Rola obozu przekaźników wewnątrzkomórkowych. Pojęcie agonistów i antagonistów receptorów. Co nazywa się wewnętrzną aktywnością substancji

Farmakodynamika(grecki lek pharmakon + dynamikos strong) - dział farmakologii zajmujący się badaniem lokalizacji, mechanizmu działania i skutków farmakologicznych substancji leczniczych.

Wpływ substancji leczniczych na funkcje narządów i układów wynika z bezpośredniego lub pośredniego działania substancji na biochemiczne substraty pośredniczące w określonych funkcjach narządów. Większość substancji leczniczych wchodzi w interakcję z funkcjonalnie istotnymi makrocząsteczkami lub ich fragmentami, które określane są mianem swoistych receptorów. Specyficzne receptory można znaleźć w błonie komórkowej (receptory cholinergiczne, receptory adrenergiczne, receptory dopaminy, receptory GABA, receptory benzodiazepinowe itp.), w cytoplazmie komórki (receptory hormonów steroidowych) i jądrach komórkowych (receptory dla wielu leków przeciwnowotworowych) ). Ponadto centra aktywne wielu enzymów (acetylocholinoesterazy, oksydazy monoaminowej itp.) są uważane za swoiste receptory. Niektóre specyficzne receptory (na przykład receptory n-cholinergiczne mięśni szkieletowych) zostały wyizolowane w postaci izolowanej i ustalono ich budowę chemiczną. Struktura wielu specyficznych receptorów jest nieznana, a ich istnienie ocenia się na podstawie wskaźników pośrednich.

Interakcja substancji leczniczych z określonymi receptorami może odbywać się dzięki różnym wiązaniom chemicznym o nierównej sile. Takie wiązania zwykle zapewniają tymczasowe, odwracalne połączenie leków z receptorami. W niektórych przypadkach między substancją a receptorem tworzą się wiązania kowalencyjne, co powoduje długotrwałe, czasem nieodwracalne działanie leków (np. alkilujące leki przeciwnowotworowe).

Siła wiązania substancji z receptorami jest określana jako „powinowactwo”. Substancje działające na te same receptory mogą mieć do nich różne powinowactwo. Jednocześnie substancje o wyższym powinowactwie mogą wypierać substancje o niższym powinowactwie z połączenia z receptorami.

Zdolność leków, ze względu na ich interakcję z określonymi receptorami, do wywoływania reakcji biochemicznych lub fizjologicznych określana jest jako ich wewnętrzna aktywność. Maksymalny efekt można osiągnąć, gdy substancja „zajmuje” tylko część określonych receptorów.

Substancje o powinowactwie i wewnętrznej aktywności nazywane są agonistami. W tym przypadku substancje o wysokiej aktywności wewnętrznej nazywane są pełnymi agonistami, a substancje o niskiej aktywności wewnętrznej nazywane są częściowymi (częściowymi) agonistami. Substancje, które mają powinowactwo, ale nie mają wewnętrznej aktywności i zapobiegają działaniu agonistów, nazywane są antagonistami. Farmakologiczne działanie antagonistów objawia się osłabieniem lub eliminacją działania agonistów. Substancje mogą działać jako agoniści dla niektórych podtypów receptorów i jako antagoniści dla innych. Takie substancje nazywane są agonistami-antagonistami.

Specyficzne receptory mogą mieć takie same lub różne miejsca wiązania dla agonistów i antagonistów. W przypadku, gdy miejsca wiązania agonisty i antagonisty są takie same, a blokujące działanie antagonisty jest całkowicie eliminowane wraz ze wzrostem ilości agonisty, antagonizm tych substancji nazywany jest kompetycyjnym. Gdy miejsca wiązania agonisty i antagonisty są różne, ich interakcję określa się jako antagonizm niekompetycyjny.

Pobudzając określone receptory, agoniści powodują zmiany w funkcjonowaniu narządów i układów (m.in. zmieniają siłę i częstotliwość skurczów serca, ciśnienie krwi, napięcie mięśni gładkich narządów wewnętrznych, wydzielanie gruczołów itp.). substancji leczniczej określa się jako działanie farmakologiczne tej substancji. O działaniu farmakologicznym antagonistów decyduje fakt, że zakłócają one działanie endogennych lub wprowadzanych do organizmu agonistów określonych receptorów (np. antagonista receptora m-cholinergicznego, atropina, zakłóca działanie ich agonisty acetylocholiny). Pod tym względem nasilenie działania farmakologicznego antagonistów zależy od wielkości działania agonistów, którego działanie eliminują antagoniści.

W niektórych przypadkach działanie farmakologiczne leków nie jest związane z ich wpływem na określone receptory. Zatem diuretyki osmotyczne (mannitol itp.) Nie wpływają na określone receptory w nerkach. O ich działaniu decyduje wzrost ciśnienia osmotycznego przesączu w kanalikach nerkowych, w związku z czym zaburzona jest reabsorpcja wody. Najwyraźniej nie ma specyficznych receptorów dla leków wziewnych do znieczulenia, alkoholu etylowego; ich działanie farmakologiczne wiąże się z gromadzeniem się tych substancji w błonach komórkowych i upośledzeniem funkcji błon.

Sposoby, w jakie leki powodują określone efekty farmakologiczne, nazywane są „mechanizmami działania”. Pojęcie to służy wyjaśnieniu działania substancji leczniczych na poziomie molekularnym, narządowym i systemowym.

Farmakodynamika obejmuje również rodzaje działania leków. Wyróżnia się działanie miejscowe, resorpcyjne i odruchowe, skutki główne i uboczne, bezpośrednie i pośrednie, odwracalne i nieodwracalne, selektywne i nieselektywne, terapeutyczne i toksyczne. Lokalne oznacza działanie, które rozwija się w miejscu podania leku. Działanie miejscowe jest typowe dla środków miejscowo znieczulających i ściągających. Resorpcyjne odnosi się do takiego działania substancji leczniczych, które rozwija się po ich wchłonięciu (resorpcji) i wejściu do ogólnego krążenia. Działanie odruchowe rozwija się w wyniku wpływu substancji na zewnętrzne i interoreceptory, co prowadzi do zmian pobudliwości odpowiednich ośrodków nerwowych i funkcji dowolnych narządów wewnętrznych. Działanie odruchowe może przejawiać się np. podczas stosowania środków drażniących.

Nazywa się główne (główne) działanie substancji, które stosuje się w celach terapeutycznych lub profilaktycznych w każdym przypadku (w innych przypadkach może to być efekt uboczny). Niepożądane działanie leków stosowanych w dawkach terapeutycznych nazywane jest efektem ubocznym. Przykładem bezpośredniego działania może być wpływ glikozydów nasercowych na serce, a wynikający z tego wzrost diurezy, związany z poprawą ukrwienia nerek, uważany jest za efekt pośredni leków z tej grupy. Większość leków działa odwracalnie, ale możliwe są również efekty nieodwracalne, np. blokada acetylocholinoesterazy przez związki fosforoorganiczne.

Działanie substancji leczniczych uważa się za selektywne, jeśli wchodzą one w interakcje z funkcjonalnie identycznymi receptorami i nie wpływają na inne receptory. Przykładem selektywnego działania jest rozluźniający mięśnie efekt wielu leków podobnych do kurary (np. arduan, wekuronium), które oddziałują tylko z receptorami n-cholinergicznymi mięśni szkieletowych i w dawkach terapeutycznych mają niewielki wpływ na inne narządów i układów. Jednak pełna selektywność działania praktycznie nie występuje, dlatego zamiast terminu „działanie selektywne” często używa się terminu „działanie dominujące”. Większość substancji oddziałuje jednocześnie na wiele narządów i układów organizmu, a zatem działa bezkrytycznie.

Każdy lek jest zwykle stosowany w pewnym zakresie dawek lub stężeń, które nazywane są terapeutycznymi. Działanie leków w takich dawkach lub stężeniach nazywamy terapeutycznymi, a działanie leków w dawkach i stężeniach przekraczających terapeutyczne – toksycznym.

Farmakodynamika substancji leczniczych zależy od ich właściwości, sposobu ich stosowania oraz cech organizmu, na który te substancje działają. Najważniejszym czynnikiem determinującym działanie substancji leczniczych jest ich budowa chemiczna. Zazwyczaj związki o podobnej budowie chemicznej (np. barbiturany, benzodiazepiny) mają podobną farmakodynamikę. Czasami substancje o bardzo podobnej strukturze wykazują nierówne, a nawet przeciwne efekty (na przykład estrogeny i androgeny). Zdefiniowana wartość dla farmakodynamika leki mogą mieć zarówno swoje właściwości fizyczne, jak i fizykochemiczne: rozpuszczalność w wodzie i tłuszczach, lotność, stopień dysocjacji itp.

Działanie leków w dużej mierze zależy od ich dawki lub stężenia. Z reguły wraz ze wzrostem dawki zwiększa się również wielkość efektów farmakologicznych. Najbardziej charakterystyczna jest zależność w kształcie litery S między dawką substancji a wielkością jej działania: gdy dawka jest zwiększana, wzrost efektu następuje najpierw stopniowo, potem szybciej i znowu stopniowo; dalsze zwiększanie dawki nie zmienia wielkości efektu. Porównując działanie dwóch substancji, porównuje się ich równoważne dawki (zwykle dawki 50% efektu, w skrócie ED 50). Uważa się, że substancja A jest bardziej aktywna niż substancja B tyle razy, ile ED50 substancji A jest mniejsze niż ED50 substancji B. Dla kliniki pojęcie „skuteczności” substancji leczniczych, które określa ważniejsza jest wielkość maksymalnego efektu. na przykład, jeśli maksymalne działanie substancji A jest 2 razy większe niż maksymalne działanie substancji B, to substancja A jest uważana za 2 razy skuteczniejszą niż substancja B. Wskaźniki działania i skuteczności nie zawsze pokrywają się: lek może być bardziej aktywny, ale mniej skuteczny w porównaniu z innym lekiem z tej samej grupy farmakologicznej.

Działanie substancji leczniczych zależy od kolejności ich przepisania, tj. czas, częstotliwość i powtarzalność podawania. Zależność działania substancji leczniczych od czasu powołania odnosi się do sekcji chronofarmakologia.

Największy efekt terapeutyczny w wyniku systematycznego stosowania leków uzyskuje się przy optymalnej częstości podawania leku, która zapewnia ciągłe utrzymanie jego terapeutycznego stężenia we krwi.

W przypadku powtarzanych wstrzyknięć działanie leku może ulec wzmocnieniu lub osłabieniu. Wzmocnienie efektu w tym przypadku może wynikać z kumulacji materiałowej lub funkcjonalnej substancji. Spadek wielkości działania farmakologicznego substancji podczas powtarzanych podań jest określany jako „uzależniający”. Termin „tolerancja” jest częściej używany w odniesieniu do uzależnienia od toksycznego leku. działanie substancji (por. Uzależnienie od narkotyków). Szybki rozwój uzależnienia (w ciągu kilku godzin) określany jest mianem „tachyfilaksji”. Przy wielokrotnym podawaniu leków mogą się rozwinąć uzależnienie od narkotyków.

Farmakodynamika substancje lecznicze mogą ulec zmianie, gdy są stosowane razem. Jednoczesne przepisywanie dwóch leków może wzmacniać (synergizm) lub osłabiać (antagonizm) wzajemne działanie. Wyróżnia się następujące rodzaje synergizmu: działanie addytywne (proste sumowanie efektów), potencjacja (znaczne wzmocnienie efektów), synergizm bezpośredni, synergizm pośredni. Antagonizm może być również bezpośredni i pośredni. Antagonizm związany z oddziaływaniem chemicznym lub fizykochemicznym dwóch substancji określany jest mianem antidotyzmu, a substancje osłabiające działanie innych substancji zgodnie z tą zasadą nazywane są antidotami.

NA farmakodynamika na substancje lecznicze może mieć wpływ płeć, wiek, warunki funkcjonalne i patologiczne, a także cechy genetyczne organizmu. Tym samym mężczyźni są bardziej odporni na toksyczne działanie substancji inaktywowanych przez mikrosomalne enzymy wątrobowe. Wynika to z faktu, że androgeny stymulują aktywność tych enzymów. Układ enzymów mikrosomalnych u noworodków jest niedoskonały i w znacznym stopniu traci swoją aktywność w starszym wieku. Dlatego noworodki i osoby starsze są bardziej wrażliwe na działanie wielu leków niż osoby w średnim wieku. Leki stymulujące jakiekolwiek funkcje są bardziej skuteczne na tle ich ucisku, na przykład stymulanty ośrodkowego układu nerwowego. są bardziej skuteczne na tle depresji ośrodkowego układu nerwowego, leki hormonalne są bardziej skuteczne na tle hamowania produkcji odpowiednich hormonów. Przeciwnie, substancje o działaniu hamującym są bardziej skuteczne na tle aktywacji odpowiednich funkcji. Niektóre leki (leki przeciwgorączkowe, przeciwdepresyjne itp.) mają działanie terapeutyczne tylko w stanach patologicznych. Genetycznie uwarunkowane enzymopatie mogą powodować nietypowe reakcje na leki (

Farmakodynamika - efekty farmakologiczne, mechanizmy działania, lokalizacja działania, rodzaje działania substancji leczniczych.

Efekty farmakologiczne substancja lecznicza - zmiany w czynności narządów, układów organizmu, które powoduje ta substancja (np. wzmożone skurcze serca, obniżenie ciśnienia krwi, pobudzenie aktywności umysłowej, likwidacja lęku i napięcia itp.).

Każda substancja wywołuje szereg charakterystycznych dla niej efektów farmakologicznych. W każdym konkretnym przypadku stosuje się tylko niektóre efekty substancji leczniczej, które określa się jako główny efekty. Pozostałe (niewykorzystane, niepożądane) efekty farmakologiczne to tzw przez produkty.

Mechanizmy działania substancje lecznicze - sposoby wywoływania skutków farmakologicznych przez substancje są bardzo zróżnicowane. Główne warianty mechanizmów działania obejmują działania na:

- specyficzne receptory;

- enzymy;

– kanały jonowe;

– systemy transportowe.

Większość leków działa na specyficzne receptory. Receptory te są najczęściej reprezentowane przez funkcjonalnie aktywne cząsteczki białek, z którymi interakcja powoduje reakcje biochemiczne prowadzące do efektów farmakologicznych.

Istnieją specyficzne receptory związane z błonami komórkowymi (błoną) i receptory wewnątrzkomórkowe(cytoplazmatyczne, jądrowe).

Receptory błonowe (receptory błony cytoplazmatycznej) dzielą się na:

– receptory bezpośrednio sprzężone z kanałami jonowymi;

- receptory bezpośrednio sprzężone z enzymami;

- receptory oddziałujące z białkami G.

DO receptory bezpośrednio połączone z kanałami jonowymi obejmują w szczególności receptory N-cholinergiczne i receptory GABAa.

Po stymulacji receptorów N-cholinergicznych (receptorów cholinergicznych wrażliwych na nikotynę) kanały sodowe bezpośrednio z nimi związane otwierają się. Pobudzenie receptorów N-cholinergicznych prowadzi do otwarcia kanałów Na+, wniknięcia jonów Na+ do wnętrza komórki, depolaryzacji błony komórkowej oraz efektu pobudzającego.

Receptory GABA A są bezpośrednio połączone z kanałami chlorkowymi. Pobudzenie receptorów GABA A prowadzi do otwarcia kanałów Cl-, wejścia jonów Cl-, hiperpolaryzacji błony komórkowej i efektu hamującego.

DO receptory, które są bezpośrednio sprzężone z enzymami obejmują w szczególności receptory insuliny bezpośrednio sprzężone z kinazą tyrozynową.

Receptory oddziałujące z białkami G– Receptory M-cholinergiczne (receptory cholinergiczne wrażliwe na muskarynę), adrenoreceptory, receptory dopaminy, receptory opioidowe itp.

Białka G, czyli białka wiążące GTP, są zlokalizowane w błonie komórkowej i składają się z podjednostek α, β i γ. Kiedy lek wchodzi w interakcję z receptorem, podjednostka α białka G wiąże się z GTP (GTP) i działa na enzymy lub kanały jonowe.

Jeden receptor oddziałuje z kilkoma białkami G, a każdy kompleks podjednostki α białka G z GTP oddziałuje na kilka cząsteczek enzymów lub na kilka kanałów jonowych. W ten sposób realizowany jest mechanizm wzmacniacza (wzmacniacza): po aktywacji jednego receptora zmienia się aktywność wielu cząsteczek enzymów lub wielu kanałów jonowych.

Jedno z pierwszych odkrytych białek G związanych z β 1 - adrenoreceptorami serca. Kiedy współczulne unerwienie serca jest aktywowane, receptory β1-adrenergiczne są pobudzone; poprzez białka G aktywowana jest cyklaza adenylanowa; cAMP powstaje z ATP, aktywowana jest kinaza białkowa, pod wpływem której kanały Ca 2+ są fosforylowane i otwierane.

Zwiększenie wejścia jonów Ca 2+ do komórek węzła zatokowo-przedsionkowego przyspiesza czwartą fazę potencjału czynnościowego, wzrasta częstotliwość generowanych impulsów - skurcze serca stają się częstsze.

Otwarcie kanałów Ca 2+ we włóknach pracującego mięśnia sercowego prowadzi do wzrostu stężenia Ca 2+ w cytoplazmie (wejście Ca 2+ sprzyja uwalnianiu Ca 2+ z siateczki sarkoplazmatycznej). Jony Ca 2+ wiążą się z troponiną C (integralną częścią troponiny-tropomiozyny); w ten sposób zmniejsza się hamujący wpływ troponiny-tropomiozyny na interakcję aktyny i miozyny - zwiększają się skurcze serca (ryc. 10).

Ryż. 10. Mechanizm wzmożonych i wzmożonych skurczów serca podczas stymulacji receptorów β1-adrenergicznych. AC- cyklaza adenylanowa; komputer– kinaza białkowa; SA- węzeł zatokowo-przedsionkowy; TTM- troponina-tropomiozyna.

Kiedy unerwienie przywspółczulne serca (nerwy błędne) jest aktywowane, receptory cholinergiczne M 2 są pobudzone, a poprzez białka G hamowana jest cyklaza adenylanowa - skurcze serca zwalniają i słabną (głównie skurcze przedsionków są osłabione, ponieważ unerwienie przywspółczulne komór jest stosunkowo słaba).

Zatem białka G mogą mieć zarówno stymulujący, jak i hamujący wpływ na cyklazę adenylanową. Stymulujące białka G oznaczono jako białka Gs (stymulacja), a hamujące białka G jako białka Gi (inhibit) (fig. 11).

Ryż. 11. Mechanizm zmian częstotliwości i siły skurczów serca podczas pobudzenia unerwienia współczulnego i przywspółczulnego.

Toksyna cholery aktywuje białka Cs (prowadzi to do aktywacji cyklazy adenylanowej iw przypadku cholery objawia się wydzielaniem płynu przez nabłonek jelit).

Toksyna krztuśca aktywuje białka G i.

Kiedy receptory cholinergiczne M 1, receptory cholinergiczne M 3, receptory α 1 -adrenergiczne są pobudzane przez białka G q, aktywowana jest fosfolipaza C, która przyczynia się do powstawania inozytolo-1,4,5-trifosforanu i diacyloglicerolu z fosfatydyloinozytolu -4,5-difosforan .

1,4,5-trifosforan inozytolu oddziałuje na wrażliwe na niego receptory błony retikulum sarkoplazmatycznego i stymuluje uwalnianie jonów Ca 2+ z retikulum sarkoplazmatycznego (ryc. 12). Pobudzenie receptorów αι-adrenergicznych naczyń krwionośnych prowadzi do skurczu mięśni gładkich naczyń i zwężenia naczyń (ryc. 13).

Ryż. 12. Wpływ fosfolipazy C na poziom cytoplazmatycznego Ca2+.

Wrażliwość receptorów na agonistów i liczba receptorów stale się zmienia. Tak więc, po stymulacji receptorów β1-adrenergicznych przez agonistę receptora β1-adrenergicznego, są one fosforylowane przez specjalną kinazę receptorową, połączoną z białkiem β-arestynowym iw tym kompleksie tracą zdolność do interakcji z białkami G (odczulanie receptorów). Kompleks receptorów β1-adrenergicznych z β-arestyną jest wchłaniany przez komórkę na drodze endocytozy (internalizacji receptora) i wychwytywany przez endosomy i lizosomy. W endosomach cząsteczki β1-arestyny są odłączane od receptorów, które są ponownie integrowane z błoną komórkową; Przywrócona zostaje wrażliwość receptorów na agonistów (resensytyzacja receptora). W lizosomach cząsteczki receptora są niszczone (regulacja w dół) (ryc. 14).

Ryż. 13. Mechanizm skurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych podczas stymulacji unerwienia współczulnego. FLS– fosfolipaza C; FIFA 2– 4,5-difosforan fosfatydyloinozytolu; JEŚLI 3– inozytolo-1,4,5-trifosforan; SR- retikulum sarkoplazmatyczne MLC- kinaza łańcucha lekkiego miozyny.

Ryż. 14. Odczulanie i regulacja w dół receptorów β-adrenergicznych.

DO receptory wewnątrzkomórkowe receptory dla kortykosteroidów i hormonów płciowych. W szczególności receptory glukokortykoidowe są zlokalizowane w cytoplazmie komórek. Po związaniu glukokortykoidu z receptorami cytoplazmatycznymi, kompleks glukokortykoid-receptor wnika do jądra i wpływa na ekspresję różnych genów.

Zdolność substancji do wiązania się z receptorami (tendencja substancji do wiązania się z receptorami) jest określana terminem „ podobieństwo". W stosunku do tych samych receptorów powinowactwo różnych substancji może być różne. Do scharakteryzowania powinowactwa stosuje się wskaźnik. P K D jest ujemnym logarytmem stałej dysocjacji, to znaczy stężenia substancji, przy którym zajęte jest 50% receptorów.

Aktywność wewnętrzna- zdolność substancji do stymulacji receptorów; określana przez wielkość efektu farmakologicznego związanego z aktywacją receptorów.

W normalnych warunkach nie ma bezpośredniej korelacji między powinowactwem a aktywnością wewnętrzną. Substancja może zajmować wszystkie receptory i powodować słabe działanie i odwrotnie, substancja może zajmować 10% receptorów i powodować maksymalny efekt dla danego układu.

Agoniści- substancje o powinowactwie i działaniu wewnętrznym.

Pełni agoniści mają powinowactwo i maksymalną aktywność wewnętrzną (zdolną do wywołania maksymalnego efektu dla danego układu), nawet jeśli zajmują część określonych receptorów.

Częściowi (częściowi) agoniści mają powinowactwo i mniejszą niż maksymalna aktywność wewnętrzna (mogą powodować tylko mniejsze niż maksymalne efekty, nawet jeśli zajmują 100% określonych receptorów).

Antagoniści mają powinowactwo, ale nie wykazują aktywności wewnętrznej i zakłócają działanie pełnych lub częściowych agonistów (wypierają agonistów z komunikacji z receptorami).

Jeśli działanie antagonisty zostanie wyeliminowane przez zwiększenie dawki agonisty, taki antagonizm nazywa się kompetycyjnym.

Częściowi agoniści mogą być antagonistami pełnych agonistów. W przypadku braku pełnego agonisty, częściowy agonista stymuluje receptory i powoduje niewielki efekt. Podczas interakcji z pełnym agonistą, częściowy agonista zajmuje receptory i zakłóca działanie pełnego agonisty. W takim przypadku działanie pełnego agonisty jest osłabione.

Na przykład pindolol, częściowy agonista receptorów β-adrenergicznych, powoduje łagodny tachykardię przy braku wpływu unerwienia współczulnego na serce. Ale wraz ze wzrostem napięcia unerwienia współczulnego pindolol działa jak prawdziwy β-bloker i powoduje bradykardię. Wynika to z faktu, że częściowy agonista pindolol osłabia działanie mediatora noradrenaliny, który jest pełnym agonistą w stosunku do receptorów β-adrenergicznych serca.

Agoniści-antagoniści- substancje, które działają inaczej na podtypy tych samych receptorów: pobudzają niektóre podtypy receptorów, a inne blokują. Na przykład narkotyczna przeciwbólowa nalbufina działa inaczej na podtypy receptorów opioidowych. Nalbufina stymuluje receptory κ (a tym samym zmniejsza wrażliwość na ból) i blokuje receptory μ (a przez to mniej niebezpieczna pod względem uzależnienia).

Przykład wpływu substancji na enzymy może wystąpić działanie środków antycholinesterazy, które blokują acetylocholinoesterazę (enzym rozkładający acetylocholinę), a tym samym wzmacniają i przedłużają działanie acetylocholiny.

Znane leki stymulujące lub blokujące kanały jonowe błony komórkowe, czyli kanały selektywnie przewodzące jony Na+, K+, Ca 2+ (kanały sodowe, potasowe, wapniowe) itp. Na przykład:

Miejscowe środki znieczulające blokują kanały Na +;

Leki antyarytmiczne klasy I (chinidyna, lidokaina) blokują kanały Na+;

Minoksydyl aktywuje kanały K+;

Leki hipoglikemizujące z grupy pochodnych sulfonylomocznika blokują zależne od ATP kanały K+;

Werapamil, nifedypina blokują kanały Ca 2+.

Przykład wpływu substancji na systemy transportowe może być akcja:

Rezerpina (blokuje pęcherzykowy wychwyt dopaminy i noradrenaliny);

Glikozydy nasercowe (hamują Na + /K + -ATPazę);

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (blokują odwrotny wychwyt norepinefryny i serotoniny przez neurony);

Blokery pompy protonowej (omeprazol itp.).

Możliwe są również inne mechanizmy działania. Na przykład diuretyk mannitol zwiększa diurezę poprzez zwiększenie ciśnienia osmotycznego w kanalikach nerkowych. Lek przeciwmiażdżycowy, kolestypol, wiąże (sekwestruje) kwasy żółciowe, zapobiega ich wchłanianiu w jelicie, a tym samym aktywuje powstawanie kwasów żółciowych z cholesterolu w wątrobie i obniża poziom cholesterolu w hepatocytach.

Mechanizmy działania różnych leków badano w różnym stopniu. W trakcie ich badania pomysły dotyczące mechanizmów działania mogą nie tylko stać się bardziej skomplikowane, ale także znacznie się zmienić.

koncepcja „ lokalizacja akcji„oznacza dominujące miejsce (miejsca) działania niektórych substancji leczniczych. Na przykład glikozydy nasercowe działają głównie na serce.

Do koncepcji rodzaje akcji» obejmują działanie miejscowe i ogólne (resorpcyjne), działanie odruchowe, działanie główne i boczne, działanie bezpośrednie i pośrednie.

Przykładem działania lokalnego może być działanie miejscowego środka znieczulającego.

Większość leków ma działanie ogólne (resorpcyjne), które zwykle rozwija się po wchłonięciu (resorpcji) substancji do krwi i jej dystrybucji w organizmie.

Substancje, zarówno o działaniu miejscowym, jak i resorpcyjnym, mogą pobudzać różne wrażliwe receptory i wywoływać reakcje odruchowe.

Głównym działaniem substancji leczniczej są jej efekty, które stosuje się w każdym konkretnym przypadku. Wszystkie inne efekty są oceniane jako przejawy działań niepożądanych.

Substancje lecznicze mogą mieć bezpośredni wpływ na niektóre narządy. Ponadto działanie leków może być pośrednie. Na przykład glikozydy nasercowe mają bezpośredni wpływ na serce, ale poprawiając pracę serca, substancje te zwiększają ukrwienie i funkcje innych narządów (działanie pośrednie).

Substancje, które mają powinowactwo, mogą mieć aktywność wewnętrzna.

Aktywność wewnętrzna - zdolność substancji, wchodząc w interakcję z receptorem, do pobudzenia go, a tym samym wywołania określonych efektów.

W zależności od obecności aktywności wewnętrznej substancje lecznicze dzielą się na: agoniści I antagoniści.

Agoniści (z gr. agoniści- rywal agon- zapasy) lub mimetyki - substancje o powinowactwie i wewnętrznej aktywności. Wchodząc w interakcje z określonymi receptorami, pobudzają je, tj. powodują zmiany w konformacji receptorów, co skutkuje łańcuchem reakcji biochemicznych i rozwojem określonych efektów farmakologicznych.

Pełni agoniści, wchodząc w interakcje z receptorami, powodują maksymalny możliwy efekt (mają maksymalną aktywność wewnętrzną).

Częściowi agoniści podczas interakcji z receptorami powodują efekt mniejszy niż maksymalny (nie mają maksymalnej aktywności wewnętrznej).

Antagoniści (z gr. antagonistyczny - rywalizacja, anty- przeciwko, agon-walka) - substancje o powinowactwie, ale pozbawione wewnętrznej aktywności. Wiążą się z receptorami i zapobiegają działaniu endogennych agonistów (neuroprzekaźników, hormonów) na receptory. Dlatego nazywane są również blokerami receptorów. Działanie farmakologiczne antagonistów wynika z eliminacji lub zmniejszenia działania endogennych agonistów tych receptorów. W tym przypadku efekty są na ogół przeciwne do efektów agonistów. Tak więc acetylocholina powoduje bradykardię, a antagonista receptorów M-cholinergicznych atropina, eliminując wpływ acetylocholiny na serce, zwiększa częstość akcji serca.

Jeśli antagoniści zajmują te same receptory co agoniści, mogą wypierać się nawzajem z wiązania z receptorami. Taki antagonizm nazywa się konkurencyjnym, a antagoniści nazywani są konkurencyjnymi antagonistami. Konkurencyjny antagonizm zależy od porównawczego powinowactwa konkurujących substancji i ich stężenia. Przy dostatecznie wysokich stężeniach nawet substancja o niższym powinowactwie może wyprzeć substancję o wyższym powinowactwie z wiązania się z receptorem. Konkurencyjni antagoniści są często wykorzystywani w celu wyeliminowania toksycznego działania leków.

Częściowi antagoniści mogą również konkurować z pełnymi agonistami o miejsca wiązania. Wypierając pełnych agonistów z wiązania z receptorami, częściowi agoniści zmniejszają działanie pełnych agonistów i dlatego mogą być stosowani zamiast antagonistów w praktyce klinicznej. Na przykład częściowi agoniści receptorów β-adrenergicznych (oksprenolol, pindolol), jak również antagoniści tych receptorów (propranolol, atenolol) znajdują zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Jeśli antagoniści zajmują inne regiony makrocząsteczki, które nie są związane z określonym receptorem, ale są z nim połączone, wówczas nazywane są niekonkurencyjnymi antagonistami.

Niektóre leki łączą zdolność stymulacji jednego podtypu receptora i blokowania innego. Takie substancje są określane jako

agoniści-antagoniści. Tak więc narkotyczny środek przeciwbólowy pentazocyna jest antagonistą µ -, oraz agonista receptora opioidowego δ i κ.

Lokalizacja działania i mechanizmy działania substancji leczniczych (tj. wyobrażenie o tym, jak, gdzie i jak substancje lecznicze działają w organizmie). Farmakodynamika obejmuje również pojęcie rodzajów działania substancji leczniczych.

2.1. EFEKTY FARMAKOLOGICZNE, LOKALIZACJA I MECHANIZMY DZIAŁANIA SUBSTANCJI LECZNICZYCH

Efekty farmakologiczne - zmiany funkcji narządów i układów organizmu wywołane substancjami leczniczymi. Efekty farmakologiczne leków obejmują m.in.: przyspieszenie akcji serca, obniżenie ciśnienia krwi, podwyższenie progu wrażliwości na ból, obniżenie temperatury ciała, wydłużenie czasu snu, eliminację urojeń i halucynacji, itp. Każda substancja z reguły powoduje szereg charakterystycznych dla niej specyficznych efektów farmakologicznych. Jednocześnie pewne efekty farmakologiczne substancji leczniczej są korzystne – ze względu na te efekty substancja lecznicza jest stosowana w praktyce lekarskiej (skutki główne), podczas gdy inne efekty powodowane przez substancję leczniczą nie są wykorzystywane, a ponadto są niepożądane (skutki uboczne).

Dla wielu substancji znane są miejsca ich dominującego działania w organizmie – tj. lokalizacja akcji. Niektóre substancje działają głównie na określone struktury mózgu (leki przeciw parkinsonizmowi, leki przeciwpsychotyczne), znane są substancje działające głównie na serce (glikozydy nasercowe).

Dzięki nowoczesnym technikom medycznym możliwe jest określenie lokalizacji działania substancji nie tylko na poziomie ogólnoustrojowym i narządowym, ale także komórkowym i molekularnym. Na przykład glikozydy nasercowe działają na serce (na poziomie narządów), na kardiomiocyty (na poziomie komórkowym), na Na +, K + -ATPazę błon kardiomiocytów (na poziomie molekularnym).

Te same efekty farmakologiczne można uzyskać na różne sposoby. Istnieją więc substancje, które powodują obniżenie ciśnienia krwi poprzez zmniejszenie syntezy angiotensyny II (inhibitory konwertazy angiotensyny) lub poprzez blokowanie przedostawania się Ca 2+ do komórek mięśni gładkich (zależne od napięcia blokery kanału wapniowego), lub poprzez zmniejszenie uwalniania mediatora noradrenaliny z zakończeń włókien współczulnych (sympatolityki). Sposoby wywoływania efektów farmakologicznych przez leki określa się jako mechanizmy działania leków.

Działanie farmakologiczne większości substancji leczniczych jest spowodowane ich działaniem na określone substraty biochemiczne, tzw. „cele”.

Do głównych „celów” narkotyków należą:

receptory;
kanały jonowe;
enzymy;
systemy transportowe.

Receptory

A. Właściwości i typy receptorów. Oddziaływanie receptorów z enzymami i kanałami jonowymi

Receptory to funkcjonalnie aktywne makrocząsteczki lub ich fragmenty (głównie cząsteczki białek - lipoproteiny, glikoproteiny, nukleoproteiny itp.). Kiedy substancje (ligandy) oddziałują z receptorami, zachodzi łańcuch reakcji biochemicznych, co prowadzi do określonego efektu farmakologicznego. Receptory są celem dla endogennych ligandów (neuroprzekaźników, hormonów, innych endogennych substancji biologicznie czynnych), ale mogą również wchodzić w interakcje z egzogennymi substancjami biologicznie czynnymi, w tym z lekami. Receptory oddziałują tylko z określonymi substancjami (substancjami, które mają określoną budowę chemiczną), tj. mają właściwość selektywności, stąd ich nazwa specyficzne receptory.

Receptory mogą znajdować się w błonie komórkowej (receptory błonowe) lub wewnątrz komórki - w cytoplazmie lub w jądrze (receptory wewnątrzkomórkowe).

Receptory błonowe mają domeny zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe. Domena zewnątrzkomórkowa ma miejsca wiązania dla ligandów (substancji, które oddziałują z receptorami).

Znane są cztery typy receptorów, z których pierwsze trzy to receptory błonowe:

Receptory, które są bezpośrednio sprzężone z enzymami. Ponieważ domena wewnątrzkomórkowa tych receptorów wykazuje aktywność enzymatyczną, nazywane są one również receptorami enzymatycznymi lub receptorami katalitycznymi. Większość receptorów z tej grupy wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej. Kiedy receptor wiąże się z substancją, aktywowana jest kinaza tyrozynowa, która fosforyluje białka wewnątrzkomórkowe (na resztach tyrozynowych) i tym samym zmienia ich aktywność. Receptory te obejmują receptory dla insuliny, niektórych czynników wzrostu i cytokin. Znane są receptory bezpośrednio związane z cyklazą guanylową (pod wpływem przedsionkowego czynnika natriuretycznego na te receptory dochodzi do aktywacji cyklazy guanylanowej i wzrostu poziomu cGMP w komórkach).
Receptory bezpośrednio połączone z kanałami jonowymi składają się z kilku podjednostek, które przenikają przez błonę i tworzą (otaczają) kanał jonowy. Kiedy substancja wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną receptora, kanały jonowe otwierają się, w wyniku czego zmienia się przepuszczalność błon komórkowych dla różnych jonów. Receptory te obejmują receptory H-cholinergiczne, receptory GABA A, receptory glicyny, receptory glutaminianu.

Receptor H-cholinergiczny składa się z 5 podjednostek przenikających przez błonę - kiedy dwie cząsteczki acetylocholiny wiążą się z dwiema podjednostkami a receptora, otwiera się kanał sodowy i jony Na + wnikają do komórki, powodując depolaryzację błony komórkowej (w mięśniach szkieletowych prowadzi to do skurczu mięśni).

Receptory GABA A są bezpośrednio połączone z kanałami chlorkowymi. Kiedy receptor oddziałuje z kwasem gamma-aminomasłowym, otwierają się kanały chlorkowe i jony C1 wnikają do komórki, powodując hiperpolaryzację błony komórkowej (co prowadzi do nasilenia procesów hamujących w OUN). Receptory glicyny działają w ten sam sposób.

3) Receptory oddziałujące zG-białka. Receptory te wchodzą w interakcje
oddziałują z enzymami i kanałami jonowymi komórek poprzez białka pośredniczące, tzw
zwane białkami G - białka wiążące GTP (STR). Kiedy substancja działa na
receptor podjednostki α białka G wiąże się z GTP. W tym samym czasie G-be-
lok-GTP oddziałuje z enzymami lub kanałami jonowymi. Jak
Z reguły jeden receptor jest sprzężony z kilkoma białkami G iz każdym białkiem G
mogą wchodzić w interakcje z kilkoma cząsteczkami enzymów jednocześnie
lub wiele kanałów jonowych. Rezultatem tej interakcji jest
następuje wzmocnienie (wzmocnienie) efektu.

Interakcja białek G z cyklazą adenylanową i fosfolipazą C została dobrze zbadana.

Cyklaza adenylanowa jest enzymem związanym z błoną, który hydrolizuje ATP. W wyniku hydrolizy ATP powstaje cAMP, który aktywuje zależną od cAMP kinazę białkową, która fosforyluje białka komórkowe. Zmienia to aktywność białek i procesy, które regulują. Ze względu na wpływ na aktywność cyklazy adenylanowej, białka G dzielą się na białka Gs, które stymulują cyklazę adenylanową i białka G, które hamują cyklazę adenylanową. Przykładem receptorów wchodzących w interakcje z białkami Gs są receptory β1-adrenergiczne (pośredniczą w efekcie unerwienia współczulnego), a przykładem receptorów oddziałujących z białkami Gj są receptory M2-cholinergiczne (pośredniczą w hamującym wpływie na serce unerwienia przywspółczulnego ). Receptory te są zlokalizowane na błonie kardiomiocytów.

W przypadku pobudzenia receptorów β1-adrenergicznych wzrasta aktywność cyklazy adenylanowej i wzrasta poziom cAMP w kardiomiocytach – w efekcie aktywowana jest kinaza białkowa, która fosforyluje kanały wapniowe błon kardiomiocytów, przez które jony Ca 2+ dostają się do komórki. Jednocześnie wzrasta wejście Ca 2+ do komórki, co prowadzi do wzrostu automatyzmu węzła zatokowego i wzrostu częstości akcji serca. Przeciwne efekty wewnątrzkomórkowe występują podczas stymulacji receptorów cholinergicznych M2 kardiomiocytów (zmniejszenie automatyzmu węzła zatokowego i częstości akcji serca).

Białka Gq oddziałują z fosfolipazą C (aktywują ten enzym). Przykładem receptorów sprzężonych z białkami Gq są receptory α1-adrenergiczne komórek mięśni gładkich naczyń (pośredniczą one w działaniu współczulnego unerwienia naczyń). Po pobudzeniu tych receptorów wzrasta aktywność fosfolipazy C. Fosfolipaza C hydrolizuje fosfatydyloinozytolo-4,5-difosforan błon komórkowych z wytworzeniem hydrofilowej substancji inozytolo-1,4,5-trifosforanu, który oddziałuje z Ca 2+ kanałów retikulum sarkoplazmatycznego komórki i powoduje uwalnianie Ca 2+ do cytoplazmy. Wraz ze wzrostem stężenia Ca 2+ w cytoplazmie komórek mięśni gładkich wzrasta szybkość tworzenia kompleksu Ca 2+ -kalmodulina, który aktywuje kinazę łańcucha lekkiego miozyny (enzym ten fosforyluje łańcuchy lekkie miozyny). W efekcie ułatwia to interakcję aktyny z miozyną i dochodzi do skurczu mięśni gładkich naczyń.

Oprócz receptorów M-cholinergicznych i adrenoreceptorów, receptory, które oddziałują z białkami G, obejmują receptory dopaminy, niektóre podtypy receptorów serotoniny, receptory opioidowe, receptory histaminowe itp.

Substancje, które mają powinowactwo, mogą mieć aktywność wewnętrzna.

Aktywność wewnętrzna - zdolność substancji, wchodząc w interakcję z receptorem, do pobudzenia go, a tym samym wywołania określonych efektów.

W zależności od obecności aktywności wewnętrznej substancje lecznicze dzielą się na: agoniści I antagoniści.

Pełni agoniści, wchodząc w interakcje z receptorami, powodują maksymalny możliwy efekt (mają maksymalną aktywność wewnętrzną).

Częściowi agoniści podczas interakcji z receptorami powodują efekt mniejszy niż maksymalny (nie mają maksymalnej aktywności wewnętrznej).

Antagoniści (z gr. antagonizm - rywalizacja, anty- przeciwko, agon-walka) - substancje o powinowactwie, ale pozbawione wewnętrznej aktywności. Wiążą się z receptorami i zapobiegają działaniu endogennych agonistów (neuroprzekaźników, hormonów) na receptory. Dlatego nazywane są również blokerami receptorów. Działanie farmakologiczne antagonistów wynika z eliminacji lub zmniejszenia działania endogennych agonistów tych receptorów. W tym przypadku efekty są na ogół przeciwne do efektów agonistów. Tak więc acetylocholina powoduje bradykardię, a antagonista receptorów M-cholinergicznych atropina, eliminując wpływ acetylocholiny na serce, zwiększa częstość akcji serca.

Jeśli antagoniści zajmują inne regiony makrocząsteczki, które nie są związane z określonym receptorem, ale są z nim połączone, wówczas nazywane są niekonkurencyjnymi antagonistami.

Niektóre leki łączą zdolność stymulacji jednego podtypu receptora i blokowania innego. Takie substancje są określane jako

agoniści-antagoniści. Tak więc narkotyczny środek przeciwbólowy pentazocyna jest antagonistą µ -, oraz agonista receptora opioidowego δ i κ.

Inne cele leków

Leki mogą również działać na inne „cele”, w tym kanały jonowe, enzymy, białka transportowe.

Jednym z głównych „celów” leków są zależne od potencjału kanały jonowe, które selektywnie przewodzą Na + , Ca 2+ , K + i inne jony przez błonę komórkową. W przeciwieństwie do kanałów jonowych bramkowanych receptorami, które otwierają się, gdy substancja wchodzi w interakcję z receptorem (patrz rozdział „Receptory”), kanały te są regulowane przez potencjał czynnościowy (otwierają się, gdy błona komórkowa ulega depolaryzacji). Substancje lecznicze mogą albo blokować zależne od napięcia kanały jonowe i tym samym zakłócać przenikanie jonów przez te kanały przez błonę komórkową, albo aktywować te kanały, tj. promować ich otwieranie i przepływ prądów jonowych. Wiele leków szeroko stosowanych w praktyce medycznej to blokery kanałów jonowych.

Wiadomo, że miejscowe środki znieczulające blokują zależne od napięcia jony Na+-Ka. Wiele leków przeciwarytmicznych (chinidyna, lidokaina, prokainamid) również należy do blokerów kanałów Na+. Niektóre leki przeciwpadaczkowe (difenina, karbamazepina) również blokują zależne od napięcia kanały Na+ i wiąże się z tym ich działanie przeciwdrgawkowe. Blokery kanałów sodowych zakłócają wnikanie jonów Na+ do wnętrza komórki i tym samym zapobiegają depolaryzacji błony komórkowej.

Bardzo skuteczne w leczeniu wielu chorób układu krążenia (nadciśnienie, zaburzenia rytmu serca, dusznica bolesna) okazały się blokery kanałów Ca 2+ (nifedypina, werapamil itp.). Jony Ca 2+ biorą udział w wielu procesach fizjologicznych: w skurczu mięśni gładkich, w generowaniu impulsów w węźle zatokowo-przedsionkowym i przewodzeniu pobudzenia przez węzeł przedsionkowo-komorowy, w agregacji płytek krwi itp. Blokery kanałów Ca 2+ zapobiegają wnikanie jonów Ca 2+ do wnętrza komórek kanałami zależnymi od napięcia i powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń, zmniejszenie częstości akcji serca i przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz zaburza agregację płytek krwi. Niektóre blokery kanału wapniowego (nimodypina, cynaryzyna) głównie rozszerzają naczynia mózgowe i działają neuroprotekcyjnie (zapobiegają przedostawaniu się nadmiaru Ca 2+ do neuronów).

Wśród substancji leczniczych znajdują się zarówno aktywatory, jak i blokery zależnych od napięcia kanałów K+.

Aktywatory kanałów K+ (minoksydyl, diazoksyd) znalazły zastosowanie jako leki hipotensyjne. Przyczyniają się do otwarcia kanałów K+ i uwolnienia jonów K+ z komórki – prowadzi to do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zmniejszenia napięcia mięśni gładkich naczyń. W rezultacie następuje spadek ciśnienia krwi.

Niektóre substancje blokujące zależne od napięcia kanały K+ (amiodaron, sotalol) są stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca. Zapobiegają uwalnianiu K+ z kardiomiocytów, w wyniku czego wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego i wydłużają efektywny okres refrakcji.

Zależne od ATP kanały K+ (kanały te otwierają się pod wpływem ATP) w komórkach beta trzustki regulują wydzielanie insuliny. Ich blok-

Tak, prowadzi to do zwiększenia wydzielania insuliny. Blokery tych kanałów (pochodne sulfonylomocznika) są stosowane jako środki przeciwcukrzycowe.

Wiele leków jest inhibitorami enzymów. Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) zaburzają metabolizm (deaminację oksydacyjną) katecholamin (noradrenaliny, dopaminy, serotoniny) i zwiększają ich zawartość w OUN. Na tej zasadzie opiera się działanie leków przeciwdepresyjnych - inhibitorów MAO (nialamid, pirazidol). Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych związany jest z hamowaniem cyklooksygenazy, co powoduje zmniejszenie biosyntezy prostaglandyny E 2 i prostacykliny, które mają działanie prozapalne. Inhibitory acetylocholinoesterazy (środki antycholinesterazy) zapobiegają hydrolizie acetylocholiny i zwiększają jej zawartość w szczelinie synaptycznej. Leki te są stosowane w celu zwiększenia napięcia narządów mięśni gładkich (przewód pokarmowy, pęcherz moczowy) i mięśni szkieletowych.

Leki mogą oddziaływać na systemy transportowe (białka transportowe), które przenoszą cząsteczki pewnych substancji lub jonów przez błony komórkowe. Na przykład trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują białka transportujące norepinefrynę i serotoninę przez błonę presynaptyczną zakończenia nerwu (blokują wychwyt zwrotny norepinefryny i serotoniny). Glikozydy nasercowe blokują Na + , K + -ATP-azę błon kardiomiocytów, która transportuje komórki Na + H3 w zamian za K + .

Możliwe są również inne „cele”, na które leki mogą działać. Tak więc leki zobojętniające sok żołądkowy działają na kwas solny w żołądku, neutralizując go, dlatego są stosowane w przypadku zwiększonej kwasowości soku żołądkowego (nadkwaśne zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzód żołądka).

Obiecującym „celem” leków są geny. Za pomocą selektywnych leków można bezpośrednio wpływać na funkcję niektórych genów.

2.2. RODZAJE DZIAŁANIA SUBSTANCJI LECZNICZYCH

Wyróżnia się następujące rodzaje działania: miejscowe i resorpcyjne, odruchowe, bezpośrednie i pośrednie, główne i boczne oraz kilka innych.

Miejscowe działanie substancji leczniczej polega na kontakcie z tkankami w miejscu jej podania (najczęściej jest to skóra lub błony śluzowe). Na przykład w znieczuleniu powierzchniowym środek miejscowo znieczulający działa na zakończenia nerwów czuciowych tylko w miejscu podania na błonę śluzową. Aby zapewnić działanie lokalne, substancje lecznicze są przepisywane w postaci maści, balsamów, płukanek, plastrów. Przepisując określone substancje lecznicze w postaci kropli do oczu lub uszu, polegają również na ich lokalnym działaniu. Jednak pewna ilość leku jest zwykle wchłaniana z miejsca podania do krwi i ma działanie ogólne (resorpcyjne). Przy miejscowym stosowaniu substancji leczniczych możliwe jest również działanie odruchowe.

Działanie resorpcyjne (od łac. resorpcja- wchłaniać) - są to skutki, jakie powoduje substancja lecznicza po wchłonięciu do krwi lub bezpośrednim wprowadzeniu do krwioobiegu i rozmieszczeniu w organizmie. Działając resorpcyjnie, podobnie jak substancja miejscowa, może pobudzać wrażliwe receptory i wywoływać reakcje odruchowe.

odruch. Niektóre substancje lecznicze są zdolne do pobudzania zakończeń nerwów czuciowych skóry, błon śluzowych (eksteroreceptorów), chemoreceptorów naczyniowych (interoreceptorów) i wywoływać reakcje odruchowe z narządów znajdujących się w pewnej odległości od miejsca bezpośredniego kontaktu substancji z wrażliwymi receptorami . Przykładem pobudzenia eksteroreceptorów skóry pod wpływem olejku musztardowego jest zastosowanie plastrów musztardowych w patologii układu oddechowego, w wyniku czego następuje odruchowa poprawa trofizmu tkankowego. Chemoreceptory naczyniowe są pobudzane przez działanie lobeliny (podawanej dożylnie), co prowadzi do odruchowej stymulacji ośrodków oddechowych i naczynioruchowych.

Bezpośrednie (pierwotne) działanie substancji leczniczej na serce, naczynia krwionośne, jelita i inne narządy występuje wtedy, gdy oddziałuje ona bezpośrednio na komórki tych narządów. Na przykład glikozydy nasercowe powodują efekt kardiotoniczny (zwiększone skurcze mięśnia sercowego) ze względu na ich bezpośrednie działanie na kardiomiocyty. Jednocześnie wzrost diurezy wywołany przez glikozydy nasercowe u pacjentów z niewydolnością serca wynika ze zwiększenia pojemności minutowej serca i poprawy hemodynamiki. Takie działanie, w którym substancja lecznicza zmienia funkcję niektórych narządów, wpływając na inne narządy, określa się mianem działania pośredniego (wtórnego).

Główna akcja. Działanie, dla którego substancja lecznicza jest stosowana w leczeniu danej choroby. Na przykład fenytoina (difenina) ma właściwości przeciwdrgawkowe i przeciwarytmiczne. U pacjenta z padaczką główne działanie fenytoiny jest przeciwdrgawkowe, a u pacjenta z zaburzeniami rytmu serca spowodowanymi przedawkowaniem glikozydów nasercowych działanie przeciwarytmiczne.

Wszystkie inne działania substancji leczniczej (z wyjątkiem głównego), które występują, gdy jest ona przyjmowana w dawkach terapeutycznych, są uważane za przejawy działań niepożądanych. Efekty te są często niekorzystne (negatywne) (patrz rozdział 5). Na przykład kwas acetylosalicylowy może powodować owrzodzenie błony śluzowej żołądka, antybiotyki z grupy aminoglikozydów (kanamycyna, gentamycyna itp.) mogą upośledzać słuch. Negatywne skutki uboczne często są powodem ograniczenia stosowania danej substancji leczniczej, a nawet wykluczenia jej z listy leków.

Selektywne działanie substancji leczniczej jest skierowane głównie na jeden narząd lub układ organizmu. Tak więc glikozydy nasercowe mają selektywny wpływ na mięsień sercowy, oksytocynę - na macicę, środki nasenne - na ośrodkowy układ nerwowy.

Działanie ośrodkowe następuje dzięki bezpośredniemu wpływowi leku na ośrodkowy układ nerwowy (mózg i rdzeń kręgowy). Działanie ośrodkowe jest charakterystyczne dla substancji, które przenikają przez barierę krew-mózg. W przypadku leków nasennych, przeciwdepresyjnych, anksjolitycznych, znieczulających i niektórych innych działanie centralne jest najważniejsze. Jednocześnie akcja centralna może być boczna (niepożądana). Tak więc wiele środków przeciwhistaminowych (przeciwalergicznych) powoduje senność z powodu ich centralnego działania.

Działanie obwodowe wynika z wpływu substancji leczniczych na obwodową część układu nerwowego lub bezpośredniego wpływu na narządy i tkanki. Leki podobne do kurary (leki zwiotczające mięśnie obwodowe

efekt terapeutyczny) rozluźniają mięśnie szkieletowe poprzez blokowanie przekazywania pobudzenia w synapsach nerwowo-mięśniowych, niektóre leki rozszerzające naczynia obwodowe rozszerzają naczynia krwionośne, działając bezpośrednio na komórki mięśni gładkich. W przypadku substancji o głównym działaniu ośrodkowym efekty obwodowe są najczęściej skutkami ubocznymi. Na przykład lek przeciwpsychotyczny chloropromazyna (chloropromazyna) rozszerza naczynia krwionośne i powoduje obniżenie ciśnienia krwi (działanie niepożądane) poprzez blokowanie obwodowych receptorów α-adrenergicznych.

Odwracalne działanie jest konsekwencją odwracalnego wiązania substancji leczniczej z „celami” (receptorami, enzymami). Działanie takiej substancji można zakończyć wypierając ją z wiązania innym związkiem.

Nieodwracalne działanie następuje z reguły w wyniku silnego (kowalencyjnego) wiązania substancji leczniczej z „celami”. Na przykład kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie blokuje cyklooksygenazę płytkową, a funkcja tego enzymu zostaje przywrócona dopiero po utworzeniu nowych komórek.

Co obejmuje pojęcie „farmakodynamika”?

$Mechanizmy działania.

Transformacja leków w organizmie.

$Efekty farmakologiczne.

dystrybucji leków w organizmie.

$Zlokalizuj akcję.

$Typy akcji.

Działanie substancji leczniczej, które występuje w miejscu podania substancji:

Resorpcyjny.

$lokalny.

Działanie substancji leczniczej, które rozwija się po jej wchłonięciu:

Lokalny.

$Resorpcyjny.

W przypadku stosowania miejscowego substancja lecznicza może mieć:

$lokalna akcja.

$Działanie bezpośrednie.

Działanie $refleks.

Nie ma poprawnych odpowiedzi.

Działanie odruchowe to działanie, które występuje, gdy lek stymuluje receptory:

$ Łącze aferentne odruchu.

Centralne ogniwa odruchu.

Eferentne ogniwo odruchu.

Główne „cele” działania leków:

białka strukturalne.

kanały jonowe.

$Specyficzne receptory.

$Enzymy.

$Systemy transportowe.

Specyficzne receptory to:

Istniejące w organizmie receptory leków.

$Receptory występujące w organizmie dla endogennych ligandów (mediatorów, hormonów itp.), z którymi mogą wchodzić w interakcje substancje lecznicze.

Aktywność wewnętrzna to:

Zdolność substancji do wiązania się z określonymi receptorami.

$ Zdolność substancji, która po związaniu z określonymi receptorami pobudza je i wywołuje efekt.

Zdolność substancji, która po związaniu z określonymi receptorami blokuje je i wywołuje efekt.

Powinowactwo to:

$ Zdolność substancji do wiązania się z określonymi receptorami.

Zdolność substancji do stymulacji określonych receptorów.

Zdolność substancji do wywołania efektu podczas interakcji z określonymi receptorami.

Substancje o małej aktywności wewnętrznej to:

Agoniści-antagoniści.

$Częściowi agoniści.

Antagoniści.

Pełni agoniści.

Substancje o dużej aktywności wewnętrznej to:

Agoniści-antagoniści.

częściowi agoniści.

Antagoniści.

$Pełni agoniści.

Substancje lecznicze, które pobudzają niektóre receptory i blokują inne, są określane jako:

$Agoniści-antagoniści.

częściowi agoniści.

Antagoniści.

Pełni agoniści.

Powinowactwo (powinowactwo) substancji do receptorów charakteryzuje się:

stała eliminacji.

$Stała dysocjacji.

stała jonizacji.

Substancje lecznicze, które mają powinowactwo i aktywność wewnętrzną podczas interakcji z określonymi receptorami, nazywane są:

$Agoniści.

Antagoniści.

Agoniści-antagoniści.

Substancje, które mają powinowactwo do określonych receptorów, nie mają wewnętrznej aktywności i zakłócają działanie endogennych ligandów i agonistów na receptory, to:

$Antagoniści.

częściowi agoniści.

Agoniści-antagoniści.

Substancje, które w interakcji z określonymi receptorami powodują maksymalne pobudzenie receptorów i maksymalną odpowiedź to:

$Pełni agoniści.

częściowi agoniści.

Agoniści-antagoniści.

Antagoniści.

Substancje, które po stymulacji przez określone receptory powodują reakcję mniejszą niż maksymalna, to:

pełnych agonistów.

częściowi agoniści.

Agoniści-antagoniści.

Antagoniści.

Miarą działania leku jest:

Wielkość efektu połowy maksymalnego.

Wielkość maksymalnego efektu.

$ Dawka, przy której substancja wywołuje efekt połowy maksymalnego (ED50).

$Minimalna skuteczna dawka substancji.

$Średnia dawka terapeutyczna substancji.

$ Dawka, przy której substancja wywołuje efekt równy połowie maksymalnego efektu.

Dawka równa połowie najwyższej dawki terapeutycznej substancji.

$ jest miarą aktywności substancji.

Jest miarą skuteczności działania substancji.

Skuteczność substancji leczniczej można ocenić:

Minimalna skuteczna dawka.

$ Maksymalny efekt.

Dawka, przy której substancja daje maksymalny efekt.

Jaki termin odnosi się do nietypowych reakcji na substancje lecznicze, zwykle związanych z genetycznie uwarunkowanymi enzymopatiami i występujących podczas pierwszego podania substancji?

Uczulenie.

Tachyfilaksja.

$Idiosynkrazja.

Abstynencja.

Wciągający.

Idiosynkrazja to:

$ Niezwykła reakcja organizmu na pierwsze podanie substancji leczniczej.

Zwiększenie wrażliwości organizmu na lek.

Akumulacja leku w organizmie.

Zmniejszone działanie przy wielokrotnym podawaniu leku.

Jakie zjawiska mogą wystąpić przy wielokrotnym podawaniu leków?

$uzależniający.

$tachyfilaksja.

Wzmocnienie.

$Uzależnienie od narkotyków.

kumulacja $.

Kumulacja to:

Osłabienie wrażliwości na substancję leczniczą z jej wielokrotnymi wstrzyknięciami.

$ Wzmocnienie działania substancji leczniczej podczas jej wielokrotnego podawania, związane z kumulacją substancji leczniczej lub jej działaniem.

Rodzaje kumulacji:

$Materiał.

$ Funkcjonalny.

Psychiczny.

Fizjologiczny.

Fizyczny.

Jak nazywa się gromadzenie leku w organizmie podczas wielokrotnych podań?

kumulacja funkcjonalna.

$ Kumulacja materiału.

Przy wielokrotnych wstrzyknięciach leku obserwuje się osłabienie jego działania. Jest to typowe dla:

kumulacja materiału.

kumulacja funkcjonalna.

$Uzależnienie.

$tachyfilaksja.

dziwactwa.

Co jest charakterystyczne dla uzależnienia od substancji leczniczej przy jej wielokrotnym podawaniu?

Nieodparta chęć powtórzenia leku.

Wzmocnienie działania leku.

$ Osłabienie działania leku.

$ Konieczność zwiększenia dawki substancji w celu uzyskania tego samego efektu.

Wycofanie (zaburzenia psychosomatyczne) podczas odstawienia leku.

Tachyfilaksja to:

Zwiększona wrażliwość na lek przy powtarzanych wstrzyknięciach.

Niezwykła reakcja na lek po pierwszym podaniu.

Osłabienie działania leku po długotrwałym stosowaniu.

$Zmniejszenie działania leku po jego podaniu w krótkich odstępach czasu (szybkie uzależnienie).

Nieodparte pragnienie wielokrotnych dawek substancji leczniczej jest charakterystyczne dla:

kumulacje.

Tachyfilaksja.

$Uzależnienie od narkotyków.

Nawyki.

dziwactwa.

Rodzaje uzależnienia od narkotyków:

$Psychiczny.

$Fizyczne.

Fizjologiczny.

Psychologiczny.

Co charakteryzuje fizyczne uzależnienie od narkotyków?

$ Poprawa samopoczucia po zażyciu substancji leczniczej.

Możliwość szybkiego odstawienia leku w leczeniu uzależnienia od narkotyków.

$ Zespół odstawienny (zaburzenia psychosomatyczne) po odstawieniu leku.

$ Konieczność stopniowego odstawiania leku w leczeniu uzależnień fizycznych.

zespół odstawienia:

Poprawa samopoczucia po odstawieniu leku.

$Zaburzenia psychosomatyczne po odstawieniu leku.

Występuje po zaprzestaniu przyjmowania jakiegokolwiek leku.

$ Występuje, gdy przestajesz przyjmować substancję powodującą uzależnienie fizyczne.

Występuje, gdy przestajesz przyjmować substancję powodującą uzależnienie psychiczne.

Zaprzestanie przyjmowania substancji powodującej uzależnienie psychiczne charakteryzuje się:

$dyskomfort psychiczny.

Zaburzenia psychosomatyczne (zespół odstawienia).

Jakie zjawiska mogą wystąpić przy łącznym stosowaniu leków?

$Podsumowanie efektów.

$Antagonizm.

$Wzmocnienie.

Uczulenie.

Wciągający.

$Synergizm.

Idiosynkrazja.

Synergia:

$Wzmocnienie efektu w interakcji substancji leczniczych.

Osłabienie efektu przy wspólnym podawaniu leków.

Aby zwrócić uwagę na dwa główne rodzaje synergii w interakcji substancji leczniczych:

Agonizm.

$Sumowanie efektów (interakcja addytywna).

$Wzmocnienie.

Wzmocnienie:

Podsumowanie skutków interakcji substancji leczniczych.

$Skutek interakcji substancji leczniczych przekracza sumę ich skutków.

Wzmocnienie efektu przy wielokrotnym podawaniu leku.

Sumowanie (efekt addytywny):

Osiągnięcie efektu przy łączeniu substancji leczniczych, który przekracza sumę efektów poszczególnych substancji.

$Osiągnięcie efektu przy łączeniu substancji leczniczych równego sumie efektów poszczególnych substancji.

Wzmocnienie efektu przy wielokrotnym podawaniu leku.

Antagonizm

Osłabienie działania substancji leczniczej przy jej wielokrotnych wstrzyknięciach.

$ Osłabienie działania substancji leczniczej przez inną substancję leczniczą.

Wzmocnienie działania substancji leczniczej inną substancją leczniczą.

Zakres terapeutyczny (zakres działania terapeutycznego) substancji leczniczej określa się na podstawie przedziału między:

Minimalne skuteczne i minimalne dawki toksyczne.

Minimalne skuteczne i średnie dawki terapeutyczne.

$ Minimalne skuteczne i maksymalne bezpieczne dawki.

$ Średnie dawki terapeutyczne i maksymalne bezpieczne.

Indeks terapeutyczny substancji leczniczej:

Suma minimalnych skutecznych i maksymalnych bezpiecznych dawek.

Różnica między maksymalną bezpieczną i minimalną skuteczną dawką.

Iloczyn maksymalnych bezpiecznych i minimalnych skutecznych dawek.

$ Stosunek maksymalnej bezpiecznej i minimalnej skutecznej dawki.

Jaki termin odnosi się do niepożądanego działania leków stosowanych w dawkach terapeutycznych?

$efekt uboczny.

działanie toksyczne.

Niepożądanym działaniem substancji leczniczej występującym przy jej stosowaniu w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne nazywa się:

Efekt uboczny.

Toksyczne działanie.

Co jest charakterystyczne dla skutków ubocznych substancji leczniczej o charakterze niealergicznym?

$ Występuje, gdy substancja jest stosowana w dawkach terapeutycznych.

$ Odnosi się do spektrum działania farmakologicznego substancji leczniczej.

Nasilenie skutków nie zależy od dawki.

$ Nasilenie skutków zwiększa się wraz ze wzrostem dawki.

Co jest charakterystyczne dla reakcji alergicznych na substancję leczniczą?

$Występują przy stosowaniu substancji w dowolnej dawce.

Zapoznaj się ze spektrum działania farmakologicznego substancji leczniczej.

$Zwykle występują przy wielokrotnym podawaniu leku.

Zwykle występują przy pierwszym podaniu leku.

Skutki uboczne o charakterze niealergicznym ze wzrostem dawki substancji leczniczej:

$wzmocnione.

Oni się nie zmieniają.

Zmniejszenie.

Jakim terminem określa się działanie leków w czasie ciąży, które prowadzi do wystąpienia wad wrodzonych?

działanie mutagenne.

Działanie fetotoksyczne.

$ Działanie teratogenne.

działanie embriotoksyczne.

działanie rakotwórcze.

działanie mutagenne.

Działanie embriotoksyczne leków to:

$ Niekorzystny wpływ na zarodek, któremu nie towarzyszy rozwój wad wrodzonych.

Wpływ leków na zarodek, któremu towarzyszy rozwój wrodzonych wad rozwojowych, jest oznaczony terminem:

działanie mutagenne.

$ Działanie teratogenne.

działanie embriotoksyczne.

Działanie fetotoksyczne.

Teratogenne działanie leków jest najprawdopodobniej:

$W pierwszych 3 miesiącach ciąży.

Między 4 a 6 miesiącem ciąży.

W późniejszej ciąży.

Działanie fetotoksyczne to:

$ Niekorzystny wpływ na płód, nieprowadzący do rozwoju wad wrodzonych.

Niekorzystny wpływ na zarodek, nieprowadzący do rozwoju wad wrodzonych.

Wpływ na zarodek, prowadzący do rozwoju wrodzonych wad rozwojowych.

Niekorzystny wpływ na zarodek, któremu nie towarzyszy rozwój wad wrodzonych, określa się terminem:

działanie mutagenne.

Działanie teratogenne.

$ Działanie embriotoksyczne.

Działanie fetotoksyczne.

Niekorzystny wpływ na płód w II-III trymestrze ciąży określa się terminem:

działanie mutagenne.

Działanie teratogenne.

działanie embriotoksyczne.

$ Działanie fetotoksyczne.

Działanie mutagenne leku to:

Niekorzystny wpływ na zarodek, prowadzący do wad wrodzonych.

$ Uszkodzenie aparatu genetycznego, prowadzące do zmiany genotypu potomstwa.

Niekorzystny wpływ na zarodek, który nie powoduje wad wrodzonych.

Niekorzystny wpływ na płód, spowalniający jego rozwój.

Wpływ na płód, prowadzący do rozwoju nowotworów.

$ Pod wpływem substancji synteza enzymów mikrosomalnych może ulec zmianie.

$ Przy łącznym stosowaniu działanie substancji może być osłabione.

Substancje lecznicze mogą nie powodować skutków ubocznych.

Pełni agoniści różnią się od częściowych agonistów wyższą wewnętrzną aktywnością.