Inhaliaciniai beta 2 agonistai. Ilgo veikimo beta2 agonistai: vieta gydant obstrukcines plaučių ligas

Šie vaistai, turintys bronchų spazmą mažinantį poveikį, yra pirmos eilės vaistai gydant astmos priepuolius.

SALBUTAMOLIS(ventolino, salbeno, ventolino ūkai ir 0,1 % salgimo tirpalas, skirtas gydyti purkštuvu) – selektyvus beta-2 adrenerginių receptorių agonistas.

Bronchus plečiantis salbutamolio poveikis pasireiškia per 4-5 minutes. Vaisto poveikis palaipsniui didėja iki didžiausio 40-60 minučių. Pusinės eliminacijos laikas yra 3-4 valandos, o veikimo trukmė - 4-5 valandos.

Taikymo būdas: Naudojant purkštuvą, 2,5 ml ūkai, kuriuose yra 2,5 mg salbutamolio sulfato druskos tirpale. Inhaliacijoms skiriami 1-2 ūkai (2,5 – 5,0 mg), neskiesti. Jei pagerėjimo nepastebėta, pakartokite 2,5 mg salbutamolio inhaliacijas kas 20 minučių valandą. Be to, vaistas vartojamas MDI (tarpiklio), tarpiklio arba dishalerio (100 mcg vienam įkvėpimui, 1–2 įkvėpimai) arba ciklohailerio (200 mcg vienam įkvėpimui, 1 įkvėpimas) pavidalu.

FENOTEROLIS(BerotecN) ir Berotec tirpalas, skirtas gydyti purkštuvu, yra trumpo veikimo selektyvus beta-2 agonistas. Bronchus plečiantis poveikis pasireiškia per 3-4 minutes, o maksimalus poveikis pasiekiamas po 45 minučių. Pusinės eliminacijos laikas yra 3-4 valandos, o fenoterolio veikimo trukmė - 5-6 valandos.

Taikymo būdas: Naudojant purkštuvą - 0,5-1,5 ml fenoterolio tirpalo druskos tirpale 5-10 minučių. Jei pagerėjimo nėra, tos pačios vaisto dozės inhaliacijas kartokite kas 20 minučių. Vaikams 0,5-1,0 ml (10-20 lašų) 1 įkvėpimui. BerotecN taip pat naudojamas MDI pavidalu (100 mikrogramų 1–2 įpurškimais).

Šalutiniai poveikiai. Vartojant beta-2 agonistus, gali atsirasti rankų drebulys, susijaudinimas, galvos skausmas, kompensacinis širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, širdies aritmija ir arterinė hipertenzija. Šalutinis poveikis labiau tikėtinas pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, vyresnio amžiaus grupėms ir vaikams; pakartotinai vartojant bronchų spazmolitinį vaistą, priklauso nuo vaisto dozės ir vartojimo būdo.



Santykinės kontraindikacijos vartojant inhaliuojamus beta-2 agonistus - tirotoksikozė, širdies ydos, tachiaritmija ir sunki tachikardija, ūminė koronarinė patologija, dekompensuotas cukrinis diabetas, padidėjęs jautrumas beta adrenerginiams agonistams.

Anticholinerginiai vaistai

IPRATROPIO BROMIDAS(atroventas) - anticholinerginis vaistas, kurio biologinis prieinamumas yra labai mažas (ne daugiau kaip 10%), todėl vaistas gerai toleruojamas. Ipratropiumo bromidas vartojamas esant beta-2 agonistų neveiksmingumui, kaip papildoma priemonė jų bronchus plečiančiam poveikiui sustiprinti, esant individualiam beta-2 agonistų netoleravimui, sergantiems lėtiniu bronchitu.

Taikymo būdas:Įkvėpimas - naudojant purkštuvą - 1,0 - 2,0 ml (0,25-0,5 mg). Jei reikia, pakartokite po 30-40 minučių.Naudojant MDI arba tarpiklį, 40-80 mcg.

Kombinuoti vaistai

BERODUAL - kombinuotas bronchospazmolitinis vaistas, kurio sudėtyje yra du bronchus plečiantys vaistai fenoterolis ir ipratropiumo bromidas. Vienoje Berodual dozėje yra 0,05 mg fenoterolio ir 0,02 mg ipratropio bromido.

Taikymo būdas: Norėdami palengvinti priepuolį, naudodami purkštuvą, įkvėpkite 1–4 ml Berodual tirpalo fiziologiniame tirpale 5–10 minučių. Jei pagerėjimas nepastebėtas, pakartokite įkvėpimą po 20 minučių. Vaisto dozė skiedžiama fiziologiniu tirpalu.Naudojant MDI - 1-2 inhaliacijos, jei reikia, po 5 minučių - dar 2 dozės, vėlesnis įkvėpimas turi būti atliekamas ne anksčiau kaip po 2 valandų.

Sisteminiai gliukokortikoidai

sunkus ir gyvybei pavojingas astmos paūmėjimas

nuo hormonų priklausomos astmos formos sergančio paciento uždusimo priepuolio palengvinimas

anamneziniai požymiai, rodantys, kad praeityje astmos paūmėjimui palengvinti reikėjo vartoti gliukokortikoidus.

Šalutiniai poveikiai: arterinė hipertenzija, susijaudinimas, aritmija, opinis kraujavimas

Kontraindikacijos: skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa, sunki arterinė hipertenzija, inkstų nepakankamumas.

PREDNISOONE yra dehidrogenizuotas hidrokortizono analogas ir priklauso sintetiniams gliukokortikosteroidų hormonams. Pusinės eliminacijos laikas yra 2-4 valandos, veikimo trukmė - 18-36 valandos. Parenteriniu būdu suaugusiesiems skiriama ne mažesnė kaip 60 mg dozė, vaikams – parenteraliai arba per burną po 1-2 mg/kg.

METILPREDNIZOLONAS(solumedrolis, metypredas) Prednizolono nehalogeninis darinys, turintis didesnį priešuždegiminį poveikį (5 mg prednizolono atitinka 4 mg metilprednizolono) ir žymiai mažesnis mineralokortikoidų aktyvumas.

Vaistui būdingas trumpas pusinės eliminacijos laikas, kaip ir prednizolonas, ir silpnesnis psichikos bei apetito stimuliavimas. Bronchinės astmos paūmėjimams gydyti vartojamas kaip ir prednizolonas, bet mažesnėmis dozėmis (metilprednizolono ir prednizolono santykiu 4:5).

Inhaliuojami gliukokortikoidai (budezonidas) gali būti veiksmingi. Inhaliuojamuosius gliukokortikoidus patartina naudoti per purkštuvą.

Inhaliuojami gliukokortikoidai

BUDESONIDAS(pulmicort) - suspensija purkštuvui plastikiniuose induose 0,25-0,5 mg (2 ml).

Budezonido biotransformacijos metu kepenyse susidaro metabolitai, kurių gliukokortikosteroidų aktyvumas mažas.

Pulmicort purkštuvo suspensiją galima atskiesti fiziologiniu tirpalu, taip pat sumaišyti su salbutamolio ir ipratropiumo bromido tirpalais. Dozė suaugusiems – 0,5 mg (2 ml), vaikams – 0,5 mg (1 ml) du kartus kas 30 minučių.

Metilksantinai

EUFILINAS yra teofilino (80%), lemiančio vaisto farmakodinamiką, ir etilendiamino (20%), lemiančio jo tirpumą, derinys. Teofilino bronchus plečiančio veikimo mechanizmai yra gerai žinomi.

Teikiant skubią pagalbą, vaistas suleidžiamas į veną, o poveikis prasideda iš karto ir trunka iki 6-7 valandų. Teofilinui būdingas siauras terapinis diapazonas, t.y. Net ir šiek tiek perdozavus vaisto, gali išsivystyti šalutinis poveikis. Pusinės eliminacijos laikas suaugusiems yra 5-10 valandų. Apie 90% suvartoto vaisto metabolizuojama kepenyse, metabolitai ir nepakitęs vaistas (7-13%) išsiskiria su šlapimu per inkstus. Paaugliams ir rūkantiems paspartėja teofilino metabolizmas, todėl gali tekti padidinti vaisto dozę ir infuzijos greitį. Kepenų funkcijos sutrikimas, stazinis širdies nepakankamumas ir senatvė, priešingai, sulėtina vaisto metabolizmą, padidina šalutinio poveikio riziką, todėl reikia mažinti dozę ir sumažinti aminofilino infuzijos į veną greitį.

Naudojimo indikacijos astmai gydyti:

astmos priepuoliui palengvinti, kai nėra inhaliuojamųjų vaistų arba kaip papildomas gydymas sunkiam ar gyvybei pavojingam astmos paūmėjimui.

Šalutiniai poveikiai:

iš širdies ir kraujagyslių sistemos - sumažėjęs kraujospūdis, širdies plakimas, širdies aritmija, kardialgija

iš virškinimo trakto - pykinimas, vėmimas, viduriavimas;

iš centrinės nervų sistemos – galvos skausmas, svaigimas, tremoras, traukuliai.

Sąveika (žr. 3 lentelę)

vaistas nesuderinamas su gliukozės tirpalu.

Dozė vaikams: 4,5-5 mg/kg į veną (vartoti per 20-30 min.) 10-15 ml fiziologinio tirpalo.

Vartojant inhaliuojamuosius beta agonistus, dažniausiai pasireiškia tachikardija ir tremoras. Jie yra daliniai β-adrenerginių receptorių agonistai. Beta-2 agonistai pagal veikimo trukmę skirstomi į trumpai ir ilgai veikiančius vaistus. Beta-2 adrenerginiai receptoriai – β2 adrenerginiai receptoriai yra vienas iš adrenerginių receptorių potipių. Priklausomai nuo gebėjimo prisijungti prie skirtingų β-receptorių potipių, išskiriami β1- ir β2-adrenerginiai agonistai.

Didelis beta-2 selektyvumas užtikrina minimalią šalutinio poveikio riziką, ypač širdžiai. Kai kuriais atvejais anticholinerginiai vaistai vartojami kartu su beta-2 agonistais. Pagrindiniai ipratropio ir beta-2 agonistų deriniai yra ipratropiumas/fenoterolis (Berodual®) ir ipratropiumas/salbutamolis (Combivent®).

Intraveninis aminofilinas atlieka svarbų vaidmenį lengvinant sunkius astmos priepuolius, kurie yra tolerantiški purškiamų formų beta-2 agonistams. Adrenalinas yra universalus adrenerginis agonistas. Norepinefrino – tik 3 – α1, α2 ir β1. Dopaminas – tik 1 – β1-adrenerginiai receptoriai. Tarpinis ryšys tarp beta adrenerginių agonistų ir beta adrenoblokatorių yra vadinamieji beta adrenoblokatoriai, turintys vidinį simpatomimetinį aktyvumą.

Beta agonistų šalutinis poveikis

Vartojant parenteraliai, visi šie reiškiniai yra ryškesni. Neselektyvūs beta agonistai padidina širdies susitraukimų stiprumą ir dažnį, atpalaiduodami bronchų lygiuosius raumenis. Beta2 agonistai skiriami tiek parenteraliai, tiek per burną, tačiau veiksmingiausia yra inhaliacija.

Biologinės arba sintetinės medžiagos, sukeliančios β-adrenerginių receptorių stimuliavimą ir turinčios reikšmingą poveikį pagrindinėms organizmo funkcijoms. Tai turi daug fiziologinių padarinių. Tačiau nekontroliuojamas jų vartojimas, kaip ir bet koks dopingas, gali padaryti nepataisomą žalą sveikatai.

Širdyje β2-adrenerginių receptorių stimuliavimas sukelia padažnėjusius susitraukimus ir tachikardiją. Neselektyvūs β1, β2 adrenerginiai agonistai: izoprenalinas ir orciprenalinas buvo naudojami bronchinei astmai, sinusinio mazgo sindromui ir širdies laidumo sutrikimams gydyti. 1-adrenerginiai agonistai: dopaminas ir dobutaminas turi teigiamą inotropinį poveikį. Jie naudojami ribotai ir trumpalaikiai skiriami esant ūminiam širdies nepakankamumui, susijusiam su miokardo infarktu ir miokarditu.

Beta agonistų naudojimas medicinoje

Beta adrenoblokatoriai – beta adrenoblokatoriai – tai grupė farmakologinių vaistų, patekusių į žmogaus organizmą, blokuojančių beta adrenerginius receptorius. Šie receptoriai yra jautrūs daugiausia adrenalinui, norepinefrinas silpnai veikia juos, nes šie receptoriai turi mažą afinitetą. Visi adrenerginiai receptoriai yra GPCR. Jie reaguoja į adrenaliną ir norepinefriną.

FENOTEROL (Berotec) ir Berotec tirpalas, skirtas gydyti purkštuvu, yra trumpo veikimo selektyvus beta-2 agonistas. Bronchus plečiantis poveikis pasireiškia per 3-4 minutes, o maksimalus poveikis pasiekiamas po 45 minučių.

Selektyvūs β2 agonistai

Vartojant beta-2 agonistus, gali atsirasti rankų drebulys, susijaudinimas, galvos skausmas, kompensacinis širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, širdies aritmija ir arterinė hipertenzija. Vėliau purkštuvas ir purkštukai sterilizuojami autoklave 120°C ir 1,1 atmosferos temperatūroje (OST 12-21-2-85).

β-adrenerginių receptorių fiziologinis vaidmuo

Tokių vaistų šalutinis poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai sumažinamas iki minimumo. Ilgalaikis vaisto poveikis beveik visiškai išsaugomas vartojant įkvėpus. Rusijoje labiausiai paplitęs anticholinerginis vaistas yra ipratropiumo bromidas (Atrovent®). Privalumas yra tas, kad šis derinys turi sinergiją ir sumažina sudedamųjų dalių šalutinio poveikio riziką.

KVĖPAVIMO ORGANŲ SINDROMAI IR SVARBIOS LIGOS.

Šie vaistai daugiausia naudojami kaip sudėtingo sunkių uždusimo priepuolių gydymo dalis - įkvėpimas per purkštuvą. Iš metilksantinų bronchinei astmai gydyti naudojami teofilinas ir aminofilinas. Adrenerginiai receptoriai organizme skirstomi į 4 potipius: α1, α2, β1 ir β2 ir yra trijų organizme sintetinamų biologiškai aktyvių medžiagų: adrenalino, norepinefrino ir dopamino taikinys. Tai dažnai naudojo profesionalūs sportininkai, ypač dviratininkai.

Medicinos žinyne pateikiamos vaistų ir farmacijos rinkos produktų kainos Maskvoje ir kituose Rusijos miestuose. Išsivysto priklausomybė nuo β2 adrenerginių agonistų (norint „išlaikyti bronchus atvirus“, reikia nuolat didinti dozę). Dozės didinimas sukelia aritmijas ir širdies sustojimo riziką. Kartais jie vartojami esant lėtinio širdies nepakankamumo paūmėjimui su dekompensuotomis širdies ydomis ir vainikinių arterijų liga. Ilgalaikis šios grupės vaistų vartojimas padidina mirtingumą.

Adrenerginiai receptoriai – Adrenerginiai receptoriai yra adrenerginių medžiagų receptoriai. 1. Skundai ir ligos istorija. Šių simptomų ryšys su astmos rizikos veiksniais (žr. astmos rizikos veiksnius). Pacientas arba jo artimieji yra sirgę astma ar kitomis alerginėmis ligomis. Priverstinė padėtis, pagalbinių kvėpavimo raumenų dalyvavimas kvėpuojant, sausas švokštimas, girdimas per atstumą ir (arba) auskultuojant per plaučius.

2-adrenerginiai receptoriai randami bronchuose, griaučių raumenyse, gimdoje, širdyje, kraujagyslėse, centrinėje nervų sistemoje ir kituose organuose. Kai jie prisijungia prie β-agonisto, aktyvacija vyksta per adenilato ciklazės G baltymą (GTP surišantį baltymą), kuris paverčia ATP į ciklinį AMP (cAMP). Šiai grupei priklauso adrenerginiai agonistai, kurie sužadina tik beta adrenerginius receptorius. Skiriamas sergant išemine širdies liga ar aritmijomis kartu su obstrukcinėmis plaučių ligomis, kadangi daliniai beta adrenerginių receptorių agonistai turi mažiau galimybių sukelti bronchų spazmą.

Bronchinė astma (BA) yra lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga (AD), kurioje svarbų vaidmenį atlieka daugelis ląstelių ir ląstelių elementų. Lėtinis uždegimas sukelia bronchų hiperreaktyvumo vystymąsi, dėl kurio kartojasi įvairaus sunkumo generalizuotos bronchų obstrukcijos epizodai, grįžtami spontaniškai arba gydant. PSO duomenimis, apie 300 milijonų žmonių visame pasaulyje kenčia nuo astma.

Astmos terapijoje vyrauja inhaliacinių vaistų, kurie skirstomi į priepuolį stabdančius ir ilgalaikės kontrolės vaistus. β-adrenerginių receptorių agonistai, parduodami farmacijos rinkoje įvairiomis dozavimo formomis, turi savybių stabdyti astmos priepuolį ir kontroliuoti ligos eigą.

Visi organizme vykstantys procesai, pradedant nuo ląstelių lygmens, yra griežtai derinami tarpusavyje laiku, greičiu ir atsiradimo vieta. Šis nuoseklumas pasiekiamas dėl sudėtingų reguliavimo mechanizmų, kurie vykdomi kai kurios ląstelės išskiria tam tikras medžiagas, o kitos priima jas. Didžioji dauguma tokių medžiagų (neurotransmiteriai, hormonai, prostaglandinai) veikia ląstelę į ją neįsiskverbdamos, o sąveikaudamos su specialiomis baltymų makromolekulėmis – receptoriais, įtaisytais išoriniame ląstelės paviršiuje (paviršinėje membranoje).

Ląstelės membrana yra bimolekulinis fosfolipidų sluoksnis, įterptas tarp dviejų adsorbuotų baltymų sluoksnių. Fosfolipidų molekulių nepoliniai hidrofobiniai galai yra nukreipti į membranos vidurį, o poliariniai hidrofiliniai galai – į kraštus, skiriančius ją nuo vandeninės fazės. Didelės baltymų molekulės yra įtrauktos į lipidų dvisluoksnę matricą. Kai kurie baltymai prasiskverbia per visą membranos storį, o kiti yra įterpti tik į vieną iš sluoksnių (neuromediatorių receptoriai, adenilato ciklazė). Membrana turi tam tikrą sklandumą, o baltymai ir lipidų molekulės gali judėti išilgai jos plokštumos. Membranos sklandumą lemia jos molekulinė sudėtis ir elektrinės savybės: padidėjus cholesterolio kiekiui, sklandumas mažėja, o padidėjus nesočiųjų ar išsišakojusių fosfolipidų molekulių hidrofobinių uodegų kiekiui, jis didėja.

Cirkuliuojančių katecholaminų įtaka atsiranda sąveikaujant su adrenerginiai receptoriai (AR). Pagal apibrėžimą B. N. Manukhin, adrenerginiai receptoriai yra funkciniai ląstelių dariniai, kurie suvokia neurotransmiterio ir adrenerginės sistemos hormono įtaką ir paverčia ją specifine kiekybiškai ir kokybiškai adekvačia efektorinės ląstelės reakcija. Tokių receptorių skaičius nedidelis – keli kvadratiniame paviršiaus mikrone. Tai lemia dar vieną reguliavimo ypatybę – efektyvūs reguliatorių kiekiai yra nežymiai maži. Norint pakeisti visos ląstelės, apimančios šimtus milijonų skirtingų molekulių, metabolizmą ir funkcinį aktyvumą, matyt, pakanka 2-5 reguliatorių molekulių prijungimo prie ląstelės membranos. Visoje grandinėje nuo receptoriaus iki atitinkamos ląstelės reakcijos signalas sustiprinamas 10-100 milijonų kartų.

Adrenerginiai receptoriai iš pradžių buvo apibūdinti pagal jų funkcinį atsaką į stimuliaciją, kai juos slopina įvairūs farmakologiniai agentai. Vėliau jie buvo kvalifikuoti pagal jų afiniteto panašumą, kai buvo surišti pažymėtais ligandais. α-adrenerginiai receptoriai apibrėžiami kaip oligomeriniai baltymai, lokalizuoti ląstelių membranų paviršiuje; β-adrenerginiai receptoriai buvo nustatyti kaip proteolipidai ir nukleoproteinai. 1948 metais R. Ahlquistas nustatė, kad adrenerginiai receptoriai skirstomi į du tipus – α ir β. A. Landsas 1967 metais nustatė, kad yra β-AR potipių. Molekulinės biologijos metodų naudojimas patvirtino adrenerginių receptorių potipių, kaip skirtingų genų produktų, heterogeniškumą. Tai leido toliau identifikuoti mažiausiai devynis adrenerginių receptorių potipius: α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C, β 1, β 2, β 3.

β-adrenerginiai receptoriai , identifikuojami kaip proteolipidai ir nukleoproteinai, yra ant ląstelių sarkolemos, todėl jas lengvai pasiekia simpatoadrenalinės sistemos neuromediatorius ir hormonas. β-adrenerginiai receptoriai nėra stabilūs dariniai, o veikiau dinamiška struktūra, kurios savybės gali skirtis priklausomai nuo fiziologinio streso, ligų ir vaistų vartojimo. Receptorių moduliatorių, galinčių transformuoti α- ir β-adrenerginius receptorius, vaidmenį gali atlikti endorfinai, adenilo nukleotidai, prostaglandinai ir kitos endogeninės ir egzogeninės kilmės medžiagos, įskaitant katijonus. Visas receptorių kompleksas turi būti laikomas viena sistema, užtikrinančia ląstelių sąveiką su aplinka, nes beveik visos tiriamos receptorių populiacijos yra funkciškai sujungtos per antrųjų pasiuntinių ir citoskeleto sistemas.

Hormonams jautri adenilato ciklazės signalizacijos sistema (ACS) vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant svarbiausius ląstelės augimo ir medžiagų apykaitos procesus. Molekuliniai baltymų funkcinio susiejimo mechanizmai – ACS komponentai, nepaisant daugybės darbų, skirtų šiai problemai, nebuvo pakankamai ištirti; tačiau atskiri determinantai, atsakingi už hormoninio signalo perdavimo iš receptoriaus į ląstelės efektorines sistemas procesą, jau buvo nustatyti. Šiuo aspektu labiausiai ištirtas adrenoreaktyvusis kompleksas. Remiantis šiuolaikinėmis nuomonėmis, tai sudėtinga sistema, lokalizuota plazmos membranoje ir susidedanti iš mažiausiai trijų molekulinių komponentų: receptoriaus, reguliavimo ir katalizinio. Pastaroji yra adenilato ciklazė – fermentas, katalizuojantis ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) sintezę. Reguliavimo komponentas pagal savo pobūdį yra baltymas, kuris dalyvauja reguliuojant nehormoninio pobūdžio agentų - nukleotidų, anijonų ir kt.

Be to, guanilo nukleotidai priskiriami hormonų sukeltos receptorių ir katalizinių komponentų sujungimo funkcijai. Yra įrodymų, kad šiame procese dalyvauja membraniniai lipidai. Sąsajos dalyvių nevienalytiškumas rodo jos sudėtingumą. Šie ir daugelis kitų faktų buvo pagrindas daryti prielaidą, kad hormonams jautrioje sistemoje yra nepriklausomas (ketvirtas) komponentas, turintis jungties funkciją. Nesant hormoninio signalo, šie komponentai egzistuoja nepriklausomai vienas nuo kito, jai esant jie sąveikauja, sudarydami laikiną trumpalaikį kompleksą.

Adenilato ciklazės aktyvinimas reikalauja, kad agonistas prisijungtų prie receptoriaus ir vėliau susidarytų hormono-receptoriaus-Ns-baltymų kompleksas. Aktyvinimo proceso metu membranoje juda ACS baltymai, kurių efektyvumas priklauso nuo skystųjų kristalinių lipidų proporcijos. Ląstelės membranos makrostruktūros pokyčiai gerokai pakeičia hormoninių medžiagų poveikio efektyvumą. Ciklinės nukleotidų sistemos sutrikimai sukelia ląstelių jautrumo nerviniam ir humoraliniam poveikiui pokyčius, o tai savo ruožtu gali būti daugelio patologinių procesų pagrindas arba pablogėjimas.

β-adrenerginiai receptoriai sudaro kompleksus su heterotrimetriniu guanozino trifosfato (GTP) klasteriu, susidedančiu iš α-, β- ir γ-baltymų subvienetų. Susidarant šiam kompleksui pasikeičia ir receptoriaus, ir G baltymo savybės. Vėliau Gs α-GTP subvienetas gali aktyvuoti adenilato ciklazę. Ši stimuliacija atliekama dalyvaujant guanozintrifosfatazei, GTP hidrolizei ir guanozino difosfato (BVP) susidarymui. Gs α-BVP prisijungia prie βγ subvienetų, leisdamas kompleksui vėl suktis. Streso ir fizinio aktyvumo metu labai padidėja katecholaminų, kurie stimuliuoja β-adrenerginius receptorius, gamyba. Dėl to susidaro cAMP, kuris aktyvuoja fosforilazę, kuri sukelia intramuskulinio glikogeno skaidymą ir gliukozės susidarymą bei dalyvauja kalcio jonų aktyvavime. Be to, katecholaminai padidina membranų pralaidumą kalcio jonams ir mobilizuoja Ca 2+ iš intraląstelinių atsargų.

Trumpa β-agonistų istorija. β-agonistų vartojimo istorija yra nuoseklus vaistų, kurių β 2 -adrenerginis selektyvumas didėja ir veikimo trukmė didėja, kūrimas ir įvedimas į klinikinę praktiką.

Simpatomimetinis adrenalinas (epinefrinas) pirmą kartą buvo panaudotas bronchine astma sergantiems pacientams gydyti 1900 m. Trumpa veikimo trukmė ir daugybė šalutinių poveikių paskatino ieškoti patrauklesnių vaistų.

1940 metais atsirado izoproterenolis. Jis buvo sunaikintas kepenyse taip pat greitai, kaip ir adrenalinas (dalyvaujant katecholometiltransferazei), todėl pasižymėjo trumpa veikimo trukme, o susidarę metabolitai (metoksiprenalinas) turėjo β blokatorių.

Pirmasis selektyvus β2 agonistas buvo salbutamolis 1970 m. Tada atsirado terbutalinas ir fenoterolis. Nauji vaistai išlaikė veikimo greitį (prasidėjo po 35 minučių), o trukmė pastebimai pailgėjo (46 val.). Tai pagerino gebėjimą kontroliuoti astmos simptomus dienos metu, bet neapsaugo nuo naktinių priepuolių.

Nauja galimybė vartoti per burną atskirus β2-agonistus (salbutamolį, terbutaliną, formoterolį, bambuterolį) tam tikru mastu išsprendė naktinių astmos priepuolių problemą. Tačiau poreikis vartoti didesnes dozes (> 20 kartų) prisidėjo prie nepageidaujamų reiškinių, susijusių su α- ir β 1 -adrenerginių receptorių stimuliavimu, atsiradimo. Be to, buvo atskleistas mažesnis šių vaistų terapinis veiksmingumas.

Ilgai veikiančių inhaliuojamųjų β2 agonistų salmeterolio ir formoterolio atsiradimas reikšmingai pakeitė astmos gydymo galimybes. Pirmasis rinkoje pasirodė salmeterolis, kuris truko 12 valandų, bet prasidėjo lėtai. Netrukus prie jo prisijungė formoterolis, kurio veikimo pradžios greitis buvo panašus į salbutamolio. Jau pirmaisiais ilgai veikiančių β2 agonistų vartojimo metais buvo pastebėta, kad jie padeda sumažinti astmos paūmėjimus, mažina hospitalizacijų skaičių, taip pat mažina inhaliuojamųjų kortikosteroidų poreikį.

Veiksmingiausias vaistų nuo astmos, įskaitant β 2 -agonistus, vartojimo būdas yra įkvėpimas. Svarbūs šio kelio pranašumai yra šie:

— galimybė tiesiogiai pristatyti vaistus į tikslinį organą;

— nepageidaujamo poveikio sumažinimas.

Iš šiuo metu žinomų pristatymo priemonių dažniausiai naudojami dozių aerozoliniai inhaliatoriai, o rečiau – dozių inhaliatoriai ir purkštuvai. Geriamieji β2 agonistai tablečių arba sirupų pavidalu vartojami itin retai, daugiausia kaip papildomas gydymas nuo dažnų naktinių astmos simptomų arba didelio inhaliuojamųjų trumpai veikiančių β2 agonistų poreikio pacientams, vartojantiems dideles inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ICS) dozes. > 1000 mcg beklometazono per dieną).

Bronchuose yra neįnervuotų β 2 -adrenerginių receptorių, kurių stimuliavimas sukelia bronchų išsiplėtimą visuose bronchų hierarchijos lygiuose. Kvėpavimo takuose gausu β 2 receptorių. Jų tankis didėja mažėjant bronchų skersmeniui, o sergantiesiems astma β 2 receptorių tankis kvėpavimo takuose yra didesnis nei sveikų žmonių. Taip yra dėl padidėjusio cAMP lygio ir sumažėjusio intracelulinio Ca 2+ kiekio kvėpavimo takų lygiuosiuose raumenyse. AR yra transmembraniniai receptoriai, kurių struktūra pagrįsta kelių šimtų aminorūgščių polipeptidine grandine. β 2 -AR sudaro hidrofobinę sritį ląstelės membranoje, susidedančią iš 7 transmembraninių domenų; N-galinė sritis yra už ląstelės ribų, C-galinė sritis yra citoplazmoje. Struktūra, atsakinga už sąveiką su β 2 agonistu, yra išoriniame ląstelės paviršiuje. Ląstelės viduje β2-AR yra susiję su įvairių tipų reguliuojančiais G baltymais. G baltymai sąveikauja su adenilato ciklaze, kuri yra atsakinga už cAMP sintezę. Ši medžiaga suaktyvina daugybę fermentų, vadinamų nuo cAMP priklausomomis proteinkinazėmis, iš kurių vienas (baltymų kinazė A) slopina miozino lengvųjų grandinių fosforilinimą, fosfoinozitido hidrolizę, aktyvina kalcio persiskirstymą iš intraląstelinės erdvės į tarpląstelinę erdvę ir atvėrimą. didelių kalcio aktyvuotų kalio kanalų. Be to, β2-agonistai gali prisijungti prie kalio kanalų ir tiesiogiai sukelti lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą, nepriklausomai nuo intracelulinės cAMP koncentracijos padidėjimo.

Daugybė β 2 receptorių yra putliųjų ląstelių, neutrofilų, eozinofilų ir limfocitų paviršiuje.

Kvėpavimo takų β 2 -adrenerginių agonistų poveikis.β 2 -agonistai laikomi funkciniais antagonistais, sukeliančiais atvirkštinį bronchų susiaurėjimo vystymąsi, neatsižvelgiant į susitraukimo efektą. Ši aplinkybė atrodo labai svarbi, nes daugelis uždegimo mediatorių ir neurotransmiterių turi bronchus sutraukiantį poveikį.

Dėl poveikio β-adrenerginiams receptoriams, lokalizuotiems įvairiose DP dalyse, atskleidžiamas papildomas β 2 -agonistų poveikis, paaiškinantis jų prevencinio vartojimo galimybę.

Epitelio ląstelių, liaukų ląstelių, kraujagyslių lygiųjų raumenų, makrofagų, eozinofilų, putliųjų ląstelių β 2 -adrenerginių receptorių stimuliavimas sumažina uždegiminių mediatorių ir endogeninių spazmogenų išsiskyrimą, padeda atkurti mukociliarinį klirensą ir mikrovaskulinį pralaidumą. Leukotrienų, interleukinų ir naviko nekrozės faktoriaus alfa sintezės blokada putliosioms ląstelėms ir eozinofilams užkerta kelią putliųjų ląstelių ir eozinofilų degranuliacijai, slopina histamino išsiskyrimą, gleivių sekreciją, gerina mukociliarinį klirensą, slopina kosulio refleksą ir mažina kosulio refleksą. kraujagyslių pralaidumas. Cholinerginių skaidulų β 2 -adrenerginių receptorių stimuliavimas sumažina bronchų susiaurėjimą, kurį sukelia hiperparazimpatikotonija.

Mikrokinetinės difuzijos teorija G. Andersenas. Veikimo trukmę ir bronchus plečiančio poveikio atsiradimo laiką lemia skirtingas β 2 -agonistų lipofiliškumas. Formoterolis pagal lipofiliškumą (420 ± 40 vienetų) užima tarpinę vietą tarp salbutamolio (11 ± 5 vienetų) ir salmeterolio (12 450 ± 200 vienetų). Salmeterolis prasiskverbia į lipofilinį membranos sluoksnį, o po to lėtai pasklinda per membraną į receptorių, todėl jis užsitęsia aktyvacija (vėliau pradeda veikti). Salbutamolis, patekęs į intersticinės erdvės vandeninę terpę, greitai sąveikauja su receptoriumi ir jį aktyvuoja nesudarydamas depo. Formoterolis sudaro depą plazmos membranoje, iš kur jis difunduoja į tarpląstelinę aplinką ir tada prisijungia prie β 2 -AR.

Rasės draugai. Selektyvūs β 2 -agonistų preparatai – tai raceminiai dviejų optinių izomerų R ir S mišiniai santykiu 50:50. Nustatyta, kad R izomerų farmakologinis aktyvumas yra 20-100 kartų didesnis nei S izomerų. Nustatyta, kad salbutamolio R-izomeras pasižymi bronchus plečiančiomis savybėmis. Tuo pačiu metu S-izomeras turi visiškai priešingas savybes: turi priešuždegiminį poveikį, padidina hiperreaktyvumą ir sustiprina bronchų spazmą; be to, jis metabolizuojamas daug lėčiau. Neseniai buvo sukurtas naujas purkštuvo preparatas, kuriame yra tik R-izomeras, veiksmingas 25% raceminio mišinio dozėje.

Visiški ir daliniai β2-AR agonistai.β-agonizmo užbaigtumas nustatomas lyginant su izoprenalinu, kuris gali aktyvuoti receptorius taip pat, kaip ir natūralūs katecholaminai. Salmeterolis vadinamas „salbutamoliu ant kotelio“: jo molekulę sudaro aktyvioji dalis (kuri tiesiogiai sąveikauja su receptoriumi ir iš tikrųjų yra salbutamolis) ir ilgoji lipofilinė dalis, kuri užtikrina ilgalaikį poveikį, prisijungdama prie neaktyvios receptoriaus dalies. Šiuo atveju daliniai β 2 -agonistai padidina cAMP koncentraciją 2-2,5 karto. Salmeterolio β 2 -AR aktyvavimo „vyrių“ mechanizmas ir poreikis užimti 1 iš 30 galimų erdvinių pozicijų lemia dalinį agonizmą. Formoterolis yra pilnas β 2 -AR agonistas: po jo vartojimo cAMP intracelulinė koncentracija padidėja 4 kartus. Ši aplinkybė kliniškai ryškiausia pacientams, kurie nereaguoja į gydymą salmeteroliu (EFORA, 2003).

Tolerancijos ugdymas. Intensyvi β 2 -AR β 2 -agonistų stimuliacija sukelia signalo perdavimo slopinimą (receptorių desensibilizaciją), receptorių internalizavimą (receptorių skaičiaus membranos paviršiuje sumažėjimą), o vėliau naujų sintezės nutraukimą. receptoriai (žemyninis reguliavimas). β 2 -AR desensibilizacija pagrįsta nuo cAMP priklausomų baltymų kinazių citoplazminių receptorių sričių fosforilinimu. Pažymėtina, kad kvėpavimo takų lygiųjų raumenų β-receptoriai turi gana didelį rezervą, todėl jie yra atsparesni desensibilizacijai nei nekvėpavimo zonų receptoriai. Dėl β 2 -AR desensibilizacijos atsakas sumažėja 40 % po 2 formoterolio vartojimo savaičių ir 54 % po panašaus salmeterolio vartojimo. Nustatyta, kad sveiki asmenys greitai toleruoja dideles salbutamolio dozes, bet ne fenoterolį ir terbutaliną. Tuo pačiu metu pacientams, sergantiems astma, retai pasireiškia tolerancija bronchus plečiančiam β 2 -agonistų poveikiui, o tolerancija jų bronchoprotekciniam poveikiui išsivysto daug dažniau. H.J. van der Woude ir kt. (2001) nustatė, kad pacientams, sergantiems astma, reguliariai vartojant formoterolį ir salmeterolį, jų bronchus plečiantis poveikis nesumažėja, formoterolio bronchusapsauginis poveikis yra didesnis, tačiau salbutamolio bronchus plečiantis poveikis yra žymiai silpnesnis. β 2 -AR atsistatymas desensibilizacijos metu įvyksta per kelias valandas, o sumažinto reguliavimo metu - per kelias dienas. ICS užtikrina greitą (per 1 valandą) atsistatymą ir didelį β 2 -AR tankį tikslinių ląstelių membranose, užkertant kelią žemesnio reguliavimo reiškinio vystymuisi.

Farmakogenetika. Daugelis mokslininkų individualų atsako į β 2 agonistus kintamumą ir tolerancijos jų bronchus plečiančiam poveikiui vystymąsi sieja su genų polimorfizmu. Nustatyti devyni β 2 -adrenerginių receptorių geno polimorfizmo variantai, iš kurių 2 yra ypač dažni. Jie yra susiję su aminorūgščių pakeitimu ekstraląsteliniame geno N-fragmente: β 2 -adrenerginiai receptoriai-16 su arginino (Arg-16) pakeitimu glicinu (Gly-16) ir β 2 -adrenerginiais receptoriais. 27 su glutamino (Gln-27) pakeitimu glutamino rūgštimi (Glu-27). Gly-16 variantas yra susijęs su sunkios astmos išsivystymu su dažnais nakties priepuoliais ir sumažėjusiu salbutamolio veiksmingumu. Antrasis variantas lemia didelį metacholino aktyvumą, susijusį su bronchų susiaurėjimu. Dėl β 2 -AP polimorfizmo (treonino pakeitimas izoleucinu 164 padėtyje IV transmembraniniame domene) keičia salmeterolio prisijungimą prie egzozito, todėl salmeterolio (bet ne formoterolio) veikimo trukmė sumažėja 50%.

Saugumas ir galima rizika. Salmeterolis ir formoterolis pasižymi ilgai veikiančiomis β 2 agonistinėmis savybėmis tik inhaliuojamų vaistų pavidalu, o tai paaiškina mažą nepageidaujamo poveikio dažnį (absorbuota frakcija greitai inaktyvuojama). Didesnis formoterolio bronchus plečiantis aktyvumas nepadidėja nepageidaujamo poveikio dažnis. Formoterolio ypatybė yra įrodyta, kad bronchus plečiantis poveikis priklauso nuo dozės: didėjant dozei, atsiranda papildomas bronchų išsiplėtimas.

β 2 -adrenerginių agonistų selektyvumas yra santykinis ir priklauso nuo dozės. Nedidelis α- ir β1-adrenerginių receptorių aktyvavimas, nepastebimas vartojant įprastas vidutines terapines dozes, tampa kliniškai reikšmingas, kai padidėja vaisto dozė arba jo vartojimo dažnis per dieną. Gydant astmos paūmėjimus, ypač pavojingas gyvybei, kai pakartotinės trumpalaikės inhaliacijos 5-10 kartų viršija leistiną paros dozę, reikia atsižvelgti į nuo dozės priklausomą β2 agonistų poveikį.

β 2 -adrenerginiai receptoriai randami įvairiuose audiniuose ir organuose, ypač kairiajame skilvelyje, kur jie sudaro 14% visų β-adrenerginių receptorių, ir dešiniajame prieširdyje (26% visų β-adrenerginių receptorių). Šių receptorių stimuliavimas gali sukelti nepageidaujamą poveikį (> 100 mcg salbutamolio):

- tachikardija;

- miokardo išemija;

- aritmija;

- diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas stimuliuojant kraujagyslių ∆ receptorius;

- hipokalemija, QT intervalo pailgėjimas ir mirtinos aritmijos (su didelių kalio kanalų aktyvavimu);

- hipoksemija ir pasunkėjęs kvėpavimo nepakankamumas dėl plaučių kraujotakos sistemos kraujagyslių išsiplėtimo hiperinfliacijos zonoje pacientams, sergantiems lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis;

- skeleto raumenų tremoras (su skeleto raumenų β receptorių stimuliavimu).

Sistemiškai vartojant dideles dozes, gali padidėti laisvųjų riebalų rūgščių, insulino, gliukozės, piruvato ir laktato kiekis. Todėl pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, rekomenduojama papildomai kontroliuoti glikemiją. Nepageidaujamas poveikis širdžiai ypač ryškus esant stipriai hipoksijai astmos paūmėjimo metu: venų grįžimo padidėjimas (ypač ortopninėje padėtyje) gali sukelti Bezold-Jarisch sindromo vystymąsi ir vėlesnį širdies sustojimą.

Priešuždegiminis β 2 -agonistų poveikis, padedantis modifikuoti ūminį bronchų uždegimą, gali būti laikomas uždegiminių mediatorių išsiskyrimo iš putliųjų ląstelių slopinimu ir kapiliarų pralaidumo sumažėjimu. Tuo pačiu metu BA pacientų, reguliariai vartojančių β2-agonistus, bronchų gleivinės biopsijos metu nustatyta, kad uždegiminių ląstelių, tarp jų ir aktyvuotų (makrofagų, eozinofilų, limfocitų), skaičius nemažėja. Reguliarus β 2 agonistų vartojimas gali užmaskuoti astmos paūmėjimus, įskaitant mirtinus.

Pirmą kartą rimtų abejonių dėl inhaliuojamųjų β-agonistų saugumo kilo septintajame dešimtmetyje, kai daugelyje šalių (Anglijoje, Australijoje, Naujojoje Zelandijoje) kilo astma sergančių pacientų „mirčių epidemija“. Amžius nuo 5 iki 34 metų 1961-1967 m. Mirė 3500 žmonių (2 iš 1 000 000). Tada spaudoje pradėjo pasirodyti publikacijos apie tai, kaip astma sergantys pacientai buvo rasti negyvi su tuščiu (arba beveik tuščiu) aerozoliniu inhaliatoriumi rankose. Manoma, kad mirtingumas yra susijęs su mirtinų aritmijų atsiradimu ir izoproterenolio metabolitų β-receptorių blokada, nors priežastinis ryšys tarp β-agonistų vartojimo ir padidėjusio mirtingumo niekada nebuvo nustatytas.

Buvo nustatytas ryšys tarp fenoterolio vartojimo ir mirtingumo nuo astmos padidėjimo Naujojoje Zelandijoje praėjusio amžiaus 80-aisiais. Kanadoje atliktas epidemiologinis tyrimas (W.O. Spitzer ir kt., 1992) parodė, kad mirčių dažnio padidėjimas yra susijęs su gydymu didelėmis inhaliuojamomis β 2 -agonistų dozėmis. Tuo pačiu metu pacientai, sergantys nekontroliuojama ir sunkia astma, mažiau laikosi vaistų nuo uždegimo - inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Klaidingos nuomonės apie salmeterolio gebėjimą palengvinti ūminius astmos priepuolius lėmė mažiausiai 20 mirčių nuo astmos per pirmuosius 8 mėnesius po to, kai vaistas buvo pristatytas į JAV farmacijos rinką. Remiantis SMART tyrimo rezultatais, buvo nuspręsta ilgai veikiančius β 2 -agonistus (LABA) naudoti tik kartu su ICS. Be to, LABA pridėjimas prilygsta ICS dozės padvigubėjimui.

Inhaliuojamųjų trumpai veikiančių β 2 agonistų (SABA) dozavimo režimas. Jie yra pasirenkami vaistai, skirti simptominei astmos kontrolei, taip pat fizinio krūvio astmos (PAE) simptomų atsiradimo prevencijai. Reguliarus jų naudojimas gali lemti tinkamos ligos eigos kontrolės praradimą. PONAS. Sears ir kt. (1990) nustatė, kad grupėje astma sergančių pacientų, kurie reguliariai (4 kartus per dieną) vartojo fenoterolį, astmos simptomai buvo blogai kontroliuojami, paūmėjo dažnesni ir sunkesni. Pacientams, kurie vartojo fenoterolį pagal poreikį, pagerėjo kvėpavimo funkcija, rytinis didžiausias iškvėpimo srautas ir sumažėjo atsakas į bronchų provokacijos testą su metacholinu. Yra įrodymų, kad reguliariai vartojant salbutamolį, padažnėja AFU epizodai ir padidėja uždegimo sunkumas DP.

Trumpo veikimo β agonistai turėtų būti naudojami tik tada, kai reikia. Pacientams, vartojantiems dideles (daugiau nei 1,4 aerozolio balionėlio per mėnesį) dozes, reikalingas veiksmingas priešuždegiminis gydymas. Bronchus apsaugantis β-agonistų poveikis apsiriboja 3-4 inhaliacijomis per dieną. Geriamieji β-agonistai padeda pagerinti našumą didindami raumenų masę, baltymų ir lipidų anabolizmą bei psichostimuliaciją. Taigi, 41 iš 67 sportininkų, turinčių AFU, reguliariai naudojusių SABA 1984 m. olimpinėse žaidynėse, gavo įvairių nominalų medalius.

Ilgai veikiančių inhaliuojamųjų β2 agonistų dozavimo režimas. Skirtumas tarp salmeterolio ir formoterolio yra tas, kad pavartojus pastarąjį, bronchodilatacija įvyksta greitai, o nepageidaujamų reiškinių yra žymiai mažiau nei vartojant salbutamolį. Šie vaistai gali būti skiriami kaip monoterapija pacientams, sergantiems lengva astma, ir kaip bronchoprotektoriai sergant AFU. Vartojant formoterolį daugiau nei 2 kartus per savaitę, prie gydymo būtina pridėti ICS.

Iki šiol nebuvo atlikta tyrimų, atitinkančių geros klinikinės praktikos (GCP) principus, kuriuose būtų įrodytas ligą modifikuojantis LABA monoterapijos poveikis.

Iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad galima anksčiau skirti ilgai veikiančių inhaliuojamųjų β 2 agonistų. Formoterolio pridėjimas prie 400–800 mikrogramų per dieną ICS (budezonido) užtikrina pilnesnę ir adekvačią kontrolę, palyginti su ICS dozės padidinimu.


Bibliografija

1. Lefkowitzas R.J., Caron M.G. Adrenerginiai receptoriai: receptorių, susietų su guanino nukleotidų reguliuojančiais baltymais, tyrimo modeliai // J. Biol. Chem.-1988. - Nr.263. - R. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., ​​Hazzow J.A. Membraninių sistemų reguliavimo vaidmuo širdies veikloje // Kanada. J. Physiol. Pharmacol. - 1977. - Nr.55. - R. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Elektrogeninio natrio siurblio aktyvinimas jūrų kiaulytės ausyse vidiniais natrio jonais // J. Physiol. (Londonas.). - 1972. - Nr. 220. - R. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. Ramybės potencialo palaikymas beanoksiniame jūrų kiaulytės skilvelio raumenyse: elektrogeninis natrio siurbimas // Mokslas. - 1971. - Nr. 172. - R. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Elektrogeninis natrio siurblys triušio sinoatrialinio mazgo ląstelėje // Pflugers. Arch. - 1974. - Nr. 351. - R. 177-182.

6. Vasale M. Avių ir šunų Purkinje skaidulų automatiškumo elektrogeninis slopinimas // Circulat. Res. - 1970. - Nr.27. - R. 361-377.

7. Manukhin B.N. Adrenerginių receptorių fiziologija. - Maskva: Nauka, 1968. - 236 p.

8. Ahlquist R.P. Adrenerginių receptorių tyrimas // Am. J. Physiol. - 1948. - Nr 153. - R. 586-600.

9. Podymovas V.K., Gladkikh S.P., Piruzyan L.A. Chelato farmakologijos ligandų patologijos molekuliniai mechanizmai // Farmacinė chemija. žurnalas - 1982. - Nr.1. - P. 9-14.

10. Lands A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Receptorių jautrumo izoproterenoliui diferenciacija // Life Sci. - 1967. - Nr 6. - R. 2241-2249.

11. Pertseva M.N. Membraninio komplekso hormono receptorių-adenilato ciklazė ir jos funkcinis formavimasis ontogenezėje // Šiuolaikinės biologijos pažanga. - 1982. - Nr.3. - P. 382-396.

12. Helmreich E.L.M., Bakardjieva A. Hormoniškai stimuliuojama adenilato ciklazė: membraninė daugiakomponentė sistema // Biosistemos. - 1980. - Nr.3-4. - R. 295-304.

13. Rodbell M. Hormonų receptorių ir GTP reguliuojančių baltymų vaidmuo membranų transdukcijoje // Gamta. - 1980. - Nr.5751. - P. 17-22.

14. Špakovas A.O. GTP surišančių baltymų ir efektorių molekulių struktūriniai elementai, tarpininkaujantys jungtims tarp jų // Ukr. biochem. žurnalas - 1997. - Nr.1. - P. 3-20.

15. Špakovas A.O., Pertseva M.N. G-baltymų β- ir γ-subvienetų struktūrinės ir funkcinės charakteristikos bei jų sujungimo su kitais signalų perdavimo sistemų komponentais molekuliniai mechanizmai // Žurnalas. evoliucinis biochem. fiziol. - 1997. - Nr.6. - P. 669-688.

16. Pertseva M.N., Kuznetzova L.A., Mazina T.I., Plesneva S.A. Apie guanilo nukleotidų vaidmenį embrioninių skeleto raumenų adenilato ciklazės sistemoje // Biochem. Vidinis. - 1983. - Nr.6. - P. 789-797.

17. Drummond G.J., Nambi P. Skeleto raumenų adenilato ciklazės proteolizė. Fluoro ir guanilnukleotidų jautrumo sunaikinimas ir rekonstrukcija // Biochim. et Biophys. Acta. - 1980. - Nr.2. - P. 393-401.

18. Kazarov A.R., Rosenkranz A.A., Sobolev A.S. β-adrenerginio agonisto izoproterenolio būdingo aktyvumo priklausomybė nuo ląstelės plazminės membranos prasiskverbimo savybių // BEBiM. - 1988. - Nr. 9. - P. 319-321.

19. Packer M. Neurohormoninės sąveikos ir adaptacijos sergant staziniu širdies nepakankamumu // Circulation. - 1988. - T. 77. - P. 721-730.

20. Rubensteinas R.C., Wongas S.K., Ross E.M. Hidrofobinė triptinė β-adrenerginio receptoriaus šerdis išlaiko Gs reguliatorių, reaguodama į agonistus ir tiolius // J. Biol. Chem. - 1987. - Nr. 262. - R. 16655-16662.

21. Kositsky G.I. Širdies veiklos, sisteminės ir koronarinės kraujotakos reguliavimas // Profilaktinė kardiologija: vadovas. - Maskva: Medicina, 1987. - P. 91-122.

22. Lawrence'as D.R., Benitt P.N. Klinikinė farmakologija. 2 tomuose - Maskva: Medicina, 1984 m.

23. Parodykite M. B2 agonistus nuo farmakologinių savybių iki kasdienės klinikinės praktikos. Tarptautinių seminarų ataskaita (pagal seminarą Londone, JK, 2000 m. vasario 28-29 d.).

24. Barnesas P.J. b-agonistai, anticholinerginiai vaistai ir kiti nesteroidiniai vaistai // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., eds. Visapusiška kvėpavimo takų medicina. – JK: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. Nacionalinis sveikatos institutas, Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. 2 ekspertų grupės ataskaita: Astmos diagnostikos ir gydymo gairės. Bethesda, Md: Nacionaliniai sveikatos institutai, Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas; 1997 m. balandis. NIH leidinys 974051.

26. Suaugusiųjų astmos gairių atnaujinimas (redakcija) // BMJ. - 2001. - 323. - 1380-1381.

27. Jonson M. b2-adrenoreceptorių agonistai: optimalus farmakologinis profilis // B2 agonistų vaidmuo gydant astmą. - Oksfordas: Medicinos grupė, 1993. - R. 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Ca2+ dependent K+ channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation // Gamta. - 1989. - 341. - 152-154.

29. Anderson G.P. Ilgo veikimo inhaliaciniai beta adrenoreceptorių agonistai: formoterolio ir salmeterolio lyginamoji farmakologija // Agents Actions (Suppl). - 1993. - 43. - 253-269.

30. Stiles G.L., Taylor S., Lefkowitz R.J. Žmogaus širdies beta adrenerginiai receptoriai: potipio heterogeniškumas, apibūdinamas tiesioginiu radioligandų surišimu // Life Sci. - 1983. - 33. - 467-473.

31. Ankstesnis J.G., Cochrane G.M., Raper S.M., Ali C., Volans G.N. Savarankiškas apsinuodijimas geriamuoju salbutamoliu // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. Beta agonistų (S) izomerų astma panaši farmakologija ir toksikologija // J. Alergija. Clin. Immunol. - 1999. - 104. - S69-S76.

33. Tsoi A.N., Arkhipov V.V. β-adrenerginių stimuliatorių klinikinės farmakologijos klausimai // Rus. medus. žurnalas - 2001. - T. 9, Nr. 21(140). - P. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. ir kt. Formoterolis 12, vartojamas vienkartiniu sausų miltelių inhaliatoriumi suaugusiems, sergantiems astma, neoptimaliai kontroliuojamas salmeteroliu arba pagal poreikį salbutamoliu, daugiacentris, atsitiktinių imčių, atviras, lygiagrečių grupių tyrimas // Clin. Ten. - 2003. - V. 25. - P. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. B2 adrenoreceptorių agonistų veikimo mechanizmai / W. Bisse, S. Holgate, red. Asthma and Rhinitis. - Blackwell Science, 1995. - R. 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Sumažėjęs bronchus plečiantis salbutamolio poveikis palengvinant metacholino sukeltą vidutinio sunkumo ar sunkų bronchų susiaurėjimą gydant didelėmis dozėmis ilgai veikiančiais b2agonistais // Thorax. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. al. Galimas maskuojantis poveikis trumpalaikio ir ilgo veikimo b2-agonistų dusulio suvokimui sergant astma // ERJ. - 2002. - 19. - 240-245.

38. Taylor D.R., Sears M.R., Cocroft D.W. Ginčai dėl beta agonistų naudojimo // Med. Clin. Šiaurės Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. ir kt. Beta agonistų vartojimas ir mirties nuo astmos rizika ir beveik mirtis // N. Engl. J. Med. - 1992. - 326. - 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Pridėta salmeterolio, palyginti su didesne kortikosteroido doze astma sergantiems pacientams, kurių simptomai yra vartojant įkvepiamą kortikosteroidą. Allen & Hanburys Limited JK studijų grupė // Lancet. - 1994. - 334. - 219-224.

Daugumai pacientų reikia vaistų, kurie sumažintų diskomfortą kvėpavimo pasunkėjimo priepuolių metu. Manoma, kad jei tokių vaistų įkvėpimas atliekamas ne dažniau kaip du kartus per savaitę ir tik dienos metu. Jei skubių vaistų poreikis didėja, turite kreiptis į gydytoją, kad išvengtumėte rimtų komplikacijų.

Priepuoliai ar kiti astmos simptomai malšinami naudojant trumpai veikiančius β2 agonistus, rečiau – ipratropiumo bromidą. Kai kuriais atvejais nurodomas šių vaistų vartojimas kartu. Visi jie vadinami „bronchus plečiančiais vaistais“, o tai reiškia „bronchus plečiančiais vaistais“. Šis veiksmas padeda atkurti normalų praeinamumą ir greitai atsikratyti varginančių astmos simptomų.

Taigi trumpo veikimo β2 agonistai ir ipratropiumo bromidas greitai padeda sergant bronchine astma. Pažvelkime į šiuos vaistus atidžiau.

Pirmajai pagalbai suteikiamos šios medžiagos:

  • salbutamolis;
  • fenoterolis;
  • formoterolis (ilgai veikiantis vaistas, vartojamas priepuoliams palengvinti su apribojimais).

Salbutamolis

Salbutamolis yra vadinamasis β-adrenerginis agonistas; jis turi afinitetą β2-adrenerginiams receptoriams. Šios jautrios nervų galūnės yra bronchų sienelėje, miometriume (gimdos raumenyse) ir kraujagyslėse. Fiziologinėmis sąlygomis juos aktyvuoja katecholaminai, pirmiausia adrenalinas. Veikiant adrenalinui ar jo agonistams, tokiems kaip salbutamolis, atsipalaiduoja bronchų ir kraujagyslių sienelių lygieji raumenys.

Salbutamolis sukelia tokį poveikį:

  • plečiasi bronchai, dėl to sumažėja kvėpavimo takų atsparumas, padidėja plaučių talpa, palengvėja bronchų spazmas;
  • sukelia kraujagyslių, aprūpinančių širdį, išsiplėtimą, nedarant įtakos kraujospūdžiui;
  • sumažina gimdos tonusą ir susitraukiamumą;
  • blokuoja histamino ir kitų alergijos ir uždegimo mediatorių išsiskyrimą;
  • silpnai veikia miokardą, šiek tiek pagreitina ir sustiprina širdies susitraukimus.

Vartojant salbutamolį jo forma, jis greitai absorbuojamas į kraują, tačiau jo kiekis kraujyje yra mažas. Medžiagos metabolizmas vyksta kepenyse, ji ir jos medžiagų apykaitos produktai išsiskiria su šlapimu. Pusinės eliminacijos laikas (laikas, per kurį pusė suvartotos dozės palieka iš organizmo) yra 2–7 valandos, todėl salbutamolio poveikis yra trumpalaikis.

Sergant bronchine astma, salbutamolis vartojamas bet kokio sunkumo ligos priepuoliams palengvinti. Jis taip pat gali būti vartojamas siekiant išvengti priepuolio, pavyzdžiui, prieš intensyvų pratimą.

Šalutiniai poveikiai:

  • kraujagyslių išsiplėtimas, galbūt sumažėjęs kraujospūdis ir šiek tiek padažnėjęs širdies susitraukimų dažnis;
  • galvos skausmas, galvos svaigimas, rečiau pykinimas ir vėmimas;
  • reti alergijos atvejai - angioneurozinė edema, dilgėlinė, odos bėrimas, kraujospūdžio sumažėjimas ir alpimas;
  • drebulys rankose, raumenų mėšlungis, kai kuriais atvejais – paradoksalus bronchų spazmas.

Kontraindikacijos:

  • 1 ir 2 nėštumo trimestrais medžiaga draudžiama, jei gresia persileidimas, o 3 trimestrą - kraujavimas ir toksikozė; Apskritai salbutamolo vartojimas nėštumo metu yra leidžiamas, tačiau būtina įvertinti galimą pavojų vaisiui;
  • amžius iki 2 metų;
  • individualus netoleravimas vaistui.

Taikymo ypatybės:

  • medžiaga išsiskiria su motinos pienu, todėl žindymo laikotarpiu turi būti įvertinta rizika vaikui;
  • reikia atsargiai vartoti esant širdies ritmo sutrikimams, hipertenzijai, miokarditui, širdies ligoms, cukriniam diabetui, hipertirozei ir glaukomai – vartoti galima tik gavus gydytojo leidimą ir kontroliuojant pulsą, spaudimą, cukraus kiekį kraujyje;
  • dažnai vartojant, gali sumažėti kalio kiekis kraujyje, tai ypač tikėtina sergant sunkia astma, todėl būtina stebėti šį biocheminį rodiklį;
  • Hipokalemijos rizika didėja kartu vartojant salbutamolį ir teofiliną, gliukokortikosteroidus vidiniam vartojimui, diuretikus (hipotiazidą, furozemidą);
  • jei pacientas kartu vartoja beta adrenoblokatorius širdies ligoms ar hipertenzijai gydyti (pavyzdžiui, atenololį, metoprololį, bisoprololį), gali susilpnėti tiek salbutamolio, tiek šių vaistų poveikis, nes jie turi priešingą farmakologinį poveikį;
  • kartu vartojant salbutamolį ir teofiliną, padidėja širdies ritmo sutrikimų tikimybė, todėl būtina reguliariai stebėti elektrokardiogramą (EKG).

Bronchinės astmos priepuoliams palengvinti salbutamolis gali būti vartojamas šiomis dozavimo formomis:

  • (DAI);
  • inhaliacinis tirpalas;
  • milteliai įkvėpimui;
  • kapsulės inhaliacijoms.

Priepuoliui palengvinti paprastai naudojami 1–2 įkvėpimai, po 10 minučių vaisto vartojimą galima kartoti. Dozavimas yra individualus, jį parenka gydytojas ir pacientas, atsižvelgdami į simptomų sunkumą. Didžiausias vaisto dozių skaičius per dieną yra 12.

  • Astalinas;
  • Ventolinas;
  • Salamol Eco;
  • Salamol Eco Light kvėpavimas (aktyvuojamas įkvėpus);
  • salbutamolis;
  • Salbutamolis AB;
  • Salbutamolis-MCFP;
  • Salbutamolis-Teva.

Inhaliaciniai tirpalai skirti vartoti naudojant purkštuvą. Pagerėjimas pasireiškia praėjus 10–15 minučių po įkvėpimo, todėl ši forma netinka greitai sušvelninti uždusimo priepuolį.

Salbutamolio tirpalai, skirti įkvėpti per purkštuvą, yra šie vaistai:

  • Ventolino ūkas;
  • Salamol Steri-sky;
  • Salgim.

Salgim inhaliaciniai milteliai naudojami naudojant Cyclohaler inhaliatorių. Norėdami sustabdyti priepuolį, jis skiriamas vieną kartą.

Inhaliacinės kapsulės Cibutol Cyclocaps vartojamas naudojant Cyclohaler inhaliatorių, priepuoliui palengvinti pakanka 1 kapsulės. Siekiant išvengti bronchų spazmo, vartojama viena dozė per dieną. Paūmėjimo atveju paros dozė gali būti padidinta.

Fenoterolis

Ši medžiaga savo savybėmis labai panaši į salbutamolį. Fenoterolis yra β-adrenerginis agonistas, turintis vyraujantį afinitetą β2-adrenerginiams receptoriams.

Farmakologinis poveikis:

  • bronchų išsiplėtimas;
  • padidėjęs kvėpavimas ir padidėjęs gylis;
  • kvėpavimo takų blakstienoto epitelio blakstienų aktyvacija;
  • vazodilatacija;
  • sumažėjęs miometriumo tonusas ir susitraukiamumas.

Vaistas metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria su tulžimi ir šlapimu.

Indikacijos:

  • bronchų spazmo prevencija;
  • palengvinti bronchinės astmos priepuolį.

Kai naudojamas kaip greitosios pagalbos automobilis, intervalas tarp įkvėpimų yra mažiausiai 3 valandos.

Šalutiniai poveikiai:

  • dažnas širdies plakimas, spaudžiantis skausmas krūtinėje, kartais sumažėjęs kraujospūdis;
  • galvos svaigimas ir galvos skausmas, nerimas ir dirglumas, rankų drebėjimas;
  • raugėjimas, pykinimas ir vėmimas, vidurių užkietėjimas;
  • galimas gliukozės kiekio kraujyje padidėjimas;
  • kosulys, kartais – paradoksinis bronchų spazmas;
  • prakaitavimas, silpnumas, raumenų skausmas ir spazmai, sumažėjęs kalio kiekis kraujyje, retai – alerginė reakcija.

Kontraindikacijos:

  • amžius iki 6 metų;
  • hipertrofinė kardiomiopatija su ištekėjimo takų obstrukcija;
  • hipertiroidizmas;
  • tachiaritmijos (pavyzdžiui, paroksizminė supraventrikulinė tachikardija);
  • individuali netolerancija;
  • 2 ir 3 nėštumo trimestrai;
  • laktacija.

Specialios instrukcijos:

  • atsargiai vartojamas 1 nėštumo trimestre, cukriniu diabetu, neseniai patyrusiu miokardo infarktu (mažiausiai iki 3 mėnesių), hipertiroidizmu, feochromocitoma, sunkiu širdies nepakankamumu;
  • perdozavus gali sukelti negrįžtamą bronchų spazmą;
  • Fenoterolį reikia atsargiai vartoti kartu su tam tikrais vaistais: gliukokortikoidais, anticholinerginiais vaistais (įskaitant ipratropio bromidą), teofilinu, diuretikais, nes gali išsivystyti hipokalemija;
  • nerekomenduojama vartoti kartu su kalcio papildais, vitaminu D ir mineralokortikoidais;
  • fenoterolio poveikis susilpnėja kartu vartojant beta adrenoblokatorius širdies ligoms gydyti.

Fenoterolis yra veiklioji Berotec N MDI sudedamoji dalis. Jis taip pat yra Berotec ir Fenoterol-Nativ inhaliaciniuose tirpaluose. Šie tirpalai skirti naudoti purkštuvuose. Inhaliacija gali būti atliekama prieš fizinę veiklą, kai sergama fizinio krūvio sukelta astma.

Formoterolis

Formoterolis savo savybėmis, šalutiniu poveikiu ir vartojimo indikacijomis yra panašus į salbutamolį ir fenoterolį. Tačiau jis turi ilgalaikį poveikį, todėl dažnai naudojamas kaip bazinės terapijos komponentas ir tam tikromis sąlygomis (kontakto su alergenu, fizinio aktyvumo, išėjimo į šaltį ir pan.) priepuolių profilaktikai. Priepuoliams palengvinti jis vartojamas tik nesant trumpo veikimo β2 agonistų (salbutamolio ir fenoterolio).

Kontraindikacijos:

  • amžius iki 6 metų;

Nėštumo ir žindymo laikotarpiu formoterolį galima vartoti atsargiai, įvertinus riziką vaikui.

Specialios instrukcijos:

  • labai atsargiai ir prižiūrint gydytojui, vaistas gali būti vartojamas esant išeminei širdies ligai, širdies ritmo ir laidumo sutrikimams, sunkiam širdies nepakankamumui, subvalvulinei aortos stenozei, hipertrofinei kardiomiopatijai, tirotoksikozei ir Q-T intervalo pailgėjimui EKG;
  • atsargiai skiriamas sergant cukriniu diabetu ir gimdos mioma;
  • Nerekomenduojama derinti su kitais β adrenerginiais agonistais, monoaminooksidazės inhibitoriais, tricikliais antidepresantais;
  • kartu su gliukokortikoidais, diuretikais, teofilinu gali sukelti hipokalemiją (būtina kontroliuoti kalio kiekį kraujyje);
  • vartojant formoterolį ir chinidiną, dizopiramidą, prokainamidą (antiaritminius vaistus), fenotiaziną, antihistamininius vaistus (vartojamus alergijoms), triciklius antidepresantus, kyla skilvelių aritmijų, įskaitant pavojingų gyvybei, rizika;
  • beta adrenoblokatorių vartojimas gali sukelti formoterolio neveiksmingumą.

Formoterolis yra įtrauktas į Athymos MDI. Atsiradus simptomams, galima įkvėpti 1–2 dozes.

Formoterolio preparatai miltelių arba kapsulių pavidalu su inhaliaciniais milteliais:

  • Oxis Turbuhaler;
  • Foradil, miltelių kapsulės ir inhaliacinis prietaisas (aerozoliatorius);
  • Formoterol easyhaler;
  • Formoterol-Nativ, kapsulės su inhaliaciniais milteliais, su įvedimo įtaisu arba be jo.

Oxis Turbuhaler skiriamas palaikomajam gydymui. Jis gali būti papildomai vartojamas bronchų spazmo priepuoliams malšinti. turėtų būti priežastis kuo greičiau kreiptis į gydytoją. Reikia atsiminti, kad nepatartina reguliariai vartoti formoterolio kaip „greitosios pagalbos“ priemonės.

Ipratropio bromidas

Ši medžiaga priklauso M-cholinerginių receptorių blokatoriams. Šias nervų galūnes blokuoja atropinas. M-cholinerginių receptorių aktyvinimas veda prie lygiųjų raumenų, įskaitant bronchų sienelės, susitraukimo, o jų blokada atpalaiduoja raumenų ląsteles ir padidina bronchų spindį.

Vienas iš vaistų, blokuojančių m-cholinerginius receptorius bronchų sienelėje, yra ipratropiumo bromidas. Ši medžiaga taip pat slopina bronchų liaukų gleivių išsiskyrimą, todėl sumažėja skreplių, užkemšančių kvėpavimo takus, kiekį. Įkvėpus, jis mažai absorbuojamas į kraują, daugiausia nuryjamas ir išsiskiria su išmatomis.

Ipratropiumo bromidas naudojamas kaip antrasis pasirinkimas bronchinės astmos priepuolių palengvinimui ir profilaktikai tais atvejais, kai β-adrenerginiai agonistai nėra skirti, pavyzdžiui, sergant širdies ligomis.

Šalutiniai poveikiai:

  • burnos džiūvimas, gerklės dirginimas, kosulys;
  • padidėjęs skreplių klampumas;
  • galvos skausmas ir galvos svaigimas;
  • vidurių užkietėjimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas.

Kontraindikacijos:

  • 1 nėštumo trimestras;
  • individuali netolerancija.

Specialios instrukcijos:

  • 2 ir 3 nėštumo trimestrais vartoti galima tik esant rimtoms indikacijoms;
  • saugumas laktacijos metu nenustatytas;
  • atsargiai vartoti jaunesniems nei 6 metų vaikams;
  • medžiaga turi būti vartojama atsargiai pacientams, kuriems kartu yra uždaro kampo glaukoma (padidėjęs akispūdis) ir prostatos adenoma;
  • uždusimo priepuoliui palengvinti rekomenduojama vartoti kartu su trumpai veikiančiais β2 agonistais, kadangi ipratropiumo bromido poveikis išsivysto vėliau, tačiau šis derinys padidina staigaus akispūdžio padidėjimo riziką.

Ipratropio bromidas tiekiamas kaip MDI ir inhaliacinis tirpalas per purkštuvą.

Matuojami aerozoliai:

  • Atrovent N;
  • Aeronatyvinis ipratropiumas.

Inhaliaciniai tirpalai:

  • Atroventas;
  • Ipratropium Steri-neb;
  • Ipratropium-Nativ.

Ūminiam bronchų spazmui gydyti galima vartoti kartu su trumpo veikimo β2 agonistais, prireikus inhaliacija kartojama.

Kombinuoti vaistai

Labai dažnai astmos priepuoliui palengvinti skiriami kombinuoti vaistai:

  1. Berodual-N, MDI, kurio sudėtyje yra fenoterolio ir ipratropio bromido. Poveikis ateina greitai. β-agonistų dozė yra mažesnė, palyginti su monoterapija, todėl išvengiama šalutinio poveikio.
  2. Ipramol Steri-Sky, inhaliacinis tirpalas, kurio sudėtyje yra ipratropio bromido ir salbutamolio. Kontraindikuotinas vaikams iki 12 metų.
  3. Ipraterol-Nativ, inhaliacinis tirpalas, kurio sudėtyje yra ipratropio bromido ir fenoterolio. Tirpalą mažiems vaikams galima vartoti taip, kaip nurodė gydytojas, sumažintomis dozėmis.
  4. Symbicort Turbuhaler, inhaliaciniai milteliai, kurių sudėtyje yra formoterolio ir budezonido (gliukokortikoido). Jis vartojamas, bet taip pat gali būti naudojamas astmos priepuoliui sustabdyti. Jis ypač skirtas sunkiais atvejais ir nepakankamai ligos kontrolei, kai dažnai reikia palengvinti simptomus. Vaistas nerekomenduojamas vaikams iki 12 metų amžiaus. Kaip ir kiti vaistai, kurių sudėtyje yra formoterolio, jo nerekomenduojama visam laikui palengvinti simptomus. Jei vaistų poreikis didėja, turėtumėte pasikonsultuoti su gydytoju, kad pakoreguotų pagrindinę terapiją.

Per pastaruosius 10 metų ilgai veikiantys β 2 -agonistai užėmė pirmaujančią vietą tarptautiniuose bronchinės astmos ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos gydymo standartuose. Jei pirmoje Pasaulinės bronchinės astmos strategijos versijoje šiems vaistams buvo priskirtas antrosios eilės agentų vaidmuo, tai naujoje GINA 2002 versijoje ilgai veikiantys β2 agonistai laikomi alternatyva didinant kasdienines įkvepiamų dozes. gliukokortikosteroidai, jei pacientas nepakankamai reaguoja į priešuždegiminį gydymą ir nesugeba kontroliuoti bronchinės astmos. Tokiu atveju ilgai veikiantys β2 agonistai turi būti skiriami prieš kitą inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų paros dozės padidinimą. Taip yra dėl to, kad ilgalaikio veikimo β 2 -agonistų įtraukimas į gydymo inhaliuojamaisiais gliukokortikosteroidais schemą nekontroliuojamai bronchinei astmai gydyti yra veiksmingesnis nei tiesiog 2 ar daugiau kartų padidinus inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų paros dozę. Tačiau ilgalaikis gydymas ilgai veikiančiais β2 agonistais nepaveikia nuolatinio uždegimo sergant astma, todėl jų vartojimas visada turi būti derinamas su inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų skyrimu.

Ilgai veikiantys inhaliuojami β2 agonistai yra salmeterolis ir formoterolis (daugiau nei 12 valandų). Daugumos trumpai veikiančių inhaliuojamųjų β 2 -agonistų poveikis trunka nuo 4 iki 6 valandų.Salmeterolis, kaip ir formoterolis, atpalaiduoja bronchų lygiuosius raumenis, didina mukociliarinį klirensą, mažina kraujagyslių pralaidumą ir gali turėti įtakos mediatorių išsiskyrimui iš putliųjų ląstelių ir bazofilų. Biopsijos mėginių tyrimas rodo, kad, gydant ilgai veikiančiais inhaliuojamaisiais β 2 -agonistais, lėtinio kvėpavimo takų uždegimo požymių bronchine astma sergantiems pacientams nepadidėja, iš tiesų, ilgai vartojant šiuos vaistus, net pastebimas nedidelis priešuždegiminis poveikis. Be to, salmeterolis taip pat suteikia ilgalaikę (daugiau nei 12 valandų) apsaugą nuo veiksnių, sukeliančių bronchų susiaurėjimą. Formoterolis yra pilnas β 2 receptorių agonistas, o salmeterolis yra dalinis agonistas, tačiau klinikinė šių skirtumų reikšmė neaiški. Formoterolis veikia greičiau nei salmeterolis, todėl jis labiau tinka tiek simptomų valdymui, tiek prevencijai, nors jo, kaip gelbėjimo gydymo, veiksmingumą ir saugumą reikia toliau tirti.

Salmeterolis (ypač salmeter, Dr. Reddy's Laboratories) pasižymi didesniu specifiškumu β 2 receptoriams, palyginti su kitais simpatomimetikais. Bronchus plečiantis vaisto poveikis pasireiškia praėjus 10-20 minučių po įkvėpimo. Forsuoto iškvėpimo tūris per 1 s (FEV 1) padidėja per 180 minučių, o kliniškai reikšmingas bronchus plečiantis poveikis išlieka 12 valandų.Salmeterolio lipofiliškumas yra 10 000 kartų didesnis nei salbutamolio, kuris skatina greitą vaisto prasiskverbimą į ląstelių membranas.Salmeterolis stabilizuoja putliąsias ląsteles, slopina jų išsiskyrimą histaminas, labiau nei inhaliuojami gliukokortikosteroidai sumažina plaučių kapiliarų pralaidumą, mažina T limfocitų citokinų gamybą, slopina nuo IgE priklausomą TNF-α sintezę ir leukotrieno C4 bei prostaglandino D išsiskyrimą.

Daugumai pacientų, sergančių bronchine astma, simptomus galima kontroliuoti skiriant vaistą 50 mikrogramų 2 kartus per dieną. Didelis atsitiktinių imčių tyrimas parodė, kad salmeterolio vartojimas 12 savaičių buvo susijęs su didžiausio iškvėpimo srauto (PEF) padidėjimu ryte 7,1 %, palyginti su pradiniu (p.< 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

Asmenims, sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga, salmeterolis paprastai skiriamas po 50 mikrogramų paros dozę 2 kartus. 3 didelių atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai atskleidė reikšmingą ligos simptomų sunkumo sumažėjimą ir FEV 1 pagerėjimą. Tyrimo metu tolerancijos vaistui požymių nebuvo, o paūmėjimų dažnis nesiskyrė nuo placebo grupės. Tačiau reikšmingas gyvenimo kokybės pagerėjimas vartojant salmeterolį leidžia apsvarstyti jo įtraukimą į lėtine obstrukcine plaučių liga sergančių pacientų gydymo režimą.

Dėl santykinai lėtai besivystančio poveikio salmeterolio nerekomenduojama vartoti ūminiams bronchinės astmos simptomams malšinti, tokiu atveju geriau vartoti inhaliuojamus trumpo veikimo bronchus plečiančius vaistus. Gydytojas, skirdamas salmeterolį du kartus per dieną (ryte ir vakare), kartu su nuolatiniu salmeterolio vartojimu, pacientui turi papildomai parūpinti trumpo veikimo β 2 -agonistų inhaliatorių, kad būtų gydomi ūmiai besiformuojantys simptomai.

Didėjant bronchus plečiančių vaistų, ypač trumpai veikiančių β 2 agonistų inhaliuojamųjų formų, vartojimo dažniui, sumažėja bronchinės astmos išgydymas. Pacientą reikia įspėti apie būtinybę kreiptis medicininės pagalbos, jei paskirtų trumpai veikiančių bronchus plečiančių vaistų veiksmingumas mažėja arba didinamas dozavimo dažnis. Esant tokiai situacijai, būtinas tyrimas, po kurio pateikiamos rekomendacijos intensyvinti priešuždegiminį gydymą (pavyzdžiui, didesnėmis kortikosteroidų dozėmis inhaliacijomis arba per burną). Salmeterolio paros dozės didinimas šiuo atveju nėra pagrįstas.

Salmeterolio negalima vartoti daugiau kaip 2 kartus per dieną (ryte ir vakare) rekomenduojamomis dozėmis (dvi inhaliacijos). Išgėrus dideles salmeterolio dozes įkvėpus arba per burną (12-20 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę), QT intervalas kliniškai reikšmingai pailgės, o tai reiškia skilvelių aritmijų atsiradimą. Vartojant rekomenduojamomis dozėmis, salmeterolis neveikia širdies ir kraujagyslių sistemos. Išgėrus salmeterolio retais atvejais pastebimi širdies ir kraujagyslių bei centrinės nervų sistemos funkcijų sutrikimai, kuriuos sukelia visi simpatomimetiniai vaistai (padidėjęs kraujospūdis, tachikardija, sujaudinimas, EKG pokyčiai). Toks poveikis yra nedažnas, todėl pasireiškus, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Tačiau salmeterolis, kaip ir visi simpatomimetikai, atsargiai skiriamas pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimais, ypač koronariniu nepakankamumu, aritmija ir hipertenzija; asmenys, sergantys konvulsiniu sindromu, tirotoksikoze, neadekvačiu atsaku į simpatomimetinius vaistus.

Salmeterolis negali būti vartojamas kaip inhaliuojamųjų ar geriamųjų kortikosteroidų arba natrio kromoglikato pakaitalas, todėl pacientą reikia įspėti, kad nenutrauktų šių vaistų vartojimo, net jei salmeterolis labiau palengvina.

Salmeterolio įkvėpimą gali komplikuoti ūminis padidėjęs jautrumas, pasireiškiantis paradoksiniu bronchų spazmu, angioneurozine edema, dilgėline, bėrimu, hipotenzija, kolaptoidine reakcija ir laringospazmo simptomais, dirginimu arba gerklų edema, dėl kurios atsiranda stridoras ir asfiksija. Atsižvelgiant į tai, kad bronchų spazmas yra gyvybei pavojinga būklė, pacientą reikia įspėti apie galimą vaisto vartojimo nutraukimą ir alternatyvaus gydymo paskyrimą.

Atlikti daugiacentriai tyrimai įrodo didelį ilgai veikiančių β 2 agonistų efektyvumą. Šių vaistų atsiradimas gerokai pakeitė požiūrį į bronchų obstrukcinių ligų gydymą. Salmeterio įtraukimas į gydymo vaistais režimus žymiai pagerins ilgalaikės pagrindinės lėtinės bronchų obstrukcinės patologijos terapijos rezultatus, juolab, kad vaistas turi pranašumų ne tik veiksmingumo ir saugumo, bet ir kainos požiūriu.

(Lapteva I. M. Baltarusijos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos Pulmonologijos ir ftiziologijos mokslo institutas. Publikuota: „Medicinos panorama“ Nr. 10, 2004 m. lapkričio mėn.)