סוג הקשר של מינון-אפקט נקבע. עקומת מינון-אפקט

עקומת מינון-תגובה (או אפקט ריכוז)מתאר את השינוי בהשפעה של ליגנד מסוים על עצם ביולוגי בהתאם לריכוז של ליגנד זה. ניתן לבנות עקומה כזו עבור תאים או אורגניזמים בודדים (כאשר מינונים או ריכוזים קטנים גורמים להשפעה חלשה, וגדולים - חזקה: עקומה מדורגת) או אוכלוסיות (במקרה זה, הם מחשבים את אחוז הפרטים שבהם מסוים ריכוז או מינון של הליגנד גורם להשפעה: עקומה גופנית).

חקר יחסי מינון-תגובה ובניית מודלים מתאימים הוא מרכיב בסיסי לקביעת טווח המינונים הטיפוליים והבטוחים ו/או הריכוזים של תרופות או כימיקלים אחרים בהם נתקלים בני אדם או ישויות ביולוגיות אחרות.

הפרמטרים העיקריים שנקבעים בעת בניית מודלים הם ההשפעה המקסימלית האפשרית (E max) והמינון (ריכוז) הגורם לאפקט החצי-מקסימלי (ED 50 ו-EC 50, בהתאמה).

בעת ביצוע מחקר מסוג זה, יש לזכור כי צורת הקשר מינון-תגובה תלויה בדרך כלל בזמן החשיפה של האובייקט הביולוגי לפעולת החומר הנבדק (שאיפה, בליעה עם מזון, מגע עם עור וכו'); לכן, הערכה כמותית של ההשפעה במקרה של זמני חשיפה שונים ודרכי כניסה שונות של הליגנד לגוף מובילה לרוב לתוצאות שונות. לכן, במחקר ניסיוני, יש לאחד את הפרמטרים הללו.

מאפייני עקומה

עקומת מינון-תגובה היא גרף דו מימדי המראה את התלות של התגובות של עצם ביולוגי בגודל גורם הלחץ (ריכוז חומר רעיל או מזהם, טמפרטורה, עוצמת קרינה וכו'). בתשובה עשוי החוקר להתכוון לתהליך פיזיולוגי או ביוכימי, או אפילו שיעור תמותה; מכאן שיחידות המדידה עשויות להיות מספרים של פרטים (במקרה של תמותה), קטגוריות תיאוריות מסודרות (למשל דרגת פציעה), או יחידות פיזיקליות או כימיות (ערך לחץ דם, פעילות האנזים). בדרך כלל, ניסוי קליני בוחן מספר השפעות ברמות ארגוניות שונות של אובייקט המחקר (תאי, רקמה, אורגניזם, אוכלוסייה).

בעת בניית עקומה, מינון החומר הנחקר או ריכוזו (בדרך כלל במיליגרם או גרם לקילוגרם משקל גוף, או במיליגרם למטר מעוקב אוויר כאשר הוא מנוהל בשאיפה) משורטט בדרך כלל על ציר ה-x, וכן גודל ההשפעה הוא על הסמין. במקרים מסוימים (בדרך כלל עם פער מינון גדול בין ההשפעה המינימלית שניתן לרשום לבין ההשפעה המקסימלית האפשרית), נעשה שימוש בקנה מידה לוגריתמי על ציר ה-y (אפשרות בנייה זו נקראת גם "קואורדינטות לוג-לוג"). לרוב, לעקומת המינון-אפקט יש צורה סיגמואידית ומתוארת על ידי המשוואה היל, מתבטאת בבירור במיוחד בקואורדינטות לוגריתמיות.

ניתוח עקומה סטטיסטית מבוצע בדרך כלל בשיטות רגרסיה סטטיסטיות כגון ניתוח פרוביט, ניתוח לוגיט או שיטת ספירמן-קרבר. יחד עם זאת, מודלים המשתמשים בקירוב לא ליניארי מועדפים בדרך כלל על פני ליניאריים או שהם ניתנים לליניאריזציה, גם אם התלות האמפירית נראית לינארית על פני המרווח הנחקר: הדבר נעשה בהתבסס על העובדה שברוב המוחלט של קשרי מינון-תגובה, מנגנוני התפתחות ההשפעה אינם ליניאריים, אך הנתונים הניסיוניים של ההתפלגות עשויים להיראות ליניאריים בנסיבות מסוימות ו/או במרווחי מנה מסוימים.

התלות של "אפקט המינון" בשיפוע העומס עבור רוב הפרמטרים היו בעלות צורה לא ליניארית ושונה מהתלות במינון בקרבת מפעלים ותיקים רק ב"גובה המדרגה", כלומר בדרגת החומרה. של שינויים בערכי הפרמטרים באזור העומס הגבוה. "גובה הצעד" בהתלות במינון השתנה עם הזמן, והשינוי ב"גובה הצעד", כפי שגילו המחקרים שלנו, במרווח הזמן הנדון היה קשור לשיעור גבוה יותר של שינוי באינדיקטורים בתחום הבינוני ועומסים גבוהים על רקע ביטוי חלש לשינויים בפרמטרים קהילתיים באזור עומסים נמוכים.[ ...]

יחסי מינון-אפקט. תגובת הגוף לחשיפה תלויה בכמות המזהם או במינונו בגוף, שגודלו תלוי בנתיב הכניסה לגוף - בשאיפה (שאיפה), דרך מים ומזון (דרך הפה), או ספיגה דרך העור, או חשיפה מתרחשת באמצעות חשיפה חיצונית. שאיפה ודרכי כניסה דרך הפה קובעים את דרכי החשיפה הביוכימיות של מזהמים לגוף. באופן כללי, גוף האדם מסלק רעלים ממזון בצורה יעילה יותר מאלה מהשאיפה.[...]

עקומות מינון-אפקט (איור 5.8) מאפיינות את הקשר בין מינון של מזהם לבין התגובה (השפעה) של הגוף. יחסי מינון-אפקט עבור בני אדם ובעלי חיים מתקבלים על סמך נתונים ממחקרים אפידמיולוגיים.[...]

גישת מינון-אפקט - יצירת קשר בין מידת ההשפעה על המערכת האקולוגית - מינון - (למשל זיהום) לבין ההשפעה הנובעת מכך. ניתוח הקשר מינון-אפקט מאפשר לקבוע את גבולות הקיימות של המערכת האקולוגית, וכן להעריך נזק סביבתי אפשרי כתוצאה מחשיפה.[...]

עם זאת, הקשר מינון-תגובה בפוטוטרופיזם הוא הרבה יותר מורכב ממה שהוא נראה במבט ראשון. כך, בניסויים על קולאופטילים אטומים, נמצא כי עם עלייה בכמות הגירוי, העיקול לכיוון מקור האור גדל, אך עד לערך סף מסוים (בערך OD J m 2 של אנרגיית אור), העולה על זה מוביל. לירידה בתגובה לערך התחלתי מסוים, ולפעמים "תגובה חיובית" יכולה אף להפוך ל"שלילית" (כלומר כיפוף [...]

שלב 3. אומדן הקשר מינון-אפקט. בשלב זה נאסף מידע כמותי על הקשר בין מינוני חשיפה להשפעות בריאותיות.[...]

עבור תנאים של קשר מינון-אפקט ליניארי, נקבעו ערכים של מקדמי קירוב בעלי משמעות פיזיקלית של מקדמי סיכון.[...]

עקומה 4 - קשר מינון-אפקט לא ליניארי עם קמור כלפי מטה - מאפיין גם את תגובת הגוף לפעולה של גורמים רבים. זה נקרא לפעמים קשר מינון-תגובה "תת-ליניארי". למרות שלעקומה 4 אין סף מוגדר בבירור, הנקודה על הציר שבה ניתן לזהות את ההשפעה קובעת את הערך המעשי של הסף.[...]

עקומה 2 - קשר מינון-תגובה לא ליניארי עם קמור כלפי מעלה - מייצג קשר "על ליניארי", הנצפה כאשר מינונים קטנים גורמים להשפעות גדולות באופן לא פרופורציונלי. תוצאות התצפיות על האוכלוסייה שהוקרנה כתוצאה מתאונת צ'רנוביל מצביעות על קיומה של תלות כזו להשפעות קרינה באזור במינון נמוך.[...]

באשר להקרנה במינון נמוך, התלות המצוינת משמשת גם להערכת ההשפעות במקרים אלו בחישובים שאינם מתיימרים להיות מדויקים. במקרה זה, העדפה ניתנת לצורה הליניארית של הקשר מינון-אפקט. [...]

כדי לחזות את תדירות המקרים של השפעות סטוכסטיות בפגיעות קרינה, מומלץ להשתמש ביחס מינון-אפקט ליניארי.הערך הדוסימטרי המתאים במקרה זה הוא המינון המקביל. עם זאת, יש לציין כי ברמות מינון גבוהות הפוטנציאל להשפעות לא סטוכסטיות הופך את השימוש במינון שווה ערך יעיל לבלתי מתאים. בפרט, מינון גבוה של קרינה לאיבר בודד יכול לגרום להשפעות לא סטוכסטיות, אם כי השפעות לא סטוכסטיות אינן נראות כאשר כל הגוף מוקרן באותו מינון. [...]

עקומה 1 מראה שאם יש תלות דומה בצורת B של ההשפעה על המינון, אז לא נצפים שינויים בחילוף החומרים של גוף האדם. עקומות 2, 3 ו-4 אינן סף: ההנחה היא שיש השפעות בכל ריכוז של המזהם או כל השפעה לא כימית, קטנה ככל שתהיה. עקומות כאלה משקפות סוג של השפעות בריאותיות סטוכסטיות. הצורה הנפוצה ביותר היא הצורה הליניארית ללא סף של קשר מינון-אפקט 3, שכן לעיתים קרובות מתקבלת שיפוט לגבי צורת הקשר מינון-אפקט באזור הערכים הנמוכים באמצעות אקסטרפולציה ליניארית מאזור הגבוה מינונים.[...]

לפיכך, ניתן להתייחס לריכוז המקסימלי המותר כנקודה מסוימת ביחס של מינון-אפקט, המחלק את אזור המינון המקסימלי הלא יעיל מאזור המינונים הנחשבים כבלתי חיוביים או מסוכנים לבני אדם. [...]

לבחון את ההנחה המוצהרת ולקבוע את אופי הקשרים של "השפעה של מינון" עם שחרור קצר יחסית של מזהמים לסביבה בקרבת תחנת כוח תרמית (תחנת הכוח המחוזית של מדינת רפטינסקאיה, אוראל התיכונה; המרכזית מרכיבי הפליטה הם גופרית דו-חמצנית, תחמוצות חנקן וזיהומים מוצקים המכילים סידן) במשך תקופה של שנים, הוערך מצב שכבת עשב-שיח של פיטוקנוזים ביער בחלקות ניסוי קבועות עם רישום סינטופי של תשומות מזהמים. בסביבת מפעל זה, הפועל מאז 1970, ניתן היה לאתר סימני הידרדרות של מערכות אקולוגיות של יערות בזמן תחילת התצפיות בעיקר על ידי מידת הפירוק של כתרי שכבת העצים ושינויים ביחס האקוביומורפים ב- שכבת עשב-שיח.[...]

יש צורך למדוד הן את ההרכב הפיזי-כימי של המזהמים והן את ההשפעות של חשיפתם על צמחים. קביעת ריכוז הרכיבים על ידי מנתחים אוטומטיים בלבד אינה מאפשרת לחזות את כל ההשפעות האפשריות מחשיפה לזיהום אוויר, והשימוש בביומוניטורים לבדו אינו מאפשר להעריך את רמת זיהום האוויר ולמדוד את ריכוזו של כל חומר פיטו-רעיל. לכן, כדי להעריך את מצב הסביבה, יש לשלב סוגי ניטור אלו. מדידת ריכוז המזהמים, קביעת הפרמטרים של הקשר מינון-אפקט תוך התחשבות בפרמטרים מטאורולוגיים יכולים לתת תמונה מלאה של מצב הזיהום. [...]

פיתוח גישות לניתוח מקיף של הסביבה הטבעית צריך לכלול חקר יחסי "מינון-אפקט" ו"מנה-תגובה" בניסויים שונים, חקר סף החשיפה לגורמים שונים והשפעת רב-מדיום. מזהמים, פיתוח שיטות להערכת תגובתן של מערכות אקולוגיות מורכבות לשינויים במצב הסביבה הטבעית.[...]

שיטות חישוב אפשריות מתבססות על זיהוי מזיקות, ולאחר מכן קביעת הקשר מינון-אפקט והמפגע, המהווים יחד את פרופיל הסיכון. ההערכה הכוללת של קשר זה נותנת ערך כמותי לקשר בין רמת המסוכנות לבין מדדי בריאות.[...]

המדע פיתח מספר גישות לקביעת סטנדרטים אלה. העיקריים שבהם משתמשים בניתוח התלות ב"מינון-אפקט", המחבר בין העומס האנתרופוגני כפרמטר קלט של המערכת האקולוגית לבין מצבו - פרמטר הפלט.[ ...]

לפיכך, המחקרים שנערכו הראו כי גם עם שינויים בעלי ביטוי חלש בפרמטרים, התלות במינון-אפקט אינן, ככלל, לא ליניאריות. אי-הליניאריות של התלות של "אפקט מינון" נוצרת כתוצאה משיעורי שינוי שונים של פרמטרים בשיפוע העומס, ורמת הזיהום קובעת את זמן התייצבות הפרמטרים במצב מסוים. זמן הייצוב הנמוך ביותר אופייני לאזור של עומסים גבוהים, לכן, ליחסי מינון-אפקט בחלל יש צורה לא ליניארית, אשר בולטת במיוחד בקרבת מפעלים ארוכי טווח (אזור השפעה מובהק ומדבר תעשייתי אֵזוֹר). תנודות משנה לשנה המתרחשות בקהילות במהלך האינטראקציה של גורמים אקסוגניים ואנדוגניים פועלות כמעבר ממצב כמותי אחד למשנהו; כתוצאה מכך, חומרת ההבדלים בין אזורי עומס שונים וצורת יחסי המינון-אפקט. יכול להשתנות עם הזמן. בחשיפה למזהמים ייתכנו מספר רמות סף ואזורים של ייצוב זמני של פרמטרים (אפקט אשד של חשיפה).[...]

עם זאת, ישנם כמה תנאים שחייבים להתקיים בעת שימוש בגישת המינון ה"צפוי" (זה מצוין בעבודה). יש צורך שתהליכי הטרנספורמציה יהיו כפופים לחוק ליניארי, וכן שהיחס בין מינון-אפקט יהיה ליניארי, וההשפעה תהיה פרופורציונלית למינון או לרמה האינטגרלית של המזהם ואינה תוצאה של השפעות סינרגיות. כמו כן, יש להניח כי תהליכי ההעברה הם נייחים בזמן. קשה יותר להשתמש במודל זה לזיהום, שבו יש שיפועים משמעותיים במרחב ובזמן.[...]

יש להדגיש שוב כי הערכות של סיכונים ארוכי טווח לבריאות האדם מפליטות מזיקות בשלבים שונים של מחזורי הדלק אינן מבוססות, למרבה הצער, על יחסי מינון-אפקט מדויקים. במחקרים זרים, ההנחה היא שהקשר מינון-אפקט בין ריכוז השחרור והסיכון הבריאותי הוא ליניארי. עבור 0x ואפר טוס, תלות כזו היא הרבה פחות מדויקת ודורשת הבהרה נוספת.[...]

עם זאת, בפועל, ישנן מספר בעיות הקשורות בקביעת ערכים אמינים של מדדי חשיפה סטנדרטיים. הם, במיוחד, נגרמים על ידי קשיים בבניית הקשר "מינון-אפקט" וקביעת גבולות מקובלים לשינויים במצב המערכת האקולוגית. באקונורמליזציה, כפי שצוין לעיל, הקשיים המשמעותיים של הערכה כזו נובעים מהעמימות של בחירת הפרמטרים המאפיינים את עוצמת ההשפעה ואיכות מצב המערכת האקולוגית.[ ...]

מילות מפתח-, מתכות כבדות, חומציות, פסולת יער, זיהום תעשייתי, בדיקות ביולוגיות, פיטוטוקסיות, שן הארי מרפא, שונות מרחבית, יחסי מינון-אפקט, אוראל התיכון.[ ...]

מאחר וכל המחקרים בעבודות הנזכרות בוצעו בקרבת מפעלים מתפקדים ארוכי טווח (מעל 50 שנה) וערכי הפרמטרים בקרבת מפעלים כאלה בתחום עומסים נמוכים וגבוהים משתנים. מעט במהלך השנים (Trubina, 1996; Trubina, Makhnev, 1997), לא ברור אם ניתן לאתר את האופי הלא-ליניארי של התלות ב"אפקט המינון" עם הכנסה קצרה יותר של מזהמים לסביבה וכיצד נוצר אפקט לא ליניארי המזוהה במרחב.[ ...]

ידוע כי עבור ערכים קטנים של הגורם המטריד, המערכת מסוגלת לדכא תנודות פנימיות והשפעות חיצוניות ולהיות במצב של שיווי משקל דינמי ליד המצב הנייח. ניתן להניח שהאי-ליניאריות של יחסי "מנה - אפקט" במרחב נוצרת כתוצאה משיעור נמוך מאוד של שינוי בפרמטרים באזור עומסים נמוכים ושיעור גבוה יותר של שינוי בשטח של עומסים גבוהים, והתפקיד של מתג (טריגר) ממצב כמותי אחד לאחר הוא תנודות שנתיות הנובעות מאינטראקציה של גורמים ממקור אקסוגני ואנדוגני.[ ...]

חשוב לא רק שיהיו מספר נקודות קריטיות בשיפוע פעולת הגורם - אפקט המפל של ההשפעה (Trubina, 2002), אלא גם שה"מעבר" ממצב כמותי אחד לאחר מתרחש כתוצאה מכך. של תנודות משנה לשנה בפרמטרים קהילתיים. באותן עבודות הוכח כי בתחום העומסים שלפני שינוי חד בפרמטרים הקהילתיים, לתנודות משנה לשנה יש את המשרעת הגבוהה ביותר. ההשפעה של תנודות משנה לשנה על צורת התלות של "אפקט המינון" לפרמטרים תפקודיים בודדים של שכבת הדשא-שיח (ביומסה) הוצגה גם בהשפעת מתכות כבדות בשילוב עם דו תחמוצת הגופרית (Vorobeichik, 2003).

הערכת מינון-תגובה משקפת את הקשר הכמותי בין רמת החשיפה להשפעות הבריאותיות השליליות הנובעות מכך. בהערכת סיכונים מוגדרים שני סוגים של השפעות מזיקות: מסרטנות ולא מסרטנות.

חומרים מסרטניםהן תרכובות המעוררות גידולים לאחר תקופות ארוכות של חשיפה כרונית בהערכת סיכון לכל החיים. לחומרים מסרטנים אין רמה שמתחתיה הם יהיו בטוחים לבריאות, כלומר. אין להם סף פעולה (השפעות שאינן סף).

לא מסרטנים- אלו חומרים הגורמים לשינויים שליליים אחרים במצב הבריאותי, בפרט רמות מוגברות של תחלואה ותמותה, שיכולות לנבוע הן מחשיפה קצרת טווח (חריפה) והן מחשיפה ארוכת טווח (כרונית). השפעות לא מסרטנות כוללות:

· השפעה מגרה על מערכת הנשימה;

· השפעות רעילות כלליות שונות (רעילות לכבד, לכליות ולאיברים חיוניים אחרים);

· שינויים במצב מערכת העצבים המרכזית;

· הפרעות בתפקוד הרבייה ומוות.

כמו במקרה של חומרים מסרטנים, הערכת הסכנה הפוטנציאלית והרעילות של חומרים שאין להם השפעה מסרטנת מתבצעת על סמך תוצאות מחקרים אפידמיולוגיים וניסיוניים.

הערכת סיכונים לוקחת בחשבון שחומרים מסרטנים מהווים סיכון רק כאשר חורגים מהסף או רמות החשיפה הבטוחות. מינוני סף כאלה בארה"ב מוגדרים על ידי הסוכנות להגנת הסביבה כמינוני ייחוס או ריכוזים - RFD או RFC.

חישובים של מינוני ייחוס או ריכוזים מבוססים על מחקרים ניסיוניים או טבעיים עם קביעת NOAEL או LOAEL, כלומר. רמת ההשפעה המזיקה הבלתי ניתנת לזיהוי וההשפעה המזיקה המינימלית הניתנת לגילוי, בהתאמה, תוך שימוש בגורמי בטיחות שונים (גורמי אי ודאות). הכימות של מינון הייחוס תלוי בגורמי אי ודאות (גורמי בטיחות) הנעים בין 1 ל-10. ה-RFD מחושב על ידי חלוקת ה-NOAEL או LOAEL שנקבעו במקדם הבטיחות המתאים. לרוב, גורמי בטיחות מוצגים כדי לקחת בחשבון רגישויות בין-ספציפיות שונות במהלך המעבר מבעלי חיים לבני אדם; רגישות אינדיבידואלית תוך-ספציפית (הבחנה של רגישות בין הפגיעים והבריאים ביותר באוכלוסייה); משך חשיפה לא מספק בניסוי; מעבר מסף לריכוז לא יעיל; חוסר ואיכות של נתוני ניסוי וכו'. תיאור של מתודולוגיית ההצדקה הנוכחית או RFD (RFC) ניתן על ידי הסוכנות האמריקאית להגנת הסביבה (EPA US).

סרטן פוטנציאלי מוערך בשתי דרכים.

הדרך הראשונה מבוססת על נתונים אפידמיולוגיים, לפיהם ניתן לקבוע קשר מובהק סטטיסטית בין חשיפה כימית לעלייה בשכיחות הסרטן. למרות ששיטה זו היא המתאימה והמדויקת ביותר, מחקרים אפידמיולוגיים דורשים כמויות גדולות של נתונים, עלייה משמעותית בשיעורי היארעות הסרטן שנצפו מעל רמות הרקע ומידע חשיפה מדויק. מחקרים אלו נפגעים על ידי גורמים מבלבלים אחרים (תזונה לקויה, עישון והרגלים רעים אחרים) שעלולים לבלבל את המתאמים בין חשיפה כימית לחומר הנחקר לבין שכיחות הסרטן.

בשל היעדר נתוני תצפית ארוכי טווח בבני אדם, מחקרים ניסויים על בעלי חיים (לרוב עכברים, חולדות) לאורך תקופה ארוכה, בדרך כלל לאורך חיי החיה, משמשים בדרך כלל להערכת ההשפעה המסרטנת. המסקנה שתרכובת כימית עלולה להוות סכנה מסרטנת לבני אדם מבוססת על העלייה שנקבעה במספר הגידולים בבעלי חיים מקבוצת הניסוי בהשוואה לקבוצת הביקורת. בהתבסס על ניתוח מידע ניסיוני וזמין כאחד על הקרצינוגניות של חומר, פותחו סיווגים המחלקים חומרים כימיים לפי מידת הסכנה המסרטנת. הסיווגים המקובלים הם אלו המוצעים על ידי הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן בליון (IARC) והסוכנות האמריקאית להגנת הסביבה (EPA). על פי סיווגים אלו מחלקים חומרים מסרטנים כימיים לשש קבוצות: מקבוצה A הכוללת חומרים בעלי השפעה מסרטנת מוכחת על בני אדם ועד לקבוצה E הכוללת חומרים שלא הוכחה לגביהם מסרטנות.

המשימה של תיאור כל המגוון והמורכבות של התהליכים המתרחשים בגוף יכולה להיפתר על בסיס חוקי היסוד שמערכות ביולוגיות מצייתות להם. בהתחשב בידע המצומצם הקיים כיום על מנגנון התהליכים המתרחשים בגוף, כמו גם במורכבות המנגנון המתמטי המשמש לתיאור השפעות רעילות, ברור שניתן להשיג מדויק ובו בזמן די פשוט ביטוי מתמטי המחבר את גודל ההשפעה עם השפעת הרמה ומשך הזמן (יחס מינון-זמן-אפקט) אפשרי רק במגבלות מסוימות - הן מבחינת המנגנון והן מבחינת תנאי הניסוי. לפיכך, בחשיפה ארוכת טווח יחסית לחומר רעיל בתנאים יציבים, הקשר מינון-זמן-אפקט מתבטא במשוואה הבאה:

כאשר E הוא האפקט הרעיל בריכוז נתון ובזמן חשיפה נתון; E m - השפעה מקסימלית; n הוא המקדם הסטוכיומטרי של התגובה הביולוגית; k הוא קבוע הקצב של התגובה המגבילה; ttot הוא הזמן הכולל של החשיפה לקסנוביוטיקה; t equal - זמן יצירת שיווי המשקל בין ריכוזי הקסנוביוטיקה בסביבה החיצונית ובגוף; k - מקדם חלוקת אורגניזם/סביבה; C הוא הריכוז של חומר רעיל בסביבה.

משוואה זו חלה על חומרים בעלי השפעות רעילות כלליות. עבור כימיקלים עם רעילות סלקטיבית, יש צורך להכניס גורם נוסף לגורם האקספוננציאלי כדי לקחת בחשבון את הספציפיות הזו. ליישום מעשי של מערכות הערכת סיכונים, נעשה שימוש בנוסחאות פשוטות יותר. העיקריים שבהם הם הבאים.

1. מודל מעריכי ליניארי או ליניארי:

סיכון = UR * C * t, (5.4)

סיכון = 1 – exp (-UR * C * t), (5.5)

כאשר סיכון הוא הסיכון להשפעה שלילית, המוגדר כהסתברות שהשפעה זו תתרחש בתנאים נתונים; C הוא הריכוז האמיתי (או המינון) של החומר שיש לו השפעה בזמן t; UR היא יחידת סיכון, המוגדרת כגורם משיעור עליית הסיכון בהתאם לערך הריכוז האפקטיבי (המינון); נקבע על ידי שיטות מומחים במהלך ניתוח סטטיסטי של חומר ניסיוני או רפואי-סטטיסטי שהושג על ידי מחברים שונים במצבים דומים.

יש לציין שהביטוי (5.4) תקף אם מקדם UR קטן או הריכוזים (המינונים) קטנים.

2. מודל הסף מניח קיומו של סף, שמתחתיו לגורם הנחקר אין כמעט השפעה:

סיכון = H(С-С T), (5.6)

כאשר H היא הפונקציה Heaviside (H(x)) = 0 עבור x £ 0 ו-H(x) = 1 עבור x > 0); C - ריכוז חשיפה; C T - ריכוז סף.

3. המודל של ספי פעולה אינדיבידואליים (התפלגות הסתברות נורמלית של תדירות ההשפעות, ניתוח פרוביט) שימש לראשונה ושימש בהצלחה לקביעת רעילות חריפה של כימיקלים. עם זאת, ניתן להשתמש בו במספר מקרים אחרים.

, (5.7)

כאשר C הוא הריכוז המשפיע; a ו-b הם מקדמים אמפיריים.

בחירת המודל תלויה במערכת המושגית שאומצה להערכת סיכונים. הטכנולוגיות הרגולטוריות הבאות משמשות ברוסיה:

מערכת של ויסות היגייני (מערכת של ריכוזים מקסימליים מותרים);

טכנולוגיות בינלאומיות, שפותחו בעיקר בסוכנות להגנת הסביבה האמריקאית;

שיטות הערכת סיכונים המבוססות על עקרונות ביתיים של ויסות היגייני של גורמים סביבתיים מזיקים, מודלים פרטיים ותוצאות מחקרים אפידמיולוגיים.

מערכת MPC:

עקרון הסף חל על כל ההשפעות השליליות;

עמידה בתקן (מגבלת ריכוז מקסימלי וכו') מפחיתה את הסבירות ללא השפעות בריאותיות שליליות;

חריגה מהתקן עלולה לגרום להשפעות בריאותיות שליליות, ועד לאחרונה לא היה מנגנון מעשי לקביעת הצורה הספציפית של השפעות אלו וביטוין הכמותי.

כדוגמה, ניתן גישות להערכת זיהום אוויר על בסיס תקנים סניטריים והיגייניים. הזיהומים העיקריים המותרים לשימוש ולשחרור לאטמוספירה מסופקים עם התקנות הרפואיות והסביבתיות הרלוונטיות (MPC). אם תכולת הזיהומים המזיקים אינה עולה על התקנות המפורטות, זה נחשב כמצב שבו אין סיכון להשפעות בריאותיות שליליות. כאשר מתרחש סיכון זה, מחושב מדד הזיהום הכולל (P), ומעריכים את מידת המצוקה הרפואית והסביבתית בהתאם לנתוני הטבלה. 5.3.

זהו אינדיקטור פרמקודינמי חשוב. בדרך כלל, מחוון זה אינו יחס אריתמטי פשוט וניתן לבטא אותו בצורה גרפית בדרכים שונות: ליניארי, עקומה עקומה למעלה או למטה, או קו סיגמואידי.

לכל תרופה יש מספר תכונות רצויות ובלתי רצויות. לרוב, כאשר מינון התרופה גדל עד גבול מסוים, ההשפעה הרצויה עולה, אך עלולות להתרחש תופעות לא רצויות. לתרופה עשויה להיות יותר מעקומת מינון-תגובה אחת עבור היבטי הפעולה השונים שלה. היחס בין המינונים של תרופה שמייצר אפקט לא רצוי או רצוי משמש לאפיון שולי הבטיחות או האינדקס הטיפולי של התרופה. ניתן לחשב את האינדקס הטיפולי של תרופה לפי היחס בין הריכוזים שלה בפלסמת הדם הגורמים לתופעות לא רצויות (לוואי) וריכוזים בעלי השפעה טיפולית, שיכולים לאפיין בצורה מדויקת יותר את היחס בין היעילות והסיכון של שימוש בנתון. תְרוּפָה.

מָנָה- כמות החומר המוכנסת לגוף בבת אחת; מבוטא במשקל, נפח או יחידות קונבנציונליות (ביולוגיות).

סוגי מינונים:

• א) מנה בודדת - כמות החומר למנה
• ב) מינון יומי - כמות התרופה שנרשמה ליום במנה אחת או יותר
• ג) מנת קורס - הכמות הכוללת של התרופה לכל מהלך טיפול
• ד) מינונים טיפוליים - מינונים בהם התרופה משמשת למטרות טיפוליות או מניעתיות (סף, או מינימום יעיל, מינונים טיפוליים ממוצעים והכי גבוהים).
• ד) מינונים רעילים וקטלניים - מינונים של תרופות שבהן מתחילות להיות להן השפעות רעילות בולטות או לגרום למוות של הגוף.
• ה) מינון העמסה (מבוא) - כמות התרופה הניתנת הממלאת את כל נפח הפיזור של הגוף בריכוז היעיל (הטיפולי): VD = (Css * Vd) / F
• ז) מנת תחזוקה - כמות תרופות הניתנת באופן שיטתי המפצה על אובדן תרופות עם פינוי: PD = (Css * Cl * DT) / F

יחידות מינון התרופה:

• 1) בגרם או בשברים של גרם של תרופות
• 2) מספר התרופות לכל 1 ק"גמשקל גוף (לדוגמה, 1 מ"ג/ק"ג) או לכל יחידת משטח גוף (לדוגמה, 1 Mg/m2)

יעדי מינון תרופות:

• 1) לקבוע את כמות התרופות הנדרשות כדי לגרום לאפקט הטיפולי הרצוי עם משך זמן מסוים
• 2) להימנע מתופעות של שיכרון ותופעות לוואי בעת מתן תרופות

שיטות מתן תרופה:

1) אנטרלית 2) פרנטרלית (ראה סעיף 5)

אפשרויות למתן תרופה:

• א) רציף (באמצעות עירוי תוך-וסקולרי לטווח ארוך של תרופות בטפטוף או באמצעות מחלקים אוטומטיים). עם מתן מתמשך של תרופה, הריכוז שלה בגוף משתנה בצורה חלקה ואינו נתון לתנודות משמעותיות
• ב) מתן לסירוגין (שיטות הזרקה או ללא הזרקה) - מתן התרופה במרווחי זמן מסוימים (מרווחי מינון). עם מתן לסירוגין של תרופה, הריכוז שלה בגוף משתנה ללא הרף. לאחר נטילת מינון מסוים, היא תחילה עולה ואז פוחתת בהדרגה, ומגיעה לערכים מינימליים לפני המתן הבא של התרופה. ככל שמינון התרופה שניתנה גדול יותר והמרווח בין המנות, כך גדלות התנודות בריכוז.

ההשפעה הטיפולית תלויה בכמות החומר הנלקח (מינון). אין השפעה אם המינון בשימוש נמוך מאוד (מינון תת-סף) והערך הטיפולי המינימלי לא מושג. ככל שהמינון עולה, חומרת ההשפעה עולה. כדי להעריך את ההשפעה הטיפולית של תרופה, משתמשים בעקומת מינון-תגובה. לפיכך, ההשפעה של תרופה להורדת חום מוערכת לפי ירידה בטמפרטורת הגוף, ותרופה להורדת לחץ דם מוערכת לפי ירידה בלחץ הדם.

עבור אנשים שונים, התלות של ההשפעה במינון אינה זהה, כלומר, אותה השפעה מושגת בעת שימוש במינונים שונים של התרופה. זה מתבטא בצורה ברורה במיוחד בתגובות "יש השפעה/אין השפעה".

דוגמה לכך היא תופעת הזנב הגידול בעכברים (A). עכברים לבנים מגיבים למתן מורפיום בעוררות, אשר בולטת במיקום יוצא דופן של הזנב והגפיים. מחקר של ההשפעה של הגדלת מינונים של מורפיום בוצע על קבוצה של 10 עכברים. רק בעלי חיים רגישים מגיבים למינון נמוך של מורפיום; כאשר המינון גדל, תופעת הזנב הגידול נצפית ברוב העכברים; במינון גבוה מאוד, כל הקבוצה מגיבה (ב). לפיכך, יש קשר בין תדירות הביטוי של התגובה (מספר האנשים המגיבים) לבין המינון הניתן: במינון של 2 מ"ג/ק"ג, חיה אחת מתוך 10 מגיבה, במינון של 10 מ"ג/ק"ג. - 5 מתוך 10.

יחס המינון-תגובה (שיעור התגובה) נקבע על פי הרגישות השונה של הפרטים ובדרך כלל יש לו עקומת התפלגות נורמלית (B, מימין). אם לקשר מינון-תגובה יש התפלגות לוגריתמית בצורת עקומה בצורת S (B, משמאל), אזי נקודת הפיתול מתאימה למינון שבו מחצית מקבוצת הבדיקה מגיבה לתרופה. טווח המינונים שבהם משתנה יחס המינון-תדירות נקבע לפי הסטיות של הרגישות הפרטנית מהערך הממוצע.

קביעת יחס מינון-אפקט עבור בני אדם קשה מכיוון שההשפעה תלויה בפרט. במחקרים קליניים, נתונים מייצגים נבחרים וממוצעים. לכן, המינונים הטיפוליים המומלצים מתאימים לרוב המטופלים, אך ישנם יוצאי דופן.

רגישות שונה עשויה לנבוע מגורמים (אותו מינון, אך ריכוז שונה בדם) או (ריכוז דם זהה, אך השפעה טיפולית שונה).

הענף של פרמקולוגיה קלינית, החוקר את הסיבות לתגובות אינדיבידואליות שונות של אנשים לתרופות, נקרא. לעתים קרובות השפעה זו מבוססת על הבדלים בהרכב האנזים או בפעילות האנזים. גם למאפיינים אתניים עשויים להיות השפעה. לפני מתן מרשם לתרופות מסוימות, על הרופא לקבוע את המצב המטבולי של המטופל.

קשר ריכוז-אפקט

כדי לקבוע את ההשפעה הטיפולית או הרעילה של תרופה, השפעתה על איברים בודדים נחקרת בדרך כלל. לדוגמה, כאשר מנתחים את השפעת התרופה על מערכת הדם, נבחנת תגובת כלי הדם. השפעת התרופות נחקרת בתנאי ניסוי. לפיכך, האפקט לכיווץ כלי הדם נחקר על תכשירים מבודדים שנלקחו מחלקים שונים של מיטת כלי הדם: וריד ספינוס של הרגל, וריד השער, העורקים המזנטריים, הכליליים או הבזילאריים.

הפעילות החיונית של איברים רבים נשמרת בתנאים מסוימים: טמפרטורה, נוכחות של תמיסת תזונה ואספקת חמצן. תגובת האיבר לחומר פעיל פיזיולוגית או פרמקולוגית נחקרת באמצעות מכשירי מדידה מיוחדים. לדוגמה, היצרות של כלי דם מזוהה על ידי שינוי במרחק בין שתי זרועות המתיחות את הכלי.

לניסויים באיברים מבודדים יש מספר יתרונות.

• קביעה מדויקת של ריכוז התרופה בכלי הדם.
• נראות האפקט.
• היעדר השפעות הקשורות לפעולה מפצה בכל האורגניזם. לדוגמה, לא ניתן לתעד עלייה בקצב הלב בהשפעת נוראדרנלין בכל האורגניזם, שכן עלייה חדה בלחץ הדם גורמת לוויסות הפוך, מה שמוביל לברדיקרדיה.
• אפשרות ללמוד את ההשפעה המקסימלית. לדוגמה, לא ניתן לחקור השפעה כרונוטרופית שלילית עד דום לב על האורגניזם כולו.

לחקר ההשפעות של תרופות על איברים מבודדים יש חסרונות.

• נזק לרקמות במהלך ההכנה.
• אובדן שליטה פיזיולוגית על תפקוד איבר מבודד.
• סביבה לא פיזיולוגית.

כאשר משווים את הפעילות של תרופות שונות, חסרונות אלו אינם משמעותיים.

יחד עם איברים מבודדים, תרביות תאים משמשות לעתים קרובות כדי לחקור את ההשפעות של תרופות, כמו גם מבנים תוך תאיים מבודדים (קרום פלזמה, רטיקולום אנדופלזמי וליזוזומים). ככל שאובייקט הניסוי "קטן" יותר, כך קשה יותר האקסטרפולציה של נתוני הניסוי המתקבלים לכל האורגניזם.