Co to jest pierwotna marskość wątroby. Pierwotna marskość żółciowa wątroby

• Do jakich lekarzy należy się zwrócić, jeśli cierpisz na pierwotną marskość żółciową

Co to jest pierwotna marskość żółciowa

Pierwotna marskość żółciowa (PBC)- przewlekła choroba niszcząco-zapalna dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych o charakterze autoimmunologicznym, prowadząca do rozwoju cholestazy.

Co powoduje pierwotną marskość żółciową?

PBC jest chorobą o nieznanej etiologii, w przebiegu której dochodzi do stopniowego zapadania się wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. W 1826 roku Rayer w swojej książce „Choroby skóry” opublikował pierwszy raport o ksantomaach i ksantelazach występujących u kobiet w średnim wieku. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1851 roku przez Addisona i Galla, którzy odkryli związek pomiędzy stanem skóry (guzowate ksantoma) a hepatopatią. Termin „PBC” jest niedokładny, ponieważ we wczesnych stadiach procesu patologicznego występują oznaki przewlekłego, nieropnego, niszczącego zapalenia dróg żółciowych.

Rozpowszechnienie.Średnia częstość występowania PBC wynosi 40–50 przypadków na 1 milion dorosłych. Choroba została opisana niemal we wszystkich regionach geograficznych. Występuje głównie u kobiet (stosunek zachorowań u mężczyzn i kobiet wynosi odpowiednio 6:10) w średnim wieku (35-60 lat) i może mieć charakter rodzinny. Prawdopodobieństwo zachorowania na tę chorobę u najbliższych krewnych jest 570 razy większe niż w populacji ogólnej. Każdego roku PBC dotyka od 4 do 15 osób na 1 milion mieszkańców.

Patogeneza (co się dzieje?) podczas pierwotnej marskości żółciowej

Istnieje związek pomiędzy występowaniem PBC a antygenami zgodności tkankowej: w szczególności B8, DR3, DR4, DR2 są charakterystyczne dla różnych chorób autoimmunologicznych. Ponadto często wykrywany jest antygen HLA-DRW8, DRB1x0301HLA, DRB1x0803HLA. Dane te wskazują na istotną rolę podłoża immunogenetycznego, które determinuje predyspozycje dziedziczne. Przy opracowywaniu PBC należy wziąć pod uwagę czynniki środowiskowe. Różne czynniki bakteryjne twierdzą, że są czynnikiem wyzwalającym, który może wywołać odpowiedź immunologiczną w wyniku mimikry molekularnej z podjednostką Er dehydrogenazy pirogronianowej, która jest celem dla peptydów receptorowych AMA i HLA klasy II. Tzn. wykluczono rolę czynników hormonalnych, biorąc pod uwagę stosunek liczby chorych kobiet i mężczyzn.

Choroba jest spowodowana ciężkimi zaburzeniami odporności, prowadzącymi do zniszczenia dróg żółciowych. Obecnie rozważa się trzy możliwe mechanizmy niszczenia immunologicznego nabłonka dróg żółciowych w PBC:

• Indukcja odpowiedzi komórek T w wyniku interakcji między komórkami prezentującymi antygen a komórkami pomocniczymi T typu 1.
• Bezpośrednia interakcja pomocników T z antygenowym MHC (głównym kompleksem zgodności tkankowej) klasy II, wyrażanym na cholangiocytach. W obu przypadkach zniszczenie może zostać przeprowadzone zarówno przez efektory limfocytów T, jak i limfocyty NK z udziałem przeciwciał w reakcji cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.
• Uszkodzenie komórek przez rozpuszczalne cytokiny prozapalne wydzielane podczas interakcji komórek prezentujących antygen (APC) z pomocnikami T. Bezpośrednią oznaką śmierci komórek nabłonka dróg żółciowych jest apoptoza, która może być przeprowadzona zarówno przez komórki pomocnicze T typu 1 niosące ligand Fas, jak i przez cytokiny (IFN-y, IL-2) wydzielane przez tę subpopulację komórek. Obecnie dyskutuje się o tym, czy komórki nabłonka dróg żółciowych same są w stanie przeprowadzić prezentację antygenów przez limfocyty T CD4+, czy też wymaga to pomocy profesjonalnych APC. Nieprawidłowa ekspresja antygenów zgodności tkankowej klasy II (HLA-DR i DQ) oraz cząsteczek adhezji międzykomórkowej (ICAM-1) na cholangiocytach pacjentów z PBC potwierdza pierwszy mechanizm. W dalszym rozwoju PBC dochodzi do chemicznego uszkodzenia hepatocytów z powodu naruszenia drenażu żółci, spowodowanego zniszczeniem małych dróg żółciowych. Zmniejsza się liczba wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, co przyczynia się do zatrzymania kwasów żółciowych, bilirubiny, cholesterolu, miedzi i innych substancji normalnie wydzielanych lub wydalanych z żółcią. Wysokie stężenie kwasów żółciowych i innych substancji pogłębia dalsze uszkodzenia komórek wątroby.

W PBC reakcja podobna do odrzucenia przeszczepu może być specyficzna dla dysfunkcji cytotoksycznych limfocytów T. Nabłonek i drogi żółciowe naciekają cytotoksyczne limfocyty T i limfocyty CD4 Cytokiny wytwarzane przez aktywowane limfocyty T przyczyniają się do uszkodzenia komórek nabłonkowych dróg żółciowych (przewodów).Jednocześnie liczba i aktywność funkcjonalna T -tłumiki są znacznie zmniejszone. Zwiększona produkcja antygenów HLA klasy I i ekspresja antygenów HLA klasy II d0. pokazać rolę układu odpornościowego w niszczeniu przewodów. Występuje utrata tolerancji na tkanki zawierające dużą liczbę antygenów zgodności tkankowej. Pod wieloma względami PBC stanowi chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Należy zwrócić uwagę na wytwarzanie izohemaglutynin, które w surowicy pacjentów z PBC są oznaczane w wyższych stężeniach niż w surowicy pacjentów z innymi chorobami wątroby.

Antygeny mitochondrialne i AMA odgrywają ważną rolę w patogenezie PBC. Bezpośrednim mechanizmem śmierci komórek nabłonka żółciowego jest apoptoza, którą mogą przeprowadzić pomocnicy T typu 1 niosący ligand Fas, cytokiny IFN-y, IL-2. Prawdopodobnie główny autoantygen jest związany z mitochondriami. Specyficzne AMA są wykrywane u 35% pacjentów i służą jako wskaźnik mechanizmów autoimmunologicznych PBC. ANA wykrywana jest u 20-50% pacjentów. PBC charakteryzuje się obecnością AMA zlokalizowanego na wewnętrznej błonie mitochondrialnej, specyficznej dla kompleksów dehydrogenaz 2-oksokwasowych zlokalizowanych na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. W PBC najczęściej wykrywane są autoprzeciwciała przeciwko składnikowi Eg kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDC-E2), AMA hamuje aktywność PDC-Eg, która działa jako cel immunodominujący. Przeciwciała są reprezentowane przez IgG3IgM i znajdują się w surowicy i żółci pacjentów. Wykazano związek pomiędzy aktywnością procesu a poziomem limfocytów B swoistych dla PBC w surowicy krwi. Drogi żółciowe są celem rozwoju reakcji zapalnej i odpowiedzi immunologicznej.AMA wiąże się z błoną wierzchołkową komórek nabłonka dróg żółciowych, na powierzchni których zlokalizowane są białka głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy II. Dalsza ekspresja następuje w późnym stadium rozwoju choroby. Obecność aktywowanych limfocytów T jest związana z trwającym procesem martwiczo-zapalnym w drogach żółciowych. Na komórkach nabłonka dróg żółciowych i limfocytach wykryto cząsteczki adhezyjne wzmacniające odpowiedź immunologiczną.Limfocyty T odgrywają wiodącą rolę w uszkodzeniu wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. CD4-dodatnie, specyficzne dla RPS-E2 komórki pomocnicze T (Txi i TX2) znajdują się we krwi obwodowej i wątrobie pacjentów z PBC. W wątrobie pacjentów dominuje Txi, stymulujący komórkową odpowiedź immunologiczną poprzez wytwarzanie IL-2 i IFN-y. U pacjentów w 95% przypadków we krwi wykrywane są przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA). Ustalono, że głównym producentem wolnych białek są mitochondria. Rodniki w organizmie, których powstawanie wzrasta wraz z wysokim wewnątrzkomórkowym stężeniem soli żółciowych. Wolne rodniki wyzwalają aktywację kaspaz, które przeprowadzają apoptozę, co ostatecznie prowadzi do śmierci nabłonka dróg żółciowych. Aktywacja limfocytów T, a następnie rekrutacja limfocytów B i produkcja przeciwciał może prowadzić do zniszczenia komórek nabłonka dróg żółciowych. AMA reagują krzyżowo z subkomórkowymi składnikami bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich.

Powszechnie znane jest działanie prozapalne leukotrienów. Endotoksyny uwalniają leukotrieny (LTC-4, LTD-4 i LTE-4), co może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby w ciągu 6 godzin.3 rodzaje komórek wątroby mają zdolność wytwarzania leukotrienów: gwiaździste komórki Kupffera, komórki tuczne i prawdopodobnie hepatocyty. leukotrienów w PBC może to być spowodowane dwoma przyczynami: z jednej strony występują wyraźne nacieki monocytów i makrofagów wytwarzających leukotrieny, z drugiej strony wydalanie leukotrienów z żółcią może być utrudnione ze względu na typowe zmiany w drogach żółciowych. Zatem zatrzymanie leukotrienów może prowadzić do poważnego uszkodzenia struktury narządu.

Objawy pierwotnej marskości żółciowej

Cechy objawów klinicznych:

Choroba ma przebieg bezobjawowy, powolny i szybko postępujący. Kobiety stanowią 90% pacjentów z PBC. Średni wiek pacjentów wynosi 35-60 lat, ale można zaobserwować wahania od 20 do 80 lat. U mężczyzn przebieg procesu patologicznego jest podobny. U jednej czwartej pacjentów choroba przebiega bezobjawowo. Często podczas badania takie osoby ujawniają wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej, GGTP, wzrost cholesterolu, AMA są wykrywane w mianie diagnostycznym przy prawidłowych testach czynności wątroby. Choroba zaczyna się nagle, najczęściej pojawia się osłabienie, swędzenie, któremu nie towarzyszy żółtaczka. Z reguły pacjenci najpierw zwracają się do dermatologa. Żółtaczka może nie występować na początku choroby, ale pojawia się od 6 miesięcy do 2 lat od wystąpienia swędzenia. W 25% przypadków oba objawy występują jednocześnie. Pojawienie się żółtaczki przed swędzeniem jest niezwykle rzadkie. Pacjenci często niepokoją się bólem w prawym górnym kwadrancie brzucha.

U 15% chorych izolowany jest bezobjawowy przebieg PBC, charakteryzujący się brakiem specyficznych objawów klinicznych, u około 30% chorych może występować powiększenie wątroby bez powiększenia śledziony. Bardzo wczesną diagnozę można postawić w przypadku podwyższonego poziomu enzymów wskaźnikowych cholestazy i przeciwciał przeciwmitochondrialnych lub jeśli wystąpiło już powikłanie. Czas trwania choroby charakteryzującej się przebiegiem bezobjawowym wynosi średnio 10 lat, a przy obecności objawów klinicznych - 7 lat.

Zwiększone swędzenie na bezobjawowym etapie choroby często prowadzi pacjentów do dermatologa, łagodne zmiany psychiczne - do psychiatry. Tabletki psychoaktywne mogą pogorszyć objawy. Oprócz zmęczenia może dołączyć ból stawów. Około 50% pacjentów ma powiększenie wątroby, ale większość śledziony nie jest powiększona. Krwawienie z rozszerzonych żył przełyku jest na tym etapie rzadkie.

Głównym objawem jawnej fazy annikterycznej jest swędzenie, które nasila się w nocy i utrudnia normalne życie. Grzebienie pokrywają plecy, ramiona i uda. Xanthelasmas i xanthoma mogą prowadzić do parestezji w kończynach z powodu rozwoju polineuropatii obwodowej. Występują „pajączki”, czyli pająki, rumień dłoni, a czasem palce przybierają postać podudzi. Powiększenie wątroby stwierdza się u 70-80% pacjentów, a powiększenie śledziony - u 20%. Kwasica kanalikowa nerkowa i miejscowe kłębuszkowe zapalenie nerek występują rzadko. Pacjenci mają zwiększoną wrażliwość na leki, zwłaszcza fenotiazyny, leki nasenne i sterydy anaboliczne. Czynniki te wywołują lub zwiększają cholestazę i objawy kliniczne. Jeśli żółtaczka ciążowa utrzymuje się po ciąży, zwykle wskazuje to na możliwość wystąpienia PBC. Podawanie klofibratu ze względu na zwiększone stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy może prowadzić do tworzenia się kamieni żółciowych w wyniku zwiększonego wydzielania cholesterolu do żółci.

Nasilone lub nieskuteczne leczenie świądu oznacza złe rokowanie. Wielu z tych pacjentów nie żyje dłużej niż 5 lat.Bilirubina w surowicy jest zwykle większa niż 5 mg%. Hemeralopia (ślepota nocna) może być skutkiem zmniejszonego wchłaniania witaminy A. Zmiany w kościach w postaci osteoporozy rozwijają się jako powikłanie przewlekłej cholestazy i są szczególnie nasilone przy żółtaczce. Opisano spontaniczne złamania, poślizg krążków i uogólniony ból kości. Uważa się, że przyczyną powyższych schorzeń jest zmniejszone wchłanianie witaminy D. Złe wchłanianie witaminy K może prowadzić do zmian w krzepnięciu krwi. W niektórych przypadkach obserwuje się wzrost stężenia miedzi w osoczu i zwiększenie wydalania miedzi z moczem.

Wśród innych objawów klinicznych można zaobserwować biegunkę, stłuszczenie. Często tworzą się wrzody dwunastnicy, powikłane krwawieniem. Pierwszym objawem choroby może być krwawienie z VRV przełyku. Na tym etapie nadciśnienie wrotne ma charakter presinusoidalny. Istnieje związek PBC z prawie wszystkimi znanymi chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza z układowymi chorobami tkanki łącznej, w szczególności z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem skórno-mięśniowym, toczniem rumieniowatym układowym, twardziną skóry i zespołem CREST. Występuje zapalenie rogówki i spojówek, zespół Segrena. Inne objawy skórne obejmują zapalenie naczyń włosowatych kompleksów immunologicznych i liszaj płaski. W około 20% przypadków rozwija się autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, często występuje wole rozlane toksyczne. Istnieje możliwość rozwoju w PBC małopłytkowości autoimmunologicznej i pojawienia się autoprzeciwciał przeciwko receptorom insuliny. W przypadku nerek obserwuje się rozwój błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z IgM. W wyniku odkładania się miedzi w dystalnych kanalikach nerkowych może rozwinąć się kwasica kanalików nerkowych. Zmniejszony odpływ żółci i uszkodzenia immunologiczne trzustki przyczyniają się do rozwoju jej niewydolności. Ze strony układu oddechowego obserwuje się zwłóknienie śródmiąższowe. Często obserwuje się rozwój procesu nowotworowego o różnej lokalizacji.

W końcowym etapie widzimy szczegółowy obraz marskości wątroby. Żółtaczce może towarzyszyć odkładanie się melaniny w skórze. Zwiększona żółtaczka, ksantoma i rumień dłoni. Wodobrzusze, krwawienia z żylaków przełyku i żołądka, posocznica lub śpiączka wątrobowa ostatecznie prowadzące do śmierci.

Diagnostyka Pierwotna żółciowa marskość wątroby

Funkcje diagnostyczne:

W diagnostyce PBC istotna jest ciężka hiperbilirubinemia, która odzwierciedla proces dekompensacji i wraz z innymi wskaźnikami niewydolności wątroby jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla przebiegu choroby. Aktywność fosfatazy alkalicznej (AP) wzrasta z reguły ponad 4 razy, AST 2 razy; Miano AMA wynosi 1:40 hipergammaglobulinemii.

Mikroglobuliny stwierdza się głównie u pacjentów z PBC z suchym zapaleniem rogówki i spojówek oraz w ślinie pacjentów z zespołem Segrena. Mikroglobulina jest powiązana ze stężeniem IgG i zależy od indywidualnego stadium histologicznego, co wyraźnie widać w reakcjach odrzucenia przeszczepu podczas przeszczepiania wątroby.

Immunoglobulina M jest ważnym wskaźnikiem biochemicznym w diagnostyce PBC. Występuje jako monomer i ma właściwości fizykochemiczne odmienne od polimerowych IgM u zdrowych osób. Pacjenci z monomeryczną IgM mają zwiększoną ilość krioglobulin i kompleksów immunologicznych. U pacjentów z PBC IgM jest syntetyzowana w wątrobie i jelicie cienkim.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby i PBC wzrasta wydzielanie IgA. Za pomocą mikroskopu elektronowego IgA można wykryć w komórkach śródbłonka dróg żółciowych małego kalibru. Jednakże niedobór IgA, choć bardzo rzadki, można rozpoznać w PBC (tylko u 0,3% populacji ogólnej). Niedobór IgA stwierdza się także w toczniu rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zespole Segrena i chorobach podobnych do tych schorzeń.

U 50% pacjentów z PBC wzrasta stężenie IgG we krwi.

Przeciwciała przeciwmitochondrialne występują w podgrupie o wysokim IgG-3. Już w 1965 roku Walker i in. opisali przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA), które u pacjentów z PBC wchodziły w interakcję z mitochondriami wątroby szczura, nerkami myszy i sercem bydła. Po oddzieleniu wewnętrznej i zewnętrznej błony mitochondrialnej stwierdzono, że powstały przeciwciała przeciwko antygenom błony wewnętrznej. Ten specyficzny dla PBC antygen wrażliwy na trypsynę nazwano M-2. Z klinicznego punktu widzenia interesujące jest to, że w zależności od obecności przeciwciał antymitochondrialnych, pacjentów z PBC można podzielić na 3 grupy: pierwsza grupa ma wyłącznie przeciwciała anty-M-2, druga anty-M-2 i anty-M-2 -M-8, a trzeci - przeciwciała anty-M-2, anty-M-4 i anty-M-8.

Przeciwciała przeciwjądrowe (AHA) wykrywa się także u 10–40% pacjentów z PBC, w zależności od metody oznaczania. U 40% pacjentów z PBC występują przeciwciała przeciwko błonom hepatocytów. Wszystkie należą do IgM.

Ponadto u pacjentów z PBC wykryto przeciwciała przeciwko mikrofilamentom, nitkom pośrednim i mikrotubulom, które znajdują się w cytoplazmie i tworzą tzw. cytoszkielet.

Bardzo czułym wskaźnikiem jest pseudocholinoesteraza, która jest syntetyzowana wyłącznie przez komórki wątroby. Jeżeli w końcowej fazie choroby jego poziom przekracza 1000 ME, może to świadczyć o złym rokowaniu. Wraz ze wzrostem cholestazy wzrasta stężenie miedzi w tkance wątroby. Poziom miedzi może osiągnąć 1000 mg/g suchej masy, co odpowiada stężeniu występującemu w chorobie Wilsona lub indyjskiej marskości dziecięcej. Miedź występuje w podwyższonych stężeniach w surowicy, moczu i nerkach, zwłaszcza w kanalikach, gdzie bierze udział w rozwoju kwasicy kanalików nerkowych. Osadzanie miedzi jest zjawiskiem wtórnym. Obecnie panuje opinia, że ​​miedź nie odgrywa roli etiologicznej w rozwoju choroby. Miedź wątrobowa gromadzi się w lizosomach hepatocytów. Niektórzy autorzy opisują hipocynkemię, inni - wzrost poziomu cynku we krwi.

W badaniach laboratoryjnych nie rozróżnia się cholestazy wewnątrzwątrobowej i pozawątrobowej, dlatego stosuje się dodatkowe metody badawcze, które mają drugorzędne znaczenie, takie jak ultrasonografia, radionuklidowa scyntygrafia wątrobowo-żółciowa (GBSH), cholangiografia dożylna, cholangiografia przezwątrobowa, endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ERCP), komputerowa tomografia. ERCP jest szczególnie ważne w diagnostyce różnicowej PSC. Metody te pozwalają scharakteryzować stan układu żółciowego, pęcherzyka żółciowego, co pozwala wykluczyć cholestazę pozawątrobową.

Podczas badania histologicznego hepatobioptatu wyróżnia się 4 stadia morfologiczne PBC.

Etap I(portal) charakteryzuje się zapalnym zniszczeniem międzyzrazikowych i przegrodowych dróg żółciowych. Zmiany są ogniskowe. Zapaleniu towarzyszy martwica okolicy okołoprzewodowej, obserwuje się ekspansję i naciekanie dróg wrotnych przez limfocyty, komórki plazmatyczne, makrofagi i eozynofile. Wśród komórek naciekających drogi wrotne znajdują się utworzone pęcherzyki limfatyczne. Miąższ płatka wątrobowego na tym etapie pozostaje nienaruszony. Histologiczne objawy cholestazy nie są określone.

Etap II(periportal) objawia się proliferacją dróg żółciowych. Naciek zapalny wykracza poza drogi wrotne. Liczba międzyzrazikowych i przegrodowych dróg żółciowych zmniejsza się w miarę ich niszczenia. Pojawiają się „puste” drogi wrotne, których nacieki zapalne nie zawierają dróg żółciowych. W związku ze zmniejszeniem dróg żółciowych w wątrobie stwierdza się objawy cholestazy (w hepatocytach okołowrotnych stwierdza się ziarnistości dodatnie względem orceiny, wtrącenia barwnika żółciowego, cytoplazma hepatocytów staje się obrzęknięta, wakuolizowana, pojawiają się ciałka Mallory'ego).

Etap III(przegroda) charakteryzuje się zmianami zwłóknieniowymi bez tworzenia węzłów regeneracyjnych. Pojawiają się pasma tkanki łącznej, rozciągające się od dróg wrotnych i łączące sąsiednie drogi (przegrody wrotno-wrotne), żyły centralne z drogami wrotnymi (przegrody wrotno-środkowe). Naciek zapalny rozprzestrzenia się wzdłuż włókien tkanki łącznej. Proliferacja dróg żółciowych ulega pogorszeniu, objawy cholestazy rozciągają się nie tylko na obszar okołowrotny, ale także na obszar centralny. Postępuje redukcja dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych. Zwiększa się zawartość miedzi w tkance wątroby (patrz ryc. XVIII wkładka kolorowa).

Etap IV(marskość) - obraz morfologiczny wyraźnej marskości mikro-ronodularnej z naruszeniem architektury wątroby i tworzeniem się węzłów regeneracyjnych na tle wyraźnych zmian zwłóknieniowych; objawy cholestazy obwodowej i centralnej.

Kryteria diagnostyczne PBC:

• Intensywny świąd, objawy pozawątrobowe (zespół suchy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.).
• Zwiększa 2-3-krotnie aktywność enzymów cholestazy.
• Brak zmian w zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych
• Obecność AMA w mianie 1-40 i wyższym.
• Zwiększenie poziomu IgM w surowicy krwi.
• Charakterystyczne zmiany morfologiczne w punkciku wątroby.

Rozpoznanie PBC jest prawdopodobne w przypadku spełnienia 4. i 6. kryterium lub 3-4 z tych objawów.

PBC różni się od niedrożności zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, raka dróg żółciowych, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, cholestazy polekowej, przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C i sarkoidozy.

W diagnostyce różnicowej PBC z niedrożnością zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, hipoplazją wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wraz z oznaczeniem AMA wskazane jest uwidocznienie drogi żółciowej (endoskopowa ultrasonografia, wsteczna endoskopowa cholangiografia lub przezskórna cholangiografia przezwątrobowa) ). Po wykluczeniu autoimmunologicznego zapalenia wątroby można określić takie markery immunologiczne, jak AMA klasa M-2, przewaga IgM w surowicy krwi, przewagę uszkodzeń dróg żółciowych nad zmianami miąższowymi w wycinkach biopsji wątroby, zniszczenie dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych. W odróżnieniu PBC od cholestazy polekowej, której towarzyszą markery autoimmunizacji, pomocne jest wykrycie w tych przypadkach ziarniniaków nabłonkowych i olbrzymiokomórkowych w próbkach biopsji wątroby, które różnią się od ziarniniaków w PBC dużą liczbą eozynofilowych leukocytów.

Leczenie pierwotnej marskości żółciowej

Cechy leczenia PBC:

Obecnie nie istnieje wystarczająco skuteczna specyficzna terapia PBC.

Dieta uwzględnia odpowiednią podaż białka i utrzymanie wymaganej kaloryczności pożywienia. W przypadku steatorrhea spożycie tłuszczów obojętnych ogranicza się do 40 g / dzień.

W leczeniu świądu stosuje się leki:

• cholestyramina, dawka leku wynosi 12 g / dzień; cholestipol 5-30 g/dobę (przy słabej tolerancji cholestyraminy);
• kwas ursodeoksycholowy (ursosan, ursofalk) 13-15 mg/kg dziennie;
• fenobarbital 0,05 g (induktor utleniania mikrosomalnego w wątrobie);
• antagonista opioidowy nalokson w dawce 0,4 mg 3 razy dziennie (pozajelitowo),
• Antagonista receptora 5-hydroksytryptaminy typu 3 ondan-setron;
• ryfampicyna 300-450 mg/dzień;
• fozamax (alendronian) 10 mg na dzień i prezomen 0,6 mg na dzień.

Wśród leków terapii patogenetycznej udowodniono skuteczność glikokortykosteroidów i cytostatyków.

Stosowanie bisfosfonianów u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami znacząco stabilizuje gęstość kości kręgosłupa.

Kolchicyna hamuje syntezę kolagenu i nasila jego niszczenie. Lek poprawia syntetyczną funkcję wątroby. Cyklosporyna A łagodzi objawy i poprawia parametry biochemiczne, ale jednocześnie działa nefrotoksycznie i nadciśnieniowo.

Metotreksat w dawce 15 mg doustnie raz w tygodniu pomaga również zmniejszyć nasilenie objawów i zmniejszyć aktywność biochemiczną. Jej głównym skutkiem ubocznym może być rozwój zwłóknienia płuc, które prowadzi do pogłębienia się początkowo istniejących zmian zwłóknieniowych w płucach.

Lekiem z wyboru jest kwas ursodeoksycholowy (UDCA), który ma działanie żółciopędne, cytoprotekcyjne, przeciwapoptotyczne, immunomodulujące i hipocholesterolemiczne. Długotrwałe stosowanie UDCA poprawia parametry biochemiczne, w tym stężenie bilirubiny w surowicy, poprawia przeżywalność, spowalnia progresję histologiczną, rozwój marskości wątroby i nadciśnienia wrotnego.

Obecnie podejmuje się próby stosowania kombinacji różnych leków, zwłaszcza UDCA z metotreksatem, budesonidem, kolchicyną itp. Lek stosuje się dożylnie w dawkach 400-800 mg. Ademetionina bierze udział w procesach remetylacji i ponownego siarkowania. W tym przypadku ademetionina działa jako donor grupy metylowej lub induktor enzymów. Lek uczestniczący w reakcjach transmelacji, z których jedną jest synteza fosfatydylocholin, zwiększa ruchliwość błon, zwiększa ich polaryzację, z kolei poprawia funkcjonowanie systemów transportu kwasów żółciowych związanych z błonami hepatocytów.

W przypadku wykrycia hipowitaminozy D zalecana jest terapia zastępcza:

• witamina D w dawce 50 000 IU doustnie 3 razy V tygodniowo lub 100 000 j.m. domięśniowo raz w miesiącu.
• w leczeniu objawowej osteomalacji metodą z wyboru jest doustne lub pozajelitowe podawanie 1,25-dihydrooksywitaminy D3, ditronelu (etydronianu) w dawce 400 mg przez 14 dni, a następnie suplementacja wapnia w dawce 500 mg dziennie przez 2,5 miesiąca.
• przy silnych bólach kości dożylne podawanie wapnia (15 mg/kg dziennie w postaci glukonianu wapnia w 500 ml 5% roztworu glukozy) jest skuteczne przez 7 dni.

Metody hemokorekcji pozaustrojowej stosuje się w przypadku opornego świądu w połączeniu z hipercholesterolemią i neuropatią ksantomatyczną.

Fototerapia w postaci promieniowania UV przez 9-12 minut dziennie może zmniejszyć swędzenie i przebarwienia.

Przeszczepienie wątroby jest jedyną metodą leczenia pacjentów z marskością wątroby powikłaną krwawieniem z żylaków przełyku i żołądka, opornym na leczenie wodobrzuszem, encefalopatią wątrobową, ciężką osteoporozą z samoistnymi złamaniami kości, kacheksją. Niemniej jednak uważa się, że przeszczepienie powinno zostać wykonane przed wystąpieniem czynnościowej dekompensacji wątroby, a ostateczną decyzję o operacji powinien podjąć wspólnie lekarz pierwszego kontaktu i chirurg. Kompleksowe badania potwierdziły, że przeszczepienie należy przeprowadzić jak najwcześniej, a to rzeczywiście może prowadzić do wydłużenia średniej długości życia. Nawrót PBC po przeszczepieniu obserwuje się u 10–15% chorych. Stosowane obecnie w okresie poprzeszczepowym leki immunosupresyjne zapobiegają postępowi choroby. Odrzucenie przeszczepu stanowi istotny problem po przeszczepieniu wątroby, ale skutecznie leczy się go standardową cyklosporyną A i prednizolonem. Niestety leczenie cyklosporyną A wiąże się z wysokim poziomem nefrotoksyczności i nadciśnienia, co znacznie ogranicza jej stosowanie.W tej sytuacji pomocne może być połączenie z UDCA.

Pierwotna marskość żółciowa (PBC) jest przewlekłą, powoli postępującą, niszcząco-zapalną chorobą wątroby, charakteryzującą się przewlekłym, nieropnym, niszczącym ziarniniakowym zapaleniem dróg żółciowych ze zmianami w drogach żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych na różnych etapach ewolucji do marskości żółciowej. W PBC wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe ulegają stopniowemu zniszczeniu, co prowadzi do duktopenii i utrzymującej się cholestazy z rozwojem schyłkowej niewydolności wątroby.

Rozpowszechnienie

Na PBC chorują przeważnie kobiety pochodzenia europejskiego (stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 10:1), częściej w wieku 35 lat i więcej. Spośród wszystkich marskości wątroby PBC wynosi 6-12%. Choroba występuje z częstością 19-35 przypadków na 1 milion mieszkańców. PBC dotyka każdego roku od 4 do 15 osób na 1 milion osób. W strukturze światowej umieralności na wszystkie rodzaje marskości wątroby udział PBC wynosi prawie 2%.

Etiologia

PBC jest chorobą o nieznanej etiologii. Możliwymi czynnikami wyzwalającymi jego rozwój mogą być:

1. Zakażenie bakteryjne: szereg czynników zakaźnych ( Escherichia co-li, Mycobacterium gordonae, Chlamydia pneu-mo-niae, Novosphingobium aromati-covo-rans) prawdopodobnie działa jako czynniki wyzwalające rozwój PBC. Pacjenci z PBC często cierpią na przewlekłe zakażenie dróg moczowych spowodowane zanieczyszczeniem E coli. W niektórych przypadkach możliwe jest wykrycie kwasu nukleinowego prątków w tkance wątroby pacjentów z PBC. Rola infekcji bakteryjnej w etiopatogenezie PBC jest związana z mimikrą molekularną (epitopową) ze względu na obecność epitopu w czynniku zakaźnym, który jest strukturalnie podobny do autoantygenu wywołującego krzyżową odpowiedź immunologiczną. Zakażenie nasila bieżący proces autoimmunologiczny poprzez lokalną aktywację komórek prezentujących antygen i nadprodukcję antygenów.
2. Zakażenie wirusowe to głównie reowirus typu III. Zakłada się, że reowirus typu III odgrywa rolę wyzwalającą w rozwoju uszkodzeń dróg żółciowych o podłożu immunologicznym. Wirusy mogą stymulować poliklonalną aktywację limfocytów B, co z kolei zwiększa produkcję przeciwciał i kompleksów immunologicznych, które mogą uszkadzać własne tkanki.
3. Leki, głównie chloropromazyna, która powoduje autoimmunologiczne uszkodzenie dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych.
4. Ksenobiotyki (środki chemiczne, przyprawy i kosmetyki do żywności (farby do włosów)), metabolizowane w wątrobie, mogą stymulować przeciwciała antymitochondrialne (AMA), modyfikować strukturę molekularną białek natywnych (wariant mimikry antygenowej) i stymulować przewlekłą odpowiedź immunologiczną.
5. Czynniki hormonalne estrogen (biorąc pod uwagę stosunek liczby chorych mężczyzn i kobiet).
6. Czynniki genetyczne (w przeciwieństwie do innych chorób autoimmunologicznych, nie ma wyraźnego związku pomiędzy chorobą a genotypem układu HLA w PBC). Opisano przypadki chorób rodzinnych w PBC, ich częstość wynosi 1-7%, a zapadalność wśród krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa jest 500 razy większa niż w populacji ogólnej. Wraz z rozwojem choroby w kilku pokoleniach obserwuje się wcześniejszy początek i bardziej agresywny przebieg PBC w kolejnych pokoleniach. Wśród czynników genetycznych związanych ze zwiększoną częstością występowania PBC stwierdzono wzrost częstości polimorfizmu genu receptora witaminy D.

O wieloczynnikowym charakterze genetycznym PBC świadczy zgodność przebiegu choroby u bliźniąt jednojajowych, częstsze występowanie choroby w przebiegu patologii chromosomu X (u kobiet z PBC dochodzi do utraty jednego chromosomu X w leukocytach obwodowych), spadek aktywności transportera anionów AE2 w limfocytach i nabłonku dróg żółciowych, który bierze udział w transporcie chlorków, wodorowęglanów i innych anionów.

Patogeneza

Jako możliwe czynniki patogenezy rozważa się reakcje autoimmunologiczne, charakteryzujące się naruszeniem zarówno odporności komórkowej, jak i humoralnej. Spektrum zmian humoralnych obejmuje powstawanie specyficznych przeciwciał przeciwmitochondrialnych, które wykrywa się u 95% pacjentów. AMA M2 jest markerem serologicznym PBC.

Drogi żółciowe międzyzrazikowe i przegrodowe są głównym celem rozwoju odpowiedzi immunologicznej i późniejszej reakcji zapalnej, której zniszczenie powoduje cholestazę.

Głównym mechanizmem śmierci komórek nabłonka żółciowego jest wzmożona apoptoza, którą inicjują limfocyty Th1, a następnie rekrutacja limfocytów B i wytwarzanie przeciwciał.

W PBC wzrasta stężenie leukotrienów (LTC-4, LTD-4 i LTE-4), które działają prozapalnie, ich wydalanie z żółcią jest utrudnione na skutek zmian w drogach żółciowych (nagromadzenie się, leukotrieny uszkodzić strukturę wątroby i dróg żółciowych). Pod wieloma względami PBC stanowi chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Obecnie koncepcję patogenezy PBC przedstawia się następująco: w pierwszym etapie istnieje genetycznie zdeterminowana predyspozycja do agresji autoimmunologicznej wobec nabłonka dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych, która realizowana jest przy udziale AMA pod wpływem czynników środowiskowych. czynników, wśród których czołowe miejsca zajmują leki i infekcje.

Dalszy postęp choroby przebiega według mechanizmu uniwersalnego dla wszystkich chorób cholestatycznych - dochodzi do cytolizy żółciowej hepatocytów na skutek detergentowego działania kwasów żółciowych, które kumulują się w podwyższonych stężeniach w komórkach wątroby na skutek mechanicznej blokady odpływu żółci przed na tle postępującego niszczenia małych zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Główny mechanizm niszczenia hepatocytów wraz z rozprzestrzenianiem się zwłóknienia wiąże się z uszkodzeniem błony mitochondrialnej przez toksyczne kwasy żółciowe, co prowadzi do zmniejszenia syntezy trójfosforanu adenozyny, a następnie niekontrolowanego napływu jonów wapnia do cytoplazmy hepatocytów oraz aktywacja hydrolaz zależnych od wapnia (proteinaz, lipaz), które powodują lizę błon organelli i ściany komórkowej hepatocytu.

Skutkiem postępu choroby jest powolne tworzenie się PBC.

Obraz kliniczny

PBC jest obecnie rozpoznawana na znacznie wcześniejszych etapach niż w poprzednich latach (50–60% pacjentów w momencie postawienia diagnozy nie ma jeszcze stanu klinicznego). Chorobę wykrywa się w fazie bezobjawowej na podstawie zmienionych badań krwi, które wykonuje się z przyczyn nie zawsze związanych z chorobą wątroby.

Podczas PBC wyróżnia się następujące etapy:

• etap przedkliniczny, w którym stwierdza się obecność AMA u pacjentów z prawidłową biochemią wątroby;
• faza początkowa, gdy nie występują objawy kliniczne, nie stwierdza się laboratoryjnych cech cholestazy, a podejrzenie choroby można postawić na podstawie wykrycia AMA w surowicy krwi. Rozpoznanie potwierdza biopsja nakłuciowa wątroby. Okres od wykrycia AMA w surowicy krwi do zmian w wynikach badań laboratoryjnych wynosi około 6 lat.

W drugim etapie, przy braku objawów klinicznych, można wykryć 2-3-krotny wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej (AP), transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP), aminopeptydazy leucynowej (LAP), cholesterolu, Wzrost miana diagnostycznego AMA przy prawidłowych testach czynności wątroby (z wyjątkiem zespołu cholestazy).

Choroba objawia się nagle, niespecyficznymi objawami w postaci zmęczenia, osłabienia, swędzenia skóry, któremu nie towarzyszy żółtaczka, z czym pacjenci najpierw zwracają się do dermatologa i psychiatry i leczą się z powodu neurodermitu, alergii.

Najbardziej charakterystycznym początkowym objawem PBC u 50-64% pacjentów jest swędzenie skóry, które o wiele lat poprzedza rozwój żółtaczki. Swędzenie jest początkowo przerywane, następnie ciągłe, nasilające się w nocy: na skórze pleców, ud, ramion pojawiają się ślady drapania, co znacznie obniża jakość życia pacjentów z PBC. Często swędzenie skóry trwające od sześciu miesięcy do 5-10 lat (do pojawienia się żółtaczki cholestatycznej) jest jedynym objawem choroby i nie może mu towarzyszyć powiększenie wątroby, żółtaczka i zespół astenowegetatywny. Swędzenie skóry w PBC spowodowane jest podrażnieniem receptorów skóry przez kwasy żółciowe, które nie są wydalane przez wątrobę, a które dostają się do krwioobiegu (cholemia) z uszkodzonych wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Za możliwą przyczynę swędzenia uważa się również zwiększone napięcie opioidergiczne związane z przewlekłą cholestazą.

Na początku choroby żółtaczka może nie występować, ale pojawia się po 6 miesiącach. - 2 lata od wystąpienia swędzenia. Żółtaczka jest późnym objawem PBC i rozwija się powoli. W 25% przypadków oba objawy występują jednocześnie, a pojawienie się żółtaczki przed swędzeniem jest niezwykle rzadkie. W czasie ciąży może pojawić się świąd, który często jest uważany za przejaw wewnątrzwątrobowej cholestazy ciążowej, a nie PBC.

Pierwszymi objawami choroby może być ból w prawym podżebrzu, czasami z gorączką, pojawienie się żółtaczki skórnej (odkładanie się grudek cholesterolu) na powiekach, dłoniach, łokciach, pośladkach, bólach stawów i mięśni. Ciemnobrązowe przebarwienie skóry (melasma) pojawia się najpierw w okolicy łopatek, a następnie staje się rozsiane, występuje u 53% pacjentów już w początkowej fazie choroby. Wolno narastająca żółtaczka cholestatyczna z łagodną hiperbilirubinemią sprzężoną w początkowych stadiach może być jednym z pierwszych objawów u 50–60% pacjentów z PBC. Do pojawienia się pierwszych objawów klinicznych w wątrobie upływa średnio 5 lat, a do rozwoju terminalnego stadium choroby 10-15 lat.

W trzecim etapie, na tle pogorszenia stanu pacjenta i postępującego osłabienia, pojawiają się zaawansowane objawy kliniczne cholestazy.

Chorobie towarzyszy dokuczliwy świąd skóry, intensywna żółtaczka ze śladami drapania na ciele, ksantoma skóry, żółtaczka, która może prowadzić do parestezji kończyn w związku z rozwojem polineuropatii obwodowej (u 50% pacjentów). Powiększenie wątroby jest patognomoniczne, często towarzyszy splenomegalii i hipersplenizmowi. Charakteryzuje się acholicznym stolcem zawierającym śladowe ilości sterkobiliny i ciemnobrązowym moczem (z dodatnią reakcją na bilirubinę), objawami niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (hemeralopia, osteoporoza, złamania samoistne, przesuwanie się krążków międzykręgowych, uogólniony ból kości, skłonność do krwawień, zmiany w krzepnięcie krwi, biegunka tłuszczowa). Często obserwuje się różne zmiany skórne: ogniska depigmentacji podobne do bielactwa nabytego - „pajączki” lub pająki, na szarobrązowym tle, wysypka grudkowa i pęcherzykowa. Pacjenci są nadwrażliwi na leki, zwłaszcza fenotiazyny, leki nasenne i sterydy anaboliczne, które inicjują i nasilają cholestazę. Tworzą kamienie żółciowe w wyniku zwiększonego wydzielania cholesterolu do żółci. Objawy skórne - teleangiektazje i rumień dłoni w PBC z reguły nie występują.

W późniejszych stadiach PBC często rozwija się osteomalacja, osteoporoza i nowotwór kości okostnej (wzrost końcowych paliczków palców - „podudzia”). Osteoporoza objawia się w kręgosłupie, żebrach, kościach miednicy i często towarzyszą jej złamania kompresyjne dolnych kręgów piersiowych i lędźwiowych, żeber, kości rurkowych: intensywny ból kręgosłupa jest objawem późnych stadiów PBC.

Czwarty etap charakteryzuje się powolnym rozwojem niewyrównanej marskości wątroby: postępująca żółtaczka, kacheksja, objawy nadciśnienia wrotnego. Swędzenie skóry w fazie terminalnej często słabnie lub zanika wraz z postępującą niewydolnością komórek wątrobowych. Zwiększa się pigmentacja skóry, występuje gęsty obrzęk skóry (hiperkeratoza), jak w twardzinie skóry. Naruszenie wydzielania żółci prowadzi do zaniku kosmków jelita cienkiego i rozwoju zespołu złego wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K). Wraz ze wzrostem cholestazy postępuje biegunka, twórczotok, stłuszczenie, osteoporoza z osteomalacją i złamaniami patologicznymi, kseroftalmia i zespół krwotoczny.

Wątroba staje się ogromna, zajmuje prawą i lewą hipochondrię, zwiększa się splenomegalia z hipersplenizmem, pojawiają się żylaki przełyku. Wodobrzusze pojawiają się rzadko, na samym końcu terminalnej fazy choroby. Pacjenci umierają z powodu niewydolności komórek wątrobowych, krwawień z rozszerzonych żył przełyku, złamań patologicznych.

U 15% chorych izolowany jest bezobjawowy przebieg PBC, charakteryzujący się brakiem specyficznych objawów klinicznych. U około 30% pacjentów może występować powiększenie wątroby bez powiększenia śledziony, czasami markery cholestazy (ALP lub bilirubina) i AMA ulegają dalszemu zwiększeniu. Czas trwania choroby z przebiegiem bezobjawowym wynosi 10 lat, a w obecności objawów klinicznych - 7 lat.

Patognomoniczne dla PBC są żywe objawy kliniczne - intensywny świąd, żółtaczka, przebarwienia skóry, ksantoma i żółtaczka, stłuszczenie. Charakterystyczny wzrost to 2-3-krotny wzrost markerów cholestazy (AP, GGPT, PAP, cholesterol), wzrost IgM i wykrycie AMA w surowicy krwi w mianie > 1:40, brak zmian w żółci pozawątrobowej przewody, obecność ogólnoustrojowych objawów PBC (endokrynne - autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zewnątrzwydzielnicze - zespół Sjögrena, niewydolność trzustki, skóra - liszaj płaski, hematologiczne - małopłytkowość autoimmunologiczna, niedokrwistość hemolityczna itp.).

Ogólnoustrojowe objawy PBC wykrywa się w 43–84% przypadków.

Przez zmiany ogólnoustrojowe w PBC rozumie się zmiany pozawątrobowe wywołane mechanizmami immunologicznymi i ten ogólnoustrojowy charakter zmian często decyduje o różnorodności obrazu klinicznego choroby, czasami determinuje charakter przebiegu PBC i może mieć pierwszoplanowe znaczenie. Objawy ogólnoustrojowe PBC mogą poprzedzać pełny obraz kliniczny PBC i przez długi czas pozostawać jego jedynymi objawami.

Częste łączenie PBC z chorobami koła reumatycznego – chorobami rozsianymi tkanki łącznej – pozwoliło zaklasyfikować PBC do chorób kolagenowych i uznać je za chorobę ogólnoustrojową, która opiera się na pojedynczym uogólnionym procesie autoimmunologicznym.

Klasyfikacja objawów pozawątrobowych i chorób współistniejących w PBC obejmuje: zaburzenia endokrynologiczne (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy), zewnątrzwydzielnicze (zespół Sjögrena, niewydolność trzustki), hematologiczne (małopłytkowość autoimmunologiczna, niedokrwistość hemolityczna), skórne (liszaj płaski), nerwowo-mięśniowe i stawowe (artropatia, miastenia gravis). , zapalenie rdzenia kręgowego), nerkowe (kłębuszkowe zapalenie nerek, kwasica kanalików nerkowych), płucne (włókniające zapalenie pęcherzyków płucnych), jelitowe (celiakia, kolagenowe zapalenie jelita grubego), autoimmunologiczne i inne (zespół Raynauda, ​​twardzina układowa, zespół CREST, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, reumatoidalne) zapalenie stawów, zespół antyfosfolipidowy).

Diagnostyka

W diagnostyce PBC istotna jest ciężka i narastająca hiperbilirubinemia, która odzwierciedla proces dekompensacji i jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Charakterystyczne zmiany dla zespołu cholestazy objawiają się wzrostem aktywności fosfatazy alkalicznej (ponad 4 normy), GGPT, LAP, bilirubiny sprzężonej, cholesterolu, transaminaz (nie więcej niż 5 norm), wzrostem miedzi w surowicy, stężenie kwasów żółciowych, ceruloplazminy, esterazy pseudocholinowej w surowicy, zmniejszenie ilości żelaza w surowicy. Już na początku choroby obserwuje się wyraźną hiperlipidemię wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu, beta-lipoprotein, fosfolipidów i nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych. Badanie immunologiczne ujawnia hipergammaglobulinemię z powodu izolowanego wzrostu IgM w postaci monomeru lub w połączeniu ze wzrostem zawartości IgG. U pacjentów ze wzrostem monomerycznego IgM obserwuje się wzrost krioglobulin i kompleksów immunologicznych.

Często wykrywane są specyficzne przeciwciała w PBC, zwłaszcza AMA w mianie > 1:40. Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) wykrywa się także u 10-40% chorych na PBC, a przeciwciała przeciwko błonom hepatocytów wykrywa się u 40% chorych na PBC, wszystkie należą do IgM. Do niedawna cechą charakterystyczną PBC było wykrycie AMA w mianie 1:40 lub większym, zwykle powyżej 1:160. Typowy obraz histologiczny PBC może występować przy braku AMA w surowicy, a nawet w przebiegu bezobjawowym i prawidłowym. testy czynnościowe wątroby. Charakterystyczne jest wykrycie nieswoistych autoprzeciwciał (czynnik reumatoidalny, przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim (ASMA), przeciwciał przeciwpłytkowych itp.), zwiększonego stężenia cząsteczek adhezyjnych we krwi (ICAM-1, VCAM-1, E-selektyna), eozynofilia obwodowa.

Komórkowe połączenie odporności w PBC objawia się naruszeniem odpowiedzi komórek T na egzogenne antygeny i zmianą wydzielania cytokin przez komórki T, naruszeniem funkcji supresorów T, zmniejszeniem aktywności komórek NK i brak równowagi w Th1/Th2.

Biopsja wątroby w celu rozpoznania PBC jest obowiązkowa w celu potwierdzenia diagnozy, określenia stadium choroby i jest niezwykle ważna w przypadku podejrzenia obecności autoimmunologicznego zapalenia wątroby w połączeniu z PBC (zespół nakładania się).

Patomorfologia

Istnieją 4 stadia morfologiczne PBC:

• etap 1 (portal) - zapalne zniszczenie dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych;
• etap 2 (okołowrotny) - następuje proliferacja dróg żółciowych i zmniejszenie dróg żółciowych, dlatego w wątrobie stwierdza się oznaki cholestazy;
• etap 3 (przegrodowy) charakteryzuje się zmianami zwłóknieniowymi bez tworzenia węzłów regeneracyjnych;
• etap 4 (marskość) - obraz morfologiczny wyraźnej marskości mikroguzkowej z naruszeniem architektury wątroby i tworzeniem się węzłów regeneracyjnych na tle wyraźnych zmian zwłóknieniowych, obecność objawów cholestazy obwodowej i centralnej.

Badanie morfologiczne wycinka biopsyjnego charakteryzuje się asymetrycznym zniszczeniem dróg żółciowych w okolicy triady wrotnej, ziarniniakowatością, naciekiem dróg wrotnych przez eozynofile, limfocyty CD 4+, komórki plazmatyczne, wzrostem ekspresji antygenów główny kompleks zgodności tkankowej klas I i II, wzrost ekspresji HLA klasy II w żółci, adhezja cząsteczek, cząsteczki kostymulujące.

PBC różni się od niedrożności zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, raka dróg żółciowych, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, autoimmunologicznego zapalenia dróg żółciowych, cholestazy polekowej, przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, sarkoidozy.

Leczenie

Obecnie nie ma wystarczająco skutecznej i swoistej terapii PBC.

Dieta dla PBC powinna być kompletna fizjologicznie pod względem białka (1,2-1,4 g/kg), węglowodanów (4-5 g/kg), z umiarkowanym ograniczeniem tłuszczu (do 1,2 g/kg) ze względu na oleje roślinne bogate w kwasy omega -6 kwasów tłuszczowych. Należy wzbogacać dietę w przeciwutleniacze, witaminy A, E, C, B 5, sole wapnia, lecytynę, kwasy tłuszczowe omega-3, błonnik.

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) uważany jest za lek z wyboru w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej. Stosowanie leku pomaga obniżyć poziom głównych markerów cholestazy w surowicy i poziom immunoglobulin, a także prowadzi do obniżenia poziomu całkowitych IgM i IgM-AMA w surowicy krwi pacjentów.

Pozytywne działanie UDCA wiąże się z następującymi efektami:

• działanie cytoprotekcyjne wypiera toksyczne kwasy żółciowe z krążenia jelitowo-wątrobowego i zapobiega ich szkodliwemu działaniu na błony hepatocytów, mitochondria, co zmniejsza cytolizę w wyniku stresu oksydacyjnego;
• działanie immunomodulujące zmniejsza ekspresję cząsteczek HLA typu 1 na hepatocytach i cząsteczek HLA typu 2 na cholangiocytach, zapobiegając w ten sposób rozwojowi reakcji autoimmunologicznych, ogranicza powstawanie cytotoksycznych limfocytów T, zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych: IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-a hamują wytwarzanie IgA, IgM, IgG, tj. ma działanie immunosupresyjne;
• działanie antycholestatyczne chroni uszkodzone cholangiocyty przed toksycznym działaniem hydrofobowych kwasów żółciowych, ogranicza gromadzenie się toksycznych składników żółci w hepatocytach podczas cholestazy oraz stymuluje wydalanie toksycznych kwasów żółciowych z hepatocytów, zmniejsza syntezę cholesterolu wątrobowego i jego wchłanianie w jelitach jelito;
• działanie przeciwświądowe zmniejsza powstawanie toksycznych kwasów żółciowych;
• działanie antyapoptotyczne zmniejsza stężenie zjonizowanego wapnia w komórkach, zapobiegając uwalnianiu cytochromu C z mitochondriów oraz blokując aktywację kaspaz i apoptozę cholangiocytów;
• działanie przeciwfibrotyczne pozytywnie wpływa na stosunek markerów fibrogenezy i fibrolizy w surowicy – ​​następuje zmniejszenie w surowicy stężenia N-końcowego peptydu kolagenu typu III i metaloproteinaz macierzy, przy jednoczesnym zwiększeniu poziomu ich tkankowych inhibitorów;
• działanie żółciopędne stymuluje wydzielanie żółci;
• działanie chemoprewencyjne zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych wątroby i pozawątrobowych w PBC, tj. ryzyko rozwoju raka dróg żółciowo-komórkowych i raka jelita grubego.

Preparaty UDCA (ursofalk, ursolizin, ursosan, ursohol) są przepisywane w dawce 13-15 mg / kg / dzień raz wieczorem lub w dwóch dawkach podzielonych. Przy nieskuteczności standardowych dawek UDCA możliwe jest stosowanie dużych dawek leku - 20 mg / kg / dzień.

Terapia UDCA jest najskuteczniejsza u pacjentów w I i II stadium histologicznym PBC i może poprawić przeżywalność u tych pacjentów. Lek można również przepisać na dowolnym etapie choroby. Początkową odpowiedź stwierdza się po 4-6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, normalizację parametrów biochemicznych po 2 latach stwierdzono u 20% chorych i u 15% chorych po 5 latach.

Długotrwałe stosowanie UDCA poprawia parametry biochemiczne, w tym poziom bilirubiny w surowicy, fosfatazy zasadowej, zwiększa przeżywalność chorych, spowalnia postęp zwłóknienia wątroby we wczesnym PBC i rozwój żylaków przełyku (ryzyko rozwoju żylaków przełyku w ciągu 4 lata spada z 58 do 16%). W miarę postępu marskości wątroby skuteczność leku maleje.

Zgodnie z zaleceniami American Association for the Study of Liver Diseases wskazuje się, że pacjentom z PBC zaleca się przepisywanie UDCA w dawce 13-15 mg/kg/dobę podzielonej na kilka dawek lub w dawce pojedynczej. . W przypadku stosowania cholestyraminy odstęp pomiędzy jej przyjęciem a przyjęciem UDCA powinien wynosić co najmniej 4 godziny. W optymalnej dawce 13-15 mg/kg/dobę preparaty UDCA przepisywane są na całe życie.

Glikokortykosteroidy (GCS) medrol i prednizolon, przepisywane w dawce 20-30 mg/dobę przez 8 tygodni ze stopniowym zmniejszaniem dawki do 8-10 mg/dobę, prowadzą do złagodzenia objawów klinicznych – zmniejszają objawy cholestazy tymczasowo łagodzą swędzenie skóry i/lub zwiększone zmęczenie, zmniejszają aktywność aminotransferaz, IgG, ale nie wpływają na poziom bilirubiny w surowicy krwi, powodują zmniejszenie odpowiedzi zapalnej zgodnie z histologią wątroby. Czasami przepisuje się krótkie kursy prednizolonu w dawce 10–15 mg w przypadku silnego świądu, który nie ustępuje po zastosowaniu innych metod leczenia.

Glikokortykosteroidy nasilają rozwój osteoporozy i osteomalacji, tk. zwiększona resorpcja kości przewyższa przejściową poprawę parametrów biochemicznych, dlatego stosowanie kortykosteroidów jest ograniczone. Ryzyko wystąpienia ciężkiej osteoporozy można zmniejszyć łącząc kortykosteroidy z bisfosfonianami.

Budezonid (budenofalk) to alternatywny lek kortykosteroidowy o działaniu ogólnoustrojowym, miejscowo stosowany glikokortykosteroid, wiąże się z receptorami GCS 15-20 razy aktywniej niż prednizolon, charakteryzuje się wysokim stopniem metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę, co zapewnia wyraźniejsze działanie przeciwzapalne leku na tkankę wątroby i minimalne skutki uboczne.

Udowodniono, że mechanizm pierwszego przejścia, uznawany za jedną z głównych zalet budezonidu, występuje jedynie u pacjentów z PBC w I-II stopniu zaawansowania, dlatego jego podawanie jest skuteczniejsze we wczesnych stadiach choroby. Wraz z postępem marskości do stopnia C (według Child-Pugh) jej podawanie jest niewłaściwe, ponieważ w tym przypadku może wystąpić zmiana farmakokinetyki leku i poważne skutki uboczne.

Budezonid w odróżnieniu od kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki w przypadku jego odstawienia, dawka pozostaje niezmieniona – 9 mg/dobę.

Budenofalk jest przepisywany w kapsułkach po 3 mg 3 razy dziennie 30 minut przed posiłkiem przez okres 8 tygodni, po osiągnięciu remisji dawkę zmniejsza się do 3 mg 1 raz dziennie.

W przypadku oporności na terapię UDCA, szczególnie we wczesnych stadiach PBC, należy połączyć stosowanie UDCA z budesonidem (3 mg 3 razy/dobę), a także przepisać UDCA z ademetioniną w dawce 800-1600 mg/dobę dzień należy połączyć.

W przypadku pozawątrobowych objawów PBC kortykosteroidy są przepisywane razem z lekami immunosupresyjnymi w następujących kombinacjach:

UDCA (13-15 mg/kg/dzień) + prednizolon 10-15 mg/dzień;

UDCA (13-15 mg/kg/dzień) + budezonid 3 mg 3 razy/dzień;

UDCA (13-15 mg/kg/dzień) + azatiopryna 50-100 mg/dzień;

UDCA (13-15 mg/kg/dzień) + metotreksat 7,5 mg na tydzień.

Ponieważ PBC jest chorobą autoimmunologiczną, logicznym podejściem do terapii jest stosowanie leków immunosupresyjnych (D-penicylamina, chlorambucyl, kolchicyna, azatiopryna, metotreksat). Leki immunosupresyjne hamują odpowiedź immunologiczną i zapobiegają postępowi choroby.

D-penicylamina – chelator miedzi, wraz z hamowaniem syntezy kolagenu, ma działanie immunosupresyjne: normalizuje poziom IgM i krążących kompleksów immunologicznych w surowicy krwi. Dawka wynosi 300-900 mg / dzień. Lek jest przepisywany w połączeniu z witaminą B6. Przy dobrej tolerancji dawka podtrzymująca wynosi 150-250 mg/dobę Możliwe powikłania: zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego z cytopenią i posocznicą, nefropatia przypominająca zespół nerczycowy, gorączka, bóle stawów, bóle mięśni. Należy podkreślić, że doniesienia dotyczące skuteczności leczenia D-penicyloaminą w leczeniu PBC są sprzeczne, a lek nie ma istotnego wpływu na długość życia chorych.

Cyklosporyna A (sandimmun) jest silnym selektywnym immunosupresorem układu odpornościowego limfocytów T. Jest przepisywany w dziennej dawce 3-6 mg/kg dwa razy dziennie doustnie lub dożylnie w dawce 2-3 mg/kg/dzień z opornością na leczenie glikokortykosteroidami.

Kolchicyna hamuje syntezę kolagenu i nasila jego niszczenie (działanie przeciwfibrotyczne), poprawia także syntetyczną funkcję wątroby, działa przeciwzapalnie i immunosupresyjnie. Kolchicynę przepisuje się w dawce 1-1,2 mg na dzień przez 1,5-2 lata. Podczas leczenia kolchicyną poprawie stanu czynnościowego wątroby często nie towarzyszy zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych, ustąpienie zmian morfologicznych w wątrobie, wydłużenie oczekiwanej długości życia pacjentów lub eliminacja konieczności w przypadku przeszczepienia wątroby: kolchicyna nie wpływa na przebieg choroby.

Za granicą leczenie PBC azatiopryną w dawce 50–100 mg/dobę uważa się za dość skuteczne. Na początku leczenia azatiopryna poprawia parametry kliniczne i laboratoryjne, powoduje jednak poważne powikłania (hepatotoksyczność, pancytopenia itp.). Ponadto azatiopryna nie wpływa pozytywnie na rokowanie choroby, zatem stosowanie azatiopryny w PBC nie jest uzasadnione. Jednocześnie leczeniem z wyboru w PBC jest długotrwałe stosowanie prednizolonu w dawce 10 mg na dobę w skojarzeniu z azatiopryną w dawce 100 mg na dobę.

Metotreksat w dawce 15 mg doustnie raz w tygodniu pomaga zmniejszyć nasilenie objawów i zmniejszyć aktywność biochemiczną w PBC. Jej głównym skutkiem ubocznym może być rozwój zwłóknienia płuc, które pogłębia początkowo istniejące zmiany zwłóknieniowe w płucach.

GCS, cyklosporyna A, metotreksat, azatiopryna, takrolimus, kolchicyna mogą poprawić obraz kliniczny i laboratoryjny choroby, a czasami rokowanie, jednak częste występowanie poważnych działań niepożądanych ogranicza ich powszechne stosowanie (nie należy ich stosować w monoterapii).

U pacjentów z PBC wskaźnik korzyści do ryzyka podczas stosowania UDCA, metotreksatu (15 mg/tydz.) i kolchicyny (1-1,5 mg/dobę) w cyklach 5 dni w tygodniu przez 1-5 lat jest wyższy niż przy podejściu alternatywnym - bez leczenia, z ostatecznym skierowaniem na przeszczep wątroby.

Kortykosteroidy należy łączyć z bisfosfonianami, aby zmniejszyć ryzyko osteoporozy i ustabilizować gęstość kości kręgosłupa podczas leczenia PBC.

Bisfosfoniany - pochodne kwasu difosfonowego, hamują aktywność osteoklastów, zmniejszają resorpcję kości w osteoporozie. Stosuje się leki I generacji (klodronian sodu w postaci wlewów po 300 mg w 5% roztworze glukozy – przez pierwsze 5 dni, następnie w kapsułkach po 2 kapsułki (0,8 g) 3 razy dziennie w cyklach 60 dni; alendronian sodu – 10 mg raz na dobę, przez długi czas, do roku, ze zmniejszeniem dawki do 5 mg/dobę). Preparaty II generacji (pamidronian) podaje się w dawce 15-30 mg w formie naparu, preparaty III generacji – rizedronian – w dawce 5 mg/dobę lub 35 mg raz w tygodniu.

Zaleca się przyjmowanie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach doustnie: A – 25 000-50 000 IU/dobę, 1-3 razy w tygodniu, w krótkich cyklach (długotrwałe podawanie prowadzi do hepatotoksyczności), D – 50 000 IU/ml 3 razy w tygodniu tydzień lub 100 000 IU i/m 1 raz w miesiącu, K – 5-10 mg/dzień, E – 100 mg 2 razy dziennie (długotrwałe stosowanie może powodować peliozę wątroby).

W leczeniu swędzenia skóry stosuje się następujące leki:

• leki pierwszego rzutu: fenobarbital (do 5 mg/kg/dobę) i ryfampicyna (300-450 mg/dobę), które opierają się na indukcji mikrosomalnych enzymów utleniających w hepatocytach. Leczenie prowadzi się do momentu uzyskania efektu (długotrwale lub w trakcie) i jest monitorowane z uwzględnieniem możliwego działania hepatotoksycznego (ryfampicyna), depresji ośrodkowego układu nerwowego (fenobarbital);
• leki drugiego rzutu: cholestyramina (4-16 g/dobę), kolestypol (5-30 g/dobę), wiążące w jelitach substancje wywołujące świąd, kwasy żółciowe, zapobiegając ich wchłanianiu w jelicie (zakłócają krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych) i tym samym zmniejszając ich stężenie we krwi. Przyjmuje się je w krótkich kursach 1,5-2 godziny przed lub po zażyciu innych leków, aby nie zmniejszać ich wchłaniania w jelicie. W zależności od nasilenia cholestazy swędzenie ustępuje po 1-4 dniach od rozpoczęcia leczenia;
• leki trzeciego rzutu: antagoniści receptorów opioidowych – nalmefen (25-50 mg 2-4 razy dziennie przez 3-4 tygodnie), nalokson (20 mg dożylnie lub 12,5 mg 3 razy dziennie doustnie), naltrekson (4 mg/dzień) ; selektywny bloker receptorów serotoninowych 5-HT3 - ondansetron (8 mg dożylnie przepisywany przez 5 dni, następnie w tabletkach po 4 mg 2 razy dziennie przez 4-6 tygodni), antagoniści receptora H 1 - terfenadyna (60 mg / dzień) dni), a także S-adenozylo-L-metioninę, która bierze udział w reakcjach transmetylacji i transulfuracji (1,6-2,4 g/dzień, 600-800 mg iv), fozamax (alendronian) 10 mg/dzień i prezomen 0,6 mg/dzień.

Metodę hemokorekcji pozaustrojowej - plazmaferezę stosuje się w przypadku świądu opornego na leki, w połączeniu z hipercholesterolemią i neuropatią ksantomatyczną. Fototerapia w postaci promieniowania UV przez 9-12 minut dziennie może zmniejszyć swędzenie i przebarwienia.

Leczenie stolca tłuszczowego obejmuje dietę niskotłuszczową wzbogaconą w trójglicerydy średniołańcuchowe (60 ml oleju/dzień), terapię polienzymową (kreon 25 000 lub 40 000 IU, 1 kaps. 3-4 razy/dzień), terapię zastępczą witaminą A i K .

Przeszczep wątroby zwiększa przeżycie i pozostaje jedyną ostateczną metodą leczenia PBC.

Wskaźniki przeżycia przeszczepu wątroby wynoszą odpowiednio 92% i 85% po 1 i 5 latach. U większości pacjentów po operacji nie ma oznak uszkodzenia wątroby, ale AMA utrzymuje się. Pierwotna marskość żółciowa nawraca w ciągu 3 lat u 15% pacjentów i w ciągu 10 lat u 30%. Przy odpowiedniej terapii immunosupresyjnej nawrót choroby po operacji jest rzadki.

Prognoza

Rokowanie zależy od stadium PBC: przy bezobjawowym przebiegu średnia długość życia sięga 15-20 lat lub więcej, średnia długość życia u pacjentów z objawami klinicznymi wynosi 8 lat. Średni czas przejścia do etapu IV w PBC wynosi 25 lat u pacjentów w stadium I, 20 lat u pacjentów w stopniu II i tylko 4 lata u pacjentów w stopniu III.

Najważniejszymi czynnikami prognostycznymi w PBC są stężenie bilirubiny w surowicy i wyniki w skali Mayo:

• u pacjentów, u których zawartość bilirubiny w surowicy wynosi 34,2–102,6 µmol/l, średnia długość życia wynosi 4,1 roku;
• przy zawartości bilirubiny w surowicy wynoszącej 102,6–170,1 µmol/l średnia długość życia wynosi 2,1 roku;
• średnia długość życia pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej 170,1 µmol/l wynosi 1,4 roku.

Literatura

1. Babak O.Ya., Kolesnikova E.V., Klimenko Yu.N. Nowość w etiopatogenezie i farmakoterapii pierwotnej żółciowej marskości wątroby // Współczesna gastroenterologia. - 2009. - nr 3 (47). — S. 64-74.

2. Dudar L.V. Pierwotna marskość żółciowa // Wiadomości z medycyny i farmacji. - 2008. - nr 239. - S. 33-36.

3. Zvyagintseva T.D., Chernobay A.I. Cholestatyczne choroby wątroby: nowoczesne podejście do diagnostyki i leczenia // Wiadomości z medycyny i farmacji. - 2006. - nr 5. - S. 25-26.

4. Pierwotna marskość żółciowa // Choroby wątroby i dróg żółciowych / Wolfgang Gerok, Hubert E. Blum. — M.: MEDpress-inform, 2009. — S. 64-71.

5. Pierwotne cholestatyczne choroby wątroby u dorosłych // Przeglądy kliniczne: Choroby wewnętrzne / Wyd. NA. Muchina. - M.: Litterra, 2005. - S. 401-425.

6. Kharchenko N.V., Anokhina G.A. Żywienie dietetyczne w różnych cholestatycznych zmianach wątroby // Zdrowie Ukrainy. - 2011. - nr 2. - S. 12-13.

7. Shirokova E.N., Kuznetsova E.L., Maevskaya M.V. Skuteczność kwasu ursodeoksycholowego w leczeniu pacjentów z cholestatyczną postacią alkoholowej choroby wątroby i pierwotną żółciową marskością wątroby // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. - 2007. - nr 3. - S. 52-59.

8. Corpechot C., Carrat F., Dahr A. i in. Wpływ terapii asydem ursodeoksycholowym na naturalny przebieg pierwotnej marskości żółciowej // Gastroenterologia. - 2005. - Cz. 128. - s. 297-303.

9. Hirschfield G. Nowatorskie perspektywy patogenezy pierwotnej marskości żółciowej i pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych // Studia podyplomowe EALS „Choroby cholestatyczne wątroby i dróg żółciowych”. - Berlin, 2011. - s. 3-69.

10. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. i in. Pierwotna marskość żółciowa // Hepatologia. - 2009. - Cz. 50. - s. 291-308.

11. Poupon R. Pierwotna marskość żółciowa // J. Hepatologia. - 2010. - Cz. 52. - s. 745-758.

- przewlekły postępujący proces niszcząco-zapalny o genezie autoimmunologicznej, wpływający na wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe i prowadzący do rozwoju cholestazy i marskości wątroby. Pierwotna marskość żółciowa wątroby objawia się osłabieniem, świądem, bólem w prawym podżebrzu, powiększeniem wątroby, żółtaczką, żółtaczką. Diagnostyka obejmuje badanie poziomu enzymów wątrobowych, cholesterolu, przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA), IgM, IgG, badanie morfologiczne biopsji wątroby. Leczenie pierwotnej żółciowej marskości wątroby wymaga leczenia immunosupresyjnego, przeciwzapalnego, przeciwfibrotycznego i przyjmowania kwasów żółciowych.

Informacje ogólne

W rozwoju pierwotnej żółciowej marskości wątroby nie wyklucza się początkowej roli czynników bakteryjnych i czynników hormonalnych inicjujących odpowiedź immunologiczną.

Etapy pierwotnej żółciowej marskości wątroby

Zgodnie z zachodzącymi zmianami histologicznymi wyróżnia się 4 etapy pierwotnej żółciowej marskości wątroby: przewodowy (stadium przewlekłego nieropnego, niszczącego zapalenia dróg żółciowych), przewodowy (stadium proliferacji przewodów wewnątrzwątrobowych i zwłóknienia okołoprzewodowego), stadium zwłóknienie podścieliska i stopień marskości wątroby.

Stadium przewodowe pierwotnej żółciowej marskości wątroby przebiega ze stanem zapalnym i zniszczeniem dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych. Obraz mikroskopowy charakteryzuje się rozszerzeniem dróg wrotnych, ich infiltracją przez limfocyty, makrofagi, eozynofile. Zmiana jest ograniczona do dróg wrotnych i nie sięga do miąższu; nie ma objawów cholestazy.

W fazie przewodowej, odpowiadającej proliferacji cholangioli i zwłóknieniu okołoprzewodowemu, następuje rozprzestrzenianie się nacieku limfoplazmatycznego do otaczającego miąższu, zmniejszenie liczby funkcjonujących przewodów wewnątrzwątrobowych.

W fazie zwłóknienia podścieliska, na tle stanu zapalnego i nacieku miąższu wątroby, obserwuje się pojawienie się pasm tkanki łącznej łączących drogi wrotne, postępujące zmniejszenie dróg żółciowych i zwiększoną cholestazę. Występuje martwica hepatocytów, nasilają się zjawiska zwłóknienia w drogach wrotnych.

W czwartym etapie rozwija się szczegółowy obraz morfologiczny marskości wątroby.

Objawy pierwotnej żółciowej marskości wątroby

Przebieg pierwotnej marskości żółciowej może być bezobjawowy, powolny i szybko postępujący. Przy bezobjawowym przebiegu chorobę wykrywa się na podstawie zmian parametrów laboratoryjnych - wzrostu aktywności fosfatazy alkalicznej, wzrostu poziomu cholesterolu i wykrycia AMA.

Najbardziej typowym objawem klinicznym pierwotnej marskości żółciowej jest świąd, który poprzedza pojawienie się żółtaczkowych przebarwień twardówki i skóry. Swędzenie skóry może dokuczać przez kilka miesięcy lub lat, dlatego często pacjenci przez cały ten czas byli bezskutecznie leczeni przez dermatologa. Niepokojący świąd powoduje wielokrotne drapanie skóry pleców, rąk i nóg. Żółtaczka rozwija się zwykle od 6 miesięcy do 1,5 roku od wystąpienia świądu. Pacjenci z pierwotną marskością żółciową mają ból w prawym podżebrzu, hepatomegalię (śledziona najczęściej nie jest powiększona).

Hipercholesterolemia dość wcześnie prowadzi do pojawienia się ksantomów i ksantelaz na skórze. Objawy skórne pierwotnej żółciowej marskości wątroby obejmują również pajączki, dłonie „wątrobowe”, rumień dłoni. Czasami rozwija się zapalenie rogówki i spojówek, bóle stawów, bóle mięśni, parestezje kończyn, polineuropatia obwodowa, zmiana kształtu palców przypominająca „podudzia”.

W zaawansowanym stadium pierwotnej żółciowej marskości wątroby pojawia się stan podgorączkowy, nasilająca się żółtaczka, pogorszenie stanu zdrowia, zmęczenie. Postępująca cholestaza powoduje zaburzenia dyspeptyczne – biegunkę, stolce tłuszczowe. Powikłaniami pierwotnej żółciowej marskości wątroby mogą być kamica żółciowa, wrzody dwunastnicy, rak dróg żółciowych.

W późnym stadium rozwija się osteoporoza, osteomalacja, złamania patologiczne, zespół krwotoczny i żylaki przełyku. Śmierć pacjentów następuje z powodu niewydolności komórek wątrobowych, którą może wywołać nadciśnienie wrotne, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie asystencji.

Diagnostyka pierwotna żółciowa marskość wątroby

Wczesnym kryterium diagnostycznym pierwotnej marskości żółciowej są zmiany parametrów biochemicznych krwi. W badaniu próbek wątroby obserwuje się wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej, poziom bilirubiny, aminotransferaz i wzrost stężenia kwasów żółciowych. Charakterystyczny jest wzrost zawartości miedzi i spadek poziomu żelaza w surowicy krwi. Już we wczesnych stadiach określa się hiperlipidemię - wzrost poziomu cholesterolu, fosfolipidów, b-lipoprotein. Decydujące znaczenie ma wykrycie miana przeciwciał przeciwmitochondrialnych powyżej 1:40, wzrost poziomu IgM i IgG.

W USG wątroby i MRI wątroby pozawątrobowe drogi żółciowe nie uległy zmianom. Aby potwierdzić pierwotną marskość żółciową wątroby, wskazana jest biopsja wątroby z badaniem morfologicznym biopsji.

Pierwotną żółciową marskość wątroby różnicuje się od chorób, które występują z niedrożnością dróg wątrobowo-żółciowych i cholestazą: zwężeniami, guzami wątroby, kamieniami, stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, rakiem przewodu wewnątrzwątrobowego, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C itp. W niektórych przypadkach dla w diagnostyce różnicowej uciekają się do wykonywania ultrasonografii dróg żółciowych, scyntygrafii wątroby i dróg żółciowych, przezskórnej cholangiografii przezwątrobowej, cholangiografii wstecznej.

Leczenie pierwotnej żółciowej marskości wątroby

Terapia pierwotnej żółciowej marskości wątroby obejmuje przepisanie leków immunosupresyjnych, przeciwzapalnych, przeciwzwłóknieniowych i kwasów żółciowych. Dieta w pierwotnej żółciowej marskości wątroby wymaga wystarczającej podaży białka, utrzymania wymaganej kaloryczności pożywienia i ograniczenia tłuszczów.

Leki patogenne obejmują glikokortykosteroidy (budezonid), cytostatyki (metotreksat), kolchicynę, cyklosporynę A, kwas ursodeoksycholowy. Długotrwałe i kompleksowe podawanie leków może poprawić parametry biochemiczne krwi, spowolnić postęp zmian morfologicznych, rozwój nadciśnienia wrotnego i marskości wątroby.

Leczenie objawowe pierwotnej żółciowej marskości wątroby obejmuje działania mające na celu zmniejszenie swędzenia skóry (UVI, leki uspokajające), utratę masy kostnej (witamina D, suplementy wapnia) itp. W postaciach pierwotnej marskości żółciowej opornej na leczenie główne już możliwa jest transplantacja wątroby.

Rokowanie w pierwotnej żółciowej marskości wątroby

W przypadku bezobjawowej pierwotnej marskości żółciowej średnia długość życia wynosi 15–20 lat lub więcej. Rokowanie u pacjentów z objawami klinicznymi jest znacznie gorsze – śmierć z powodu niewydolności wątroby następuje w ciągu około 7-8 lat. Rozwój wodobrzusza, żylaków przełyku, osteomalacji, zespołu krwotocznego znacznie pogarsza przebieg pierwotnej żółciowej marskości wątroby.

Po przeszczepieniu wątroby prawdopodobieństwo nawrotu pierwotnej marskości żółciowej sięga 15-30%.

Marskość żółciowa rozwija się w przypadku uszkodzenia lub długotrwałej niedrożności dróg żółciowych, co prowadzi do upośledzenia przepływu żółci, śmierci komórek wątroby i postępującego zwłóknienia. Dzieli się na pierwotne i wtórne.

• Pierwotna marskość żółciowa jest chorobą charakteryzującą się przewlekłym stanem zapalnym, zwłóknieniem, zatarciem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i przewlekłą.
• Wtórna marskość żółciowa jest chorobą wynikającą z długotrwałej niedrożności zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i przewlekłej cholestazy.

Pomimo odmiennej etiologii i patogenezy pierwotnych i wtórnych dróg żółciowych, ich obraz kliniczny jest w dużej mierze podobny.

Pierwotna marskość żółciowa wątroby

Choroba rozwija się głównie u kobiet, średni wiek wynosi około 40-60 lat. W odróżnieniu od wtórnej marskości żółciowej, w której dochodzi do niedrożności zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, w przypadku marskości pierwotnej dochodzi do stopniowego niszczenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych, czemu towarzyszy upośledzenie wydzielania żółci, zatrzymywanie toksycznych produktów w wątrobie, co prowadzi do poważnego uszkodzenia narządu (zwłóknienie, marskość) i rozwoju niewydolności wątroby).

Etiologia i patogeneza

Etiologia choroby jest niejasna. Ustalono, że choroba nie jest związana z czynnikami zakaźnymi. Czynniki genetyczne odgrywają rolę. Choroba często występuje rodzinnie. Stwierdzono, że u pacjentów dominuje genotyp HLA-DR3, DR4 lub DR2. W patogenezie choroby wiodącą rolę odgrywają reakcje autoimmunologiczne skierowane przeciwko antygenom zgodności tkankowej (HLA) komórek nabłonka przewodowego. U 95% pacjentów w surowicy krwi stwierdza się krążące przeciwciała antymitochondrialne IgG, u 80-90% pacjentów wzrasta poziom IgM i krioprotein, składających się z kompleksów immunologicznych, które mogą aktywować alternatywny szlak dopełniacza. W strefie wrotnej stwierdza się nagromadzenie limfocytów otaczających uszkodzone drogi żółciowe. Objawy te są podobne do tych występujących w reakcji „przeszczepu przeciwko gospodarzowi” po przeszczepieniu wątroby i szpiku kostnego. Sugeruje się, że uszkodzenie dróg żółciowych inicjuje reakcję odrzucenia i jest spowodowane albo modyfikacją układu HLA, albo defektem w populacji komórek supresorowych.

Na podstawie cech morfologicznych wyróżnia się 4 etapy pierwotnej marskości żółciowej:

• Pierwszy etap określany jest mianem wyniszczającego zapalenia dróg żółciowych wątroby, które charakteryzuje się zniszczeniem środkowych i małych dróg żółciowych w wyniku martwiczego procesu zapalnego, łagodnego zwłóknienia, a czasami zastoju żółci.
• W drugiej fazie naciek zapalny staje się mniej wyraźny, zmniejsza się liczba dróg żółciowych, rozwija się proliferacja mniejszych dróg żółciowych, dochodzi do blokady wydalania żółci i jej zarzucania do krwi.
• W trzecim etapie zmniejsza się liczba przewodów międzyzrazikowych, histiocyty obumierają, a zwłóknienie okołowrotne zamienia się w sieć włóknistą.
• Czwarty etap charakteryzuje się rozwojem marskości guzkowej małej lub dużej guzkowej. Powstałe włókniste przegrody rozciągają się od normalnych dróg do środka płatka.

Objawy

Chorują głównie kobiety w wieku 35-55 lat. Wczesnymi objawami choroby są swędzenie i zmęczenie u około 50% pacjentów, pozostali pacjenci nie zgłaszają żadnych dolegliwości. Po latach dołączają skargi na narastające osłabienie, utratę wagi, bóle kości. W badaniu fizykalnym stwierdza się żółtaczkowe zabarwienie z zielonkawym odcieniem, często widoczne jest drapanie, na skórze powiek tworzą się ksantelazy, w innych obszarach tworzą się ksantomamy, a nagie części ciała (melanoza) stopniowo ciemnieją. Wątroba wystaje 2,5-4 cm spod łuku żebrowego. Jest gęsty, umiarkowanie bolesny, brzeg gładki, spiczasty. Splenomegalię stwierdza się u połowy pacjentów i nie wiąże się ona z hipersplenizmem.

Często u pacjentów rozwija się zespół złego wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach D, A, K. Prowadzi to do stłuszczenia, osteoporozy, a następnie osteomalacji, kseroftalmii i zespołu krwotocznego. Zespół Sjögrena (uszkodzenie gruczołów ślinowych i łzowych) wykrywa się u 70-90% pacjentów, u 25%. Wśród innych chorób połączonych z żółciową marskością wątroby może występować reumatoidalne zapalenie stawów, miastenia, insulinozależne, poprzeczne zapalenie rdzenia itp. W szczytowym okresie choroby wątroba staje się ogromna, zajmuje zarówno hipochondrię, objawy portalu rozwija się nadciśnienie.

Wodobrzusze występują rzadko i tylko w fazie końcowej. Pacjenci umierają z objawami, które mogą być wywołane powikłaniami żółciowej marskości wątroby: złamania kości, krwawienie wrzodziejące. Późne powikłania marskości wątroby obejmują rozwój raka dróg żółciowych.

Przebieg choroby jest długi. W przypadku braku objawów u 50% pacjentów oznaki uszkodzenia wątroby są wykrywane po 15 latach. Powolny postęp choroby zapewnia długotrwałe przeżycie. Znaczący wzrost bilirubiny, zwłaszcza na tle zmian autoimmunologicznych, oraz wyraźne zmiany histologiczne pogarszają rokowanie.

Diagnostyka

Pierwotną żółciową marskość wątroby rozpoznaje się we wczesnym stadium bezobjawowym na podstawie 3-5-krotnego wzrostu poziomu fosfatazy zasadowej w surowicy. Aktywność aminotransferazy i poziom bilirubiny pozostają w granicach normy. Rozpoznanie potwierdza dodatni wynik testu antymitochondrialnego, który jest stosunkowo swoisty. W miarę postępu choroby zawartość bilirubiny wzrasta do 300-350 μmol/l, w późniejszych stadiach wzrasta stężenie kwasów żółciowych i zawartość miedzi w surowicy krwi. Charakteryzuje się hiperlipidemią, gwałtownym wzrostem nieestryfikowanego cholesterolu, hipoprotrombinemią, zmianami poziomu lipoprotein w surowicy (lipoproteiny X).

Rozpoznanie potwierdza się biopsją wątroby. Badanie histologiczne w biopsji ujawnia nieropne, niszczące wewnątrzwątrobowe zapalenie dróg żółciowych we wczesnych stadiach choroby i powstawanie marskości żółciowej w późniejszych stadiach. Ale te dane nie są konkretne. Najbardziej informacyjna jest wsteczna endoskopowa lub przezskórna cholangiografia przezwątrobowa, która pozwala ocenić stan wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (zwężenie poszczególnych wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i poszerzenie nowo powstałych przewodów) oraz prawidłowych zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Za pomocą ultradźwięków wykrywa się również niezmienione pozawątrobowe drogi żółciowe.

Diagnostykę różnicową pierwotnej marskości żółciowej wątroby przeprowadza się w przypadku chorób takich jak: niedrożność przewodów zewnątrzwątrobowych, rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, cholestaza polekowa itp.

Diagnostykę różnicową należy przeprowadzić głównie z cholestazą pozawątrobową, która rozwija się z naruszeniem odpływu żółci spowodowanym czynnikami mechanicznymi: kamieniem, gruczolakorakiem, guzem głowy trzustki, zwężeniem zwieracza i guzem brodawki większej dwunastnicy, przewlekłym zapaleniem trzustki, które może wykryć za pomocą badania USG, komputerowego lub rentgenowskiego.

Pierwotna marskość żółciowa różni się od przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby tym, że w biopsji wątroby przeważają przeciwciała przeciwmitochondrialne klasy M, przewaga IgM i zmiany w drogach żółciowych nad zmianami w miąższu wątroby i cholestazą obwodową. W przewlekłym aktywnym zapaleniu wątroby stwierdza się wysoką aktywność aminotransferaz i przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim.

Przewlekła cholestaza wywołana lekami, w przeciwieństwie do marskości żółciowej, przebiega z umiarkowanym zniszczeniem międzyzrazikowych dróg żółciowych. Przeciwciała przeciwmitochondrialne są nieobecne. Anulowanie leków może prowadzić do regresji choroby.

Leczenie

Nie ma specyficznej terapii. Terapia obejmuje wyznaczenie leków immunosupresyjnych, przeciwzapalnych, przeciwfibrotycznych, kwasów żółciowych. Dieta wymaga wystarczającej podaży białka, ograniczenia spożycia tłuszczów i utrzymania wymaganej kaloryczności pożywienia.

Swędzenie można leczyć kolestyraminą w dawce 10-12 g/dzień (1 łyżeczka na szklankę wody 3 razy dziennie) 40 minut przed śniadaniem, 40 minut po śniadaniu i 40 minut przed obiadem. Ponadto witaminy A, D, E, K są przepisywane głównie pozajelitowo. Stosuje się kortykosteroidy, ale zwykle się ich unika ze względu na możliwe nasilenie osteoporozy i osteomalacji związanych z pierwotną marskością żółciową.

Stosować D-penicylaminę w dawce 300-600 do 900 mg/dzień w połączeniu z witaminą B6. Lek normalizuje poziom IgM i krążących kompleksów immunologicznych w surowicy krwi i poprawia przeżywalność. Ale D-penicylamina ma poważne skutki uboczne: hamowanie hematopoezy szpiku kostnego z cytopenią i posocznicą, rozwój nefropatii, gorączki, bólu stawów, bólu mięśni. Przy dobrej tolerancji dawka podtrzymująca 150-250 mg/dzień.

Azatiopryna może poprawiać parametry kliniczne i laboratoryjne na początku leczenia. Jednak jego badania kliniczne wykazały brak pozytywnego wpływu na rokowanie i rozwój niebezpiecznych powikłań. Dlatego stosowanie azatiopryny w pierwotnej marskości żółciowej nie jest uzasadnione.

Pierwotna żółciowa marskość wątroby jest jednym z głównych wskazań do przeszczepienia wątroby, które może przywrócić pacjentowi zdrowie na kilka lat.

Prognoza

Przy bezobjawowym przebiegu choroby oczekiwana długość życia wynosi 15-20 lat lub więcej. Rokowanie u chorych z objawami klinicznymi jest gorsze – śmierć z powodu niewydolności wątroby następuje w ciągu około 7–10 lat. Rozwój wodobrzusza, żylaków przełyku, osteomalacji, zespołu krwotocznego znacznie pogarsza przebieg choroby. Po przeszczepieniu wątroby prawdopodobieństwo nawrotu pierwotnej marskości żółciowej sięga 15-30%.

Wtórna marskość żółciowa

Wtórna marskość żółciowa wątroby rozwija się z długotrwałym naruszeniem odpływu żółci przez duże wewnątrz- i zewnątrzwątrobowe drogi żółciowe. Wiodącą rolę w rozwoju choroby odgrywają zapalne i bliznowate zwężenia dróg żółciowych, nowotwory strefy wątrobowo-trzustkowo-dwunastniczej oraz wrodzone wady rozwojowe pozawątrobowych dróg żółciowych. Cholestaza pozawątrobowa jest zwykle związana z infekcją bakteryjną.

Etiologia i patogeneza

Częściowe lub całkowite naruszenie odpływu żółci z wątroby następuje z powodu niedrożności przewodu żółciowego wspólnego lub jednej z jego dużych gałęzi. Główną przyczyną upośledzenia drożności przewodu żółciowego wspólnego są najczęściej towarzyszące zwężenia pooperacyjne lub kamienie w drogach żółciowych. Zatem wtórna marskość żółciowa jest patogenetycznie związana z kamicą żółciową i operacjami dróg żółciowych (najczęściej cholecystektomia). Długi przebieg przewlekłego zapalenia trzustki może również prowadzić do powstania zwężeń dróg żółciowych.

Zazwyczaj pacjenci z rakiem trzustki lub dróg żółciowych nie przeżywają i nie rozwija się wtórna marskość żółciowa. Jednak w rzadkich przypadkach, wraz z powolnym rozwojem raka głowy trzustki, brodawki Vatera lub dróg żółciowych, może wystąpić mechaniczna niedrożność zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Rzadkie przyczyny obejmują również łagodne nowotwory i pospolitą torbiel dróg żółciowych. U dzieci choroba rozwija się głównie na tle wrodzonej atrezji dróg żółciowych lub mukowiscydozy.

Obraz histologiczny wtórnej marskości żółciowej przypomina pierwotną marskość wątroby, z wyjątkiem braku uszkodzenia dróg żółciowych międzyzrazikowych i małych oraz gromadzenia się żółci w cytoplazmie hepatocytów środkowo-zrazikowych i w świetle naczyń włosowatych żółciowych.

Objawy

W zależności od stopnia niedrożności wtórna marskość żółciowa wątroby może rozwijać się przez okres od 3-12 miesięcy do 5 lat. W początkowym okresie choroby dominują objawy pierwotnej patologii, która spowodowała niedrożność dróg żółciowych. Dalszy rozwój choroby przypomina pierwotną marskość żółciową.

Choroba charakteryzuje się objawami cholestazy wewnątrzwątrobowej. Najbardziej wyraźne zjawiska i swędzenie skóry. W miarę postępu żółtaczki pojawia się ciemny mocz i przebarwione stolce. Często występują nudności, niska gorączka (utrzymujący się wzrost temperatury ciała do 37-38°C), epizodyczna gorączka, ból w prawym brzuchu związany z zaostrzeniem zapalenia dróg żółciowych lub kolki żółciowej. Charakteryzuje się postępującą utratą masy ciała i zespołem astenicznym (zmniejszona wydajność, zmęczenie, osłabienie, senność w ciągu dnia, utrata apetytu, obniżony nastrój), stolcem tłuszczowym, powiększeniem wątroby i śledziony.

W późnym stadium choroby dochodzi do nadciśnienia wrotnego i niewydolności wątroby. Powikłania: rozwój ropni wątroby i ostre ropne zapalenie żyły wrotnej i jej odgałęzień (zapalenie żył wrotnych).

Diagnostyka

Wtórną marskość żółciową należy podejrzewać we wszystkich przypadkach, gdy u pacjenta występują kliniczne i laboratoryjne dowody długotrwałej zewnątrzwątrobowej niedrożności dróg żółciowych, zwłaszcza jeśli w wywiadzie występowała kamica żółciowa, operacje dróg żółciowych, wstępujące zapalenie dróg żółciowych lub ból w prawym podżebrzu. Ważne jest również, aby wziąć pod uwagę cechy przebiegu wczesnego okresu choroby.

Podczas badania pacjenta ujawnia się typowe zażółcenie skóry, drapanie, ksantelaza i ksantoma. Palpacja brzucha ujawnia powiększoną śledzionę, powiększoną wątrobę i jej tkliwość. Opukiwanie wpływa również na powiększenie wątroby i śledziony. Pomiar temperatury ciała może wykazać jej wzrost.

W biochemicznych próbkach krwi wzrasta poziom cholesterolu, bilirubiny, aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i 5-nukleotydazy. U niektórych pacjentów poziom gamma globulin i IgM jest podwyższony. Dane z ogólnego badania krwi charakteryzują się anemią , leukocytoza i przyspieszona ESR.Ogólne dane charakteryzują się intensywnym barwieniem moczu, obecnością barwników żółciowych, białkomoczem.W przypadku wtórnej marskości żółciowej, a także pierwotnej, charakterystyczne są zmiany w spektrum lipidów, w tym pojawienie się nieprawidłowych lipoproteina X.

Na podstawie wyników USG jamy brzusznej określa się powiększenie wątroby i śledziony, a także przyczynę niedrożności dróg żółciowych (kamień, zwężenie, guz itp.). Ostateczną przyczynę niedrożności można określić za pomocą przezskórnej cholangiografii przezwątrobowej lub endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej. Jeśli to konieczne, wykonuje się biopsję wątroby. W późniejszych stadiach choroby wykonuje się badanie endoskopowe przewodu pokarmowego (esofagoskopia, gastroskopia, sigmoidoskopia) w celu wykrycia nadciśnienia wrotnego.

Leczenie

Najważniejszą rzeczą w leczeniu i zapobieganiu wtórnej marskości żółciowej wątroby jest endoskopowe lub chirurgiczne usunięcie niedrożności dróg żółciowych w celu przywrócenia drożności dróg żółciowych i normalizacji odpływu żółci. Operacja może obejmować choledochotomię, choledochostomię, ekstrakcję kamieni z dróg żółciowych, endoskopowe zaopatrzenie zwężeń zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, endoskopowe stentowanie przewodu żółciowego wspólnego, poszerzenie balonu i drenaż zewnętrznego przewodu żółciowego. Przywrócenie drożności dróg żółciowych prowadzi do zauważalnej poprawy stanu pacjenta i wydłużenia średniej długości życia, nawet w przypadku dojrzałej marskości wątroby.

Jeśli nie można wyeliminować niedrożności dróg żółciowych (na przykład w przypadku pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych), wówczas przepisuje się leki przeciwbakteryjne w celu leczenia i zapobiegania nawrotom bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych. Przepisywane są również hepatoprotektory, witaminy z grupy B i witaminy przeciwutleniające (A, C, E), selen. Aby zmniejszyć swędzenie, stosuje się leki przeciwhistaminowe i uspokajające. W późniejszych stadiach choroby wskazany jest przeszczep wątroby.

Aby zapobiec rozwojowi wtórnej marskości żółciowej, konieczne jest wczesne rozpoznanie i wyeliminowanie chorób prowadzących do upośledzenia drożności zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Prognoza

Choroba nieuchronnie postępuje, jeśli niedrożność dróg żółciowych pozostaje nierozwiązana. W późnym stadium choroby powstają powikłania: krwawienia z przełyku, żołądka lub jelit, zakrzepica żyły wrotnej, wodobrzusze, rak wątrobowokomórkowy, współistniejące infekcje. Oczekiwana długość życia w dużej mierze zależy od przyczyn niedrożności dróg żółciowych i możliwości ich usunięcia. Po przeszczepieniu wątroby możliwy jest rozwój nawrotów zwężeń i marskości wątroby.

Przeszczep wątroby

Przeszczepienie wątroby jest metodą leczenia pacjentów z nieodwracalnymi zmianami w wątrobie w stadium terminalnym. Trudno dokładnie określić, kiedy należy wykonać operację. U pacjentów z piorunującą postacią niewydolności wątroby wskazaniami do przeszczepienia są encefalopatia III lub IV stopnia, zaburzenia krzepnięcia krwi (czas protrombinowy dłuższy niż 20 sekund), ciężka hipoglikemia.

Przeszczep wątroby jest wskazany u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (marskość wątroby, pierwotna i wtórna marskość żółciowa, nowotwory złośliwe, wrodzone i nabyte zarośnięcia wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, wrodzone zaburzenia metaboliczne itp.), powikłane wodobrzuszem, niepoddające się leczeniu leczenie, encefalopatia, krwawienie z żylaków przełyku, a także samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej i poważne naruszenia syntetycznej funkcji wątroby (koagulopatia, hipoalbuminemia).

We wszystkich przypadkach wykrywane są przeciwciała przeciwko mitochondriom.

Epidemiologia pierwotnej marskości żółciowej

Przyczyny jego rozwoju są nieznane, ale najwyraźniej odgrywają w tym rolę czynniki genetyczne i immunologiczne. Brak zgodności w odniesieniu do pierwotnej marskości żółciowej u bliźniąt jednojajowych wskazuje, że do rozwoju choroby u osób predysponowanych potrzebny jest jakiś czynnik wyzwalający. Pierwotna marskość żółciowa charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym i zniszczeniem małych wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, co prowadzi do przewlekłej cholestazy, marskości wątroby i nadciśnienia wrotnego. Choroba występuje we wszystkich grupach etnicznych i społeczno-ekonomicznych; wydaje się, że jest powiązany z antygenami HLA-DR8 i DQB1. Charakterystyczne są także zaburzenia odporności komórkowej, regulacja limfocytów T, negatywne wyniki testów skórnych, zmniejszenie liczby krążących limfocytów T i ich sekwestracja w drogach wrotnych.

Przyczyny pierwotnej marskości żółciowej

PBC jest najczęstszą przyczyną przewlekłej cholestazy u dorosłych. Częściej chorują kobiety (95%) w wieku 35-70 lat, predyspozycje są zmienne. Predyspozycje genetyczne mogą dotyczyć chromosomu, co prawdopodobnie odgrywa pewną rolę. Być może istnieje dziedziczna patologia regulacji odporności. Zaangażowany jest mechanizm autoimmunologiczny; przeciwciała powstają przeciwko antygenom znajdującym się na wewnętrznych błonach mitochondriów, co występuje w > 95% przypadków. Te przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA) stanowią serologiczną cechę charakterystyczną PBC, nie są cytotoksyczne i nie biorą udziału w uszkodzeniu dróg żółciowych.

Limfocyty T atakują małe drogi żółciowe. Limfocyty T CD4 i CD8 bezpośrednio atakują komórki nabłonka dróg żółciowych. Przyczyna ataku immunologicznego na drogi żółciowe jest nieznana. Zdarzeniem wyzwalającym może być narażenie na obce antygeny, takie jak czynniki zakaźne (bakteryjne lub wirusowe) lub toksyczne. Te obce antygeny mogą być strukturalnie podobne do białek endogennych (mimikra molekularna); późniejsza reakcja immunologiczna może stać się autoimmunologiczna i samonapędzająca się. Zniszczenie i utrata dróg żółciowych prowadzi do naruszenia powstawania żółci i jej wydzielania (cholestaza). Substancje toksyczne, takie jak kwasy żółciowe, które pozostają w komórkach, powodują dalsze uszkodzenia, w szczególności hepatocytów. Przewlekła cholestaza prowadzi zatem do zapalenia komórek wątroby i bliznowacenia w obszarach okołowrotnych. W miarę jak zwłóknienie przechodzi w marskość, zapalenie wątroby stopniowo ustępuje.

Autoimmunologiczne zapalenie dróg żółciowych jest czasami uważane za odrębną chorobę. Charakteryzuje się obecnością autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANF), przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim lub oba te przeciwciała, a przebieg kliniczny i odpowiedź na leczenie są podobne do PBC. Jednak AMA nie występuje w autoimmunologicznym zapaleniu dróg żółciowych.

Obraz histologiczny pierwotnej marskości żółciowej wątroby

Obraz histologiczny pierwotnej marskości żółciowej charakteryzuje się stopniowym niszczeniem międzyzrazikowych dróg żółciowych z naciekiem zapalnym limfocytów i komórek plazmatycznych, co prowadzi do rozwoju cholestazy, zaniku dróg żółciowych, zwłóknienia wrotnego i ostatecznie marskości wątroby. Histologicznie wyróżnia się cztery stadia choroby. Jednak ze względu na fakt, że stan zapalny ma charakter mozaikowy, a biopsja wątroby w pojedynczej próbce tkanki może ujawnić obszary odpowiadające wszystkim czterem etapom, często trudno jest ocenić skuteczność leczenia na podstawie obrazu histologicznego.

1. W I stadium następuje wyraźne zniszczenie małych dróg żółciowych z naciekiem monocytarnym (głównie limfocytowym). Nacieki koncentrują się w obszarze dróg portalowych. Mogą występować ziarniniaki.
2. W stadium II zapalenie obejmuje miąższ wątroby poza drogami wrotnymi. Większość dróg żółciowych jest zniszczona, reszta wygląda nieprawidłowo. Można zaobserwować rozsiane zwłóknienie wrotne.
3. W stadium III do obrazu histologicznego stadium II dodaje się zwłóknienie mostkowe.
4. Etap IV - końcowy, charakteryzujący się obecnością ciężkiej marskości wątroby i brakiem dróg żółciowych w drogach wrotnych.

W przewlekłej cholestazie miedź gromadzi się w wątrobie; jego poziom może przekraczać poziom w chorobie Wilsona.

Objawy i oznaki pierwotnej marskości żółciowej

Chorują głównie kobiety (90% przypadków) w wieku 40-60 lat. Żółtaczka pojawia się po 6-24 miesiącach. Pacjenci skarżą się na senność, apatię. Charakterystyczna jest specyficzna pigmentacja skóry, ksantelaza i ksantoma, drapanie, niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. W finale pojawiają się wodobrzusze, obrzęki obwodowe i encefalopatia wątrobowa.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (AP) i transpeptydazy gamma-glutamylowej, aktywność ACT nieznacznie wzrasta; w 98% przypadków stwierdza się wysokie miano przeciwciał przeciwmitochondrialnych (M2); Poziom IgM i cholesterolu w surowicy jest zwykle podwyższony.

U 50-60% pacjentów choroba rozwija się stopniowo; pacjenci skarżą się na zmęczenie i świąd. Żółtaczka z reguły rozwija się później, ale u 25% pacjentów jest jednym z pierwszych objawów. Może również wystąpić ciemnienie skóry, hirsutyzm, utrata apetytu, biegunka i utrata masy ciała. Rzadziej pierwszym objawem jest krwawienie z żylaków lub wodobrzusze lub rozpoznanie stawia się podczas badania w kierunku współistniejącej DCTD, takiej jak zespół Sjögrena, twardzina układowa lub zespół CREST, SLE, zapalenie tarczycy lub podczas rutynowego badania krwi. Tylko połowa pacjentów ma objawy w momencie rozpoznania. Wyniki badania fizykalnego zależą od ciężkości choroby. Możliwe jest powiększenie wątroby, splenomegalia, pajączki, rumień dłoni, przebarwienia, hirsutyzm i ksantoma. Mogą wystąpić powikłania związane z zespołem złego wchłaniania.

Pierwotnej marskości żółciowej często towarzyszy kwasica kanalikowa nerkowa z zaburzeniami zakwaszenia moczu po obciążeniu kwasem, choć zwykle bez objawów klinicznych. Odkładanie się miedzi w nerkach może prowadzić do upośledzenia ich funkcji. Kobiety są podatne na infekcje dróg moczowych, których przyczyna nie jest jasna.

Diagnostyka pierwotna żółciowa marskość wątroby

Badania laboratoryjne

Chemia krwi. Aktywność fosfatazy alkalicznej z reguły znacznie wzrasta (2-20 razy). Podobnie wzrasta aktywność 5"-nukleotydazy i gamma-HT. Nieznacznie wzrasta aktywność aminotransferaz (1-5 razy). Rozmiar tego wzrostu nie ma wartości prognostycznej. Stężenie bilirubiny w surowicy zwykle wzrasta wraz z postępem choroby i pełni funkcję czynnika prognostycznego.W początkowych stadiach choroby stężenie albumin w surowicy i PT nie ulegają zmianie.Niski poziom albuminy w surowicy i wydłużenie się PT, które nie normalizują się pod wpływem witaminy K, wskazują na późne stadium choroby i są słabe objawy prognostyczne. Poziom lipoprotein w surowicy może być znacznie podwyższony. We wczesnych stadiach pierwotnej marskości żółciowej stężenie LDL i VLDL jest zwykle nieznacznie podwyższone, a stężenie HDL znacznie podwyższone. W zaawansowanych stadiach stężenie LDL jest znacznie podwyższone, a stężenie HDL obniżone. w przewlekłej cholestazie wykrywa się lipoproteinę X. Inaczej niż w chorobie Wilsona, poziom ceruloplazminy w surowicy pozostaje niezmieniony lub podwyższony.

Wskaźniki serologiczne i immunologiczne. Poziomy IgM w surowicy są wyraźnie podwyższone (4-5-krotnie), podczas gdy poziomy IgA i IgG zwykle mieszczą się w granicach normy. Cechą charakterystyczną tej choroby jest obecność przeciwciał przeciwko mitochondriom, które występują u 99% pacjentów. Ich miano jest zwykle wysokie i najczęściej należą do klasy IgG. Nie hamują funkcji mitochondriów i nie wpływają na przebieg choroby. Wysokie miano przeciwciał przeciwko mitochondriom (> 1:40) wskazuje na pierwotną marskość żółciową wątroby nawet przy braku objawów choroby i przy prawidłowej aktywności ALP. W biopsji wątroby u tych pacjentów stwierdza się zmiany charakterystyczne dla pierwotnej marskości żółciowej. Jednakże oznaczanie przeciwciał przeciwko mitochondriom metodą immunofluorescencji pośredniej nie jest wystarczająco swoiste, gdyż przeciwciała te wykrywa się tą metodą także w innych chorobach. Obecnie istnieją nowe, bardziej czułe metody wykrywania przeciwciał przeciwko mitochondriom: RIA, IFA i immunoblotting. Scharakteryzowano przeciwciała przeciwko mitochondriom M2 specyficzne dla pierwotnej marskości żółciowej. Oddziałują z czterema antygenami na wewnętrznej błonie mitochondrialnej, które są składnikami kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej – E2 i białka X. Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej to jeden z trzech kompleksów enzymów cyklu Krebsa, które są słabo związane z wewnętrzną błoną mitochondrialną. Dwa inne typy przeciwciał przeciwko mitochondriom występujące w pierwotnej marskości żółciowej – przeciwciała przeciwko antygenom M4 i M8 – oddziałują z antygenami zewnętrznej błony mitochondrialnej. Przeciwciała przeciwko M8 wykrywa się tylko w obecności przeciwciał przeciwko M2; mogą wskazywać na szybszy postęp choroby. Jednoczesna obecność przeciwciał przeciwko M4 i M2 wskazuje na połączenie pierwotnej marskości żółciowej z wrodzonym przerostem nadnerczy; przeciwciała przeciwko antygenowi M9 zwykle wskazują na łagodny przebieg choroby. Inne przeciwciała przeciwmitochondrialne występują w kile (przeciwciała anty-M1), skutkach ubocznych leków (przeciwciała anty-M3 i M6), CTD (przeciwciała anty-M5) i niektórych postaciach zapalenia mięśnia sercowego (przeciwciała anty-M7). Niektórzy pacjenci mają również inne autoprzeciwciała, takie jak przeciwciała przeciwjądrowe, czynnik reumatoidalny, przeciwciała przeciwtarczycowe, przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny, przeciwciała przeciwpłytkowe oraz przeciwciała przeciwko histaminie i centromerom.

W pierwotnej marskości żółciowej dopełniacz wydaje się być w stanie trwale aktywowanym na drodze klasycznej. Liczba krążących limfocytów T (zarówno CD4, jak i CD8) jest zmniejszona, a regulacja i funkcja tych komórek jest upośledzona.

Rozpoznanie pierwotnej marskości żółciowej u kobiet w średnim wieku, skarżących się na świąd, po stwierdzeniu podwyższonej aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy oraz obecności przeciwciał przeciwko mitochondriom, nie nastręcza trudności. Wyniki biopsji wątroby potwierdzają diagnozę. Jednak w nietypowych przypadkach nie można wykluczyć możliwości wystąpienia innej patologii.

W diagnostyce różnicowej uwzględnia się kamicę żółciową, nowotwory, cysty, niedrożność dróg żółciowych na skutek operacji, sarkoidozę, cholestazę polekową, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby, wirusowe zapalenie wątroby z objawami cholestazy oraz przewlekłe aktywne zapalenie wątroby o innych przyczynach.

Rokowanie w pierwotnej żółciowej marskości wątroby

Opisano przypadki normalnej długości życia pacjentów z objawami, ale z minimalnym postępem choroby. W pełnym obrazie klinicznym zaawansowany wiek, podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy, obniżone stężenie albuminy oraz obecność marskości wątroby są niezależnymi czynnikami prognostycznymi skrócenia oczekiwanej długości życia.

Zwykle PBC osiąga stadium terminalne w ciągu 15–20 lat, chociaż tempo progresji jest różne, PBC może nie pogarszać jakości życia przez wiele lat. Pacjenci bezobjawowi zwykle wykazują objawy po 2-7 latach przebiegu choroby, ale mogą nie występować przez 10-15 lat. Po wystąpieniu objawów średnia długość życia wynosi 10 lat.

Do czynników prognostycznych szybkiego postępu zalicza się:

• Szybkie pogorszenie objawów.
• Wyraźne zmiany histologiczne.
• Starszy wiek.
• Obecność obrzęku.
• Obecność powiązanych chorób autoimmunologicznych.
• Nieprawidłowości w wartościach bilirubiny, albuminy, PT lub MHO.

Kiedy swędzenie znika, ksantoma zmniejsza się, rozwija się żółtaczka i spada cholesterol w surowicy, rokowanie staje się niekorzystne.

Leczenie pierwotnej żółciowej marskości wątroby

Stosowanie kwasu ursodeoksycholowego (750-1000 mg/dobę) poprawia transport kwasów żółciowych, normalizuje poziom fosfatazy zasadowej i bilirubiny. Aby zmniejszyć swędzenie, stosuje się cholestyraminę (5-10 g / dzień), fenobarbital, leki przeciwhistaminowe. W przypadku wystąpienia żółtaczki podaje się podskórnie witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. W przypadku nadciśnienia wrotnego przyjmują (3-blokery i klonidynę. Leczą osteoporozę i osteopenię. Średnia długość życia wynosi 12 lat.

Leczenie pierwotnej marskości żółciowej polega na leczeniu objawowym, leczeniu farmakologicznym mającym na celu spowolnienie postępu choroby oraz przeszczepieniu wątroby.

Leczenie objawowe

Swędzący w pierwotnej marskości żółciowej powoduje najwięcej cierpienia u pacjentów. Przyczyny swędzenia nie są jasne. Może to być spowodowane odkładaniem się kwasów żółciowych lub innych substancji w skórze lub za pośrednictwem mechanizmów immunologicznych.

1. cholestyramina. Lekiem z wyboru jest cholestyramina podawana doustnie. Wiąże kwasy żółciowe w jelitach, usuwając je z krążenia wątrobowo-jelitowego i tym samym zmniejszając ich poziom we krwi. Cholestyramina zmniejsza wchłanianie witamin A, D, E i K i może przyczyniać się do osteoporozy, osteomalacji i obniżonego poziomu protrombiny.
2. Kolestypol jest tak samo skuteczny jak cholestyramina i powoduje te same skutki uboczne, ale smakuje lepiej.
3. Ryfampicyna, silny induktor enzymów wątrobowych, również zmniejsza swędzenie. U niektórych pacjentów swędzenie łagodziły także nalokson, naltrekson, cymetydyna, fenobarbital, metronidazol i promieniowanie ultrafioletowe.
4. W uporczywych przypadkach pomocna może być plazmafereza.

Hiperlipidemia. Jeśli poziom lipidów w surowicy przekracza 1800 mg%, mogą pojawić się ksantoma i ksantelaza. Lekiem z wyboru w tym przypadku jest cholestyramina. Złogi lipidowe mogą również się zmniejszać po wyznaczeniu glukokortykoidów, fenobarbitalu i plazmaferezy. Kilka sesji plazmaferezy może wyeliminować objawy uszkodzenia nerwu ksantomatycznego. Powołanie klofibratu w celu wyeliminowania hipercholesteremii w pierwotnej marskości żółciowej jest przeciwwskazane.

Złe wchłanianie i wyniszczenie. W przypadku pierwotnej marskości żółciowej charakterystyczna jest steatorrhea: do 40 g tłuszczu można wydalić z kałem dziennie. U takich pacjentów możliwa jest nocna biegunka, utrata masy ciała i zanik mięśni. Zaburzenia wchłaniania w pierwotnej marskości żółciowej mają wiele przyczyn.

W pierwotnej marskości żółciowej częściej występuje celiakia, która sama w sobie prowadzi do złego wchłaniania.

Ponieważ do wchłaniania trójglicerydów kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha nie jest wymagane tworzenie miceli, zaleca się, aby takie trójglicerydy stanowiły do ​​60% tłuszczów w diecie pacjentów.

Pacjenci z pierwotną marskością żółciową powinni być regularnie badani w celu wykrycia niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. W późniejszych stadiach, aby zapobiec hemeralopii, przepisuje się witaminę A, monitorując jej stężenie w surowicy, aby uniknąć przedawkowania. Czasami preparaty cynku są przepisywane doustnie, aby poprawić adaptację do ciemności. Niedobór witaminy E występuje również często w pierwotnej marskości żółciowej, ale zwykle nie jest przepisywany specjalnie. Aby wykryć niedobór witaminy K i zmniejszyć poziom protrombiny, okresowo mierzy się PT i, jeśli to konieczne, przepisuje się witaminę K doustnie - z reguły wystarczy to do normalizacji PT.

W osteodystrofii wątrobowej obserwuje się osteoporozę i osteomalację w połączeniu z wtórną nadczynnością przytarczyc. W pierwotnej marskości żółciowej zaburzenia wchłaniania tłuszczów i stolca tłuszczowego prowadzą do złego wchłaniania wapnia, zarówno na skutek złego wchłaniania witaminy D, jak i utraty wapnia z niewchłoniętych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w jelicie. W przypadku niedoboru witaminy D jest przepisywany doustnie. Kobietom po menopauzie przepisuje się suplementy wapnia w połączeniu z witaminą D i bisfosfonianami w celu leczenia osteoporozy.

Specyficzne leczenie farmakologiczne

Chociaż etiologia pierwotnej marskości żółciowej nie jest jasna, powszechnie przyjmuje się, że jest to choroba autoimmunologiczna. W przewlekłej cholestazie obserwuje się odkładanie miedzi w miąższu wątroby i postępujące zwłóknienie. Dlatego w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej stosuje się leki stymulujące lub tłumiące odpowiedź immunologiczną, wiążące miedź lub hamujące tworzenie kolagenu. Kontrolowane badania wykazały, że glikokortykosteroidy, cyklosporyna, azatiopryna, chlorambucyl, penicylamina, trientyna i siarczan cynku są nieskuteczne w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej.

• Kwas ursodeoksycholowy jest obecnie lekiem pierwszego rzutu. Poprawa obrazu histologicznego jest mniej wyraźna, ale postęp choroby ulega spowolnieniu. Ponadto u pacjentów ze swędzeniem zmniejsza się zapotrzebowanie na cholestyraminę. Kwas ursodeoksycholowy jest bezpieczny, skuteczny i dobrze tolerowany; można go stosować przez 10 lat bez zmniejszenia skuteczności leczenia.
• Metotreksat. U części pacjentów z pierwotną marskością żółciową doustne podanie małych dawek metotreksatu w trybie pulsacyjnym radykalnie poprawia parametry biochemiczne krwi, eliminuje zmęczenie i swędzenie. Poprawia się także obraz histologiczny. W jednym badaniu u 15% pacjentów leczonych metotreksatem rozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc. Nie odnotowano tego w innych badaniach. Obecnie metotreksat zaleca się jedynie wtedy, gdy skuteczność kwasu ursodeoksycholowego i kolchicyny zawodzi lub nasila się. Z reguły leczenie rozpoczyna się od kwasu ursodeoksycholowego. Jeśli obraz histologiczny nie poprawi się lub nawet pogorszy po 1 roku stosowania kwasu ursodeoksycholowego w skojarzeniu z kolchicyną, dodatkowo przepisuje się metotreksat. Dzięki tak zindywidualizowanemu podejściu z etapową terapią skojarzoną ponad 80% pacjentów na etapie przed rozwojem marskości wątroby poprawia obraz kliniczny, normalizuje parametry biochemiczne czynności wątroby i następuje pewna poprawa obrazu histologicznego.

Przeszczep wątroby

Przeszczep wątroby jest skuteczną metodą leczenia pierwotnej marskości żółciowej; w większości klinik wskaźniki przeżycia rocznego i pięcioletniego wynoszą odpowiednio 75% i 70%. Przeszczep wątroby znacznie wydłuża oczekiwaną długość życia, a wyniki są lepsze, jeśli zostaną wykonane wcześnie. Pacjentów z marskością wątroby należy kierować do ośrodków transplantacyjnych i umieszczać na liście oczekujących. Ocena wskaźników klinicznych pozwala określić, jak pilnie potrzebny jest przeszczep. Nawroty pierwotnej marskości żółciowej w przeszczepionych wątrobach są rzadkie.