ملفلان (ملفلان) - تعليمات للاستخدام ، الوصف ، العمل الدوائي ، مؤشرات للاستخدام ، الجرعة وطريقة التطبيق ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية. سرطان الثدي

ملفلان إن

وصف المادة الفعالة (INN) Melphalan.

علم العقاقير : التأثير الدوائي - مضاد للورم (تثبيط الخلايا) .

دواعي الإستعمال : الورم النخاعي المتعدد ، سرطان المبيض أو الثدي ، الورم المنوي الخصوي (خاصة في وجود النقائل) ، ورم الحبيبات اللمفاوية ، سرطان الغدد الليمفاوية والشبكية ، الورم البطاني الوعائي الوعائي ، ساركومة الكبد الشبكية ، ساركوما الأنسجة الرخوة في الأطراف ، كثرة الكريات الحمر الحقيقية ، ورم إوينغ ، سرطان الخلايا الصفراوية الانبثاث oma (الإدارة الإقليمية).

موانع : فرط الحساسية ، انخفاض في عدد الكريات البيض أقل من 2x109 / لتر والصفائح الدموية أقل من 50x109 / لتر ، تثبيط وظيفة نخاع العظام ، جدري الماء ، الهربس النطاقي والتهابات أخرى ، اختلال وظائف الكلى ، التهاب المفاصل النقرسي ، اعتلال الكلية بالبول ، الحمل ، الرضاعة الطبيعية (توقف).

آثار جانبية : قلة الكريات البيض ونقص الصفيحات (عادة 2-3 أسابيع بعد العلاج) ، غثيان ، قيء ، إسهال ، تقرحات في الفم ، خلل وظيفي في الكبد والجهاز العصبي المركزي ، فرط حمض يوريك الدم ، اعتلال الكلية بالبول ، التهاب الأوعية الدموية ، آفات انسداد الوريد ، تساقط الشعر ، فقر الدم الانحلالي ، التهاب رئوي ، فقر الدم الأغنية والتشنج القصبي.

تفاعل : أمينازين ، كلورامفينيكول ، مشتقات بيرازولون تزيد من كبت النخاع. يمكن أن يسبب السيكلوسبورين على خلفية الحقن الوريدي للملفالان فشلًا كلويًا حادًا ، وحمض الناليديكسيك - التهاب الأمعاء والقولون النزفي (عند الأطفال). سيسبلاتين يحث على اختلال وظائف الكلى ويعطل Cl.

جرعة مفرطة : أعراض:كبت نقي ، غثيان وقيء ، ضعف في الوعي ، تشنجات ، شلل ، التهاب الغشاء المخاطي ، التهاب الفم ، التهاب القولون ، إسهال ، آفات نزفية في الجهاز الهضمي ، تسمم كلوي ، متلازمة الضائقة التنفسية لدى البالغين.

علاج:الأدوية المكونة للدم أثناء قلة الكريات الشاملة ، يمكن زرع نخاع العظم ، والحفاظ على الوظائف الحيوية ، ونقل الدم ، والمضادات الحيوية (إذا لزم الأمر) ، ومراقبة المعلمات الدموية لمدة 3-6 أسابيع. غسيل الكلى غير فعال.

الجرعة وطريقة الاستعمال : في الداخل ، في / في ، في / أ ، داخل الصفاق ، داخل الجافية ، نضح إقليمي عالي الحرارة. للإعطاء عن طريق الوريد ، يتم تحضير المحلول مؤقتًا: يذوب المسحوق المجفف بالتجميد في 10 مل من المذيب الموفر (يجب إضافته بسرعة) ويتم رج القارورة بقوة. يتم الجمع بين المحلول الناتج على الفور مع محلول ملحي (يجب ألا يتجاوز تركيز التسريب في الوريد 0.45 مجم / مل) ويبدأ الإعطاء فورًا بجرعة 8-30 مجم / م 2. ربما حقنة واحدة 100-200 مجم / م 2.

الداخل - 6 مجم (0.15 مجم / كجم) مرة واحدة في اليوم. مدة الدورة لا تزيد عن 2-3 أسابيع ، مع فترات راحة لمدة 4 أسابيع. يتم تعديل الجرعة اعتمادًا على شدة قلة الكريات البيض ونقص الصفيحات. ربما تعيين جرعة يومية من 10 ملغ لمدة 7-10 أيام ؛ سرطان المبيض - شفويا 0.2 مغ / كغ / يوم لمدة 7 أيام ، دورات متكررة - بفاصل 4-5 أسابيع ؛ سرطان الثدي - عن طريق الفم عند 0.15 مجم / كجم / يوم ، مدة الدورة 5 أيام ، الفاصل الزمني - 6 أسابيع ؛ كثرة الحمر الحقيقية (لتحريض مغفرة) - بجرعة يومية من 6-10 مجم لمدة 5-7 أيام ، علاج الصيانة - 2-6 مجم مرة في الأسبوع. في حالة وجود إفراز في التجاويف المصلية ، يتم إعطاؤه داخل التجويف بعد تفريغ الإفرازات والتخدير بمحلول نوفوكايين 0.5٪.

توحيد الجرعات العالية في ورم الحبيبات اللمفاوية - IV بجرعة 140 مجم / م 2 في اليوم الأول من العلاج الكيميائي المتعدد مع إعادة ضخ نخاع عظمي محفوظ بالتبريد ذاتيًا مباشرة بعد العلاج بجرعة عالية (اليوم 0) ، أو الخلايا الأولية المكونة للدم من الدم المحيطي ، أو مزيج منها. في علاج الأورام الصلبة - مرة واحدة في الأسبوع بجرعة 35-75 مجم / م 2 مع نقل الخلايا الجذعية في اليوم 0.

تدابير وقائية : نظرًا لأن الورم الخبيث الثانوي ، بما في ذلك ابيضاض الدم غير اللمفاوي الحاد ، ومتلازمة التكاثر النخاعي ، والسرطان ، والعقم ، ممكن مع الاستخدام طويل الأمد للملفالان ، قبل بدء العلاج ، يجب تحديد مدى فاعليته المتوقعة تفوق خطر الإصابة بهذه الآثار الجانبية. تزداد احتمالية الإصابة باللوكيميا مع زيادة مدة العلاج وحجم الجرعة التراكمية. قبل وصف ملفلان ، من الضروري تحديد عدد الصفائح الدموية والكريات البيض والهيموجلوبين. لا يمكن استخدام الجرعة الكاملة إلا عندما لا يقل مستوى الكريات البيض عن 4000 / مم 3 والصفائح الدموية لا تقل عن 100000 ؛ مع انخفاض إلى 3000 و 75000 على التوالي ، تكون الجرعة 75٪ إلى 2000 و 50000-50٪. انخفاض عدد الكريات البيض أقل من 2000 / مم 3 والصفائح الدموية أقل من 50000 يستبعد العلاج. أثناء الدورة ، يلزم أيضًا إجراء مراقبة دورية للدم المحيطي وعدد الكريات البيض ومستويات الكرياتينين ونتروجين اليوريا وحمض البوليك. للوقاية من فرط حمض يوريك الدم ، وشرب الكثير من السوائل ، وعقاقير قلوية البول ، يوصى باستخدام الوبيورينول. في حالة القصور الكلوي تنخفض الجرعة بمقدار النصف. على خلفية العلاج السابق باستخدام التثبيط الخلوي أو العلاج الإشعاعي ، لا يتم وصف الملفالان قبل 3-4 أسابيع.

تعليمات خاصة : عند إعداد حلول ملفالان ، يجب أن يسترشد المرء بقواعد التعامل مع المواد السامة وتهيج الجلد.

ملفلان هو عامل مؤلكل. إنها تلحق الضرر بالحمض النووي ، ولها تأثيرات سامة للخلايا ومطفرة ومسرطنة.

الافراج عن الشكل والتكوين والتغليف

متوفر بنوعين:

أقراص 2 و 5 مجم.كل نفطة تحتوي على 20 حبة. يمكن أن يكون هناك من 1 إلى 3 لوحات في صندوق من الورق المقوى.
مسحوقلتحضير محاليل الحقن في قوارير سعة 50 مجم في مجموعة مع مذيب.

المادة الفعالة هي ملفلان. سواغ للأقراص: كروسبوفيدون. غرواني ثاني أكسيد السيليكون. ستيرات المغنيسيوم أوبادراي أبيض. المسحوق يحتوي على بوفيدون K12. حامض الهيدروكلوريك.

الصانع

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) جمهورية مولدوفا.

مؤشرات للاستخدام

يستخدم الدواء للعلاج الكيميائي للورم النخاعي المتعدد بالتزامن مع بريدنيزولون. فعال في علاج سرطان المبيض وسرطان الجلد. تم إنشاؤه في الأصل لعلاج سرطان الجلد ، لكنه لم يظهر فعالية كبيرة.

يوصف لعلاج الورم الأرومي الشبكي للعين ، وهو ورم خبيث شائع في مرحلة الطفولة ، وكذلك من أجل:

ساركوما الأنسجة الرخوة في الأطراف ،
أورام الثدي ،
ورم أرومي عصبي.

موانع

لا يمكنك استخدام الدواء في حالة التعصب الفردي ، مع انخفاض وظيفة نخاع العظام ، أثناء الحمل والرضاعة.

يوصف بحذر للعدوى ، والأمراض المصاحبة الوخيمة ، وتسلل الخلايا الخبيثة في النخاع العظمي ، والأطفال وكبار السن.

التأثير الدوائي

يتسبب ملفلان في تلف جزيئات الحمض النووي ، ويوقف تخليق البروتين. ترتبط السمية الخلوية بالحصار المفروض على الروابط المتشابكة في جزيء الحمض النووي. فعال ضد الخلايا السرطانية.

لديه انتقائية عالية للنشاط فيما يتعلق بخلايا تكوينات الأورام والغدد الليمفاوية.

أثناء العلاج ، يتناقص عدد الخلايا الفتية غير الطبيعية التي ينتجها نخاع العظم. بعد التوقف عن تناوله ، يعود تعداد الدم المحيطي بسرعة إلى طبيعته.

تعتمد شدة التأثير السام للخلايا على الجرعة. مع الموت الكامل للخلايا السرطانية في الأعضاء الحيوية ، لم يتم الكشف عن أي تغييرات لا رجعة فيها.

تعليمات لاستخدام ملفلان

يتم إعطاء الدواء عن طريق الوريد لمدة 20 دقيقة. يمكن إجراء التروية داخل الشرايين ، داخل الصفاق ، داخل الجافية. يتم اختيار الجرعة بشكل فردي. قد يختلف تبعًا لتأثير ومظاهر الآثار الجانبية.

هذا النهج مناسب إذا تم الجمع بين العلاج مع التثبيط الخلوي. 16 مجم / قدم مربع م 1 مرة كل أربعة أسابيع مع العلاج الأحادي. متوسط مدة العلاج 1 شهر.

في حالة ضعف وظائف الكلى ، يتم تخفيض الجرعة إلى النصف. يتم وصف الجرعة الكاملة فقط عند مستوى معين من الكريات البيض والصفائح الدموية.

آثار جانبية

يمكن أن يكون للآثار الجانبية مظاهر مختلفة

الموقع:	المظاهر:
دم	فقر الدم ، قلة الصفيحات ، قلة العدلات.
وظيفة الجهاز التنفسي	تليف الرئتين.
الجهاز الهضمي	الغثيان والقيء والتهاب الغشاء المخاطي والقرحة وضعف الكبد.
جلد	تلف الأدمة والأنسجة الرخوة والتهاب الأوعية الدموية والثعلبة ونخر الجلد.
حساسية	صدمة الحساسية.
الأعضاء التناسلية	انقطاع الطمث ، فقد النطاف. الآثار مرتبطة بالجرعة وقد لا رجعة فيها.
الطفرات	الأورام الخبيثة الثانوية. لم يتم تحديد أي ارتباط بالنشاط المثبط للمناعة بوضوح ، ولكن من المتوقع زيادة المخاطر مع الاستخدام طويل الأمد.
آخر	التهاب الكبد ، زيادة في البول حمض 5-هيدروكسي إندول أسيتيك.

جرعة مفرطة

في الجرعات العالية من الدواء قد تتطور:

فقر الدم والتهاب القولون
صعوبة في البلع
استفراغ و غثيان.

قد تترافق هذه العلامات مع عدوى. ثم هناك ارتفاع في درجة حرارة الجسم والسعال وآلام الظهر وصعوبة التبول.

من مظاهر الجرعة الزائدة ظهور تقرحات على الغشاء المخاطي للفم.

لا يوجد ترياق ، غسيل الكلى وتسريب الدم لا يساعد على إزالة الفائض. لذلك ، يتم إجراء مراقبة معلمات الدم المحيطي لمدة 3-6 أسابيع.

تعليمات خاصة

عند العمل مع Melphalan ، من الضروري الاسترشاد بقواعد التعامل مع المواد المهيجة للجلد والمواد السامة.

في عملية العلاج ، يتم إجراء فحص الدم للكشف في الوقت المناسب عن عدم تنسج نخاع العظم وتثبيط النخاع. تتفاقم قلة الكريات البيض ونقص الصفيحات بعد التوقف عن العلاج.

لذلك ، مع انخفاض غير طبيعي في الصفائح الدموية أو الكريات البيض ، يتوقف العلاج.

هناك حالات سرطان دم حاد حدثت بعد علاج طويل الأمد بهذه الأدوية. ومع ذلك ، لا توجد معلومات تؤكد وجود خصائص ماسخة في الدواء.

تفاعل الدواء

لا ينبغي استخدام هذه المادة مع محاليل سكر العنب. يضعف التحصين بلقاحات الفيروسات الحية. هناك زيادة في تكاثر الفيروس والآثار الجانبية من التطعيم.

يمكن أن يسبب ملفالان بالاشتراك مع السيكلوسبورين فشلًا كلويًا حادًا. بالاشتراك مع حمض الناليديكسيك ، قد يحدث التهاب الأمعاء والقولون عند الأطفال.

ملفلان هو عامل مؤلكل. إنها تلحق الضرر بالحمض النووي ، ولها تأثيرات سامة للخلايا ومطفرة ومسرطنة.

الافراج عن الشكل والتكوين والتغليف

متوفر بنوعين:

أقراص 2 و 5 مجم.كل نفطة تحتوي على 20 حبة. يمكن أن يكون هناك من 1 إلى 3 لوحات في صندوق من الورق المقوى.
مسحوقلتحضير محاليل الحقن في قوارير سعة 50 مجم في مجموعة مع مذيب.

الصانع

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) جمهورية مولدوفا.

مؤشرات للاستخدام

يستخدم الدواء مع بريدنيزولون. فعال في علاج و. تم إنشاؤه في الأصل للعلاج ، لكنه لم يظهر فعالية كبيرة.

يوصف لعلاج ورم خبيث متكرر في الطفولة ، وكذلك من أجل:

موانع

لا يمكنك استخدام الدواء في حالة التعصب الفردي ، مع انخفاض وظيفة نخاع العظام ، أثناء الحمل والرضاعة.

يوصف بحذر للعدوى ، والأمراض المصاحبة الوخيمة ، وتسلل الخلايا الخبيثة في النخاع العظمي ، والأطفال وكبار السن.

التأثير الدوائي

لديه انتقائية عالية للنشاط فيما يتعلق بخلايا تكوينات الأورام والغدد الليمفاوية.

تعليمات لاستخدام ملفلان

آثار جانبية

يمكن أن يكون للآثار الجانبية مظاهر مختلفة

الموقع:	المظاهر:
دم	فقر الدم ، قلة الصفيحات ، قلة العدلات.
وظيفة الجهاز التنفسي	تليف الرئتين.
الجهاز الهضمي	الغثيان والقيء والتهاب الغشاء المخاطي والقرحة وضعف الكبد.
جلد	تلف الأدمة والأنسجة الرخوة والتهاب الأوعية الدموية والثعلبة ونخر الجلد.
حساسية	صدمة الحساسية.
الأعضاء التناسلية	انقطاع الطمث ، فقد النطاف. الآثار مرتبطة بالجرعة وقد لا رجعة فيها.
الطفرات	الأورام الخبيثة الثانوية. لم يتم تحديد أي ارتباط بالنشاط المثبط للمناعة بوضوح ، ولكن من المتوقع زيادة المخاطر مع الاستخدام طويل الأمد.
آخر	التهاب الكبد ، زيادة في البول حمض 5-هيدروكسي إندول أسيتيك.

جرعة مفرطة

في الجرعات العالية من الدواء قد تتطور:

فقر الدم والتهاب القولون
صعوبة في البلع
استفراغ و غثيان.

قد تترافق هذه العلامات مع عدوى. ثم هناك ارتفاع في درجة حرارة الجسم والسعال وآلام الظهر وصعوبة التبول.

من مظاهر الجرعة الزائدة ظهور تقرحات على الغشاء المخاطي للفم.

تعليمات خاصة

عند العمل مع Melphalan ، من الضروري الاسترشاد بقواعد التعامل مع المواد المهيجة للجلد والمواد السامة.

لذلك ، مع انخفاض غير طبيعي في الصفائح الدموية أو الكريات البيض ، يتوقف العلاج.

هناك حالات حدثت بعد العلاج المطول بهذه الأدوية. ومع ذلك ، لا توجد معلومات تؤكد وجود خصائص ماسخة في الدواء.

تفاعل الدواء

أقراص مغلفة 2 مجم.

Lyophilisate في قارورة من 50 ملغ مع مذيب.

التأثير الدوائي

انتيتومور , تثبيط الخلايا .

الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية

الديناميكا الدوائية

ملفلان - عامل مؤلكل. تتكون عملية الألكلة من ارتباط جزيئات الحمض النووي والحمض النووي الريبي ، وتشكيل روابط متقاطعة بين شريطين من الحمض النووي ، مما يؤدي إلى انتهاك عملية انقسام الخلايا وموتها. يُظهر نشاطًا ضد الانقسام النشط واستراحة الخلايا السرطانية.

في ورم نقيي متعدد يكون الدواء فعالًا في شكل علاج أحادي (في / في ، عن طريق الفم) أو بالاشتراك مع الآخرين الأدوية السامة للخلايا .

مع انتشار الورم الأرومي العصبي عند الأطفال فعال بجرعات عالية (مع أو بدون زرع الخلايا الجذعية) في شكل علاج أحادي ومختلط.

استخدام IV (وحيد أو مع أدوية أخرى التثبيط ) فعال في 50٪ من النساء المصابات غدية المبيض .

الدوائية

يتميز امتصاص الدواء بتنوع كبير. يتراوح مدى الظهور الأول للمادة الفعالة في الدم من 0 إلى 336 دقيقة. تحتوي قيم البلازما Cmax أيضًا على نطاق كبير - من 70 إلى 630 نانوغرام / مل. من المرجح أن يخضع الدواء للتدهور التلقائي (انقسام مجموعة N-alkyl) بدلاً من التمثيل الغذائي الأنزيمي. هذا يحدد مدة T1 / 2.

بعد تناوله عن طريق الفم ، T1 / 2 من المرحلة النهائية 90 ± 57 دقيقة. خلال النهار ، يتم تحديد حوالي 11٪ من الجرعة في البول.

مؤشرات للاستخدام

يستخدم Alkeran للأورام الخبيثة:

و ;
المبيض ;
سرطان الثدي ;
ورم أرومي عصبي عند الأطفال (في / في المقدمة بجرعات عالية) ؛
نظام المكونة للدم (ابيضاض الدم النخاعي , كثرة الحمر الحقيقية ).

موانع

حمل ;
الرضاعة.
فرط الحساسية للدواء.

يوصف الدواء بحذر بعد ذلك و العلاج تثبيط الخلايا ، في فقر دم , نقص في عدد كريات الدم البيضاء , قلة الصفيحات .

موانع النسبية هي اصابات فيروسية ، ثقيل أمراض جسدية (التهاب الكبد , ملطخ بالدم , التهاب الكلية , اعتلال الكلية البولي , أمراض القلب والأوعية الدموية اللا تعويضية ).

آثار جانبية

قد يسبب Alkeran:

قلة الكريات البيض ، قلة الصفيحات ، فقر الدم.
حار (مع الاستخدام المطول) ؛
غثيان، القيء
التهاب الكبد واليرقان.
(نادرًا)؛
طفح جلدي ، حكة ، خلايا.
فرط حمض يوريك الدم ;
قمع وظيفة المبيض (أثناء ).

تعليمات استخدام Alkeran (الطريقة والجرعة)

تؤخذ الأقراص عن طريق الفم ، دون مضغ ، لا ينبغي كسرها. عند وصف الدواء عن طريق الفم ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن الامتصاص يختلف من مريض لآخر ، لذلك ، من أجل تحقيق تأثير علاجي (كبت نقي) ، قد تكون هناك حاجة إلى زيادة طفيفة في الجرعة. يتم وصف العلاج فقط من قبل الطبيب.

ورم نقيي متعدد

الجرعة الأكثر شيوعًا هي 0.15 مجم / كجم من وزن الجسم ، مقسمة إلى عدة جرعات. يستغرق 4 أيام مع فترات راحة لمدة 6 أسابيع. اعتمادًا على مرحلة المرض ، يصف الطبيب أنظمة علاج فردية ، والتي تشمل . يتم إجراء العلاج المركب أيضًا في دورات متقطعة.

انتشار غدية المبيض

الجرعة التقريبية 0.2 مجم / كجم من وزن الجسم لمدة 5 أيام. دورات متكررة في 4-8 أسابيع.

كثرة الحمر الحقيقية

لتحقيق مغفرة ، يوصف 6-10 ملغ / يوم. 7 أيام ، وبعدها تنخفض الجرعة إلى 2-4 ملغ / يوم. عند الوصول إلى التأثير العلاجي ، يتم وصف جرعة مداومة من 2-6 ملغ مرة واحدة في الأسبوع.

سرطان الثدي

داخل 0.15 مجم / كجم من وزن الجسم يوميًا لمدة 5 أيام ، تكرر الدورات كل 6 أسابيع.

استخدم في الفشل الكلوي

يُنصح بإجراء العلاج بجرعات أقل في المراحل الأولى من العلاج. تعتمد الجرعة الأولية على تصفية الكرياتينين ، ثم يتم تغييرها وفقًا لتفاعل الدم.

استخدم في كبار السن

يتم استخدامه في نظام الجرعات المعتاد ، ولكن يتم التحكم بدقة في وظائف الكلى والكبد.
يتم وصف الدواء للإعطاء عن طريق الوريد أو داخل الشرايين وفقًا للمخططات الفردية ، اعتمادًا على مرحلة المرض وانتشار العملية ، يتم العلاج فقط في المستشفى تحت إشراف الطبيب مع المراقبة المستمرة لفحوصات الدم المحيطية ومؤشرات وظائف الكبد والكلى.

جرعة مفرطة

يمكن أن يسبب Alkeran ، عند إعطائه عن طريق الوريد ، جرعة زائدة حادة تتجلى على الفور التقيؤ و إسهال ، أحيانا نزفية . التأثير السام الرئيسي هو تثبيط نقي العظم مع التطور اللاحق نقص في عدد كريات الدم البيضاء وفقر الدم و قلة الصفيحات .

لا يوجد ترياق محدد. يتم إجراء عمليات نقل الدم والصفائح الدموية ، بالإضافة إلى إجراءات أخرى لعلاج الأعراض. من الضروري مراقبة تعداد الدم بشكل دوري لمدة شهر حتى تطبيع المؤشرات.

تفاعل

عند إعطائه للأطفال بجرعات عالية مع حمض الناليديكسيك الأسباب التهاب الأمعاء والقولون النزفي الذي يمكن أن يؤدي إلى الموت.

العمل الاكتئابي تتفاقم بسبب ما يصاحب ذلك من إدارة كلوربرومازين و .

و ملفلان في الجرعات العالية ، تسبب اختلال وظائف الكلى ، لأن السيسبلاتين له سمية كلوية ، ويؤثر على وظائف الكلى ويقلل من تصفية ملفالان.

الصيغة الإجمالية

C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

المجموعة الدوائية لمادة ملفلان

التصنيف التصنيفي (ICD-10)

كود CAS

148-82-3

خصائص مادة ملفلان

مشتق من خردل النيتروجين ، يشير إلى مركبات مؤلكلة ثنائية الوظيفة ذات تأثير محدد سيكلون. مسحوق ، عمليا غير قابل للذوبان في الماء.

علم العقاقير

التأثير الدوائي- مضاد للورم ، مثبط للخلايا ، مثبط للمناعة ، مؤلكل.

يتسبب في تلف أولي لجزيئات الحمض النووي الكبيرة ويعطل البلمرة وإعادة التكرار ، ويشجع على تكوين أشكال معيبة من الحمض النووي والحمض النووي الريبي ، ويوقف تخليق البروتين. ترجع السمية الخلوية إلى الحصار المفروض على الروابط المتقاطعة القابلة للانعكاس في جزيء الحمض النووي بسبب الارتباط التساهمي بالجوانين في الموضع 7 والتفاعل مع الفوسفات والسلفهيدريل ومجموعات أخرى من الأحماض النووية والبروتينات. هذا يعطل النسخ الخلوي. نشط ضد الراحة والانقسام النشط للخلايا السرطانية. المراحل الأكثر حساسية للدورة الانقسامية هي نهاية المرحلة G 2 و G 2 -M الانتقال ؛ بجرعات أعلى - الانتقال S-G 2. يُعزى النشاط إلى تكوين أيون إيثيلين أمونيوم غير مستقر. من العلامات المبكرة لتلف الورم انتهاك انقسام الخلايا الانقسامية حتى التوقف التام للانقسام. يسبب اضطرابات مستمرة في تحلل الجلوكوز ، وانخفاض في نشاط الفوسفومونويستراز ، وحمض الفوسفاتيز (يزيد نشاط الفوسفاتيز القلوي). يمنع فسفرة حمض الأدينيل. بالإضافة إلى ذلك ، باعتباره نظيرًا هيكليًا للفينيل ألانين ، يتم تضمينه (جنبًا إلى جنب مع منتجات التحول الأحيائي) في عملية التمثيل الغذائي للخلايا السرطانية. تم العثور على أقرب التغييرات فوق الميكروسكوبية في الميتوكوندريا. مع إعطاء الوريد بجرعات قياسية ، فإن ما يقرب من 50 ٪ من المرضى الذين يعانون من سرطان غدي مبيض متقدم لديهم تأثير موضوعي ، عند الجرعات العالية مع إعطاء IV ، يتم تحقيق مغفرة كاملة في 50 ٪ من المرضى الذين يعانون من المايلوما المتعددة (بغض النظر عما إذا كانت الحماية بنخاع العظم الذاتي مطبقة أم لا). في تجربة عشوائية مستقبلية على الأطفال المصابين بورم أرومي عصبي متقدم ، تم إثبات زيادة كبيرة في البقاء على قيد الحياة (في غياب أعراض المرض). يتميز بانتقائية عالية لعمل معين. مع الموت الكامل لنسيج الورم في الأعضاء الحيوية ، لا يلاحظ أي تغيرات لا رجعة فيها (باستثناء نخاع العظام). السمة المورفولوجية المميزة هي تحفيز العمليات التكاثرية في النسيج الضام المحيط بالورم وتجديد الألياف العصبية. تتجلى التحولات في محتوى الأحماض النووية وانتهاك النشاط الفسيولوجي الخلوي للأنسجة بشكل واضح بعد 3-7 أيام من حقنة واحدة. بحلول اليوم الثاني ، ينخفض عدد الكريات البيض (الخلايا الحبيبية ، الخلايا الليمفاوية) ، ويلاحظ الحد الأقصى للنقص في اليوم الخامس. يزيد من وظيفة تحفيز الجريب للغدة النخامية ، ويعزز إفراز الكورتيكوستيرون. الجرعة القصوى المسموح بها من ملفالان هي 280 مجم / م 2. مضاعفات تحديد الجرعة في استخدامه هي التهاب الغشاء المخاطي واضطرابات الجهاز العصبي المركزي. يعوق الاعتماد على الجرعة وبشكل لا رجعة فيه (مع العلاج لفترات طويلة) وظيفة الغدد التناسلية ، مما يتسبب في انقطاع الطمث أو فقد النطاف. قد يؤدي الاستخدام طويل الأمد إلى ظهور أورام خبيثة ثانوية (تأثير متأخر).

له تأثير مسرطن ومطفر في النظم البكتيرية ، ويسبب انحرافات صبغية في الخلايا البشرية والحيوانية في المختبرو في الجسم الحي. عند تناول الجرذان بجرعات من 6-18 مجم / م 2 / يوم لمدة 10 أيام ، لوحظ تأثير ماسخ (تكوين تشوهات خلقية للدماغ في النسل ، إلخ).

يختلف محتوى البلازما عند تناوله عن طريق الفم بشكل كبير ويعتمد على الامتصاص المعوي (يُمتص من القناة الهضمية بشكل غير كامل) وتأثير "الممر الأول" عبر الكبد ، شدة التحلل المائي. التطبيق بعد الوجبات مصحوب بزيادة في البلازما T max وانخفاض في AUC بنسبة 39-45٪. يتراوح وقت ظهور الملفان في البلازما من 0 إلى 336 دقيقة ، ويتراوح Cmax في البلازما من 70 إلى 630 نانوغرام / مل ويتم الوصول إليه بعد ساعتين ، ومتوسط التوافر البيولوجي 56 ± 27٪. النهائي T 1/2 من البلازما 90 ± 57 دقيقة ؛ في غضون 24 ساعة ، يوجد 11٪ من المادة الفعالة في البول. بعد الإعطاء في الوريد ، ينخفض تركيز البلازما بسرعة ثنائية ثنائية: T 1/2 من مرحلة التوزيع حوالي 7.7 ± 3.3 دقيقة ، مرحلة الإزالة النهائية هي 108 ± 20.8 دقيقة. يتم التخلص منه من البلازما بشكل رئيسي عن طريق التحليل المائي الكيميائي إلى أحادي هيدروكسي- و ثنائي هيدروكسي ملفالان.

بعد دقيقتين من ضخ الميللفان بجرعات 5-23 مجم / م 2 من كل 10 مرضى مصابين بسرطان المبيض أو المايلوما المتعددة ، كان إجمالي T الأولي والنهائي 1/2 8.1 ± 6.6 دقيقة و 76.9 ± 40.7 دقيقة ، على التوالي. القيم المتوسطة لحجم التوزيع هي 29.1 ± 13.6 لتر و 12.2 ± 6.5 لتر ، يعني Cl 342.7 ± 96.8 مل / دقيقة. عند نقعه لمدة 2-20 دقيقة بجرعات 70-200 مجم / م 2 لكل 28 مريضًا يعانون من أورام خبيثة مختلفة ، كان T 1/2 8.8 ± 6.6 دقيقة و 73.1 ± 45.9 دقيقة ، على التوالي. متوسط قيم V d 40.2 ± 18.3 لتر و 18.2 ± 11.7 لتر ، يعني Cl 564.6 ± 159.1 مل / دقيقة. بعد نضح مفرط الحرارة للطرف السفلي في 11 مريضا يعانون من سرطان الجلد الخبيث التدريجي ، كان T 1/2 3.6 ± 1.5 دقيقة و 46.5 ± 17.2 دقيقة ، على التوالي. القيم المتوسطة لحجم التوزيع هي 2.87 ± 0.8 لتر و 1.01 ± 0.28 لتر ، يعني Cl 55 ± 9.4 مل / دقيقة.

لا يخترق ملفلان عمليا السائل الدماغي الشوكي. مستوى الارتباط ببروتينات البلازما (الألبومين وجزئيًا - حوالي 20٪ - مع بروتين سكري ألفا 1 الحمضي) - 60-90٪ ، يرتبط حوالي 30٪ بشكل لا رجوع فيه. يتم تثبيطه في سوائل وأنسجة الجسم ويبقى في الدم بشكل نشط لمدة 6 ساعات ويبلغ متوسط V d 0.5 لتر / كغ. تفرز عن طريق الكلى 50٪ (10-15٪ دون تغيير) ومع البراز 20-50٪. مع إدخال جرعات كبيرة تتراكم ، غسيل الكلى غير فعال. مع اختلال وظائف الكلى ، لوحظ انخفاض في التخليص.

تطبيق مادة ملفلان

للإعطاء عن طريق الفم:المايلوما المتعددة ، كثرة الحمر الحقيقية. للحقن:المايلوما المتعددة ، ورم شمينك الليمفاوي ، الورم الميلانيني في الأطراف ، الورم الأرومي العصبي التدريجي عند الأطفال ، ساركوما الأنسجة الرخوة للأطراف (بما في ذلك الورم البطاني الوعائي الوعائي) - نضح الإقليمي. الإدارة داخل الشرايين وداخل الصفاقجرعات عالية نسبيًا: الورم الأرومي العصبي ، الورم الميلانيني (المراحل المتأخرة) ، سرطان القولون والمستقيم. أمراض الدم الخبيثة المستعصية تليها زراعة النخاع العظمي الذاتي.

موانع

فرط الحساسية ، تثبيط وظيفة النخاع العظمي (انخفاض في عدد الكريات البيض أقل من 2 10 9 / لتر والصفائح الدموية أقل من 50 10 9 / لتر).

قيود التطبيق

من الضروري إجراء تقييم لنسبة المخاطر إلى الفوائد عند وصف الحالات التالية: جدري الماء ، والهربس النطاقي والالتهابات الجهازية الأخرى ، والأمراض المصاحبة الشديدة ، والتهاب الكبد المتني ، وتحص بولي ، وفرط حمض اليوريك في الدم ، والتهاب المفاصل النقرسي ، وتسلل نخاع العظم مع الخلايا السرطانية ، وتسمم الخلايا سابقًا أو العلاج الإشعاعي (يجب عدم وصفه لمرض كلوي في مرحلة مبكرة من المرض ، والشيخوخة). .

استخدم أثناء الحمل والرضاعة

بطلان في الحمل (خاصة في الأشهر الثلاثة الأولى).

في وقت العلاج يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية.

الآثار الجانبية لمادة ملفالان

من الجهاز الهضمي:فقدان الشهية ، نزيف الجهاز الهضمي ، قرحة المعدة والاثني عشر (يزداد خطر الإصابة بهذه الآثار الجانبية بشكل ملحوظ مع العلاج المركب لتثبيط الخلايا) ، التهاب الفم ، الغثيان ، القيء (30٪) ، التهاب المريء ، الإسهال.

من جانب الجهاز القلبي الوعائي والدم (تكون الدم ، الإرقاء):

الاكتئاب النخاعي (قلة الكريات البيض ، قلة الصفيحات ، فقر الدم) ، فقر الدم الانحلالي ، النزيف والنزيف ، التهاب الأوعية الدموية ، آفات انسداد الوريد ، سكتة قلبية.

من الجهاز التنفسي:سعال ، تشنج قصبي ، تليف رئوي ، التهاب رئوي خلالي.

من الجهاز البولي التناسلي:تبول مؤلم وصعب ، بيلة دموية ، فرط حمض يوريك الدم ، اعتلال الكلية ، وذمة ، بروتينية ، ضعف المبيض (خاصة في الفترة التي تسبق انقطاع الطمث) ، انقطاع الطمث ، فقد النطاف.

ردود الفعل التحسسية:الحساسية المفرطة (2٪) ، صدمة الحساسية ، وذمة وعائية ، شرى ، طفح جلدي ، حكة.

آحرون:خلل في الجهاز العصبي المركزي ، متلازمة الألم (ألم في الظهر ، الجانب) ، تطور الالتهابات ، الحمى ، قشعريرة ، تساقط الشعر ، زيادة في تركيز حمض 5-هيدروكسي إندوليسيتيك ، نخر في الفضاء حول الأوعية الدموية ، شعور بالحرارة و / أو وخز في موقع الحقن.

تفاعل

يضعف فعالية التحصين باللقاحات المعطلة ؛ عند استخدام لقاحات تحتوي على فيروسات حية ، فإنه يزيد من تكاثر الفيروس والآثار الجانبية للتلقيح. الكلوربرومازين ، الكلورامفينيكول ، مشتقات البيرازولون ، العلاج الإشعاعي والأدوية الأخرى السامة للنخاع العظمي تحفز كبت النخاع (قلة العدلات ، قلة الصفيحات). يمكن أن يسبب السيكلوسبورين على خلفية الحقن الوريدي للملفالان فشلًا كلويًا حادًا ، وحمض الناليديكسيك - التهاب الأمعاء والقولون النزفي (عند الأطفال). سيسبلاتين يحث على اختلال وظائف الكلى. يتم تعزيز التأثير بواسطة بريدنيزولون. عن طريق زيادة تركيز حمض اليوريك في الدم ، يقلل ملفالان من تأثير الأدوية المضادة للنقرس (الوبيورينول ، كولشيسين ، البروبينسيد أو سلفينبيرازون) في علاج فرط حمض يوريك الدم والنقرس (تعديل جرعات هذا الأخير ضروري). عوامل حمض اليوريك تزيد من خطر الإصابة باعتلال الكلية. هناك حساسية متصالبة للكلورامبيوسيل. غير متوافق مع محاليل التسريب التي تحتوي على سكر العنب ؛ إمكانية الاستخدام المشترك مع محلول كلوريد الصوديوم 0.9٪ (في نسبة الكتلة) للتسريب.

جرعة مفرطة

أعراض:كبت نقي ، غثيان وقيء ، ضعف في الوعي ، تشنجات ، شلل عضلي ، تأثيرات مقلدة كولين ، التهاب الغشاء المخاطي ، التهاب الفم ، التهاب القولون ، إسهال ، آفات نزفية في الجهاز الهضمي ، نقص صوديوم الدم ، تسمم كلوي ، متلازمة الضائقة التنفسية لدى البالغين.

علاج:الاستشفاء ، ومراقبة الوظائف الحيوية ؛ علاج الأعراض إذا لزم الأمر ، يمكن نقل مكونات الدم (مع قلة الكريات الشاملة) ، الصفائح الدموية وكتلة الكريات البيض ، زرع نخاع العظم ، تعيين المضادات الحيوية واسعة الطيف. غسيل الكلى غير فعال.

طرق الإدارة

داخل, أنا / الخامس(في غضون 15-20 دقيقة) ، في / أ ، داخل الصفاق ، داخل الجافية ، نضح إقليمي عالي الحرارة.

احتياطات مادة ملفلان

لا يمكن الاستخدام إلا تحت إشراف طبيب من ذوي الخبرة في العلاج الكيميائي. قبل وأثناء العلاج (على فترات قصيرة) ، من الضروري تحديد مستوى الهيموغلوبين أو الهيماتوكريت ، وعدد الكريات البيض (العامة ، التفاضلية) ، والصفائح الدموية ، وتركيزات حمض اليوريك ، واليوريا النيتروجين ، والكرياتينين ، والتحكم في وزن الجسم للمرضى. إذا كنت تعاني من أي من الأعراض التالية: قشعريرة ، حمى ، سعال أو بحة في الصوت ، ألم في أسفل ظهرك أو جانبك ، تبول مؤلم أو صعب ، نزيف أو كدمات ، براز أسود ، دم في البول أو البراز ، اتصل بطبيبك على الفور. لوحظ كبت نقي العظم في غضون 2-3 أسابيع بعد بدء العلاج (في بعض المرضى في غضون 5 أيام) ، أدنى مستوى - في غضون 3-5 أسابيع ، يتم تطبيع مستوى العناصر المكونة في غضون 4-8 أسابيع (مع ظهور علامات السمية الدموية الشديدة ، يجب إيقاف العلاج حتى تختفي الأعراض). تزداد احتمالية الإصابة باللوكيميا مع زيادة مدة العلاج وحجم الجرعة التراكمية. من أجل القضاء على السمية الدموية أثناء العلاج الكيميائي المتعدد ، من الممكن استخدام إعادة دمج نخاع العظم المُحفظ بالتبريد ذاتيًا فورًا بعد العلاج بجرعات عالية ، أو منبهات تكون الدم (filgrastim ، إلخ). في حالة حدوث قلة الصفيحات ، يوصى بتوخي الحذر الشديد عند إجراء الإجراءات الغازية ، والفحص المنتظم لمواقع الحقن في الوريد والجلد والأغشية المخاطية (للكشف عن علامات النزيف) ، والحد من تكرار بزل الوريد وتجنب الحقن العضلي ، ومراقبة مستويات الدم في البول والقيء والبراز. يجب أن يحرص هؤلاء المرضى على الحلاقة ، والقيام بعمليات تجميل الأظافر ، وتنظيف أسنانهم ، واستخدام خيط تنظيف الأسنان وعود الأسنان ، وإجراء تدخلات الأسنان ، ومنع الإمساك ، وتجنب السقوط والإصابات الأخرى ، والكحول وحمض أسيتيل الساليسيليك ، مما يزيد من خطر حدوث نزيف في الجهاز الهضمي. من أجل منع اعتلال الكلية الناتج عن زيادة تكوين حمض البوليك (يحدث غالبًا في الفترة الأولى من العلاج) ، من الضروري تناول كمية كافية من السوائل ، يليها زيادة إدرار البول ، وتعيين الوبيورينول (في بعض الحالات) واستخدام الأدوية التي تسبب قلونة البول. من المهم عدم تناول أكثر أو أقل من الدواء ؛ إذا تم تفويت الجرعة ، لا يتم تجديد الجرعة ، ولا يتم مضاعفة الجرعة التالية. يجب تأجيل جدول التطعيم (ليس قبل 3 أشهر إلى سنة واحدة بعد الانتهاء من آخر دورة من العلاج الكيميائي) للمريض وأفراد الأسرة الآخرين الذين يعيشون معه (يجب التخلي عن التطعيم بلقاح شلل الأطفال الفموي). تجنب الاتصال بالمرضى المصابين بالعدوى أو استخدم تدابير غير محددة للوقاية (قناع واقي ، إلخ). أثناء العلاج ، يجب استخدام وسائل منع الحمل المناسبة. في حالة ملامسة الجلد أو الأغشية المخاطية ، اغسلها جيدًا بالماء (الأغشية المخاطية) أو الصابون والماء (الجلد).