תרופות עם פעולה מדכאת חיסון. מדכאים חיסוניים מדכאי חיסון ציטוטוקסיים

מדכאים חיסוניים - תרופות המדכאות את התגובה החיסונית. אלה כוללים קורטיקוסטרואידים, אזתיופרין, ציקלוספורין, נגזרות של חומצה אמינוסליצילית.

הם משמשים בפרקטיקה רפואית למחלות אוטואימוניות ואלרגיות, ליצירת חסינות להשתלה וכו'.

מִיוּן מדכאים חיסוניים

• גלוקוקורטיקוסטרואידים: פרדניזולון, דקסמתזון
• מעכבי קלידינורין: ציקלוספורין, טקרולימוס
• ציטוסטטיקה: סירולימוס (רפמיצין), אזתיופרין, מתוטרקסט, תלידומיד, ציקלופוספמיד
• נוגדנים חד-שבטיים: Muromonab-Cd3, Daclizumab, Basiliximab, Infliximab, Etanercept
• אנטיהיסטמינים

פרדניזולון(ומתילפרדניזולון) הוא מדכא החיסון המועדף לטיפול מדכא חיסון במבוגרים וילדים. לדקסמתזון השפעות דיכוי חיסון דומות במינונים מקבילים; עם זאת, בשל השפעתו השלילית על פעילותם של אנזימי גבול מברשת, השימוש בו אינו מומלץ.

Azathioprine/בבני אדם, תרופה מדכאת חיסון זו אינה יעילה אלא אם כן החולה כבר נוטל סטרואידים. השגת התוצאה הרצויה אורכת 24 שבועות, והפסקה מוקדמת של הטיפול עלולה להוביל להישנות. ברוב המקרים, azathioprine משמש לא כתרופה מדכאת חיסונית קו ראשון, אלא כחומר המאפשר להפחית את מינון הסטרואידים.

ההשפעה הרעילה של מדכא החיסון על מח העצם (נויטרופניה, אנמיה) היא נדירה, אך בחלק מהחולים היא עלולה להתפתח תוך מספר שבועות.

ילדים עם מחלה דלקתית נוטים יותר להפיק תועלת מחומרים מדכאים חיסוניים אחרים, כגון כלורמבוציל או ציקלופוספמיד, אם הם לא מגיבים לפרדניזולון בלבד.

אולסלזין.מייצג שתי מולקולות 5-ASA המחוברות בקשר דיאזו ומשתחררות מחדש בהשפעת חיידקי המעי. פותחה תרופה מדכאת חיסון כדי להפחית את השכיחות של SBS, שנחשבה כתופעת לוואי של sulfapyridine ב-sulfasalazine. נעשה שימוש ב-olsalazine בהצלחה, אם כי מדי פעם דווח על SBS.

בלסלאזיד. זוהי פרו-תרופה חדשה (4-aminobenzoyl-p-alanine-mesalamine). Balsalazide מופעל באותו מנגנון כמו sulfasalazine, אך בטיחותו ויעילותו בחולים צעירים לא נחקרו.

מסאלזין. זהו 5-ASA ללא מולקולות אחרות שהן חלק מהאנלוגים שלו (עשוי להיקרא גם מסלמין). לטיפול בקוליטיס בבני אדם קיימת צורת מינון של חומר חיסוני עם שחרור איטי של החומר הפעיל עקב נוכחות ציפוי שמתמוסס במעי. שחרור מוקדם במעי הדק עשוי להיספג ובעל השפעה נפרוטוקסית, אך ב-pH במעי האנושי, רוב ה-5-ASA הופך להיות פעיל במעי הגס. הבטיחות של צורות פומיות של המדכא החיסוני אינה ידועה. חוקני Mesalazine ונרות בטוחים, אך צורות אלה של מתן מדכא חיסון אינן בשימוש נרחב.

ציקלוספורין מדכא חיסון

ציקלוספורין A(CsA) - מדכא חיסוני יעיל, אחד מתשעה ציקלוספורינים המבודדים מפטריות, הוא תרופה מדכאת חיסון רבת עוצמה המשמשת להשתלת איברים ומחלות (אוטו) חיסוניות מסוימות בבני אדם. עשוי להיות רעיל לנפרו, לכן מומלץ לעקוב מקרוב אחר ריכוזי מדכא החיסון בסרום.

בגסטרואנטרולוגיה, נעשה שימוש ב-CsA כמונותרפיה בטיפול בפורוקולוזיס אנאלי. ניתן לשפר את פעילותו של מדכא החיסון על ידי מתן בו זמנית של ketoconazole, המעכב את חילוף החומרים שלו בכבד. במחקרים ראשוניים, היעילות של ciclosporin ב-IBD לא הייתה עקבית, ולכן עדיין לא ניתן להמליץ ​​עליו.

מיקופנולט מופטילהוא אימונומודולטור המשמש למניעת דחיית השתלה. התרופה היא אנטי-מטבוליט המעכב את הסינתזה של פורינים בלימפוציטים.

טקרולימוסהינה אנטיביוטיקה מקרולידית המופקת מסטרפטומיסס המעכבת הפעלה של תאי T ומשמשת כמדכא חיסון למניעת דחיית השתל. בילדים הוא רעיל יותר מציקלוספורין, אך ניתן להשתמש בו באופן מקומי לטיפול בפורונקולוזיס.

טיפול אימונוסופרסיבי (אימונוסופרסיבי) נועד לדכא את התגובות החיסוניות של הגוף, שבהן, בניגוד למצבי כשל חיסוני, דיכוי הפיך של התגובה החיסונית מושגת במהירות ולפרק זמן מסוים. האינדיקציות לטיפול מדכא חיסון מוגבלות בשל הסכנה האפשרית בשימוש בחומרים, כמו גם המינון ומגבלות הזמן שלהם. בין שיטות לא ספציפיות של דיכוי מערכת החיסון, נעשה שימוש בחומרי דיכוי חיסוני (מדכאים חיסוניים) ממעמדות שונים, כימיים וטבעיים כאחד (גלוקוקורטיקואידים, תרופות ציטוסטטיות כגון אנטי-מטבוליטים, תרכובות אלקילציות, אנטיביוטיקה, אלקלואידים; אנזימים ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות) . פעולתם הביולוגית מתבטאת בדרגות שונות של עיכוב וחסימת שגשוג של תאים בעלי יכולת חיסונית על ידי השפעה על סינתזה של RNA, DNA וחלבון או קרומי תאים.
במקרה זה, ניתן לשנות את התגובות של מערכת החיסון בשני כיוונים עיקריים: חיזוק או החלשה של התגובות החיסוניות. הגנה חיסונית תקינה היא תוצאה של תיאום הפעולות של עוזרי T ומדכאי T, שיכולים לעכב את התגובות החיסוניות. לכן, ההפרה של תהליכים חיסוניים מבוססת על שינוי באינטראקציה הביולוגית של עוזרי T ותאי מדכאי T. אם האיזון האימונולוגי מופר, נקבעים תרופות מדכאות חיסון או אמצעים המעוררים תגובות הגנה. תרופות כימותרפיות מדכאות חיסון, כלומר. ציטוסטטטיקה מיועדת למחלות של ג'נסיס חיסונית (אימונופתיות), המכונה כיום בעיקר מחלות אוטואימוניות או אוטו-אגרסיביות, וכן עבור השתלות רקמות ואיברים. מחלות אוטואימוניות הן אותן מחלות שבהן תהליכים חיסוניים הפוגעים בתאים הם בעלי חשיבות ברורה ומשמעותית, ואנו מדברים על תגובות חיסוניות הומוראליות או תאיות נגד אנטיגנים תאיים או רקמות.
דיכוי חיסוני מובן כעיכוב הפיך של התגובות החיסוניות, המושג במהירות ולמשך זמן מסוים.
לא זה ולא זה. האפקט הטיפולי יכול להיות מיוצר על ידי חומרים המעכבים תגובות תאיות או הומורליות או חסינות. חומרים מדכאים חיסוניים רבים נחקרו עד כה. עם זאת, מעטים קיבלו יישום מעשי (טבלה 4): גלוקוקורטיקוסטרואידים, כמה תרופות ציטוסטטיות (אנטי-מטבוליטים, תרכובות המכילות אלכוהול, אלקלואידים, תכשירי זהב).

שֵׁם	קומר הגיוני שֵׁם	מינונים (מ"ג/ק"ג)		שיטה מֵאָה הכחשה	קראט ness	מַנגָנוֹן פעולות
		כלבים	חתולים
אורותיוגלו- עֵז	סולגנאל	2 \	2	V/m	פעם אחת בשבוע	מאריך מזויף אימונו הַדחָקָה
אזתיופרין	אימוראן	2	0,1	על ידי	לאחר 24-48 שעות	עָמוֹק אימונו הַדחָקָה
כלורמבוציל	ליוקרן	0,1	0,1	על ידי	לאחר 48 שעות
סימטידין	Tagamet	5-10	5	על ידי i/v	לאחר 6-12 שעות	בלוקים H2- קולטנים
ציקלופוס- רעב	ציטוקסן	2	2	על ידי i/v	1 ליום	עָמוֹק אימונו הַדחָקָה
ציקלוספורין א	sandim mune	5-10		על ידי	לאחר 24 שעות	אימונו הַדחָקָה עוזרי T
דנזול	דנוקרין	5		על ידי	לאחר 12 שעות	בלוקים Rs- קולטנים
דפסון	Avlosulfon	1		על ידי	לאחר 8 שעות	מפחית פוּנקצִיָה נויטרופיה דיג
דקסמתזון	אַסְיָה	0,3-0,9	0,3- 0,9	על ידי i/v	לאחר 12-48 שעות	עָמוֹק אימונו הַדחָקָה יְרִידָה פגוציטוזיס

טבלה 4

המשך טבלה 4

שֵׁם	קומר הגיוני שֵׁם	מינונים (מ"ג/ק"ג)		שיטה מֵאָה הכחשה	קראט ness	מַנגָנוֹן פעולות
		כלבים	חתולים
מתיל p-rednisolone אצטט	דיפו- מדרול	1	2-4	V/m	1-2 פעמים בשנה
מיזופרוסטול	ציטוטק	4-8		על ידי	לאחר 6 שעות	הֲגָנָה רִירִי פגזים, נגד- רֵטוֹרִי פעולה
פרדניזולון	פרדניסו בּוֹדֵד	1-2	1-3	על ידי	לאחר 12 שעות	אימונו הַדחָקָה יְרִידָה פגוציטוזיס
וינקריסטין	אונקובין	0,02	0,03	I/V	דרך 7-14 ימים	עָמוֹק אימונו הַדחָקָה

ב / in - תוך ורידי, i / m - תוך שרירי, p / o - דרך הפה.

גלוקוקורטיקוסטרואידים
גלוקוקורטיקוסטרואידים מהווים את אחת הקבוצות העיקריות של מדכאי חיסון של חסינות תאית והומורלית עם מנגנון פעולה שנחקר היטב. ההשפעה המדכאת החיסונית של גלוקוקורטיקוסטרואידים אינה קשורה להרס ותמוגה של לימפוציטים, כפי שקורה בשימוש בתרופות ציטוטוקסיות. סביר להניח שזה קשור לשינוי בנדידה של לויקוציטים וביכולת התפקודית שלהם כתאי אפקטור, כמו גם עיכוב של ייצור או שחרור של מתווכים דלקתיים מסיסים. שינויים תפקודיים בלימפוציטים הקשורים לשימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים כוללים ירידה בהתמיינות ובשגשוג, ירידה במספר הקולטנים על פני השטח, דיכוי ייצור אינטרלוקין-2 על ידי תאי T, ירידה ב-helper ועלייה בפעילות המדכאת.
גלוקוקורטיקוסטרואידים משפיעים על שלבים רבים של התגובה החיסונית. ניתן לעכב את השלב האינדוקטיבי על ידי חסימת פני השטח של לימפוציטים. ההשפעה המדכאת החיסונית האופטימלית נצפתה בשימוש לטווח קצר שלהם. שימוש ממושך גורם לתופעות לוואי. כל הנגזרות של קבוצת החומרים הזו נותנות בעצם אותה השפעה, רק המינונים וחומרת תופעות הלוואי שונים. נפוץ במיוחד בשימוש בפרדניזון, טרימצינולון ודקסמתזון.

דיכוי חיסוני מתייחס לדיכוי התגובה החיסונית על ידי מערכת החיסון הרגילה לאתגר אנטיגן, בכוונה או כהשפעה שלילית של חומר טיפולי כגון כימותרפיה אנטי סרטנית. במאמר זה, נבחן מהו דיכוי חיסוני.

זה יכול לקרות גם כאשר המערכת החיסונית נפגעת, כגון זאבת אריתמטוזוס מערכתית או סוכרת.

מהו דיכוי חיסוני

אנשים רבים שמקבלים השתלת איברים נוטלים תרופות לדיכוי המערכת החיסונית כדי שהגוף לא ידחה את האיבר. "מדכאים חיסוניים" אלו הופכים את מערכת החיסון לפחות מסוגלת למצוא ולהרוס תאים סרטניים או להילחם בזיהומים הגורמים לסרטן. זיהום ב-HIV גם מחליש את מערכת החיסון ומגביר את הסיכון לפתח סוגים מסוימים של סרטן.

מחקרים הראו כי מושתלים נמצאים בסיכון מוגבר למספר רב של סוגים שונים של סרטן. חלק מסוגי הסרטן הללו יכולים להיגרם על ידי גורמים זיהומיים, בעוד שאחרים לא יכולים. ארבעת סוגי הסרטן השכיחים ביותר בקרב מושתלים, השכיחים יותר בקרב אנשים אלו מאשר באוכלוסייה הכללית, הם לימפומה שאינה הודג'קין וסרטן הריאות, הכליות והכבד. זה יכול להיגרם על ידי זיהום וירוס אפשטיין-בר וסרטן הכבד בזיהום כרוני עם וירוסי הפטיטיס B והפטיטיס C. סרטן הריאות והכליות קשורים בדרך כלל לזיהום.

גורמים לדיכוי חיסוני

ניתן לסווג את הגורמים לדיכוי החיסון כ:

מחלות מערכתיות:

• סוכרת.
• אלכוהוליזם כרוני.
• אי ספיקת כליות או כבד.
• הפרעות אוטואימוניות כגון זאבת אדמנתית מערכתית או דלקת מפרקים שגרונית.
• זיהום CNS.

טיפול מדכא חיסון.

• קורטיקוסטרואידים.
• אימונוגלובולינים רב שבטיים כגון גלובולין אנטי-לימפוציטים ואימונוגלובולינים חד שבטיים כגון דאקליזומאב (שני אימונוגלובולינים חד שבטיים וגם אימונוגלובולינים רב שבטיים מכוונים לחסינות תאית בלבד על ידי דלדול לימפוציטים).
• נוגדי מטבוליטים:

1. מעכבי Calcineurin, המונעים שעתוק תאי T, כגון ציקלוספורין.
2. Rapamycins, החוסמים את מסלול הקינאז mTOR בלימפוציטים, כמו אוורולימוס.
3. מעכבי מיטוזיס החוסמים את חילוף החומרים של פורין, כגון אזתיופרין.

• קרינה מייננת.
• חומרי אלקילציה ביולוגיים כגון cyclophosphamide וכלורמבוציל.

אינדיקציות לדיכוי חיסוני

דיכוי חיסוני מסומן קלינית בשלושה מצבים שונים:

• תקופה שלאחר ההשתלה למניעת דחיית שתל ומחלת שתל מול מארח.
• נוכחות של הפרעה אוטואימונית או רגישות יתר הגורמת לזהות אנטיגנים עצמיים כיעדים זרים להתקפה חיסונית, וכתוצאה מכך נזק לרקמות ולאיברים
• התרחשות של הפרעות לימפופרוליפרטיביות.

תרופות מדכאות חיסון הן תרופות המשמשות לדיכוי מכוון של ייצור ופעילות של תאי חיסון. עם זאת, תרופות אלו גם מדכאות את התגובה החיסונית הרגילה לגורמים זיהומיים ואף להופעת שינויים ממאירים או טרום ממאירים בתאים.

תרופות כימותרפיות גם מפחיתות את התגובה החיסונית הרגילה.

תגובה חיסונית נורמלית

לתגובה החיסונית יש שני שלבים, כלומר שלב אינדוקטיבי ושלב פרודוקטיבי. בשלב האינדוקטיבי, לימפוציטים קטנים מקיימים אינטראקציה עם אנטיגן זר. בשלב היצרני, תאים מעוררים מתרבים וגם מגרים יותר תאים וגם מייצרים נוגדנים מתאי פלזמה, בהתאם לאופי התאים המגורים.

רוב התרופות המדכאות את מערכת החיסון פועלות על ידי מניעת התפשטות של תאים בעלי יכולת חיסונית. לפיכך, הם חוסמים את התגובה החיסונית העיקרית. קשה יותר לחסום את התגובה המשנית או האנמנסטית, התלויה בתאי זיכרון שכבר נוצרו.

תסמינים וסימנים של דיכוי חיסוני

באופן כללי, לחולים מדוכאי חיסון יש קשר שונה עם אנטיגנים זרים, כולל חיידקים פתוגניים. זה מוביל לשינויים המשמעותיים מבחינה קלינית:

• זיהומים אופורטוניסטיים על ידי אורגניזמים בלתי מזיקים אחרים. אלו כוללים:
• זיהומים ויראליים כגון זיהומי הרפס, גזזת,
• זיהומים חיידקיים כגון Staphylococcus aureus,
• זיהומים פטרייתיים כגון אספרגילוזיס,
• התקדמות מהירה של זיהומים,
• שינויים בסימנים ובסימפטומים הרגילים של זיהום, כולל פרמטרים מעבדתיים המובילים להצגה לא טיפוסית של הזיהום, וכן
• גידולים ממאירים, כגון גידולים אצל מושתלים, או גידולים ממאירים משניים בחולים המקבלים כימותרפיה ללוקמיה.

בנוסף לזיהום מערכתי, הבריאות הכללית של חולים אלו נחלשת על ידי גורמים רבים כגון:

• מחלה חבויה,
• תגובות שליליות של תרופות,
• תת תזונה ו
• תופעות לוואי של הליכים רפואיים שונים.

אבחון וטיפול

אבחון דיכוי חיסוני נעשה באמצעות בדיקות תפקוד מערכת החיסון כגון:

בדיקות חסינות סלולרית, כולל:

1. בדיקות תפקוד פגוציטי כגון הפחתת ניטרובולין טטרזוליום.
2. בדיקת עור לעיכוב תגובת רגישות יתר,
3. בדיקות הפעלה של תאי T כגון טרנספורמציה לאחר חשיפת מיטוגן, מבחני לימפוקינים כגון גורם מעכב נדידה.

בדיקות חסינות הומורלית כגון:

1. מבחני אימונוגלובולינים בסרום כגון אימונודיפוזיה רדיאלית ואלקטרופורזה בסרום,
2. נוגדנים ספציפיים כגון אגלוטינציה, בדיקת רדיואימוניות או בדיקת אנזים אימונו ו
3. כימות של תאי B.

מטרת הטיפול היא למנוע ולטפל בזיהומים מוקדם ואגרסיבי ככל האפשר.

תרופות שנועדו לדכא באופן מלאכותי את חסינות האדם נקראות מדכאי חיסון, שמם השני הוא מדכא חיסון. קבוצת תרופות זו משמשת בדרך כלל בניתוחי השתלת איברים.

תרופות מדכאות חיסוניות - סיווג

התרופות הנבדקות מחולקות לקבוצות הנבדלות על פי השפעתן על מערכת החיסון:

• תרופות מדכאות חיסון לחלוטין. סוכנים כאלה משפיעים על כל תת המינים של תאי מערכת החיסון, ומונעים את פעילותם;
• מדכאי חיסון סלקטיביים למטרות מיוחדות לסוגים מסוימים של תאי חיסון. הם פועלים באופן סלקטיבי ביחס, למשל, אוטואימוניות או מנגנונים חיסוניים של השתלה;
• תרופות בעלות השפעה אנטי דלקתית, המשמשות להפרעות במוח;
• תרופות סימפטומטיות. תת-סוג זה מיועד אך ורק להקלת סימנים של מחלה אוטואימונית.

מדכאי חיסון טבעיים

תרופות מדכאות חיסוניות טבעיות מועדפות בטיפול במחלות אוטואימוניות וסרטן, מכיוון שיש להן השפעה מתונה יותר על הגוף. יתר על כן, לתרופות טבעיות אין כמעט תופעות לוואי, הטיפול אינו משפיע על מצב הכבד ואינו משבש את העיכול.

מדכאי חיסון טבעיים מבוססים על מטבוליטים משניים (מקור מיקרוביאלי), מיקרואורגניזמים נמוכים וגבוהים יותר, אוקריוטים. הסוג Streptomyces משמש בדרך כלל, מכיוון שנציגיו הם שלא רק בעלי תכונות אנטי-דלקתיות אנטיביוטיות משמעותיות, אלא גם בעלי השפעה אנטי-פוגינאלית.

תרופות מדכאות חיסוניות - תרופות

בין תרופות המדכאות חיסוניות המדכאות כל תאים ומונעות היווצרות לימפוציטים בדם, הנפוצים ביותר בשימוש הם:

• ורו-ציקלוספורין;
• Cycloral;
• אימוראן;
• אזתיופרין

ככלל, המדכאים החיסונים המפורטים משמשים לטיפול בגידולים סרטניים בשלבים האחרונים ולאחר ניתוח השתלת איברים, במיוחד אם החלה דחייה אינטנסיבית של רקמות.

תרופות בעלות פעולה סלקטיבית (סלקטיבית):

• תימודפרסין;
• טקרולימוס;
• ציקלוספורין א.

מדכאי חיסון אלו כמעט ואינם מדכאים חסינות נגד גידולים, אינם מונעים היווצרות של תאים מגנים במחלות ויראליות או זיהומיות.

השפעה אנטי דלקתית וחיסול, סימנים של הפרעות אוטואימוניות מספקים תרופות כאלה:

• מתילפרדניזולון;
• פלואוצינוניד;
• Clobetasol;
• פרדניזולון;
• הידרוקורטיזון.

ראוי לציין שלתרופות לדיכוי חיסון גלוקוקורטיקוסטרואידים יש מספר תופעות לוואי חמורות, שלעיתים קרובות רק מחמירות את מצבו של החולה. זה נובע ממקור הסטרואידים שלהן: תרופות אלו מונעות את היווצרות ההורמונים הדרושים של הכבד והכליות. בנוסף, ההשפעה האנטי-הלם העזה של תרופות כאלה מפחיתה מאוד את רגישות הרקמות הרכות והעור לייצור הורמוני המין ופוגעת בתפקוד בלוטת התריס. בגלל זה, תהליכים אנבוליים מעוכבים, וכך גם הצמיחה היומית ליניארית של אינדיקטורים נורמליים של חומרים המרכיבים את הדם. לפיכך, השימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים צריך להתבצע אך ורק מסיבות רפואיות, בהנחיית צוות מוסמך. משטר הטיפול האופטימלי כולל שילוב של תרופות מדכאות חיסוניות שונות.