להם השפעה כלשהי על אנדרוגניות.
טרנבולון - DHT לא נוצר ממנו
אסטרים של טסטוסטרון - מומרים באופן פעיל מאוד ל-DHT
גנאדוטרופין בטוח בפני עצמו, אך גורם לייצור של טסטוסטרון, אשר הופך באופן פעיל מאוד ל-DHTרשימת תרופות שאסור להשתמש בהן אם אתה נוטה לתגובות שליליות מ-DHT גבוה!
אוקסנדראלון
טורינבול
סטנזולול
פרובירון (מסטרולון)
מאסטרון (דרוסטנולון)
אוקסימטלוןבשימוש תרופתי לטיפול סימפטומטי של היפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH), Dutasteride נלקח במינון של 0.5 מ"ג (1 כמוסה) ליום. בשימוש על ידי מפתחי גוף וספורטאים להפחתת אנדרוגניות בעת שימוש בטסטוסטרון, מתיל טסטוסטרון או פלואוקסימסטרון, דוטאסטריד נלקח בדרך כלל במינון של 0.5 מ"ג (1 כמוסה) אחת ל-1-2 ימים. התרופה נלקחת בדרך כלל במשך כל משך השימוש בסטרואידים.
מילים נרדפות (אנלוגיות) של התרופה Avodart (Dutasteride)GlaxoSmithKline מפיצה את התרופה בארצות הברית, אירופה ודרום אמריקה תחת שם המותג Avodart.
בנוסף, ניתן למצוא כותרים שונים נוספים במספר שווקים בינלאומיים, ביניהם אוסטריה (Avolve, Zyfetor), יוון (Duagen), הודו (Duprost), הולנד (Duagen), פורטוגל (Duagen) וספרד (Duagen). ברוסיה הוא נמכר תחת השם Avodart.
זמינות:
סם אבודארטהוא מעכב 5a-רדוקטאז כפול המשמש לטיפול ומניעה של מחלות ערמונית. בשטח הפדרציה הרוסית, התרופה ניתנת במרשם רופא. אבל ברוב המקרים אתה יכול לעשות ללא מרשם.
איך אתה יכול להילחם באקנה ולהאט את ההתקרחות כתוצאה מסטרואידים אם דלקת הערמונית אינה מספיקה?מתכון מנוסה למניעת נשירת שיער:
1) שמפו ניזורל - לשטוף 1-2 פעמים בשבוע
2) למרוח מינוקסידיל לפני השינה - אפשרות חסכונית
3) מסכה למשך 30 דקות 3 - 4 פעמים בשבוע:
קפאין 2 אמפולות
שמן אבוקדו
שמן חוחובה לכל מכסה
טיפה שמפו.
לערבב, לשפשף, לשים כובע או כיסוי לנעל למשך 30 דקות.נגד פצעים:
חומצה סליצילית + 5 טבליות אספירין + 5 טבליות Levomycetin
טוחנים הכל ומורחים בוקר ולילה.
לפי התוצאות, 1-2 שבועות והתוצאה.עכשיו לגבי Finasteride ומה ההבדל בינו לבין Dutastride?
FINASTERIDE- חוסם את הסוג הראשון של 5a-reductose, ובכך הבדיקה למעשה לא הופכת ל-DHT. נטילת התרופה מתחילה מיד מהיום הראשון של הקורס, ומסתיימת 4-6 שבועות לאחר הקורס. אנלוגי זול של פינסטריד, PENESTER, עולה כ 400 רובל. ככלל, קח 1/4 טבליה ליום. עבור התקרחות חמורה כתוצאה מסטרואידים, המינון גדל ל-1/2 או 1 טבליה ביום
DUTASTERIDE (AVODART)- חוסם את שני סוגי ה-5a-reductoses, מה שמפחית את הסיכון להתקרחות הנגרמת על ידי סטרואידים למינימום.
לתרופה יש השפעה מצטברת, כלומר על מנת להשיג ריכוז עבודה של התרופה בגוף, אתה צריך לעשות עומס על ידי הגדלת המינון בשבוע הראשון לשימוש ל-3-4 כמוסות, ולאחר מכן את כל כמובן, כמוסה אחת ליום, או להתחיל ליטול אותה 3-4 שבועות לפני הקורס כמוסה אחת ליום, וכל הקורס, כמוסה אחת ליום, להפסיק לקחת שבועיים לאחר הפסקת הקורס של סטרואידים.שאלות ודיונים פופולריים:
"האם חוסמי 5a-רדוקטוז מפחיתים את יעילות הקורס?" , "האם הם חוסמים את התכונות האנדרוגניות של התרופות?"
תשובה: הם לא מפחיתים או חוסמים, אלא להיפך, הם מגבירים את יעילות התרופות! העניין הוא שחלק מהסטרואידים מומרים על ידי 5a-רדוקטוז ל-DHT, וכידוע, DHT לא מגרה תאי שריר לגדול, פשוט אין שם קולטני DHT, אז חלק מהסטרואידים הופכים ללא פעילים, כלומר הופכים לתוך DHT, הם הופכים חסרי תועלת במונחים של צמיחת שרירים. לכן, על ידי מניעת המרה של סטרואידים ל-DHT, אנו משאירים את הסטרואיד במצב "עובד", ובכך מגדילים את היתרונות של המחזור.לסיכום – למעשה, ניתן להימנע מהתקרחות משימוש ב-AAS, רק צריך להקפיד על הכללים. אף אחד לא אומר שאתה תהיה מוגן ב-100% מנשירת שיער או אקנה. הנקודה היא שאתה צריך לעשות הכל נכון, ובמהלך ה-ICS אתה בהחלט יכול להימנע מהשלכות מיידיות בגלל מיקומך.
רוב הגברים המבוגרים, ולאחרונה לעתים קרובות גם גברים בגיל הפוריות, סובלים מפתולוגיות בתפקוד בלוטת הערמונית. תסמינים של הפתולוגיה עשויים לכלול הטלת שתן תכופה וכואבת, ירידה בתפקוד הזקפה, ירידה בחשק המיני וכו'.
ככלל, אלו הן השלכות של דלקת הערמונית, תהליך זיהומי ודלקתי של בלוטת הערמונית, כמו גם צורות מסובכות של פתולוגיה, שהובילו להיווצרות אדנומה. ניתן למנוע סיבוכים אם טיפול מורכב נכון המבוסס על התקדמות רפואית מודרנית מתבצע בזמן.
בדיקה יסודית שנערכה כהלכה עוזרת לגלות את הגורם לפתולוגיה. ביניהם נמצאים בדרך כלל:
- דלקת הערמונית;
- היפרפלזיה שפירה של הערמונית;
- סרטן הערמונית.
על פי מחקרים וסטטיסטיקות עדכניות, היפרפלזיה שפירה של הערמונית (אדנומה) נותרה הגורם העיקרי לתסמינים לעיל. אדנומה היא תוצאה של תהליך זיהומי ודלקתי ארוך טווח בערמונית. מכיוון שהמחלה היא לעתים קרובות אסימפטומטית, צורה מתקדמת של דלקת הערמונית מובילה להיווצרות אדנומה של הערמונית. נשאלת שאלת ההכרח. ידוע כי היפרפלזיה שפירה של הערמונית מפחיתה משמעותית את איכות החיים ולעיתים עוברת מהלך מסובך. מהלך המחלה המתקדם מתבטא בהחמרה בסימפטומים, בכאבים חריפים, בלתי נסבלים, המפחיתים משמעותית את האיכות ואת תוחלת החיים.
כסוג של התערבות כירורגית, זהו הטיפול הסטנדרטי עבור היפרפלזיה שפירה של הערמונית. עם זאת, טיפול תרופתי להפרעות הנגרמות על ידי פתולוגיה זו מוצא גם את השימוש בו. תרופות חדשות מפותחות כדי לסייע במתן טיפול תרופתי יעיל. חולים עם ביטויים ראשוניים של הפרעות בדרכי השתן, ללא סיבוכים חמורים של דרכי השתן העליונות, חולים עם התוויות נגד לניתוח, שסירבו לניתוח בכוחות עצמם או בהתייעצות עם רופא, בוחרים בטיפול תרופתי מתאים.
במקרים כאלה, בדרך כלל משתמשים בתרופות המבוססות על מעכבי 5-אלפא רדוקטאז.
5-אלפא רדוקטאז בגוף האדם הופך את ההורמון הגברי טסטוסטרון לאנדרוגן דיהידרוטסטוסטרון החזק יותר.
מעכבי 5-אלפא רדוקטאז מחולקים ל:
- סינתטי (finasteride);
- ממקור צמחי (תכשירי Serenoa repens).
אלו הן תרופות בסיסיות לטיפול שמרני בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית. ישנם תכשירים צמחיים אחרים, למשל, טדנן, טריאנול.
אחרים כוללים: אנטיביוטיקה של פולין, כמו מפרטיצין, לבורין,קומפלקסים של חומצות אמינו - balometan, paraprostin, תמציות איברים מהחי - רוברון.
לטיפול תרופתי סטנדרטי של היפרפלזיה שפירה של הערמונית, משתמשים לעתים קרובות במעכבי 5-אלפא רדוקטאז (חוסמים). הוכח כי האנזים התוך תאי של תרכובת זו הופך את הטסטוסטרון לצורתו הפעילה - דיהידרוטסטוסטרון. בסופו של דבר, הטסטוסטרון עובר חילוף חומרים לא לדיהידרוטסטוסטרון, אלא לאסטרדיול או אנדרוסטנדיון. בלוטת הערמונית כבר לא גדלה.
בפועל, פינסטריד משמש לרוב בקרב מעכבי 5-אלפא רדוקטאז. זה לא נותן תופעות לוואי שגורמות לרוב לתרופות הורמונליות.
המינון הוא בדרך כלל 5 מ"ג ליום.
לאחר חודש של שימוש, החולים חווים ירידה ברמות הדיהידרוטסטוסטרון. לאחר 3 חודשים, בלוטת הערמונית יורדת בנפח.
הדבר החשוב ביותר הוא שהרווחה הכללית של המטופלים תשתפר. לעתים קרובות למדי, כתוצאה מטיפול ארוך טווח עם פינסטריד, אין צורך בהתערבות כירורגית.
תופעות לוואי
תופעות לוואי בעת נטילת פינסטריד:
- הפרעות עוצמה;
- ירידה בחשק המיני;
- הפחתת נפח השפיכה;
- ירידה ברמת אנטיגן ספציפי בסרום הדם.
עליך להתמקד בנקודה 4 בעת אבחון סרטן הערמונית.
שכיחות תופעות הלוואי יורדת משמעותית עם שימוש ארוך יותר בפינסטריד, נדרשת תקופה של שלוש או ארבע שנים.
הבסיס של חוסם 5-אלפא רדוקטאז ממוצרי צמחים הוא תמצית דקל המניפה האמריקאי (Serenoa repens). תמצית זו היא חלק מתרופות כגון Permixon, Prostagut, Serpens. תמציות Pygeum africanus - המכילות טדנאן וטריאנול.
הערה חשובה: בשימוש ארוך טווח בתרופות אלו, ההשפעה הטיפולית שלהן מצטמצמת לכמעט אפס, ומתרחשת משהו כמו התמכרות. השפעה זו מושגת על ידי כמעט כל התרופות המבוססות על צמחי מרפא, ולא רק מתחום האורולוגיה.
כתוצאה מהטיפול, יש צורך להשיג הפוגה יציבה ולהגביר את חסינות המטופל.
אין בסיס מדעי ברור לתכשירים צמחיים בטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית, שכן חסרים מספיק נתונים ותוצאות מחקר מתועדות.
התוויות נגד לשימוש במעכבי 5-אלפא רדוקטאז:
ישנן התוויות נגד לשימוש במעכבי 5-אלפא רדוקטאז:
- נוכחות של צלקות לאחר ניתוח;
- תהליך דלקתי חריף;
- ניאופלזמות ממאירות של בלוטת הערמונית;
- אי ספיקת כליות חמורה.
אם למטופל יש התוויות נגד לעיל, אז על מנת לשפר את איכות חייו, ובמידת הצורך, טיפול תרופתי, בחירת התרופות נעשית באופן פרטני, תוך התחשבות בתוצאות של בדיקה יסודית.
יש להם את הדרגה הגבוהה ביותר של מחקר מדעי מבין כל הצמחים והם כלולים בתרופות רבות המשמשות באורולוגיה לטיפול בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH).בפרט, מסור דקל מכיל תרופות כגון פרוסטמול-אונו, פרמיקסון, פרוסטפלנט, פרוסטגוט פורטה (מ-160 עד 320 מ"ג תלוי בתרופה).
שזיף אפריקאי כלול ב-Tadenane ו- Trianol (50 ו-25 מ"ג כל אחד, בהתאמה). הנוכחות של פעילות נגד 5-AR אושרה ניסיוני ב-impatiens balsamum, בצלביים (חצוצרה מולטיפלרום), בננה, Leuzea safroliformes, רימון, בראצ'ה ארומטית, השתמטות, סוגים מסוימים של פלפל, סנט ג'ון wort, thuja occidentalis, alpinia alpinia, סופורה צהובה, אנג'ליקה קוריאנית, lygodium japonica, anemarrhena, myrica red, arthrocarpus indica, bomeria, ג'ינסנוזידים בודדים של ג'ינסנג ופלבנואידים פולי סויה.
התקן המקובל לחסימת 5-AR הוא התרופה פינסטריד. התרופה מעכבת באופן סלקטיבי 5-AR סוג II, הממוקם בבלוטת הערמונית. קיים סוג נוסף של 5-AP, סוג I, המצוי בבלוטות החלב של העור. תרופת ה-dutasteride מהדור החדש חוסמת את שני סוגי ה-5-AR, אבל היא רק נכנסת לתרגול ויש מעט תצפיות עד כה. ניסיון משמעותי הצטבר בשימוש הקליני בפינסטריד. במיוחד הוצג:
- היעדר פינסטריד בעל השפעות משמעותיות כלשהן על סרטן הערמונית, אם כי תפקידה המניעתי של תרופה זו אינו נדחה.
- בנוסף, מצוין (אם כי לא נתמך על ידי כל האורולוגים) שלפינסטריד יש השפעה בהפחתת נפח הערמונית רק ב-BPH עם נפח ערמונית גדול (מעל 40 מ"ל).
- פינסטריד מוביל לירידה ברמות ה-PSA בדם, מה שמקשה על האבחנה הראשונית של סרטן הערמונית ומפחית את ערכו של PSA כאינדיקטור המשמש לניטור לאורך זמן.
באמצעות עקרון האנלוגיות, אנו יכולים להניח נוכחות של תכונות פעולה דומות בצמחים החוסמים 5-AP. עם זאת, בשום פנים ואופן אין לבצע אקסטרפולציה של תכונות אלו ישירות. ולמרות שמחקר מדוקדק של צמחי מרפא עדיין לפנינו, כבר ניתן להעלות מספר הנחות, המבוססות על נתונים ניסיוניים, כי הצמחים נטולי התכונות השליליות של פינסטריד המפורטות לעיל. לפיכך, למספר צמחים החוסמים 5-AR השפעות אנטי-גידוליות מוכחות כנגד תאי סרטן הערמונית. יתר על כן, לא תמיד ניתן לייחס השפעה כזו לחומרים החוסמים 5-AR. לדוגמה, ברון א., מנצ'יני מ.,אל. (2009) הראו כי תאים שטופלו בתמצית S. repens עברו vacuolation מסיבי ועיבוי ציטוזולי, ואחריו מוות של תאי סרטן הערמונית. תוך דקות ספורות לאחר הוספת המסור דקל לתאי הסרטן, נפתחו נקבוביות בקרום המיטוכונדריה, מה שבתורו הוביל לדה-פולריזציה מוחלטת של המיטוכונדריה תוך שעתיים ולהיווצרות מיטוכונדריה קטנות ופיקנטיות. שחרור של ציטוכרום C ו-SMAC/Diablo לתוך הציטוזול התרחש 4 שעות לאחר הטיפול, בעוד שהפעלה של קפסאז 9 ופירוק של פולי(ADP-ribose) פולימראז 1 התרחשה לאחר 16 שעות, ולאחר מכן הופעת שיא תת-G1 ואפופטוזיס ב-24 שעות.
Yang Y., Ikezoe T.,אל. (2007) חקרו את המנגנונים של חסימת מחזור התא בקווי סרטן הערמונית PC-SPES, DU145 ו-PC3 על ידי Serium repens ומצאו את המעורבות של מסלולי איתות הקשורים לקולטן אנדרוגן באפופטוזיס.
Petrangeli E., Lenti L.,אל. חקר את ההשפעה של תמצית דקל מסור (פרמיקסון) על ארגון הממברנה של תאי סרטן ערמונית PC3. פוטנציאל הממברנה של המיטוכונדריה נחקר. באמצעות כרומטוגרפיה שכבה דקה וכרומטוגרפיה גז, נחקר הרכב השומנים של ממברנות התא. זרחון חלבון Akt נחקר על ידי Western blotting, ומבנה אולטרה סלולרי נחקר על ידי מיקרוסקופיה אלקטרונית. תמצית דקל מסור (במינונים של 12.5 ו-25 מיקרוגרם/מ"ל) הראתה אפקט דו-פאזי, הן במונחים של דיכוי התפשטות והן בגירוי אפופטוזיס. שעה אחת לאחר הטיפול בתאים, פוטנציאל המיטוכונדריה דוכא, שילוב כולסטרול ושינוי של קומפלקסים פוספוליפידים הופחתו. זרחון חלבון Akt ירד. לאחר 24 שעות, כל השינויים חזרו למצבם המקורי. עם זאת, מדד חומצת השומן הרוויה (SFA)/חומצת השומן הבלתי רוויה (UFA) עלה, דבר שנבע בעיקר מירידה משמעותית בתכולת אומגה 6. ירידה בשילוב הכולסטרול עשויה להיות אחראית הן להרס של ממברנות התא והן לפיזור מחדש של מתחמי איתות, המתבטאת בירידה ברמות PIP2, הפחתה בזרחן אקט והשראת אפופטוזיס. הירידה בתכולת אומגה 6 עשויה להיות אחראית להתמשכות ארוכת הטווח של ריבוי מדוכא והשראת אפופטוזיס הנצפית 2-3 ימים לאחר הטיפול בתמצית דקל מסור.
Hostanska K, Suter A, Melzer J, Saller R.(2007) חקרה את ההשפעה של תמצית אתנולית של פרי הסרנאטוס רפנס על מוות של תאי סרטן הערמונית. טווח המינון הנחקר הוא 10 -1000 מק"ג/מ"ל. נעשה שימוש בשורות תאים של סרטן ערמונית תלוי הורמון LNCaP וסרטן שד MCF-7, כמו גם קווים חסרי רגישות להורמונים DU 145, MDA MB231, כמו גם קווי סרטן הכליות Caki-1, סרטן שלפוחית השתן J82, המעי הגס HCT 116 וריאות סרטן A 549. צמיחת אפקט דיכוי ואפופטוזיס נחקרו באמצעות WST-1 וציטומטריית זרימה (כתם Annexin V/PI), כמו גם קלורימטריה. כתוצאה מכך, תמצית דקל מסור הראתה השפעה אנטי-פרוליפרטיבית תלוית מינון כנגד כל שורות התאים שנבדקו, עם GI50 בין 107 ל-327 מיקרוגרם/מ"ל.
קל להבחין שהמוביל במחקר הניסיוני של צמחים חוסמי 5-AP הוא העשב. עם זאת, ישנן עדויות לפעילות אנטי-גידולית של צמחים אחרים המדכאים 5-AR. למשל, ליקריץ. השפעת שוש על היבטים של אפופטוזיס נחקרה על ידי Rafi M. et al. ניסוי זה העריך את ההשפעה של תמצית שורש ליקוריץ על Bcl-2 וזיהה נגזרות ציטוטוקסיות חדשות. תמצית שורש ליקוריץ גרמה ל-Bcl-2 זרחון וחסימת מחזור תאי G2/M באופן דומה לשימוש קליני בתרופות אנטי-מיקרוטובולין כגון פקליטקסל. הפרדה על ידי HPLC ואחריה ספקטרומטריית מסה ו-NMR אפשרו זיהוי של 6 חומרים. רק אחד מהם נמצא כאחראי לזרחון Bcl-2; התברר שזה 1-(2,4-דיהידרוקסיפניל)-3-הידרוקסי-3-(4"-הידרוקסיפניל) 1-פרופאנון (בטא-הידרוקסי-DHP). ההשפעה על Bcl-2 הייתה ספציפית מבחינה מבנית מכיוון שהאלפא- הידרוקסי-DHP, 1-(2,4-דיהידרוקסיפניל)-2-הידרוקסי-3-(4"-הידרוקסיפניל) 1-פרופנון, בניגוד לבטא-הידרוקסי-DHP, לא הייתה בעלת יכולת לגרום ל-Bcl-2 זרחן . בטא-הידרוקסי-DHP טהור מושרה זרחון Bcl-2 בתאי סרטן הערמונית והשד, חסימת מחזור התא בשלב G2/M, אפופטוזיס הוכחה ב-Annexin V ו-TUNEL, וירידה בכדאיות התא שהודגמה ב-Tetrazolium Assay (MTT) וגם שינה את המבנה המיקרו-צינורי. נתונים מראים ששורש ליקוריץ מכיל בטא-הידרוקסי-DHP, אשר גורם ל-Bcl-2 זרחון, אפופטוזיס וחסימת מחזור תאי G2/M בתאי סרטן הערמונית והשד, בדומה למספר תרופות אנטי-מיקרוטובולין מורכבות (MW >800) פועלות. בשימוש קליני.איננו רואים צורך להציג כאן את כל הנתונים הניסויים בנוגע לתכונות האנטי-גידוליות של שוש ומרכיביו ביחס לסרטן הערמונית. כל המידע הזה מובא על ידינו בהרחבה בהרצאה המקבילה (הרצאה מס' 19 "ליקוריץ. נימוק לבחירת צמח לטיפול בסרטן הערמונית").
נעשתה תצפית מעניינת חביב F.K., Ross M.,אל. (2005). הם הראו כי מרווה מצויה, בניגוד למעכבי 5-אלפא רדוקטאז אחרים, אינה מעכבת את הקישור של הקולטן לאנדרוגן לאתר בכרומוזום האחראי לסינתזה של PSA. לכן, למרות העובדה ש-Saw Palmetto מדכא ביעילות 5-אלפא רדוקטאז בערמונית, הוא אינו משפיע על הפרשת PSA (בניגוד לפינסטריד).
לסיכום, הנה כמה מתכונים לצמחים המוזכרים בטקסט.
Impatiens בלסמי
6 גרם זרעים לכל כוס מים, מבשלים 5-6 דקות על אש נמוכה, משאירים למשך שעה, מסננים. קח 1/3 כוס 3 פעמים ביום לפני הארוחותPolygonum multiflora (Fallopia multiflora)
3 כפות עשבי תיבול קצוצים לכל 2 כוסות מים רותחים, משאירים לשעתיים, מסננים. קח 1/3 כוס 3-4 פעמים ביום לפני הארוחות.Leuzea safroliformes
תמיסת אלכוהול 10%, 20 טיפות שלוש פעמים ביום לפני הארוחות. צריכת ערב לא יאוחר משעתיים לפני השינה.דודר השתקף
8 גרם של עשב לכוס 1 של מים רותחים, להשאיר לשעתיים, לסנן. קח 1/4-1/3 כוס 3 פעמים ביום לפני הארוחות.סנט ג'ון וורט
לחלוט 10 גרם של עשב סנט ג'ון יבש בכוס מים רותחים ולהשאיר. קח 1 כף 3-4 פעמים ביום לאחר הארוחותThuja occidentalis
1 כף ענפים צעירים קצוצים לכל 1.5 כוסות מים, משאירים בתרמוס למשך שעה, מסננים. קח 1-2 כפות 3 פעמים ביום.Sophora צהבהב
12 גרם של שורשים יבשים כתושים לכל 200 מ"ל מים רותחים, להשאיר לשעתיים, לשתות 1/3 כוס.
אוֹ.
20 גרם שורשים יבשים כתושים ל-200 מ"ל של 70% אלכוהול, להשאיר 5-7 ימים, לסנן, לשתות 30 טיפות.אנג'ליקה קוריאנית
1. 10 גרם של שורשים כתושים וקני שורש לכל 250 מ"ל מים רותחים, להשאיר לשעה 1 באמבט מים, לסנן. קח 1/2 כוס 3 פעמים ביום.2. 0.5 גרם של אבקת שורשים וקני שורש לכוס מים, יש ליטול 2-3 פעמים ביום לפני הארוחות.
3. תמיסת 10% של קני שורש ושורשי אנג'ליקה, 1 כפית 3 פעמים ביום דרך הפה.
זה מסיים את השיקול שלנו על צמחים עם השפעות מוכוונות הורמונים. כפי שראינו, השפעות הצמחים בקבוצה זו הן רב-גוניות, יש להן מספר נקודות יישום בגוף ומה שנעים במיוחד, ישנה השפעה מעכבת במקביל על תא הגידול, שלא תמיד קשורה להיבטים הורמונליים. החלק הבא של ההרצאה מוקדש להתייחסות לצמחים אנטי-גידוליים, שלא ניתן לקשר את השפעותיהם (לפחות לעת עתה) להשפעות מוכוונות הורמונים.
ההמצאה מתייחסת לרפואה, בפרט לטיפול בהתקרחות גברית. לשם כך ניתן פינסטריד, הידוע בטיפול בהתקרחות, אך במינונים נמוכים משמעותית מהטיפולים המומלצים. מוצע הרכב פרמצבטי מוצק המכיל פינסטריד במינון של 0.2 - 1.0 מ"ג, כמו גם שיטת טיפול שבה המינון היומי של תרופה זו הוא 0.2 - 1.0 מ"ג. ההצעה מאפשרת לטפל ביעילות בהתקרחות אנדרוגנית תוך הפחתת תופעות הלוואי ועלויות הטיפול. 2 שניות. ושכר 17 לטוס, זבוב.
ההמצאה מתייחסת לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית, לרבות התקרחות גברית, בתרכובות שהן מעכבות של 5-alpha reductase isoenzyme 2. יישום זה הוא המשך חלקי של S.N. 08/138520, הוגש ביום 15.10.1993. רקע ההמצאה ביטויים פיזיולוגיים לא רצויים מסוימים, כגון אקנה וולגריס, סבוריאה, הירסוטיזם (צמיחת שיער מוגזמת אצל נשים), התקרחות אנדרוגנית, הכוללת התקרחות נשית וגברית, והיפרפלזיה שפירה של הערמונית, הם תוצאה של גירוי היפראנדוגני, הנגרמת על ידי הצטברות יתר של טסטוסטרון (T) או הורמונים אנדרוגנים דומים (הורמוני מין זכריים) במערכת המטבולית. ניסיונות קודמים לספק חומר כימותרפי כדי לנטרל את התוצאות הלא רצויות הללו של היפראנדרוגניזם הובילו לגילוי של כמה אנטיאנדרוגנים סטרואידיים שיש להם פעילויות הורמונליות בלתי רצויות משלהם. לדוגמא, אסטרוגנים לא רק מנטרלים את השפעת האנדרוגנים, אלא יש להם גם השפעה נשית. פותחו גם אנטיאנדרוגנים לא סטרואידים, למשל 4"-nitro-3"-trifluoromethylisobutyranilide. ראה Neri, et al., Endorinol 1972, 91(2). עם זאת, מוצרים אלה, למרות שאין להם השפעות הורמונליות, מתחרים עם כל האנדרוגנים המופיעים באופן טבעי על אתרי קולטנים ולכן נוטים להנשים את הנמען הזכר או את העובר הזכרי של הנמען ו/או ליזום השפעות משוב שעלולות לגרום לגירוי יתר של האשכים. המתווך העיקרי לפעילות האנדרוגנית בחלק מאיברי המטרה, כמו בלוטת הערמונית, הוא 5-דיהידרוטסטוסטרון ("DHT"), המיוצר באופן מקומי באיבר המטרה כתוצאה מפעולת הטסטוסטרון 5-רדוקטאז. מעכבי טסטוסטרון 5-רדוקטאז יכולים לעזור למנוע או להפחית תסמינים של גירוי היפראנדרוגן באיברים אלה. ראה במיוחד UP מס' 4,377,584, שהוקצה ל-Merck & Co., Inc., שפורסם ב-22 במרץ, 1983. כעת ידוע שיש איזוזימה שניה של 5-רדוקטאז המקיימת אינטראקציה עם רקמת העור, במיוחד עם ראשי הקרקפת. ראה, למשל, G. Harris, et al., Proc. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב. כרך 89, עמ'. 10787-10791 מ' (נו 1992). איזוזיים זה, אשר יוצר אינטראקציה בעיקר עם רקמות העור, נקרא בדרך כלל 5-reductase 1 (או סוג 1 5-reductase), בעוד שהאיזוזיים הפועל בעיקר ברקמות הערמונית נקרא 5-reductase 2 (או סוג 2 5-reductase). ידוע שפינסטריד (17-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-one), נמכר על ידי Merck & Co. , Inc. סימן מסחרי כ-PROSCAR, זהו מעכב 5-רדוקטאז 2 שימושי לטיפול במצבים היפראנדרוגניים. ראה, למשל, פטנט אמריקאי N 4760071. Finasteride משווק כיום בארצות הברית וברחבי העולם לטיפול בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית. התועלת של פינסטריד בטיפול בהתקרחות אנדרוגנטית וסרטן הערמונית מתוארת גם במסמכים הבאים: EP 0285382, שפורסם ב-5 באוקטובר 1988; EP 0285383, פורסם ב-5 באוקטובר 1988; פטנט קנדי N 1302277; ופטנט קנדי מס' 1302276. מינונים מייצגים שהודגמו בגילויים לעיל נעו בין 5 ל-2000 מ"ג למטופל ליום. בטיפול בהתקרחות אנדרוגנית, הכוללת הן התקרחות נשית והן התקרחות גברית, ומצבים היפראנדוגניים אחרים, רצוי לתת למטופל את המינון הנמוך ביותר האפשרי של התרכובת הפרמצבטית תוך שמירה על יעילות טיפולית. מועמדים גילו באופן מפתיע כי מינון יומי נמוך של מעכב 5-רדוקטאז 2 שימושי במיוחד בטיפול בהתקרחות אנדרוגנית. בנוסף, מינון יומי נמוך של מעכב 5-רדוקטאז 2 יכול לשמש גם, בפרט, בטיפול במצבים היפראנדרוגניים כגון אקנה וולגריס, סבוריאה, הירסתיזם נשית ותסמונת שחלות פוליציסטיות. תיאור מפורט של ההמצאה המצאה זו כוללת שיטה לטיפול ו/או היפוך התקרחות אנדרוגנית והגברת צמיחת שיער, ושיטות לטיפול באקנה וולגריס, סבוריאה והירסוטיזם (צמיחת שיער עודפת בנשים), הכוללת מתן למטופל הזקוק ל טיפול כזה מעכב 5-רדוקטאז 2 במינון של פחות מ-5 מ"ג ליום. באחת התגלמות של המצאה זו, מעכב 5-רדוקטאז 2 ניתן במינון של 0.01 עד 3.0 מ"ג ליום. בקבוצה אחת של התגלמות זו, מעכב 5-רדוקטאז 2 ניתן בכמויות של בין 0.05 ל-1.0 מ"ג ליום, ובתת-מחלקה של התגלמות זו, מעכב 5-רדוקטאז 2 ניתן בכמויות של כ-0.05 עד 0.2 מ"ג. /יום. להמחשה של תת-קבוצה זו הם מינונים של כ-0.05, 0.1, 0.15 ו-0.2 מ"ג ליום. דוגמאות של תת-קבוצה זו הן מינונים של 0.05 ו-0.2 מ"ג ליום. ניתן לקבוע תרכובות שהן מעכבי 5-רדוקטאז 2 באמצעות הבדיקה המתוארת להלן בדוגמה 3. בהתגלמות שנייה של המצאה זו, שיטה לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית כוללת מתן תרכובות מעכבות 5-רדוקטאז 2 בעלות נוסחת המבנה I 
או מלח מקובל שלו מבחינה פרמצבטית, שבו R1 הוא מימן, מתיל או אתיל; R 2 מציין רדיקל פחמימני שנבחר מתוך אלקיל שרשרת ישרה או מסועפת של 1-12 אטומי פחמן או אריל מונוציקלי, המכיל אופציונלי 1 או יותר תחליפים אלקיל נמוכים יותר המכילים 1-2 אטומי פחמן ו/או הלוגנים אחד או יותר (Cl, F או Br ); R" הוא מימן או מתיל; R"" הוא מימן או -מתיל; ו-R""" הוא מימן, -מתיל או -מתיל. בקבוצה אחת של התגלמות שנייה זו, לתרכובות מעכבי 5-רדוקטאז 2 יש את הנוסחה המבנית II
או מלח מקובל מבחינה פרמצבטית של תרכובת כזו,
כאשר R 1 מייצג מימן או מתיל;
R 3 מציין אלקיל מסועף של 4-8 אטומי פחמן. תרכובות אופייניות שניתן להשתמש בהן בהמצאה זו כוללות:
17-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-one,
17-(N-isobutylcarbamoyl-4-aza-5-androst-1-en-3-one,
17-(N-tert-octylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-one,
17-(N-אוקטילקרבמויל)-4-אזה-5-אנדרוסט-1-אן-3-און,
17-(N-1.1-דיאתיל-בוטיל-קרבמויל)-4-אזה-5-אנדרוסט-1-אן-3-און,
17-(N-ניאופנטיל קרבמויל)-4-אזה-5-אנדרוסט-1-אן-3-און,
17-(N-tert-amylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-one, ו
17-(N-tert-hexylcarbamoyl)-4-aza-5-androst-1-en-3-one;
ותרכובות מתאימות בהן ה-4-חנקן מוחלף ברדיקלים מתיל או אתיל בכל אחת מהתרכובות לעיל. תרכובות אופייניות הן גם כל אחת מהתרכובות לעיל שיש להן כתחליף חנקן אלקיל מסועף המוחלף במתיל, אתיל, פרופיל, איזופרופיל, בוטיל, פניל; 2, 3 או 4-טוליל, קסיליל, 2-ברומו- או 2-כלורופניל, 2,6-דיכלורו- או 2,6-דיברומופניל. ניתן לסנתז את התרכובות של הנוסחה I ו-II שתוארו לעיל לפי שיטות ידועות בתחום זה, המתוארות, למשל, בארה"ב מס' 4760071, EP 0285382 ו-EP 0285383. התרכובת פינסטריד זמינה כיום כתרופות מרשם מבית Merck & שיתוף. Inc. הסינתזה של פינסטריד מתוארת בארה"ב 4,760,071. סינתזה נוספת של פינסטריד מתוארת ב-Synthetic Communications 30 (17), עמ'. 2683-2690 (1990). מטרת המצאה זו היא לספק שיטות לטיפול במצבים היפראנדרוגניים, לרבות התקרחות גברית והתקרחות נשית, אקנה וולגריס, סבוריאה, הירסוטיזם (צמיחת שיער עודפת) בנשים ותסמונת שחלות פוליציסטיות, באמצעות מתן סיסטמי, אוראלי, פרנטרלי או מקומי. מעכב 5-רדוקטאז 2 במינון של פחות מ-5 מ"ג ליום, ובאופן ספציפי מכ-0.01 מ"ג ליום ל-3.0 מ"ג ליום, ליתר דיוק מ-0.05-0.2 מ"ג ליום. ההמצאה מומחשת עוד יותר במינונים של כ-0.05-0.2 מ"ג ליום ובמיוחד עם מינונים של כ-0.05, 0.1, 0.15 ו-0.2 מ"ג ליום. הדוגמאות של ההמצאה מראות מינונים של 0.05 ו-0.2 מ"ג ליום. המונח "טיפול בהתקרחות אנדרוגנית" כולל הפסקת התקרחות אנדרוגנית ו/או החזרתה למצבה שלפני התקרחות והגברת צמיחת השיער. מעכב 5-רדוקטאז 2, כגון פינסטריד, במינון של פחות מ-5 מ"ג ליום, יכול לשמש בשילוב עם פותחן תעלות אשלגן כגון מינוקסידיל או מלח מקובל שלו מבחינה פרמצבטית לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית, כולל זכר. התקרחות דפוס. ניתן לתת מעכב 5-רדוקטאז 2 ופותח תעלות אשלגן באופן מקומי או שניתן לתת כל תרופה בדרכי מתן שונות; לדוגמה, מעכב 5-רדוקטאז 2 יכול להינתן דרך הפה, בעוד שפותח תעלות אשלגן יכול להינתן באופן מקומי. כמו כן, מטרתה של המצאה זו היא לספק ניסוחים פרמצבטיים סיסטמיים, אוראליים, פרנטרליים ואקטואליים מתאימים לשימוש בטיפולים החדשים המתוארים בהמצאה זו. תכשירים המכילים תרכובות מעכבי β-reductase 2 כמרכיב הפעיל לשימוש בטיפול במצבים ההיפראנדרוגניים הנ"ל יכולים להינתן במגוון רחב של צורות מינון טיפוליות בנשאים קונבנציונליים למתן מערכתית (כל הגוף). לדוגמה, תרכובות אלו יכולות להינתן בצורות מינון דרך הפה כגון טבליות, כמוסות (כל אחת מהן עשויה להיות צורת מחסן), דראג'ים, אבקות, גרגירים, ליקסים, תמיסות, תמיסות, תרחיפים, סירופים ואמולסיות. הם יכולים להינתן גם במתן תוך ורידי (בין אם בהזרקה או עירוי), תוך צפקי, תת עורי, מקומי (עם או בלי תחבושת) או תוך שרירי, צורות מתן אלו ידועות היטב לבעלי מיומנות רגילה באמנות הרוקחות. למתן אוראלי, למשל, ניתן לספק תכשירים אלה בצורה של טבליות עם ניקוד או טבליות המכילות 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 1.0, 2.0 ו-3.0 גרם של מרכיב פעיל לבחירת מינון סימפטומטי עבור המטופל המטופל. לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית, לרבות התקרחות גברית, אקנה וולגריס, סבוריאה והירסוטיזם בנשים, ניתן לתת תרכובות מעכבי 5-רדוקטאז 2 כהרכב תרופתי המכיל את התרכובת הפעילה בשילוב עם נשא מקובל מבחינה פרמצבטית המתאים למתן מקומי. תכשירים פרמצבטיים מקומיים עשויים להיות, למשל, בצורה של תמיסה, קרם, משחה, ג'ל, קרם, שמפו או צורת אירוסול המתאימה למריחה על העור. תכשירים פרמצבטיים מקומיים שימושיים בשיטת הטיפול בהמצאה זו עשויים לכלול כ-0.001-0.1% מהתרכובת הפעילה בתערובת עם נשא מקובל מבחינה פרמצבטית. עדיף, התרכובות של המצאה זו ניתנות במנה יומית בודדת, או שניתן לתת את המינון היומי הכולל כמנה כוללת מחולקת פעמיים, שלוש או ארבע פעמים ביום. התרכובות של המצאה זו ניתנות למתן תוך-נאזי באמצעות שימוש מקומי בכלי תחבורה תוך-נאליים מתאימים או טרנס-דרמלי באמצעות מדבקות עור טרנס-דרמליות המוכרות היטב לבעלי מיומנות רגילה בתחום. כדי להינתן בצורה של מערכת מתן טרנסדרמלית, המינון צריך להיות רציף ולא לסירוגין במשטר המינון של התרופה. התרכובות של המצאה זו יכולות להיות מסופקות גם בצורה של פתיל באמצעות בסיס כגון חמאת קקאו, ג'לטין גליצרין, שמנים צמחיים מוקשים, תערובות של פוליאתילן גליקולים של מול שונה. מסה ואסטרים של חומצות שומן פוליאתילן גליקול. משטר הטיפול באמצעות התרכובות של המצאה זו נבחר בהתאם למגוון גורמים, לרבות סוג, מין, גיל, משקל, מין ומצב רפואי של המטופל; חומרת המצב לטיפול; שיטת ניהול; תפקוד הכליות והכבד של המטופל; והתרכובת הספציפית של המצאה זו בשימוש. רופא או וטרינר בעל מיומנות רגילה יכולים בקלות לקבוע ולרשום את הכמות האפקטיבית של התרופה הדרושה כדי למנוע, לנטרל, לעצור או להפוך את התקדמות המצב. דיוק אופטימלי בהשגת ריכוזי תרופות בטווח המניב יעילות טיפול ללא רעילות מחייב משטר טיפול המבוסס על הדינמיקה של זמינות התרופה באתרי היעד. זה כרוך בהתחשבות בהפצה, בשיווי המשקל ובחיסול התרופה. בשיטות של ההמצאה הנוכחית, התרכובות המעכבות 5-רדוקטאז 2 המתוארות בפירוט כאן עשויות להוות את החומר הפעיל והן מנוסחות בדרך כלל בתערובות עם חומרי מדללים, חומרי עזר או נשאים מתאימים (המכונים כאן בדרך כלל חומרים "נשאים"). בהתאם לצורת הניהול המוצעת, כלומר. טבליות דרך הפה, כמוסות, ליקסים, סירופים וכו', ועולים בקנה אחד עם פרקטיקה פרמצבטית מסורתית. לדוגמה, למתן דרך הפה בצורה של טבליה או כמוסה, ניתן לשלב את מרכיב התרופה הפעיל עם נשא אינרטי מקובל דרך הפה כגון אתנול, גליצרול, מים וכדומה. ניתן להכין קפסולות המכילות את המוצר של המצאה זו על ידי ערבוב של התרכובת הפעילה של המצאה זו עם לקטוז ומגנזיום stearate, סידן stearate, עמילן, טלק או נשאים אחרים והנחת התערובת בקפסולת ג'לטין. ניתן להכין טבליות על ידי ערבוב החומר הפעיל עם מרכיבי טבליות קונבנציונליים כגון סידן פוספט, לקטוז, עמילן תירס או מגנזיום סטארט. בנוסף, במידת הצורך או הצורך, ניתן לכלול בתערובת גם קלסרים, חומרי סיכה, מדרדרים וחומרי צבע מתאימים. קלסרים מתאימים כוללים עמילן, ג'לטין, סוכרים טבעיים כגון גלוקוז או β-לקטוז, ממתיקים תירס, מסטיקים טבעיים וסינתטיים כגון Acacia tragacanth או נתרן אלגינט, carboxymethylcellulose, פוליאתילן גליקול, שעווה וכו'. חומרי הרטבה המשמשים בצורות מינון אלו כוללים נתרן אולאאט, נתרן סטיארט, מגנזיום סטראט, נתרן בנזואט, נתרן אצטט, נתרן כלורי וכדומה. חומרי התפוררות (חומרי פירוק) כוללים, בין היתר, עמילן, מתילצלולוזה, אגר, בנטוניט, קסנטן גאם וכדומה. צורות נוזליות מוכנות בחומרי תרחיף או פיזור בטעמים מתאימים, כגון מסטיקים סינתטיים וטבעיים, למשל טראגנט, שיטה, מתילצלולוזה וכדומה. חומרי פיזור נוספים שניתן להשתמש בהם כוללים גליצרין וכדומה. למתן פרנטרלי רצוי תרחיפים ותמיסות סטריליות. תכשירים איזוטוניים, המכילים לרוב חומרים משמרים מתאימים, רצויים לשימוש תוך ורידי. ניתן לערבב תכשירים מקומיים המכילים את מרכיב התרופה הפעיל עם מגוון רחב של חומרי נשא המוכרים בתחום, כגון, למשל, אלכוהול, ג'ל אלנטואין אלוורה, גליצרין, שמנים המכילים ויטמין A ו-E, שמן מינרלי, פרופילן גליקול , PPG2 myristyl propionate וכו', ליצירת, למשל, תמיסות אלכוהול, חומרי ניקוי מקומיים, ג'לים לעור, קרמים לניקוי, קרמים לעור ושמפו בצורת קרמים או ג'לים. ראה, למשל, EP O 285 382. התרכובות של המצאה זו יכולות להינתן גם בצורה של מערכות אספקת ליפוזומים, כגון שלפוחיות חד-שכבתיות קטנות, שלפוחיות חד-שכבות גדולות ושלפוחיות רב-שכבתיות. ליפוזומים יכולים להיווצר ממגוון פוספוליפידים כמו כולסטרול, סטיארילאמין או פוספטידילכולינים. ניתן לספק את התרכובות של ההמצאה הנוכחית גם באמצעות נוגדנים חד שבטיים כנשאים בודדים אליהם מקושרות המולקולות של התרכובות של ההמצאה הנוכחית. ניתן לשלב את התרכובות של המצאה זו עם פולימרים מסיסים כנשאי תרופות ממוקדות. פולימרים כאלה עשויים לכלול polyvinylpyrrolidon, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol, polyhydroxyethyl aspartamide phenol, או polyethylene oxide polylysine המוחלף בשאריות פלמיטויל. בנוסף, ניתן לשלב את התרכובות של המצאה זו עם סוג של פולימרים מתכלים המשמשים להשגת שחרור מבוקר של תרופות, למשל, חומצה פולילקטית, פוליאפסילון קפרולקטון, חומצה פוליהידרוקסי-בוטירית, פוליאורתואסטרים, פוליאצטלים, פולידיהידרופיראנים, פוליציאנואקרילטים ובלוק צולב או אמפיפתי. קופולימר הידרוג'לים. הדוגמאות הבאות ממחישות את ההמצאה הנוכחית ואין לפרש אותן כמגבילות את ההמצאה כמפורט בתביעות המצורפות. דוגמה 1
ידוע שפינסטריד מופיע בשתי צורות גבישיות פולימורפיות שונות הנקראות "צורה I" ו-"צורה II". טופס I נמכר כטבליות של 5 מיליגרם (PROSCAR). ניתן להכין צורה I של פינסטריד על ידי המסת פינסטריד בחומצה אצטית קפואה (כ-100 מ"ג/מ"ל) והוספת מים תוך כדי ערבוב עד ש-% wt המים שווה (או גדול מ) 84%. המוצק המתקבל נאסף על ידי סינון ומייבש בוואקום ב-50 מעלות בקירוב. הצורה I שהתקבלה מאופיינת בעקומת קלורימטריית סריקה דיפרנציאלית (DSC), בקצב חימום של 20 מעלות צלזיוס לדקה בבקבוק סגור, המציגה א. אנדותרם קטן עם טמפרטורת שיא של כ-232 מעלות צלזיוס, באקסטרפולציה מטמפרטורה התחלתית של כ-223 מעלות צלזיוס, עם חום אסוציאציה של כ-11 ג'אול/ג', ואנדותרם התכה עיקרי עם טמפרטורה מקסימלית של כ-261 מעלות צלזיוס, אקסטרה מטמפרטורה התחלתית של כ 258 o C, עם חום התאגדות של כ 89 ג'אול לגרם. דפוס דיפרקציית קרני הרנטגן של האבקה מאופיינת במרווחים של 6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59 ו-3.14. ספקטרום ה-FT-אינפרא אדום חושף פסים ב-3431, 3237, 1692, 1666, 1602 ו-688 ס"מ-1. המסיסות במים ובציקלוהקסאן ב-25 מעלות צלזיוס הן 0.05+0.02 ו-0.27+0.05 מ"ג/ג', בהתאמה. בנוסף, ניתן להשיג צורה I של פינסטריד על ידי התגבשות מחדש מיובש (H 2 O< 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые представлены выше. ПРИМЕР 2
ניתן להכין פינסטריד טופס II על ידי המסת פינסטריד בחומצה אצטית קרחונית (כ-100 מ"ג/מ"ל) והוספת מים תוך כדי ערבוב עד ש-% המשקל של המים שווה (או גדול מ) כ-75%, אך אינו עולה על 80%. המוצק המתקבל נאסף על ידי סינון ומייבש בוואקום ב-100 מעלות בקירוב. הצורה II שהתקבלה מאופיינת בעקומת DSC בקצב חימום של 20 מעלות צלזיוס לדקה בבקבוק סגור, המציג אנדותרם נמס יחיד עם שיא. טמפרטורה של כ-261 מעלות צלזיוס, באקסטרפולציה מטמפרטורה התחלתית של כ-258 מעלות צלזיוס, עם חום התאגדות של כ-89 ג'אול/גרם. תבנית הרנטגן של האבקה מאופיינת במרווחים 14.09, 19.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 ו-3,25. ספקטרום T-אינפרא אדום חושף פסים ב-3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 ו-752 ס"מ -1. המסיסות במים ובציקלוהקסאן ב-25 מעלות צלזיוס הן 0.16+0.02 ו-0.42+0.05 מ"ג/ג', בהתאמה. בנוסף, ניתן לקבל פינסטריד טופס II על ידי התגבשות מחדש מאתיל אצטט המכיל 2-30 מ"ג/מ"ל מים ומאיזופרופיל אצטט המכיל 2-15 מ"ג/מ"ל מים. המוצקים המבודדים מיובשים בוואקום בטמפרטורה של כ-80 מעלות צלזיוס. יש להם אותם מאפיינים פיזיקליים כפי שצוינו לעיל. ניתן להכין טופס II גם על ידי חימום של טופס I לכ-150 מעלות צלזיוס, שמירה על טמפרטורה זו למשך כשעה, וקירור שוב לטמפרטורת החדר. לטופס II שהתקבל כך יש את אותם מאפיינים פיזיקליים כפי שצוינו לעיל. דוגמה 3
הכנת ערמונית אנושית 5-רדוקטאז. דגימות רקמות אנושיות נטחנו באמצעות טחנת צינון והומוגגו ב-40 מ"מ אשלגן פוספט, pH 6.5, 5 מ"מ מגנזיום סולפט, 25 מ"מ אשלגן כלוריד, 1 מ"מ פניל-מתיל-סולפוניל פלואוריד, 1 מ"מ דיתיותרייטול (DTT) המכיל 0.25 מיליוני סוכרוז. -הומוגנית אלווהיים. הכדור הגרעיני הגולמי הושג על ידי צנטריפוגה של הומוגנט זה ב-1500 סל"ד למשך 15 דקות. הגלולה הגרעינית הגולמית נשטפה פעמיים והוחסה מחדש בשני נפחים של חיץ. גליצרול הוסף למשקעים המחודשים לריכוז סופי של 20%. תרחיף אנזים זה הוקפא במנות ב-80 מעלות צלזיוס. רדוקטאזים של הערמונית היו יציבים לפחות 4 חודשים כאשר הם מאוחסנים בתנאים אלה. קביעת 5-רדוקטאז (בדיקה)
תערובת התגובה ל-5-reductase מסוג 2 הכילה 40 מ"מ נתרן ציטראט, pH 5.5, 0.3 מיקרומטר α-טסטוסטרון, 1 מ"מ דיתיותרייטול ו-500 מיקרומטר NADPH בנפח סופי של 100 מיקרון. בדרך כלל, הבדיקה התחילה על ידי הוספת 50-100 מיקרוגרם של הומוגנט של הערמונית והודגרה ב-37 מעלות צלזיוס. לאחר 10-15 דקות, התגובה הופסקה על ידי מיצוי עם 250 μl של תערובת של 70% ציקלוהקסאן: 30% אתיל אצטט המכילה 10 מיקרוגרם של DNT ו-T. שכבה מימית ואורגנית מופרדת על ידי צנטריפוגה ב-14,000 סל"ד במיקרופיוג' של אפנדורף. השכבה האורגנית הייתה נתונה ל-HPLC פאזה רגילה (עמודת Whatman partisil 5 סיליקה 10 ס"מ מאוזנת ב-1 מ"ל/דקה 70% cyclohexane: 30% אתיל אצטט; זמן שמירה: DNT, 6.8-7.2 דקות; androstanediol, 7.6-8.0; T, 9.1-9.7 דקות). מערכת ה-HPLC הורכבה ממערכת שיפוע דגם Waters 680 המצוידת בדגימת Hitachi דגם 655A, גלאי UV משתנה של Applied Biosystems דגם 757, ומנתח רדיואקטיביות רדיומטי מדגם A120. ההמרה של T ל-DNT נצפתה באמצעות גלאי רדיואקטיביות זורם על ידי ערבוב שפכי HPLC עם נפח אחד של Flo Scint 1 (Radiomatic). בתנאים המתוארים, היווצרות DNT הייתה ליניארית למשך 25 דקות לפחות. הסטרואידים היחידים שנצפו בתכשירים לערמונית אנושיים היו T, DNT ו-androstanediol. מחקרי עיכוב
התרכובות הומסו ב-100% אתנול. ערכי IC 50 מייצגים את ריכוז המעכב הנדרש להפחתת פעילות האנזים ל-50% מהשליטה. ערכי IC 50 נקבעו באמצעות טיטרציה של 6 נקודות שבה ריכוז המעכבים נע בין 0.1 ל-1000 ננומטר. דוגמה 4
שיטת מאקרו צילום וצילום תצוגה כללית לזיהוי צמיחת שיער
א.שיטת מקרופוטוגרפיה
מיקום: תעודת זיהוי (כרטיס 1D). אזור יעד ספירת שיער. ציוד: סרט חשיפה Kodak-T-max 24 (כל אחד עם אותו מספר סידורי אמולסיה). מצלמה: Nikon N - 6000. עדשה: Nikkor N 60 mmf 2.8. פלאש: Nikon SB-21B Macroflash. מכשיר: מכשיר הקלטה. הליך צילום. בצילומים קליניים אלו, המשתנה היחיד המותר הוא מספר השערות. תחליב סרט, תאורה, מסגור, חשיפה ויחסי רבייה לגודל בפועל (גורמי רבייה) היו קבועים. 1. אזור ספירת השיער של המטופל הוכן באופן הבא: קעקוע של נקודות קטנות (~1 מ"מ) הונח בתחילת המחקר על הקצה המוביל של אזור ההתקרח מיד לפני מרכז הקרחת של הכתר. באמצעות מכונת קעקועים מסחרית או ידנית (עם מחט דיו). שטח של כ-1 מ"ר. אינץ' במרכז הקעקוע בקצה המוביל של אזור ההתקרח גזוז קצר (~2 מ"מ). השיער החתוך הוסר מאזור זה לצורך צילום באמצעות סרט דבק. ניתן להשתמש גם בניגוב אוויר דחוס ו/או אתנול כדי להקל על הסרת שיער חתוך. 2. הגדלה: לכל עדשה היה יחס רבייה קבוע של 1:1.2. צמצם: כל תמונה צולמה ב-f/22. סרט: T-Max 100 (חשיפה 24). 3. אזור יעד לספירת שיער המטופל. שלוש חשיפות (-2/3, 0 ו-+2/3 f-stop). טכנאי מיומן מניח גיליון ברור מעל התצלום המודפס ומשתמש בעט עם קצה לבד כדי להניח נקודה שחורה על כל שערה גלויה. מפת הנקודות השקופה מחושבת לאחר מכן באמצעות ניתוח תמונה באמצעות מחשב. התמונות מקודדות במספר שרירותי המתאים למקום הלימוד, מספר הביקור של המטופל ומספר הלוקליזציה של המטופל כדי להבטיח שימור. בחודש 6 בוצעו צילומי בסיס וחודש 6 ונתונים נותחו לצורך ניתוח ביניים. קו הבסיס צולם בחודש 12, צילומים בחודש 6 וחודש 12 נלקחו, והנתונים נותחו עבור נקודת הסיום העיקרית. המתודולוגיה לזיהוי צמיחת שיער מתוארת גם ב- Olser, E.A. דלונג, אי.ג'יי. האקדמיה האמריקאית לדרמטולוגיה, כרך. 23, עמ'. 470 (1990). ב. שיטת צילום נוף כללי
מיקום: מפה צבעונית (מפה 1D) של המטופל. צילום תצוגה כללית. ציוד: סרט חשיפה Kodachrome KR-64.24 כל אחד עם אותו מספר סידורי תחליב. מצלמה: Nikon N-6000. עדשה: Nikkor 60 mmf 2.8. פלאש: Nikon SB-23. הליך צילום. בצילומים קליניים אלו, המשתנה היחיד המותר הוא מראה כל האזור המקריח. כל דבר חיצוני לאזור זה (בגדים, רהיטים, קירות וכו') אינו נכלל משדה הראייה המצולם. 1. על המטופלים לצלם תמונות כלליות לפני חיתוך השיער, כשהראש במצב קבוע, שנקבע על ידי שימוש במכשיר סטריאוטקטי. השיער על ראשו של המטופל מסודר בצורה כזו שאינו מכהה את האזורים הקירחים. 2. הגדלה: לכל עדשה יחס רפרודוקציה קבוע של 1:6. צמצם: כל תמונה צולמה ב-f/11. סרט: השתמש ב-kodachrome (24 חשיפה). 3. צילומים של המראה הכללי של המטופל. שלוש חשיפות עם אפס פיצוי. באמצעות המתודולוגיה המתוארת לעיל, ניתן להראות שמתן מעכבי 5-רדוקטאז 2, כולל פינסטריד, במינונים הנמוכים מ-5 מ"ג ליום למטופל, למשל 1 מ"ג ליום או 0.2 מ"ג ליום, שימושי ב טיפול בהתקרחות אנדרוגנית ומשפר שיער צמיחת בחולים עם מצב זה. דוגמה 5
בבדיקה אחרת, פינסטריד ניתן דרך הפה במשך 6 שבועות לגברים עם התקרחות גברית במינונים של 0.2 מ"ג ליום, 1.0 מ"ג ליום ו-5.0 מ"ג ליום. תוצאות בדיקה זו הראו ירידה משמעותית ברמות DNT ברקמת הקרקפת של הנבדקים.
תְבִיעָה
1. הרכב תרופתי מוצק לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית, המכיל 17-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one, במינון של 0.2 - 1.0 מ"ג. 2. ההרכב התרופתי לפי תביעה 1, המכיל מינון יחידה של 1 מ"ג של 17-(N-tert-butylcarbamyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one ונשאים תרופתיים מתאימים. 3. ההרכב לפי תביעה 2, לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית, שהיא התקרחות גברית. 4. תכשיר לפי תביעה 2, מותאם למתן דרך הפה. 5. ההרכב לפי טענה 1, שהוא טבליה לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית והאצת צמיחת שיער, המכילה 17-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en- 3 כמרכיב פעיל -על במינון של 1 מ"ג ומכיל נשאים תרופתיים מתאימים. 6. טבליה לפי תביעה 5 לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית, שהיא התקרחות גברית. 7. טבליה לפי תביעה 6, שבה הנשאים הפרמצבטיים נבחרים מסידן פוספט, לקטוז, עמילן תירס ומגנזיום סטארט. 8. טבליה לפי תביעה 7, שבה הנשאים הפרמצבטיים נבחרים מלקטוז ומגנזיום סטארט. 9. טבליה לפי תביעה 7, המכילה עוד אחד או יותר מהרכיבים הבאים: חומר מקשר, חומר סיכה, חומר מתפרק וחומר צבע. 10. טבליה לפי תביעה 9, שבה הקושר נבחר מעמילן, ג'לטין, סוכרים טבעיים, סוכרי תירס, מסטיקים, קרבוקסיתילצלולוזה, פוליאתילן גליקול ושעווה. 11. טבליה לפי תביעה 10, כאשר הקלסר נבחר מעמילן וג'לטין. 12. טבליה לפי תביעה 9, בה חומר הסיכה נבחר מתוך נתרן אולאאט, נתרן סטארט, מגנזיום סטארט, נתרן בנזואט, נתרן אצטט ונתרן כלורי. 13. טבליה לפי תביעה 12, שבה חומר הסיכה הוא מגנזיום סטארט. 14. טבליה לפי תביעה 9, שבה חומר הפירוק נבחר מעמילן, מתילצלולוזה, אגר, בנטוניט וקסנטן גאם. 15. טבליה לפי תביעה 14, כאשר חומר הפירוק הוא עמילן. 16. שיטה לטיפול בהתקרחות אנדרוגנית על ידי מתן 17-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one, המאופיינת בכך שהמינון הוא מ-0.2 עד 1.0 מ"ג/ יְוֹם. 17. השיטה לפי תביעה 16, המאופיינת בכך שהמינון הוא 0.2 מ"ג ליום. 18. השיטה לפי תביעה 16, המאופיינת בכך שהמינון הוא 1.0 מ"ג ליום. 19. השיטה לפי תביעה 16, המאופיינת בכך ש-17-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one ניתן דרך הפה.
סיכויי השימוש במעכבי 5-אלפא רדוקטאז במניעה וטיפול בסרטן הערמונית
סרטן הערמונית (PCa) הוא אחד הגידולים הממאירים השכיחים ביותר, במקום ה-2 מבין הגורמים לתמותת גברים מסרטן בארצנו ובמקום ה-3 מבין המדינות המתועשות. שיטות סקר ואבחון מודרניות מאפשרות לזהות סרטן הערמונית בשלב של תהליך מקומי, המאפשר טיפול רדיקלי מוקדם. עם זאת, יחד עם זאת, מספר החולים שלא ניתן לבצע עבורם שיטות רדיקליות או שאינן מיועדות להם עדיין גדול: חולים עם מצב סומטי עמוס, סרטן ערמונית מתקדם מקומי ומפוזר, וכן עם הישנות המחלה לאחר רדיקלי כריתת ערמונית, טיפול בקרינה חיצונית או טיפול HIFU. לכן הנושא של שיפור קיימות ופיתוח שיטות חדשות לטיפול שמרני בסרטן הערמונית, כמו גם מניעת המחלה, נותר רלוונטי ביותר.
כיום, הקו הראשון של טיפול תרופתי לצורות נפוצות של סרטן הערמונית נותר טיפול הורמונלי. לאחרונה נערכו מחקרים על מנת לחקור את יעילותה כמונותרפיה לסרטן ערמונית מקומי ולהישנות המחלה לאחר טיפול רדיקלי. מגוון הגישות הטיפוליות שמטרתן לדכא גירוי אנדרוגנים של הגידול הוא רחב למדי וכולל כריתת סחלב דו-צדדית, שנותרה "תקן הזהב" בעת הערכת היעילות של שיטות סירוס אחרות, שימוש באגוניסטים ואנטגוניסטים של הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH). , אנטיאנדרוגנים (ביקלוטמיד, ציפרוטרון), אסטרוגנים סינתטיים (דיאתילסטילבסטרול), מעכבי אנדרוגנזה של יותרת הכליה (קטוקונזול). הבסיס לשיטות שונות של טיפול הורמונלי הוא התיאוריה הקיימת כבר 60 שנה לפיה צמיחת תאי סרטן הערמונית תלויה בהשפעות אנדרוגניות. טיפול הורמונלי ראשוני, השיטה הנפוצה ביותר כיום היא מתן אגוניסטים ל-GnRH, מאפשר הקלה מהירה ויעילה בתסמינים של סרטן ערמונית גרורתי. יחד עם זאת, לשיטות שונות של טיפול הורמונלי יש חסרונות המאפשרים להשתמש בהן בקבוצות מסוימות של חולים: למשל, נוכחות תופעת ה"התלקחות" באגוניסטים של GnRH אינה מאפשרת שימוש בהן בחולים עם גרורות סימפטומטיות של סרטן הערמונית; תרופות אסטרוגן מאופיינות בהשפעה שלילית על מערכת הלב וכלי הדם, השימוש בסירוס כירורגי קשה עקב טראומה פסיכולוגית. בנוסף, ברוב המטופלים, לאחר 18-24 חודשים, הטיפול ההורמונלי הופך ללא יעיל, מה שמעיד על התפתחות עמידות לסירוס. תופעות הלוואי המובהקות של כל שיטות הטיפול ההורמונלי אינן מאפשרות שימוש באף אחת מהן למניעת סרטן הערמונית, למרות העובדה שתפקידם של האנדרוגנים בהתפתחות המחלה הוכח זה מכבר. בהקשר זה, כיום חשוב ביותר להמשיך ולחקור את תפקידם של מנגנונים הורמונליים באטיולוגיה ופתוגנזה של סרטן הערמונית ובחיפוש אחר שיטות, אמצעים ומטרות חדשות לטיפול שמרני ומניעה של המחלה.
טסטוסטרון, המהווה בדרך כלל את החלק העיקרי (95%) של אנדרוגנים במחזור, הוא הורמון סטרואידי המסונתז באשכים על ידי תאי ליידיג בהשפעת ההורמון הלוטייניזציה של בלוטת יותרת המוח. 4-5% מהאנדרוגנים במחזור הם dehydroepiandrosterone (DHEA) ו- androstenedione, המיוצרים על ידי שכבת הרטיקולריס של קליפת יותרת הכליה. הפרשת DHEA אינה מדוכאת כאשר התפקוד הגונדוטרופי של בלוטת יותרת המוח כבוי. גם הטסטוסטרון עצמו וגם מטבוליטים ביניים של אנדרוגנזה (פרוגסטרון, 17-hydroxyprogesterone, androsterone, androstenedione, DHEA) יכולים לשמש כליגנדים לקולטנים אנדרוגנים (AR), אך הזיקה של טסטוסטרון אליהם גבוהה משמעותית מזו של סטרואידים מיניים אחרים. בגרעין, AR והורמונים אלה מקיימים אינטראקציה עם רצפי נוקלאוטידים מסוימים של גני מטרה, הידועים כאתרי תגובה אנדרוגנים (אתרים), אשר מווסתים את מנגנוני השעתוק של גנים האחראים על התפשטות, צמיחה ופעילות חיונית של תאים וגנים של הפרשה. חלבונים, כגון אנטיגן ספציפי לערמונית (PSA). זה מה שקובע את ערכו של PSA כאחד המדדים לפעילות AR ומאפשר לנו להעריך בעקיפין את התגובה לטיפול הורמונלי מדכא.
באיברי מטרה מסוימים, הכוללים את העור ותוספותיו, כבד, ערמונית, אשכים, רוב הטסטוסטרון בהשפעת איזופורמים של 5-אלפא רדוקטאז הופך תוך תאי לדיהידרוטסטוסטרון (DHT), שיש לו זיקה גדולה פי כמה ל-AR לפי בהשוואה לטסטוסטרון. הזיקה הגבוהה יותר נובעת מהעובדה שלמרות אותו קצב קשירה של טסטוסטרון ו-DHT ל-AR, ההתנתקות של האחרון עם DHT מתרחשת הרבה יותר לאט בהשוואה לקודמו, וכתוצאה מכך DHT הוא מפעיל חזק יותר. של AR. על פי נתונים עדכניים, ישנם שלושה איזופורמים של 5-אלפא רדוקטאז, הקיימים ללא תלות זה בזה ברמה הגנטית והאנזימטית. הסוג הראשון של האנזים מקודד על ידי גן בכרומוזום 5 ומתבטא בעיקר בתאי העור והכבד. הגן המקודד לאיזופורם השני של 5-אלפא רדוקטאז ממוקם על כרומוזום 2, הביטוי שלו מתרחש בתאי הסטרומה והאפיתל הבסיסי של בלוטת הערמונית. צורה שלישית של האנזים, שהתגלתה לאחרונה, מתבטאת בכל הרקמות תלויות האנדרוגן והאנדרוגן ומתפקדת בשינוי שלאחר התרגום של חלבוני ממברנה מסוימים. מעכבי 5-אלפא רדוקטאז שימשו תחילה בטיפול בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH) כדי להפחית את הנפח של האחרון ולהעלים תסמינים חסימתיים. לתרופה הראשונה בקבוצה זו, פינסטריד, יש פעילות מעכבת נגד הצורה השנייה של 5-alphareductase, בעוד שהדוטאסטריד המודרני יותר מעכב את כל האיזופורמים של האנזים. מנגנון הפעולה של שתי התרופות מבוסס על היווצרות קומפלקס של 5-אלפא רדוקטאז וניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספט (NADPH) שאינו מסוגל להתנתק, מה שמבטיח דיכוי בלתי הפיך של פעילות הקומפלקס האנזימטי ומוביל לירידה בייצור DHT תוך תאי. האופי התלוי ההורמונלי של הצמיחה של BPH קובע את הירידה הנובעת בנפח הרקמה ההיפרפלסטית.
נתונים עדכניים על מנגנוני התפתחות סרטן ערמונית עמיד לסירוס פותחים סיכויים חדשים לשימוש ב-5-אלפא רדוקטאז למניעה וטיפול בסרטן הערמונית. מחקרים מראים שגירוי AR נחוץ כדי לשמור על הפעילות החיונית של תאי סרטן הערמונית גם בשלב של עמידות לסירוס. התגלה כי בתאי סרטן הערמונית העמיד לסירוס ריכוז ה-AR עולה באופן משמעותי על הרמה הנורמלית, הקשורה לעלייה בביטוי הגנים שלהם. צפיפות קולטן גבוהה יותר מבטיחה השפעות אנדרוגנים מקסימליות אפילו בריכוזים תוך תאיים נמוכים. בנוסף, תוארו מוטציות AR עם שינויים בקונפורמציה של אתר הקישור לליגנד. זה מאפשר לקולטנים המוטנטים לקיים אינטראקציה עם סטרואידים אחרים באותה עוצמה כפי שהם עושים עם ליגנדים טבעיים.
AR בתאי גידול משתמשים במצע זה כדי לשמור על גירוי אנדרוגנים, דבר המאושר על ידי נתונים על יעילותו של ketoconazole, החוסם אנדרוגנזה של יותרת הכליה, במספר חולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס בקו השני של הטיפול ההורמונלי. המנגנון החשוב ביותר לבריחת תאי גידול מטיפול מדכא הורמונים הוא סינתזת אנדרוגנים תוך גידוליים. שני מחקרים בלתי תלויים הראו שלמרות ירידה של 95-97% ברמות הטסטוסטרון במחזור במהלך סירוס רפואי, ריכוזי האנדרוגנים של רקמת הערמונית ירדו רק ב-50% וב-61%, בהתאמה. ייתכן שהסיבה לכך היא שתאי PCa עמידים לסירוס רוכשים את היכולת לסנתז טסטוסטרון ולאחר מכן DHT מ-DHEA, ומספקים מספיק אנדרוגנים לשרוד באתרם בתנאים של מניעת אנדרוגנים מערכתית.
חשוב שההמרה של טסטוסטרון ל-DHT על ידי 5-אלפא רדוקטאז היא השלב הסופי של כל מסלולי האנדרוגנזה, המספקים לתאים גירוי אנדרוגני מרבי. מחקרים שונים הראו כי הביטוי של כל האיזופורמים של האנזים מוגבר באופן משמעותי בתאי סרטן הערמונית. בתאים של neoplasia תוך אפיתל הערמונית וסרטן הערמונית, נקבע גם חוסר איזון של היחס הטבעי של איזופורמים - הדומיננטיות של הצורה הראשונה (הנייטרלית) על פני השנייה (חומצית, המתבטאת בדרך כלל בערמונית). ההשפעה של מעכבי 5-אלפא רדוקטאז על תאי סרטן הערמונית מובילה לעיכוב תלוי אנדרוגן של מנגנוני הצמיחה והתפשטות התא ומנגנוני אפופטוזיס מוגברים, הקשורים בהשראת הגנים CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 ו-Skp2; במחקר אחד, במהלך טיפול בדוטאסטריד, נרשמה ירידה בנפח המוקדים של ניאופלסיה תוך-אפיתלית של הערמונית. גם בשלב העמידות לסירוס, סינתזה תוך תאית של אנדרוגנים, שהשלב האחרון שלה הוא הפיכת טסטוסטרון ל-DHT, המזוזז על ידי 5-אלפא רדוקטאז, נחוצה כדי לשמור על הפעילות החיונית של תאי סרטן הערמונית. לכן עיכוב של 5-אלפא רדוקטאז, המבטיח מניעת אנדרוגן הפעיל ביותר מבחינה ביולוגית, DHT, הוא יעד מבטיח לטיפול ואולי גם למניעה של סרטן הערמונית.
המחקר הראשון בקנה מידה גדול של השפעת פינסטריד על התפתחות סרטן הערמונית היה מחקר PCPT (ניסוי למניעת סרטן הערמונית). המחקר כלל יותר מ-18 אלף גברים בני 55 ומעלה עם רמת PSA של פחות מ-3 ננוגרם/מ"ל וללא שינויים פתולוגיים בבדיקת פי הטבעת של הערמונית. החולים חולקו אקראית לשתי קבוצות; בקבוצה הראשית הם קיבלו טיפול בפינסטריד במינון של 5 מ"ג ביום; בקבוצת הביקורת גברים קיבלו פלצבו. במהלך תקופות מעקב של עד 3 שנים, התגלתה ירידה בתדירות של סרטן הערמונית שאובחן לאחרונה בקבוצה העיקרית בהשוואה לקבוצת הביקורת (18.4% ו-24.4%, בהתאמה). למרות שההבדל נראה קטן במבט ראשון, ההבדל בפועל עשוי להיות גדול יותר בשל העובדה שהסבירות לגילוי סרטן הערמונית בביופסיה של הערמונית ובבדיקת פי הטבעת נמצאת בקורלציה הפוכה לנפח הערמונית, שהיה נמוך משמעותית בחולים שטופלו בפינסטריד. בנוסף, זוהתה עלייה במספר הגידולים בדרגה נמוכה בחולים מהקבוצה העיקרית: גידולים עם ציון גליסון מ-7 עד 10 נמצאו ב-6.4% מהחולים שקיבלו את התרופה וב-5.1% מהחולים בפלצבו. קְבוּצָה. לעובדה זו אין הסבר מדויק עד כה, אם כי היא אינה סותרת את ההשערה שככל שמידת ההתמיינות של הגידול נמוכה יותר, כך יש פחות השפעה של רמות האנדרוגנים המערכתיות על גדילתו. למרות הביטוי המוגבר של כל שלושת האיזופורמים של 5-אלפא רדוקטאז על ידי תאי הגידול, פינסטריד חסם באופן בלתי הפיך רק אחד מהם, מה שעלול לפתוח מסלולים מעקפים לסינתזה תוך-גידולית של DHT ולהפחית את יעילות הטיפול. המחקר REDUCE (ההפחתה על ידי Dutasteride של אירועי סרטן הערמונית) בדק את ההשפעות של דוטאסטריד, החוסם את כל האיזופורמים של 5-אלפא רדוקטאז, על התפתחות סרטן הערמונית בחולים בסיכון גבוה. הפרוטוקול כלל מטופלים עם רמת PSA בין 2.5 ל-10 ננוגרם/מ"ל ותוצאות שליליות של ביופסיה שבוצעה לא לפני 6 חודשים לפני המחקר. בקבוצות אקראיות של חולים, יעילות הטיפול עם דוטאסטריד 0.5 מ"ג ליום הושוותה לפלסבו.
התוצאות הוערכו לאחר שנתיים ו-4 שנים של מעקב. לאחר השנתיים הראשונות, תדירות הגילוי של גידולים עם ציון גליסון מ-5 עד 7 הייתה נמוכה משמעותית בקבוצת הדוטאסטרידים (12.9% לעומת 16.7%), בעוד שגידולים מובחנים בצורה גרועה עם ציון גליסון מ-8 עד 10 נמצאו ב- שתי הקבוצות קבוצות באותה תדירות. עם זאת, כאשר בוחנים חולים בשנים השלישית והרביעית, נרשמה עלייה משמעותית במספר הצורות המובדלות בצורה גרועה של סרטן הערמונית בקבוצה העיקרית (12 מקרים לכל מקרה אחד בקבוצת הביקורת). עדיין לא ברור אם ההבדל הדרמטי הזה היה תוצאה של טיפול או בשל העובדה שהרבה יותר חולים בקבוצת הפלצבו הוצאו מהמחקר בשנה השנייה עקב אימות אבחנה, מה שעלול להוביל לפיצוי יתר של הנתונים המקוריים. במהלך כל תקופת התצפית, הוכחה ירידה בתדירות של גידולים מובחנים מתונים (עם ציון גליסון מ-5 ל-7) בקבוצת הדוטאסטרידים ל-19.9% בהשוואה ל-25.1% בקבוצת הפלצבו.
שני המחקרים כללו חולים שהיו בסיכון לפתח סרטן הערמונית, כלומר, הם חקרו בעיקר את תפקידם של מעכבי 5-אלפא רדוקטאז כטיפול כימופרופילקסיה למחלה זו. בממוצע, שני המחקרים הראו ירידה של 25% בשכיחות PCa הכוללת, מלווה בעלייה משמעותית בשכיחות של גידולים בדרגה נמוכה. מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) סקר את תוצאות מחקר ה-REDUCE על ידי הסרת דגימות ביופסיה ובדיקתן על ידי פתולוגים בהתבסס על קריטריונים של ציון גליסון. הסקירה לא מצאה שום שינוי בשכיחות של PCa עם ציון גליסון של 7 עד 10, מה שעולה בקנה אחד עם נתוני המחקר שפורסמו. עם זאת, העלייה המוחלטת בשכיחות של גידולים עם ציון של 8 עד 10 הייתה 0.5% (יחס סיכון 2.06, רווח סמך של 95%) עם דוטאסטריד ו-0.7% עם פינסטריד לטווח ארוך. הוצע כי השינוי בשכיחות של גידולים בדרגה גבוהה במהלך טיפול בפינסטריד יכול להיות קשור לא רק לירידה בנפח הערמונית, אלא גם לירידה ברמות ה-PSA בסרום, הידוע כמגביר את הרגישות האבחנתית של זה. סמן גידול. עלייה בשכיחות של גידולים בדרגה נמוכה (ציון גליסון מ-8 ל-10) צוינה לא רק במהלך ביופסיות שגרתיות, המוצדקות על ידי עלייה ב-PSA, אלא גם במהלך ביופסיות "שגרתיות" בחולים אסימפטומטיים קליניים ומעבדתיים. כ-56% מכלל מקרי PCa במחקר PCPT ו-90% מהמקרים במחקר REDUCE אובחנו במהלך ביופסיות "שגרתיות" אלו.
ההשערה של עלייה בצפיפות ליבות הביופסיה במהלך מניפולציה בחולים עם נפח קטן יותר של הבלוטה בקבוצות העיקריות מסבירה תיאורטית את העלייה בסבירות לגילוי גידולים בחולים המקבלים כימופרופילקסיה. השימוש בשיטות שונות של ניתוח רגרסיה עם אקסטרפולציה הראה כי עבור אותם נפחי ערמונית, הסיכון היחסי לסרטן ערמונית בדרגה נמוכה בקבוצת הפינסטרידים היה שווה ל-27% פחות מאשר בקבוצת הביקורת. עם זאת, סקירת הנתונים של ה-FDA לא אישרה שניתן להשוות באופן כמותי את ההבדל שנוצר בשכיחות של גידולים בדרגה נמוכה עם העלייה בצפיפות של דגימות רקמת הערמונית שנלקחו. למרות ששאלות רבות נותרו לגבי הגורמים שעשויים לבלבל את שכיחות סרטן הערמונית בקבוצות, כל הניתוחים הגישושים שלאחר מכן לא הצליחו להוכיח שהשכיחות המוגברת של גידולים בדרגה נמוכה בשתי הקבוצות עשויה להיות לא מובהקת סטטיסטית. תוצאות המחקר מראות שההפחתה בסיכון לסרטן הערמונית עם שימוש במעכבי 5-אלפא רדוקטאז מוגבלת רק לגידולים עם ציון גליסון של עד 6. נתונים שנאספו פרוספקטיבית מניסוי ה-REDUCE מראים ש-80% מהגידולים הללו עמדו בקריטריונים של אפשטיין להיות גידולים בסיכון נמוך במיוחד, כך שהמשמעות הקלינית של הפחתת שכיחותם מוטלת בספק. ניתוח של תוצאות ביופסיות שבוצעו עבור התוויות ביוכימיות (עלייה ב-PSA) או קליניות (נתוני בדיקה פי הטבעת), השולטות בפרקטיקה הקלינית המודרנית, מצאו הפחתה בסיכון היחסי של PCa במידה פחותה בהשוואה לפרוטוקולים המשמשים ב-PCPT ו צמצום מחקרים (14% לעומת 25%). מרשם תרופות מוביל להופעתו של מקרה חדש אחד של סרטן בדרגה נמוכה ולמניעת 3-4 מקרים של גידולים חסרי משמעות קלינית מובחנים היטב. כיום יש סיכוי להשיג נתונים איכותיים חדשים על תפקידם של מעכבי 5-אלפא רדוקטאז במניעת סרטן הערמונית. לאחרונה, יחסית, החלו להשתמש במעכבי 5-אלפא רדוקטאז לטיפול במחלה "לא אורולוגית" - התקרחות אנדרוגנטית. רוב החולים הם גברים צעירים (מתחת לגיל 40). Finasteride נקבע עבור צורה זו של התקרחות במינון של 1 מ"ג (שזה פי 5 פחות מהמינון הסטנדרטי) עם או בלי רמה מוגברת של DHT בסרום. קביעת האחרון הפכה אפשרית רק בשנים האחרונות עקב הופעתן של מערכות בדיקה מודרניות המסוגלות להבדיל בין שברי אנדרוגנים. שיקום מחזור החיים הטבעי של האפיתל הזקיק, הפסקת נשירת שיער וצמיחת שיער חדש מושגת, ככל הנראה, על ידי הפחתת ייצור ה-DHT בערמונית ואולי בזקיקי השיער, מה שמוביל גם לירידה בריכוזי ה-DHT בסרום. הוֹרמוֹן. במקרים רבים, רמות גבוהות של DHT הן אסימפטומטיות, מאובחנות רק במהלך הערכה לאלופסיה, ונשארות אידיופטיות, עקב ביטוי מוגבר תורשתי של 5-אלפא רדוקטאז. ראוי לציין שלמרות יעילות ניכרת בטיפול בהתקרחות אצל גברים, תרופות מקבוצה זו התבררו כלא יעילות כמעט בהתקרחות אנדרוגנית בנשים, מה שעשוי להצביע על חשיבותם של חלקים שונים של אנדרוגנים בפתוגנזה של המחלה בחולים. ממינים שונים. ניתוח הנתונים על היעילות והבטיחות של טיפול זה הוביל את ה-FDA לאשר את השימוש בפינסטריד במינון של 1 מ"ג (שם מסחרי פרופסיה) לטיפול בנשירת שיער אנדרוגנטית בגברים. יחד עם זאת, אין מחקרים על הקשר בין עליות ארוכות טווח ברמות DHT לבין הסיכון לפתח PCa, ונראה שמדובר בסוגיה חשובה ביותר, שפתרונה עשוי להתאפשר לאחר כניסת רמות DHT לתרגול שגרתי ותוכניות מיון עבור PCa. מחקר אורולוגי פרוספקטיבי של חולים המקבלים טיפול פינסטריד עבור התקרחות יכול לספק נתונים חדשים על השפעת תרופה זו על הסיכון לפתח סרטן הערמונית, במיוחד אם קבוצת הביקורת הייתה חולים עם רמות גבוהות של DHT בסרום שלא קיבלו טיפול. הקוהורטים ההיפותטיים של החולים במקרה זה יהיו שונים באופן משמעותי מהמטופלים בפרוטוקולי PCPT ו-REDUCE הן בגיל והן בנוכחות גורמי סיכון להתפתחות סרטן הערמונית.
למרות התוצאות המעורבות של מחקרים על השימוש במעכבי 5-alpha-reductase כמניעה כימית של PCa, העבודה ממשיכה לחקור את הפוטנציאל שלהם כסוכנים טיפוליים למחלה זו. פרוטוקול REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) בדק את ההשפעה של דוטאסטריד על המאפיינים הזמניים של התקדמות סרטן הערמונית מאומת היסטולוגית בחולים בסיכון נמוך. במחקר נכללו 302 גברים עם תוצאות ביופסיה חיוביות שהיו במעקב תחת תוכנית מעקב פעילה. קריטריונים של גידול בסיכון נמוך הוגדרו כשלב T1c-T2a, ציון גליסון לא יותר מ-6 ורמת PSA לא יותר מ-10 ננוגרם/מ"ל. החולים חולקו אקראית לשתי קבוצות: הקבוצה העיקרית טופלה בדוטאסטריד במינון של 0.5 מ"ג ביום, חולים בקבוצת הביקורת קיבלו פלצבו. לאחר 18 ו-36 חודשים, בוצעו ביופסיות שגרתיות של הערמונית, וכן בדיקה קלינית, הכוללת קביעת PSA, אולטרסאונד טרנסרקטלי ובדיקה דיגיטלית פי הטבעת. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה הזמן עד לתחילת ההתקדמות, כלומר הופעת תסמינים קליניים, מעבדתיים ורדיולוגיים של גידול אגרסיבי, שדרשו הפסקת התבוננות ומעבר לכל משטר טיפולי, שלאחריו הוחרגו מהמטופלים. הפרוטוקול. ל-23% מהמטופלים בקבוצת המחקר ו-35% מהמטופלים בקבוצת הפלצבו היו סימנים של התקדמות בסוף תקופת התצפית הראשונה (18 חודשים). לפיכך, הירידה היחסית בסיכון להתקדמות הסרטן במהלך הטיפול הייתה 38.9%. עם זאת, לאחר שלוש שנים, שיעור החולים עם סימני התקדמות בקבוצות הדוטאסטריד והפלצבו הפך כמעט זהה (24% ו-21%, בהתאמה), מה שהוביל מומחים רבים לפרש את תוצאות המחקר כשליליות. על פי הביופסיות הראשוניות (לפני ההכללה במחקר) והאחרונות (לאחר 3 שנים), לא הייתה עלייה בשיעור הגידולים בדרגה נמוכה בקבוצת הדוטאסטריד בהשוואה לפלסבו - בשתי הקבוצות, כ-15% הראו התקדמות של סכום גליסון מ< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.
נקודת הסיום העיקרית של המחקר היא הזמן עד להופעת עדות ביוכימית או רדיולוגית להתקדמות הגידול. מחקר שלב II בדק את היעילות של הוספת דוטאסטריד 0.5 מ"ג ליום והידרוקורטיזון (40 מ"ג ליום) לטיפול בקטוקונזול בפיתוח PCa עמיד לסירוס. על פי תכנון המחקר, 56 מטופלים טופלו בשילוב של שלושת התכשירים שהוזכרו לעיל בזמן שהטיפול בסירוס נמשך. ירידה ב-PSA של יותר מ-50% נרשמה ב-56% מהמטופלים, משך התגובה החציוני היה 20 חודשים, והזמן החציוני להתקדמות היה 14.5 חודשים. רעילות דרגה III נצפתה ב-32% מהחולים, רעילות דרגה IV נצפתה בתצפית אחת בלבד. רמות DHEA בסרום ירדו ב-89%, אנדרוסטנדיון ב-56%, וטסטוסטרון ב-66%. רמת ה-DHT בסרום הפסיקה להיקבע לאחר הטיפול, בעוד שלפני ההכללה במחקר, נקבעו ריכוזים מזעריים של ההורמון בחולים, למרות רמת הסירוס של הטסטוסטרון. עם זאת, הירידה בריכוזי ההורמונים לא הייתה שונה משמעותית בין מטופלים עם סימני תגובה לטיפול (ירידה ב-PSA) לבין אלו ללא, ולא הייתה עלייה ברמות ההורמונים מהשפל שהגיעו (הרמה הנמוכה ביותר) עם התפתחות של הישנות ביוכימית. . ניתוח רטרוספקטיבי הראה ששיעור המטופלים שהגיבו לטיפול משולב בפרוטוקול לא היה שונה מזה של מונותרפיה ב-ketoconazole על פי מחקרים קודמים.
במקביל, הוכחה עלייה משמעותית בזמן החציוני עד להתקדמות. מחברי המחקר הגיעו למסקנה כי נדרש מחקר נוסף כדי לקבוע את ההתאמה של רישום מעכבי 5-alpha-reductase לחולים שהפסיקו להגיב לטיפול הורמונלי סטנדרטי, את היעילות של עיכוב אנדרוגנזה תוך-גידולית וההשלכות ארוכות הטווח של שינויים אלו. . לפיכך, למרות העדויות הקליניות שהתקבלו ליעילותם של מעכבי 5-alpha-reductase בהפחתת השכיחות של סרטן הערמונית, העלייה בשיעור החולים עם גידולים מובחנים בצורה גרועה אינה מאפשרת לנו להמליץ על מעכבי 5-alpha-reductase עבור מניעה וטיפול בסרטן הערמונית כיום. בדצמבר 2010, ה-FDA פרסם ניתוח סופי של הניסויים הקליניים לפיו לדוטאסטריד ולפינסטריד לא היה פרופיל תועלת/סיכון חיובי לכימופרופילקסיה של PCa. מחקרים נוספים עשויים לשפוך אור על מנגנון העלייה בשיעור ה-PCa המובחן בצורה גרועה במהלך טיפול במעכבי 5-alpha-reductase, ואולי גם דרכים לתיקון תופעת לוואי זו. התוצאות של פרוטוקולים החוקרים את השימוש במעכבי 5-alpha-reductase בטיפול שמרני ב-PCa יכולות גם לספק לאונקולוגים אורולוגיים נתונים חשובים קלינית חדשים על האפשרויות והסיכויים לשימוש בקבוצת תרופות זו במחלה שתיווך הורמונלי מנגנונים עדיין נשארים "קופסה שחורה". יש לקוות שמידע מתעדכן כל הזמן על פתוגנזה של המחלה, תוכניות סקר חדשניות, שיטות טיפול ואבחון יעילות חדשות יפחיתו משמעותית את התמותה הנגרמת מסרטן הערמונית, ובכך יפתרו בעיה רפואית וחברתית חשובה זו.
סִפְרוּת:
Davydov M.I., Aksel E.M. סטטיסטיקה של ניאופלזמות ממאירות ברוסיה ובמדינות חבר העמים בשנת 2007 // חדשות של המרכז הרוסי לחקר הסרטן על שמו. נ.נ. Blokhin RAMS. 2009. ת' 20. מס' 3. אפליקציה. 1. עמ' 57.
Jemal A., Bray F., Center M.M. et al. סטטיסטיקת סרטן עולמית // CA Cancer J. Clin. 2011. כרך. 61. No. 2. P. 69–90.EAU Guidelines on Cancer Prostate / ed. מאת א. היידנרייך. EAU, 2010.
Labrie F. אנדרוגנים של יותרת הכליה ותוך-קרינולוגיה // Semin. חזר. Med. 2004. כרך. 22. מס' 4. עמ' 299–309.
Zhou Z.X., Lane M.V., Kemppainen J.A. et al. ספציפיות של ייצוב קולטן אנדרוגן תלוי ליגנד: אינטראקציות בין תחום הקולטן משפיעות על פירוק הליגנד ויציבות הקולטן // Mol. אנדוקרינול. 1995. כרך. 9. מס' 2. עמ' 208–218.
Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. et al. השוואה בין ההשפעות של מעכב 5 אלפא-רדוקטאז פינסטריד והאנטיאנדרוגן פלוטמיד על הפרוסטטה ואיברי המין: מחקרי מינון-תגובה // אנדוקרינולוגיה. 1992. כרך. 131. מס' 3. עמ' 1149–1156.
Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. et al. לוקליזציה על ידי הכלאה במקום של ביטוי גנים איזוזיים סטרואידים 5 alpha-reductase בערמונית אנושית ובעור הקדם-פוטי // J. Urol. 1998. כרך. 160. מס' 2. עמ' 577–582.
Rittmaster R.S. 5 מעכבי אלפא רדוקטאז // J. Androl. 1997. כרך. 18. מס' 6. ר' 582–587.
Li X., Chen C., Singh S.M. et al. האנזים והמעכבים של 4-ene-3-oxosteroid 5 alpha-oxidoreductase // סטרואידים. 1995. כרך. 60. מס' 6. עמ' 430–441.
Uemura M., Tamura K., Chung S. et al. חדש 5 אלפא סטרואידים רדוקטאז (SRD5A3, סוג-3) מתבטא יתר על המידה בסרטן ערמונית חסין הורמונים // Cancer Sci. 2008. כרך. 99. מס' 1. עמ' 81–86.
Debes J.D., Tindall D.J. מנגנונים של סרטן ערמונית חסין אנדרוגנים // N. Engl. J. Med. 2004. כרך. 351. מס' 15. עמ' 1488–1490.
טפלין מ.ע. תובנה תרופתית: תפקיד הקולטן לאנדרוגן בהתפתחות והתקדמות של סרטן הערמונית // Nat. קלינ. תרגול. אונקול. 2007. כרך. 4. מס' 4. עמ' 236–244.
Pienta K.J., Bradley D. מנגנונים העומדים בבסיס ההתפתחות של סרטן ערמונית בלתי תלוי אנדרוגן // Clin. Cancer Res. 2006. כרך. 12. מס' 6. עמ' 1665–1671.
Mizokami A., Koh E., Fujita H. et al. אנדרוגן האדרנל אנדרוסטן-דיול קיים ברקמת סרטן הערמונית לאחר טיפול במניעת אנדרוגן ומפעיל קולטן אנדרוגן מוטציה // Cancer Res. 2004. כרך. 64. מס' 2. עמ' 765–771.
Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. השפעת טיפול במניעת אנדרוגנים על רמות דיהידרוטסטוסטרון ברקמת הערמונית של חולים עם סרטן הערמונית // Clin. Cancer Res. 2004. כרך. 10. מס' 21. עמ' 7121–7126.
Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. et al. אנזימים המייצרים אנדרוגן באתרו בסרטן הערמונית האנושי // Endocr. קשור. מחלת הסרטן. 2005. כרך. 12. מס' 1. עמ' 101–107.
Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. et al. הבדלים בביטוי סטרואידים 5 alpha-reductase iso-enzymes בין רקמת ערמונית אנושית נורמלית ופתולוגית // J. Steroid Biochem. מול. ביול. 1999. כרך. 68. מס' 5–6. עמ' 189–195.
Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. מחסור בסטרואיד 5 אלפא-רדוקטאז 2 // Endocr. לְהַאִיץ. 1993. כרך. 14. מס' 5. עמ' 577–593.
שמידט L.J., Murillo H., Tindall D.J. ביטוי גנים בתאי סרטן הערמונית שטופלו במעכבי 5 אלפא-רדוקטאז הכפול dutasteride // J. Androl. 2004. כרך. 25. מס' 6. עמ' 944–953.
Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. et al. השפעתו של מעכב ה-5 אלפא-רדוקטאז הכפול dutasteride על סמנים של נסיגה של הגידול בסרטן הערמונית // J. Urol. 2004. כרך. 172. מס' 3. עמ' 915–919.
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. השפעת פינסטריד על התפתחות סרטן הערמונית // N. Engl. J. Med. 2003. כרך. 349. מס' 3. עמ' 215–224.
Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. et al. השפעת דוטאסטריד על הסיכון לסרטן הערמונית // N. Engl. J. Med. 2010. כרך. 362. מס' 13. עמ' 1192–1202.
מסמך תדרוך של ה-FDA: פגישה של הוועדה המייעצת לתרופות אונקולוגיות. 2010. 1 בדצמבר NDA 20180/S034 // www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf
Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. et al. Finasteride, 1 מ"ג יומי על התקרחות אנדרוגנית גברית בקבוצות גיל שונות: מעקב של 10 שנים // Dermatol. ת'ר. 2011. כרך. 24. מס' 4. עמ' 455–461.
Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. et al. עיכוב בהתקדמות של סרטן ערמונית בסיכון נמוך: רציונל ועיצוב הניסוי Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management (REDEEM) // Contemp. קלינ. ניסיונות. 2007. כרך. 28. מס' 6. עמ' 763–769.
Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. et al. Dutasteride ו-bicalutamide בחולים עם סרטן ערמונית עמיד להורמונים: הרציונל והעיצוב של המחקר על הטיפול המוערך על ידי Rising PSA (TARP) // Can. J. Urol. 2009. כרך. 16. מס' 5. עמ' 4806–4812.
Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. et al. מחקר שלב ב' של עיכוב סינתזת אנדרוגנים עם קטוקונאזול, הידרוקורטיזון ודוטאסטריד בסרטן ערמונית עמיד לסירוס אסימפטומטי // Clin. Cancer Res. 2009. כרך. 15. מס' 22. עמ' 7099–7105.