للاقتباس:ليونوفا م. الأدوية الجديدة والواعدة التي تثبط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون // RMJ. المراجعة الطبية. 2013. رقم 17. ص 886

يعتبر دور نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى هو المسيطر حاليًا. في استمرارية القلب والأوعية الدموية ، يعتبر ارتفاع ضغط الدم من بين عوامل الخطر ، والآلية المرضية الفيزيولوجية المرضية الرئيسية لتلف نظام القلب والأوعية الدموية هي أنجيوتنسين 2 (ATII). ATII هو أحد المكونات الرئيسية لـ RAAS - المستجيب الذي ينفذ تضيق الأوعية ، واحتباس الصوديوم ، وتنشيط الجهاز العصبي الودي ، وتكاثر الخلايا وتضخمها ، وتطوير الإجهاد التأكسدي والتهاب جدار الأوعية الدموية.

في الوقت الحاضر ، تم بالفعل تطوير فئتين من الأدوية التي تمنع RAAS وتستخدم على نطاق واسع سريريًا - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII. تختلف التأثيرات الدوائية والسريرية لهذه الفئات. إن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عبارة عن ببتيداز بروتين معدني الزنك الذي يستقلب ATI و AT1-7 والبراديكينين والمادة P والعديد من الببتيدات الأخرى. ترتبط آلية عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بشكل أساسي بمنع تكوين ATII ، الذي يعزز توسع الأوعية ، والتهاب الغدد الليمفاوية ، ويزيل التأثيرات المسببة للالتهابات والتكاثرية والآثار الأخرى لـ ATII. بالإضافة إلى ذلك ، تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تحلل البراديكينين وتزيد من مستواه. يعد براديكينين موسعًا قويًا للأوعية الدموية ، فهو يقوي التبول اللاإرادي ، والأهم من ذلك أنه يحمي القلب (يمنع التضخم ، ويقلل الضرر الإقفاري لعضلة القلب ، ويحسن إمداد الدم في الشريان التاجي) ويعمل على حماية الأوعية الدموية ، ويحسن وظيفة البطانة. في الوقت نفسه ، فإن ارتفاع مستوى البراديكينين هو سبب تطور الوذمة الوعائية ، والتي تعد واحدة من العيوب الخطيرة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، والتي تزيد بشكل كبير من مستوى الأقارب.
لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين دائمًا منع تكوين ATII في الأنسجة تمامًا. لقد ثبت الآن أن الإنزيمات الأخرى غير المرتبطة بالأنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وبشكل أساسي endopeptidases ، والتي لا تتأثر بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يمكن أن تشارك أيضًا في تحولها في الأنسجة. نتيجة لذلك ، لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين القضاء تمامًا على تأثيرات ATII ، والتي قد تكون سبب عدم فعاليتها.
تم تسهيل حل هذه المشكلة من خلال اكتشاف مستقبلات ATII والفئة الأولى من الأدوية التي تمنع بشكل انتقائي مستقبلات AT1. من خلال مستقبلات AT1 ، تتحقق التأثيرات غير المواتية لـ ATII: تضيق الأوعية ، وإفراز الألدوستيرون ، والفازوبريسين ، والنورادرينالين ، واحتباس السوائل ، وتكاثر خلايا العضلات الملساء وخلايا عضلة القلب ، وتنشيط SAS ، وكذلك آلية التغذية الراجعة السلبية - تكوين الرينين . تؤدي مستقبلات AT2 وظائف "مفيدة" ، مثل توسع الأوعية ، وعمليات الإصلاح والتجديد ، والعمل المضاد للتكاثر ، وتمايز وتطور الأنسجة الجنينية. يتم التوسط في التأثيرات السريرية لحاصرات مستقبلات ATII من خلال القضاء على التأثيرات "الضارة" لـ ATII على مستوى مستقبلات AT1 ، مما يوفر منعًا أكثر اكتمالا للتأثيرات الضارة لـ ATII وزيادة تأثير ATII على مستقبلات AT2 ، الذي يكمل تأثيرات توسع الأوعية ومضاد التكاثر. حاصرات مستقبلات ATII لها تأثير محدد على RAAS دون التدخل في نظام kinin. قلة التأثير على نشاط نظام الكينين ، من ناحية ، يقلل من شدة الآثار غير المرغوب فيها (السعال ، الوذمة الوعائية) ، ولكن من ناحية أخرى ، يحرم حاصرات مستقبلات ATII من تأثير مهم مضاد للإقفار ووقائي للأوعية ، مما يميزها عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. لهذا السبب ، فإن مؤشرات استخدام حاصرات مستقبلات ATII في الأغلبية تكرر مؤشرات تعيين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مما يجعلها أدوية بديلة.
على الرغم من إدخال حاصرات RAAS في الممارسة الواسعة الانتشار لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، لا تزال مشاكل تحسين النتائج والتشخيص قائمة. وتشمل هذه: إمكانية تحسين التحكم في ضغط الدم لدى السكان ، وفعالية علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم ، وإمكانية الحد من مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
البحث عن طرق جديدة للتأثير على RAAS مستمر بشكل نشط ؛ تتم دراسة أنظمة أخرى متفاعلة بشكل وثيق ويتم تطوير الأدوية ذات آليات العمل المتعددة ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإندوببتيداز المحايدة (NEP) ، ومثبطات الإنزيم المحول للبطين (EPF) ومثبطات NEP ، ومثبطات ACE / NEP / EPF.
مثبطات Vasopeptidase
بالإضافة إلى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المعروف ، فإن vasopeptidases تشمل 2 من البروتينات المعدنية الأخرى للزنك - neprilysin (endopeptidase المحايد ، NEP) والإنزيم المحول للبطانة ، والتي يمكن أن تكون أيضًا أهدافًا للتأثيرات الدوائية.
نيبريليسين هو إنزيم تنتجه البطانة الوعائية ويشارك في تحلل الببتيد الناتريوتريك وكذلك البراديكينين.
يتم تمثيل نظام الببتيد الناتريوتريك بثلاثة أشكال مختلفة: الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (النوع A) ، الببتيد المدر للصوديوم في المخ (النوع B) ، والتي يتم تصنيعها في الأذين وعضلة القلب ، والببتيد C البطاني ، وهي مثبطات RAAS داخلية المنشأ في وظائفهم البيولوجية. و endothelin-1 (الجدول 1). إن التأثيرات القلبية الوعائية والكلوية للببتيد الناتريوتريك هي تقليل ضغط الدم من خلال التأثير على قوة الأوعية الدموية وتوازن الماء والكهارل ، وكذلك في التأثيرات المضادة للتكاثر ومضاد التليف على الأعضاء المستهدفة. في الآونة الأخيرة ، يشارك نظام الببتيد الناتريوتريك في تنظيم التمثيل الغذائي لأكسدة الدهون ، وتكوين الخلايا الشحمية والتمايز ، وتنشيط الأديبونكتين ، وإفراز الأنسولين ، وتحمل الكربوهيدرات ، مما قد يمنح الحماية ضد تطور متلازمة التمثيل الغذائي.
حتى الآن ، أصبح من المعروف أن تطور أمراض القلب والأوعية الدموية يرتبط بخلل في نظام الببتيد الناتريوتريك. لذلك ، في ارتفاع ضغط الدم ، هناك نقص في الببتيد الناتريوتريك ، مما يؤدي إلى حساسية الملح وإعاقة البول. في قصور القلب المزمن (CHF) ، على خلفية النقص ، لوحظ عمل غير طبيعي لهرمونات نظام الببتيد الناتريوتريك.
لذلك ، يمكن استخدام مثبطات NEP لتقوية نظام الببتيد الناتريوتريك من أجل تحقيق تأثيرات قلبية كلوية خافضة للضغط ووقائية إضافية. يؤدي تثبيط النبريليزين إلى تقوية التأثيرات المدرة للبول والمدر للبول والتوسع الوعائي للببتيد الناتريوتريك الداخلي ، ونتيجة لذلك ، يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم. ومع ذلك ، تشارك NEP أيضًا في تدهور الببتيدات الأخرى النشطة في الأوعية ، ولا سيما ATI و ATII و endothelin-1. لذلك ، فإن توازن التأثيرات على النغمة الوعائية لمثبطات NEP متغير ويعتمد على غلبة تأثيرات التضييق والتوسع. مع الاستخدام المطول ، يتم التعبير عن التأثير الخافض للضغط لمثبطات النبريليزين بشكل ضعيف بسبب التنشيط التعويضي لتشكيل ATII و endothelin-1.
في هذا الصدد ، يمكن أن يؤدي الجمع بين تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات NEP إلى زيادة التأثيرات الديناميكية الدموية ومضادات التكاثر بشكل كبير نتيجة لآلية العمل التكميلية ، مما أدى إلى إنشاء أدوية ذات آلية عمل مزدوجة ، متحدة تحت الاسم - مثبطات فازوبيبتيداز (الجدول 2 ، الشكل 1).
تتميز مثبطات vasopeptidases المعروفة بدرجات متفاوتة من الانتقائية لـ NEP / ACE: omapatrilat - 8.9: 0.5 ؛ فازيدوبريلات - 5.1: 9.8 ؛ سامباتريلات - 8.0: 1.2. نتيجة لذلك ، تلقت مثبطات vasopeptidase فرصًا أكبر بكثير لتحقيق تأثير خافض للضغط ، بغض النظر عن نشاط RAAS ومستوى احتباس الصوديوم ، وفي حماية الأعضاء (تراجع التضخم ، الزلال ، تصلب الأوعية الدموية). أكثر الدراسات التي تمت دراستها في الدراسات السريرية كانت omapatrilat ، والتي أظهرت فعالية أعلى لضغط الدم مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وفي المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني أدى إلى زيادة في جزء الإخراج وتحسين النتائج السريرية (دراسات IMPRESS و OVERTURE) ، ولكن دون مزايا مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
ومع ذلك ، في التجارب السريرية الكبيرة باستخدام omapatrilat ، تم العثور على نسبة أعلى من الوذمة الوعائية مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. من المعروف أن نسبة حدوث الوذمة الوعائية عند استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تتراوح من 0.1 إلى 0.5٪ في السكان ، منها 20٪ حالات مهددة للحياة ، وهو ما يرتبط بزيادة متعددة في تراكيز البراديكينين ومستقلباته. أظهرت نتائج دراسة كبيرة متعددة المراكز OCTAVE (العدد = 25302) ، والتي صممت خصيصًا لدراسة حدوث الوذمة الوعائية ، أن حدوث هذا التأثير الجانبي أثناء العلاج باستخدام omapatrilat يتجاوز ذلك في مجموعة إنالابريل - 2.17٪ مقابل 0.68٪ (الخطر النسبي 3.4). تم تفسير ذلك من خلال زيادة التأثير على مستوى الأقارب أثناء التثبيط التآزري لـ ACE و NEP ، المرتبط بتثبيط aminopeptidase P ، والذي يشارك في تحلل البراديكينين.
إن مثبط إنزيم ACE / NEP المزدوج الجديد الذي يمنع vasopeptidase ، ilepatril ، لديه تقارب أعلى لـ ACE من NEP. عند دراسة التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ ilepatril على التأثير على نشاط RAAS والببتيد الناتريوتريك لدى متطوعين أصحاء ، وجد أن الدواء يعتمد على الجرعة (بجرعات 5 و 25 مجم) وبشكل ملحوظ (أكثر من 88٪) يثبط ACE في البلازما لأكثر من 48 ساعة بغض النظر عن حساسية الملح. في الوقت نفسه ، زاد الدواء بشكل كبير من نشاط الرينين في البلازما لمدة 48 ساعة وخفض مستوى الألدوستيرون. أظهرت هذه النتائج قمعًا واضحًا وأطول لـ RAAS ، على عكس مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين راميبريل بجرعة 10 ملغ ، والذي تم تفسيره من خلال تأثير الأنسجة الأكثر أهمية لـ ilepatril على ACE وتقارب أكبر لـ ACE ، ودرجة مماثلة. من الحصار المفروض على RAAS مقارنة بمزيج من irbesartan 150 mg + 10 mg ramipril. على عكس التأثير على RAAS ، فإن تأثير ilepatril على الببتيد الناتريوتريك تجلى من خلال زيادة عابرة في مستوى إفرازه في فترة 4-8 ساعات بعد جرعة 25 مجم ، مما يشير إلى تقارب أقل وأضعف لنيب ويميزها عن أوماباتريلات. علاوة على ذلك ، من حيث مستوى إفراز المنحل بالكهرباء ، فإن الدواء ليس له تأثير ناتريوتريك إضافي مقارنة براميبريل أو إربيسارتان ، وكذلك مثبطات فاسوبيبتيداز الأخرى. يتطور الحد الأقصى من التأثير الخافض للضغط بعد 6-12 ساعة من تناول الدواء ، ويبلغ الانخفاض في متوسط ​​ضغط الدم 5 ± 5 و 10 ± 4 مم زئبق. عند حساسية منخفضة وعالية للملح ، على التوالي. وفقًا لخصائص الحرائك الدوائية ، فإن ilepatril هو دواء أولي مع مستقلب نشط ، يتشكل بسرعة بتركيز أقصى خلال 1-1.5 ساعة ويتم التخلص منه ببطء. المرحلة الثالثة من التجارب السريرية جارية حاليًا.
يتم تمثيل طريق بديل للقمع المزدوج لـ RAAS و NEP من خلال مجموعة من الحصار المفروض على مستقبلات ATII و NEP (الشكل 2). لا تؤثر حاصرات مستقبلات ATII على استقلاب الأقارب ، على عكس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، لذلك يحتمل أن يكون لديهم خطر أقل للإصابة بالوذمة الوعائية. حاليًا ، يخضع العقار الأول ، وهو حاصرات مستقبلات ATII مع تأثير تثبيط NEP بنسبة 1: 1 ، LCZ696 ، لتجارب سريرية من المرحلة الثالثة. يحتوي جزيء الدواء المركب على فالسارتان ومثبط NEP (AHU377) في شكل دواء أولي. في دراسة كبيرة أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم (العدد = 1328) ، أظهر LCZ696 بجرعات 200-400 مجم ميزة في التأثير الخافض للضغط على فالسارتان بجرعات 160-320 مجم في شكل انخفاض إضافي في ضغط الدم بمقدار 5 / 3 و 6/3 مم زئبق. . كان التأثير الخافض لضغط الدم لـ LCZ696 مصحوبًا بانخفاض أكثر وضوحًا في ضغط النبض: بمقدار 2.25 و 3.32 ملم زئبق. بجرعات 200 و 400 مجم ، على التوالي ، والتي تعتبر حاليًا عاملاً تنبؤيًا إيجابيًا للتأثير على تصلب جدار الأوعية الدموية ونتائج القلب والأوعية الدموية. في الوقت نفسه ، أظهرت دراسة المؤشرات الحيوية العصبية أثناء العلاج بـ LCZ696 زيادة في مستوى الببتيد الناتريوتريك بدرجة مماثلة من الزيادة في مستوى الرينين والألدوستيرون مقارنة مع فالسارتان. كان التحمل في المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم جيدًا ، ولم يتم ملاحظة أي حالات من الوذمة الوعائية. تم الانتهاء الآن من تجربة PARAMOUMT في 685 مريضًا يعانون من قصور القلب الاحتقاني و EF. أظهرت نتائج الدراسة أن LCZ696 يقلل من مستوى NT-proBNP بشكل أسرع وأكثر وضوحًا (نقطة النهاية الأولية هي علامة على زيادة نشاط الببتيد الناتريوتريك وسوء التشخيص في CHF) مقارنة بفالسارتان ، ويقلل أيضًا من حجم الأذين الأيسر ، مما يشير إلى تراجع في إعادة تشكيلها. تجري دراسة على المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني وانخفاض EF (دراسة PARADIGM-HF).
مثبطات نظام الإندوثيلين
يلعب نظام البطانة الداخلية دورًا مهمًا في تنظيم توتر الأوعية الدموية وتدفق الدم الإقليمي. من بين الأشكال الإسفينية الثلاثة المعروفة ، يعتبر endothelin-1 هو الأكثر نشاطًا. بالإضافة إلى التأثيرات المعروفة لمضيق الأوعية ، فإن الإندوثيلين يحفز تكاثر وتوليف المصفوفة بين الخلايا ، وأيضًا ، بسبب التأثير المباشر على نبرة الأوعية الكلوية ، يشارك في تنظيم توازن الماء والكهارل. تتحقق تأثيرات الإندوثيلين من خلال التفاعل مع مستقبلات محددة من النوع A و B ، ووظائفهما متناقضة: يحدث تضيق الأوعية من خلال مستقبلات من النوع A ، ويحدث توسع الأوعية من خلال النوع B. في السنوات الأخيرة ، ثبت أن المستقبلات من النوع B تلعب دورًا مهمًا في إزالة endothelin-1 ، أي يؤدي الحصار المفروض على هذه المستقبلات إلى تعطيل التصفية المعتمدة على مستقبلات endothelin-1 وزيادة تركيزه. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك المستقبلات من النوع B في تنظيم التأثيرات الكلوية للإندوثيلين -1 والحفاظ على توازن الماء والكهارل ، وهو أمر مهم.
حاليًا ، تم إثبات دور الإندوثيلين في تطوير عدد من الأمراض ، بما في ذلك. AH ، CHF ، ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، أمراض الكلى المزمنة. يظهر علاقة وثيقة بين مستوى البطانة ومتلازمة التمثيل الغذائي ، والخلل البطاني وتصلب الشرايين. منذ التسعينيات يجري البحث عن مضادات مستقبلات الإندوثيلين المناسبة للاستخدام السريري ؛ 10 عقاقير معروفة بالفعل ("Sentans") بدرجات متفاوتة من الانتقائية للمستقبلات من النوع A / B. أظهر أول مضاد لمستقبلات الإندوثيلين غير الانتقائي - بوسنتان - في دراسة إكلينيكية للمرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم فعالية خافضة للضغط مماثلة لتلك الموجودة في إنالابريل مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. أظهرت المزيد من الدراسات حول فعالية مضادات البطانة في ارتفاع ضغط الدم أهميتها السريرية في علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم والمخاطر القلبية الوعائية العالية. تم الحصول على هذه البيانات في تجربتين سريريتين كبيرتين DORADO (ن = 379) و DORADO-AC (ن = 849) ، حيث تمت إضافة darusentan إلى العلاج المركب الثلاثي في ​​المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم. في دراسة DORADO ، ارتبط مرضى ارتفاع ضغط الدم المقاوم بأمراض الكلى المزمنة والبيلة البروتينية ، ونتيجة لإضافة darusentan ، لم يلاحظ فقط انخفاض كبير في ضغط الدم ، ولكن أيضًا انخفاض في إفراز البروتين. تم تأكيد التأثير المضاد للبروتين لمضادات مستقبلات الإندوثيلين لاحقًا في دراسة أجريت على مرضى اعتلال الكلية السكري باستخدام أفوسنتان. ومع ذلك ، في دراسة DORADO-AC ، لم تكن هناك ميزة في تقليل ضغط الدم الإضافي مقارنة بالمقارنات والعلاج الوهمي ، والذي كان سبب إنهاء المزيد من الدراسات. بالإضافة إلى ذلك ، في 4 دراسات كبيرة حول مضادات البطانة (bosentan ، darusentan ، enrasentan) في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، تم الحصول على نتائج متضاربة ، والتي تم تفسيرها من خلال زيادة تركيز endothelin-1. تم تعليق مزيد من الدراسة لمضادات مستقبلات الإندوثيلين بسبب التأثيرات الضائرة المرتبطة باحتباس السوائل (الوذمة المحيطية ، زيادة الحجم). يرتبط تطور هذه التأثيرات بتأثير مضادات البطانة على مستقبلات النوع B ، مما أدى إلى تغيير البحث عن الأدوية التي تؤثر على نظام البطانة من خلال مسارات أخرى ؛ ومضادات مستقبلات الإندوثيلين حالياً لها مؤشر واحد فقط ، وهو علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي.
مع الأخذ في الاعتبار الأهمية الكبيرة لنظام البطانة في تنظيم نغمة الأوعية الدموية ، يجري البحث عن آلية أخرى للعمل من خلال vasopeptidase - EPF ، والتي تشارك في تكوين endothelin-1 النشط (الشكل 3). يمكن أن يؤدي منع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والجمع بين تثبيط NEP بشكل فعال إلى منع تكوين البطانة 1 وتقوية تأثيرات الببتيد الناتريوتريك. تتمثل مزايا آلية العمل المزدوجة ، من ناحية ، في منع عيوب مثبطات NEP المرتبطة بالتضيق الوعائي المحتمل بوساطة تنشيط البطانة ، ومن ناحية أخرى ، فإن النشاط الناتريوتريك لمثبطات NEP يجعل من الممكن تعويض احتباس السوائل المرتبطة بالحصار غير الانتقائي لمستقبلات البطانة. Daglutril هو مثبط مزدوج لـ NEP و EPF ، وهو في المرحلة الثانية من التجارب السريرية. وقد أظهرت الدراسات تأثيرات واضحة للقلب للدواء بسبب انخفاض في إعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية ، وانحدار التضخم والتليف.
مثبطات الرينين المباشرة
من المعروف أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII تزيد من نشاط الرينين عن طريق آلية التغذية الراجعة ، وهذا هو سبب الهروب من فعالية حاصرات RAAS. يمثل الرينين الخطوة الأولى في سلسلة RAAS ؛ يتم إنتاجه من قبل الخلايا المجاورة للكبيبات في الكلى. الرينين من خلال مولد الأنجيوتنسين يعزز تكوين ATII وتضيق الأوعية وإفراز الألدوستيرون ، كما ينظم آليات التغذية الراجعة. لذلك ، فإن تثبيط الرينين يجعل من الممكن تحقيق حصار أكثر اكتمالا لنظام RAAS. البحث عن مثبطات الرينين مستمر منذ السبعينيات. لفترة طويلة ، لم يكن من الممكن الحصول على شكل فموي من مثبطات الرينين بسبب قلة توافرها الحيوي في الجهاز الهضمي (أقل من 2٪). تم تسجيل أول مثبط الرينين المباشر المناسب للإعطاء عن طريق الفم ، أليسكيرين ، في عام 2007. يتمتع Aliskiren بتوافر حيوي منخفض (2.6٪) ، وعمر نصفي طويل (24-40 ساعة) ، وطريق للتخلص من خارج الكلية. ترتبط الديناميكيات الدوائية للأليسكيرين بانخفاض بنسبة 80 ٪ في مستوى ATII. في الدراسات السريرية التي أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم ، أدى تناول أليسكيرين بجرعات 150-300 مجم / يوم إلى انخفاض في ضغط الدم بنسبة 8.7-13 و14.1-15.8 ملم زئبق. على التوالي ، و DBP - بنسبة 7.8-10.3 و 10.3-12.3 ملم زئبق. . لوحظ التأثير الخافض لضغط الدم من aliskiren في مجموعات فرعية مختلفة من المرضى ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي والسمنة. من حيث الشدة ، كان مشابهًا لتأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات ATII ، ولوحظ تأثير إضافي مع فالسارتان ، وهيدروكلوروثيازيد ، وأملوديبين. أظهر عدد من الدراسات السريرية تأثيرًا عضويًا للدواء: التأثير المضاد للبروتين في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري (دراسة AVOID ، ن = 599) ، انحدار تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم (دراسة ALLAY ، ن = 465). وهكذا ، في دراسة AVOID ، بعد 3 أشهر من العلاج باستخدام اللوسارتان بجرعة 100 مجم / يوم والوصول إلى المستوى المستهدف لضغط الدم (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
بالإضافة إلى ذلك ، يتم إجراء سلسلة من الدراسات السريرية لألسكيرين في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى مع تقييم التأثير على تشخيص المرضى: ALOFT (ن = 320) ، أستروناوت (ن = 1639) ، ATMOSPHERE (ن = 7000) دراسات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، ودراسة ALTITUDE في المرضى الذين يعانون من داء السكري ومخاطر القلب والأوعية الدموية المرتفعة ، ودراسة ASPIRE في المرضى الذين يعانون من إعادة عرض ما بعد الاحتشاء.
خاتمة
لحل مشاكل الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية ، يستمر إنشاء عقاقير جديدة بآلية عمل متعددة معقدة ، مما يسمح بحصار أكثر اكتمالا لـ RAAS من خلال سلسلة من آليات تنظيم الدورة الدموية والعصبية. لا تسمح التأثيرات المحتملة لمثل هذه الأدوية بتوفير تأثير إضافي خافض للضغط فحسب ، بل تتيح أيضًا التحكم في مستويات ضغط الدم لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم المقاوم. تظهر العقاقير ذات آلية العمل المتعددة مزايا في تأثيرها العضوي الواقي بشكل أكثر وضوحًا ، والذي سيمنع حدوث المزيد من الضرر لنظام القلب والأوعية الدموية. تتطلب دراسة فوائد الأدوية الجديدة التي تمنع RAAS مزيدًا من البحث والتقييم لتأثيرها على تشخيص المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى.

الأدب
1 كامبل دي. تثبيط Vasopeptidase: سيف ذو حدين؟ // ارتفاع ضغط الدم. 2003 المجلد. 41. ص 383-389.
2. Laurent S. ، Schlaich M. ، Esler M. الأدوية الجديدة والإجراءات والأجهزة لارتفاع ضغط الدم // لانسيت. 2012. المجلد. 380. ص 591-600.
3. Corti R.، Burnett JC، Rouleau J.L. وآخرون. مثبطات Vasopeptidase: مفهوم علاجي جديد في أمراض القلب والأوعية الدموية؟ // الدوران. 2001 المجلد. 104. ص 1856-1862.
4. Mangiafico S.، Costello-Boerrigter L.C.، Andersen I.A. وآخرون. تثبيط endopeptidase المحايد ونظام الببتيد الناتريوتريك: استراتيجية متطورة في علاجات القلب والأوعية الدموية // Eur. Heart J. 2012 ، دوى: 10.1093 / eurheartj / ehs262.
5. Rouleau J.L.، Pfeffer M.A.، Stewart D.J. وآخرون. مقارنة بين مثبطات vasopeptidase و omapatrilat و lisinopril على تحمل التمرين والمرض في مرضى قصور القلب: تجربة عشوائية IMPRESS // لانسيت. 2000 المجلد. 356. ص 615-620.
6. باكر إم ، كليف آر إم ، كونستام إم إيه. وآخرون. مقارنة بين omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن: Omapatrilat vs Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002 المجلد. 106. ص 920-926.
7. Warner K.K.، Visconti J.A.، Tschampel M.M. حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في المرضى الذين يعانون من وذمة وعائية يسببها مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين // آن. فارماكوثر. 2000 المجلد. 34. ص 526-528.
8. Kostis J.B.، Packer M.، Black H.R. وآخرون. Omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم: محاكمة Omapatrilat القلب والأوعية الدموية مقابل Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hypertens. 2004 المجلد. 17. ص 103-111.
9. عزيزي م ، بيسري أ ، بيرارد س وآخرون. حركية الدواء والديناميكا الدوائية لمثبط فاسوببتيداز AVE7688 في البشر // كلين. فارماكول. هناك. 2006 المجلد. 79. ص 49-61.
10. جو جيه ، نوي أ ، شاندرا ب وآخرون. حركية الدواء والديناميكا الدوائية لـ LCZ696 ، مثبط جديد لمستقبلات الأنجيوتنسين مزدوج التأثير (ARNi) // J. Clin. فارماكول. 2010 المجلد. 50. ص 401-414.
11. Ruilope L.M. ، Dukat A. ، Buhm M. et al. تقليل ضغط الدم باستخدام LCZ696 ، مثبط جديد مزدوج التأثير لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 والنيبريليسين: دراسة مقارنة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، // لانسيت. 2010 المجلد. 375. ص 1255-1266.
12. Solomon S.D. ، Zile M. ، Pieske B. et al. مثبط مستقبلات الأنجيوتنسين Neprilysin LCZ696 في قصور القلب مع جزء طرد محفوظ: تجربة عشوائية محكومة مزدوجة التعمية من المرحلة الثانية // لانسيت. 2012. المجلد. 380 (9851). ص 1387-1395.
13. ليفين إي. Endothelins // N. Engl. جيه ميد. 1995 المجلد. 333. ص 356-363.
14. Dhaun N.، Goddard J.، Kohan D.E. وآخرون. دور endothelin-1 في ارتفاع ضغط الدم السريري: 20 عامًا على // ارتفاع ضغط الدم. 2008 المجلد. 52. ص 452-459.
15. Burnier M. ، مضادات مستقبلات Forni V. Endothelin: مكان في إدارة ارتفاع ضغط الدم الأساسي؟ // نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2011.0: 1-4. دوى: 10.1093 / ndt / gfr704.
16. Krum H. ، Viskoper R.J. ، Lacourciere Y. et al. تأثير مضادات مستقبلات الإندوثيلين ، بوسنتان ، على ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الأساسي. محققو ارتفاع ضغط الدم في بوسنتان // N. Engl. جيه ميد. 1998 المجلد. 338. ص 784-790.
17. ويبر إم إيه ، بلاك إتش ، باكريس جي وآخرون. مضاد انتقائي لمستقبلات الإندوثيلين لخفض ضغط الدم لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم للعلاج: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم بالغفل // لانسيت. 2009 المجلد. 374 ص 1423-1431.
18. بكريس ج.ل ، ليندولم إل إتش ، بلاك H.R. وآخرون. نتائج متباينة باستخدام ضغط الدم في العيادة وضغط الدم المتنقل: تقرير عن تجربة ارتفاع ضغط الدم المقاوم لداروسينتان // ارتفاع ضغط الدم. 2010 المجلد. 56. ص 824-830.
19. Mann J.F. ، Green D. ، Jamerson K. et al. Avosentan لاعتلال الكلية السكري الصريح // J. Am. soc. نفرول. 2010 المجلد. 21. ص 527-535.
20. Kalk P. ، Sharkovska Y. ، Kashina E. et al. يمنع الإنزيم المحول البطاني / مثبط الإندوببتيداز المحايد SLV338 إعادة تشكيل القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم بطريقة مستقلة عن ضغط الدم // ارتفاع ضغط الدم. 2011 المجلد. 57. ص 755-763.
21. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر بواسطة مثبط الرينين النشط نظريًا أليسكيرين (SPP100): مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. 2002 المجلد. 39 (1). ص. E1-8.
22. Alreja G. ، Joseph J. Renin وأمراض القلب والأوعية الدموية: مسار مهتر أم اتجاه جديد؟ // العالم J. Cardiol. 2011 المجلد. 3 (3). ص 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren والعلاج المزدوج في داء السكري من النوع 2 // N. Engl. جيه ميد. 2008 المجلد. 358 (23). ص 2503-2505.
24. Pouleur A.C.، Uno H.، Prescott M.F.، Desai A. (for the ALLAY Investigates). يؤدي قمع الألدوستيرون إلى تراجع تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // J.Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011 المجلد. 12. ص 483-490.
25. Kelly D. J.، Zhang Y.، Moe G. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، هو واقي كلوي في نموذج اعتلال الكلية السكري المتقدم في الفئران // ديابيتول. 2007 المجلد. 50. ص 2398-2404.

تاريخ دراسة نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، والذي تبين أنه الأكثر نجاحًا من حيث تطوير مناهج التعديل الدوائي لنشاطه ، مما يسمح بإطالة عمر المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى بدأت قبل 110 سنوات. متى تم تحديد الرينين - المكون الأول. في وقت لاحق ، في الدراسات التجريبية والسريرية ، كان من الممكن توضيح الدور الفسيولوجي للرينين وأهميته في تنظيم نشاط RAAS في مختلف الحالات المرضية ، والتي أصبحت أساسًا لتطوير استراتيجية علاجية فعالة للغاية - مثبطات الرينين المباشرة.

حاليًا ، أول مثبط الرينين المباشر Rasilez (aliskiren) له ما يبرره حتى في الحالات التي لا يُشار فيها إلى مثبطات RAAS الأخرى - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو يصعب استخدامها بسبب تطور الأحداث الضائرة.

هناك ظرف آخر يجعل من الممكن الاعتماد على الاحتمالات الإضافية لمثبطات الرينين المباشرة في حماية الأعضاء المستهدفة لارتفاع ضغط الدم مقارنة بحاصرات RAAS الأخرى وهو أنه عند استخدام الأدوية التي تمنع RAAS على مستويات أخرى ، وفقًا لقانون التغذية الراجعة السلبية ، هناك هو زيادة في تركيز البرورينين وزيادة نشاط الرينين في البلازما. هذا الظرف هو الذي يلغي الانخفاض الملحوظ في كثير من الأحيان في فعالية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، بما في ذلك من وجهة نظر قدرتها على خفض ضغط الدم المرتفع. بالعودة إلى أوائل التسعينيات ، عندما لم يتم إثبات العديد من التأثيرات الواقية للأعضاء لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بشكل موثوق كما هي اليوم ، فقد تبين أنه مع زيادة جرعاتها ، يزداد نشاط الرينين في البلازما وتركيز أنجيوتنسين في البلازما بشكل ملحوظ. جنبا إلى جنب مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين ، يمكن لمدرات البول الثيازيدية والعروة أن تثير أيضًا زيادة في نشاط الرينين في البلازما.

كان Aliskiren أول مثبط مباشر للرينين ، تم تأكيد فعاليته في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة في المرحلة الثالثة ، والتي لها مدة كافية من العمل وتقلل من ارتفاع ضغط الدم حتى في العلاج الأحادي ، ويمكن اعتبار وصفته الآن كنهج مبتكر لعلاج علاج ارتفاع ضغط الدم. تم إجراء مقارنات لتأثيره على تركيز البلازما ونشاط المكونات الفردية لـ RAAS مع مثبطات ACE و ARBs. اتضح أن أليسكرين وإنالابريل يقللان بشكل متساوٍ تقريبًا من تركيز أنجيوتنسين 2 في البلازما ، ولكن على عكس أليسكيرين ، أدى تناول إنالابريل إلى زيادة نشاط الرينين في البلازما بأكثر من 15 ضعفًا. كما تم توضيح قدرة aliskiren على منع التغيرات السلبية في توازن نشاط مكونات RAAS عند مقارنتها مع ARBs.

أظهر تحليل مجمّع لدراسة سريرية شملت ما مجموعه 8481 مريضًا تلقوا علاجًا أحاديًا أو وهميًا من أليسكيرين أن جرعة واحدة من أليسكيرين بجرعة 150 ملغ / يوم. أو 300 مجم / يوم. تسبب في انخفاض في SBP بمقدار 12.5 و 15.2 ملم زئبق. على التوالي ، مقارنةً بتخفيض قدره 5.9 مم زئبق ، وهمي (R.<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

في عام 2009 ، تم نشر نتائج تجربة سريرية خاضعة للرقابة متعددة المراكز ، حيث تمت مقارنة فعالية أليسكيرين وهيدروكلوروثيازيد في 1124 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم. إذا لزم الأمر ، تمت إضافة أملوديبين إلى هذه الأدوية. بحلول نهاية فترة العلاج الأحادي ، أصبح من الواضح أن أليسكيرين يؤدي إلى انخفاض واضح في ضغط الدم أكثر من هيدروكلوروثيازيد (-17.4 / -12.2 ملم زئبق مقابل -14.7 / -10.3 ملم زئبق ؛ R)< 0,001)

مثبط الرينين المباشر (أليسكيرين)

يحفز إفراز الكلى للرينين ، مما يقلل من حجم الدورة الدموية ونضح الكلى. الرينين ، بدوره ، يحول مولد الأنجيوتنسين إلى أنجيوتنسين 1 ، وهو مقدمة لأنجيوتنسين 2 ، ويؤدي هذا الأخير إلى سلسلة من التفاعلات تؤدي إلى زيادة ضغط الدم. وبالتالي ، فإن كبت إفراز الرينين يمكن أن يقلل من إنتاج أنجيوتنسين 2. أثناء تناول مدرات البول الثيازيدية ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، يزيد نشاط الرينين في البلازما. لذلك ، قد يكون كبت نشاط الرينين استراتيجية فعالة محتملة لقمع نظام الرينين-أنجيوتنسين بأكمله. Aliskiren هو الدواء الأول من فئة جديدة - مثبط الرينين المباشر ، الذي ثبت نشاطه الخافض لضغط الدم. إن التوافر البيولوجي المحسّن للتركيبة الفموية للأليسكيرين مقارنة بالأدوية المعروضة سابقًا من هذا النوع ونصف العمر الطويل يسمح بتناول هذا الدواء مرة واحدة في اليوم.

يقلل Aliskiren بشكل فعال من ضغط الدم سواء في العلاج الأحادي أو بالاشتراك مع مدرات البول الثيازيدية (هيدروكلوروثيازيد) ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (راميبريل وليزينوبريل). ARBs (فالسارتان) أو CCBs (أملوديبين). عندما يتم تناول أليسكيرين مع هذه العوامل الخافضة للضغط ، لا يزيد نشاط الرينين في البلازما ، ولكنه يظل عند المستوى الأساسي أو حتى أقل منه. يتمتع Alixiren بأمان وتحمل يشبه الدواء الوهمي ولا يتفاعل مع مجموعة واسعة من الأدوية ، باستثناء فوروسيميد. توجد حاليًا بيانات محدودة حول فعالية وتحمل أليسكيرين على المدى الطويل في مرضى السكري المصابين بارتفاع ضغط الدم. نتيجة لذلك ، لم يتم تحديد الدور الدقيق لهذا الدواء في علاج ارتفاع ضغط الدم لدى مرضى السكري بشكل كامل.

ALISKIREN (عقار Rasilez) - أقراص 150 مجم و 300 مجم ، جرعة أولية 150 مجم / مرة واحدة يوميًا ، مع عدم كفاية التحكم في ضغط الدم بعد أسبوعين ، يمكن زيادة الجرعة إلى 300 مجم / مرة واحدة يوميًا

آلية العمل. عامل خافض للضغط ، مثبط الرينين الانتقائي للهيكل غير الببتيد. عند استخدام aliskiren كعلاج وحيد وبالاقتران مع عوامل أخرى خافضة للضغط ، يتم تحييد قمع ردود الفعل السلبية ، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط الرينين في البلازما (في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني بمعدل 50-80٪) ، وكذلك المستويات من أنتيتنسين الأول والثاني. بعد الجرعة الأولى ، لا يوجد تفاعل خافض للضغط (تأثير الجرعة الأولى) وزيادة انعكاسية في معدل ضربات القلب استجابة لتوسع الأوعية.

الدوائية.بعد تناوله عن طريق الفم ، يكون الوقت اللازم للوصول إلى أقصى تركيز في البلازما من aliskiren 1-3 ساعات ، والتوافر البيولوجي المطلق هو 2.6 ٪. لا يؤثر تناول الطعام في وقت واحد على الديناميكيات الدوائية للدواء. لذلك ، يمكن تناول أليسكيرين مع الطعام أو بدونه. Aliskiren مرتبط بشكل معتدل ببروتينات البلازما (47-51٪) ، بغض النظر عن التركيز. يبلغ عمر النصف للتخلص من aliskiren 40 ساعة (تتراوح من 34 إلى 41 ساعة). يفرز بشكل رئيسي دون تغيير عن طريق الأمعاء (91٪). يتم استقلاب حوالي 1.4٪ من الجرعة المبتلعة بمشاركة أنزيم CYP3A4. بعد تناوله عن طريق الفم ، تفرز الكلى حوالي 0.6٪ من أليسكيرين. عند استخدام أليسكيرين في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ، لا يلزم تعديل جرعة الدواء. لا تتغير الحرائك الدوائية للأليسكيرين بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف إلى متوسط ​​(درجة Child-Pugh 5-9).

تفاعل الدواء. احتمال تفاعل aliskiren مع أدوية أخرى منخفض. عند استخدام aliskiren مع أحد الأدوية التالية ، قد يتغير C max أو AUC: فالسارتان (ينخفض ​​بنسبة 28٪) ، ميتفورمين (ينقص بنسبة 28٪) ، أملوديبين (يزداد بمقدار 29٪) ، سيميتيدين (19٪ زيادة). نظرًا لأنه وجد في الدراسات التجريبية أن P-glycoprotein (حامل غشاء للجزيئات) يلعب دورًا مهمًا في تنظيم امتصاص وتوزيع aliskiren ، فمن الممكن تغيير الحرائك الدوائية للأخير عند استخدامه في وقت واحد مع المواد التي تمنع P - بروتين سكري (حسب درجة التثبيط). لم يكن هناك تفاعل كبير من أليسكرين مع مثبطات ضعيفة أو متوسطة النشاط للبروتين السكري ، مثل أتينولول وديجوكسين وأملوديبين وسيميتيدين. مع الاستخدام المتزامن مع مثبط نشط لـ P-glycoprotein atorvastatin (بجرعة 80 مجم / يوم) في حالة توازن ، لوحظ زيادة في AUC و C max من aliskiren (جرعة 300 مجم / يوم) بنسبة 50 ٪. مع الإدارة المتزامنة لمثبط نشط لـ P-glycoprotein ketoconazole (200 مجم) و aliskiren (300 مجم) ، لوحظ زيادة في Cmax الأخير بنسبة 80 ٪. في الدراسات التجريبية ، أدى تناول أليسكيرين المتزامن مع الكيتوكونازول إلى زيادة امتصاص الأخير من القناة الهضمية وانخفاض إفرازه مع الصفراء. من المتوقع حدوث تغييرات في تركيز البلازما من aliskiren في البلازما عند استخدامه في وقت واحد مع الكيتوكونازول أو أتورفاستاتين في نطاق التركيزات المحددة عن طريق زيادة جرعة أليسكيرين مرتين. في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة ، تم إثبات سلامة أليسكيرين بجرعة 600 ملغ وزيادة في الجرعة العلاجية القصوى الموصى بها بمقدار مرتين. عند استخدام أليسكيرين مع الكيتوكونازول أو أتورفاستاتين ، لا يلزم تعديل جرعة أليسكيرين. عند استخدامه مع مثبط P-glycoprotein عالي النشاط مثل السيكلوسبورين (200 و 600 مجم) ، أظهر الأفراد الأصحاء زيادة في C max و AUC من aliskiren (75 مجم) بمقدار 2.5 و 5 مرات على التوالي (لا ينصح باستخدامه أليسكيرين في وقت واحد مع السيكلوسبورين). مع الاستخدام المتزامن لـ aliskiren مع فوروسيميد ، هناك انخفاض في AUC و C max من الفوروسيميد بنسبة 28٪ و 49٪ على التوالي. لمنع احتباس السوائل المحتمل عند وصف أليسكيرين مع فوروسيميد في بداية العلاج وأثناءه ، من الضروري تعديل جرعة فوروسيميد اعتمادًا على التأثير السريري. يجب توخي الحذر عند استخدام aliskiren بالتزامن مع أملاح البوتاسيوم أو مدرات البول التي تقتصد البوتاسيوم أو بدائل ملح الطعام المحتوية على البوتاسيوم أو أي منتجات طبية أخرى يمكن أن تزيد من تركيز البوتاسيوم في الدم.

أثر جانبي.من الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - إسهال. ردود الفعل الجلدية: في بعض الأحيان - طفح جلدي من جانب المعلمات المختبرية: نادرا - انخفاض طفيف في تركيز الهيموجلوبين والهيماتوكريت (في المتوسط ​​0.05 مليمول / لتر و 0.16٪ على التوالي) ، والتي لا تتطلب وقف العلاج ، زيادة طفيفة في تركيز البوتاسيوم في مصل الدم (0.9٪ مقابل 0.6٪ مع الدواء الوهمي). ردود الفعل التحسسية: في بعض الحالات - وذمة وعائية.

موانع وقيود.موانع الاستعمال: الأطفال والمراهقون الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا ، الحمل ، الإرضاع (الرضاعة الطبيعية) ، فرط الحساسية لأليسكرين. الاستخدام أثناء الحمل والرضاعة (الرضاعة الطبيعية) هو بطلان.

لم يتم إثبات فعالية وسلامة أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (أكثر من 9 نقاط على مقياس تشايلد-بي).

لم يتم إثبات فعالية وسلامة أليسكيرين: في المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى (مصل الكرياتينين> 150 ميكرو مول / لتر للنساء و> 177 ميكرو مول / لتر للرجال و / أو معدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مل / دقيقة) ، مع المتلازمة الكلوية وارتفاع ضغط الدم الوعائي وأثناء إجراء غسيل الكلى المنتظم.

بحذر ، يجب استخدام أليسيكيرين في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي أحادي الجانب أو الثنائي أو تضيق الشريان في كلية واحدة ، أو داء السكري ، أو انخفاض BCC ، أو نقص صوديوم الدم ، أو فرط بوتاسيوم الدم ، أو المرضى بعد زراعة الكلى.

لم يتم إثبات فعالية وسلامة أليسكيرين: في المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى (مصل الكرياتينين> 150 ميكرو مول / لتر للنساء و> 177 ميكرو مول / لتر للرجال و / أو معدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مل / دقيقة) ، مع المتلازمة الكلوية وارتفاع ضغط الدم الوعائي وأثناء إجراء غسيل الكلى المنتظم ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي حاد في الكبد (أكثر من 9 نقاط على مقياس تشايلد بوغ) ، في المرضى الذين يعانون من تضيق أحادي أو ثنائي في الشرايين الكلوية أو تضيق في الشرايين الكلوية شريان كلية واحدة.

في المرضى الذين يعانون من مرض السكري أثناء العلاج مع أليسكيرين بالاشتراك مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، كانت هناك زيادة في وتيرة فرط بوتاسيوم الدم (5.5 ٪). عند استخدام aliskiren والأدوية الأخرى التي تؤثر على RAAS في مرضى السكري ، من الضروري مراقبة تكوين المنحل بالكهرباء في بلازما الدم ووظيفة الكلى بانتظام.

على خلفية علاج أليسكيرين ، من الممكن زيادة تركيز البوتاسيوم والكرياتينين ونتروجين اليوريا في الدم ، وهو ما يميز الأدوية التي تؤثر على RAAS. في بداية العلاج مع أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من انخفاض BCC و / أو نقص صوديوم الدم (بما في ذلك على خلفية الجرعات العالية من مدرات البول) ، من الممكن حدوث انخفاض ضغط الدم الشرياني المصحوب بأعراض. قبل الاستخدام ، يجب إجراء تصحيح لانتهاكات توازن الماء والملح. في المرضى الذين يعانون من انخفاض BCC و / أو نقص صوديوم الدم ، يجب إجراء العلاج تحت إشراف طبي دقيق.

يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم وتوازن السوائل والكهارل. مثبط مباشر للرينين - أليسكيرين ، عن طريق الحد من نشاط الرينين في البلازما ، له تأثيرات واقية من أمراض القلب والكلية. لا يعتمد التأثير الخافض للضغط على الجنس والعرق والعمر ومؤشر كتلة الجسم. يمكن مقارنة التأثير الخافض لضغط الدم لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ومضادات الكالسيوم. Aliskiren فعال في المرضى الذين يعانون من السمنة ومرض السكري واختلال وظائف الكلى ومتلازمة التمثيل الغذائي.

مثبطات الرينين المباشرة - اليسكيرين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني

يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم وتوازن السوائل والكهارل. مثبط الرينين المباشر - أليسكيرين ، يقلل من نشاط الرينين في البلازما ، ويوفر تأثيرات واقية من أمراض القلب والكلية. التأثير الخافض للضغط مستقل عن الجنس والعرق والعمر ومؤشر كتلة الجسم. التأثير الخافض لضغط الدم لأليسكرين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، مضادات الكالسيوم قابلة للمقارنة. Aliskiren فعال في المرضى الذين يعانون من السمنة والسكري والضعف الكلوي ومتلازمة التمثيل الغذائي.

في سياق دراسة نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، تم تطوير مناهج لتنظيم نشاطه الدوائي. تم تحديد المكون الأول من RAAS ، الرينين ، منذ 110 سنوات. في وقت لاحق ، تم توضيح أهميته في تنظيم نشاط RAAS في الحالات المرضية ، والتي أصبحت أساسًا لتطوير مثبطات الرينين المباشرة (DRIs). يلعب RAAS دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم (BP) وتوازن السوائل والكهارل. تلعب زيادة نشاط RAAS دورًا مهمًا في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، وفشل القلب المزمن (CHF) ، وأمراض الكلى المزمنة ، وتصلب الشرايين الجهازي. يشارك RAAS بشكل مباشر في عمليات نمو الأنسجة وتمايزها ، وتعديل الالتهاب والاستماتة ، بالإضافة إلى تقوية تخليق وإفراز عدد من المواد العصبية. تتحقق التأثيرات الرئيسية لـ RAAS من خلال أنجيوتنسين 2 (ATII) من خلال تحفيز مستقبلات معينة. يؤدي تنشيط النوع الفرعي 1 من مستقبلات الأنجيوتنسين 1 (AT1) إلى تضيق الأوعية ، ويحفز إطلاق الفازوبريسين ، والألدوستيرون ، والإندوثيلين ، والنورإبينفرين. تستمر دراسة الدور الفسيولوجي للأنواع الفرعية الأخرى من مستقبلات الأنجيوتنسين (AT3 و AT4 و ATx). يساهم ATII في تراكم مصفوفة الكولاجين ، وإنتاج السيتوكينات ، والجزيئات اللاصقة ، وتفعيل نظام الإشارات داخل الخلايا ، وزيادة التعبير عن جينات النمط الظاهري للجنين ، ويلعب دورًا مهمًا في إعادة تشكيل عضلة القلب وتضخم البطين الأيسر (LV) ، ويشارك ATII في العمليات إعادة تشكيل الشرايين ، وتكثيف الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج ، يساهم في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم ، قصور القلب الاحتقاني ، تلف الأوعية الدموية الناتج عن تصلب الشرايين ، اعتلال الكلية السكري وغير السكري ، اعتلال الأوعية الدموية في مرض السكري (DM) ، تسمم الحمل عند النساء الحوامل ، مرض الزهايمر. لا يعتمد تطور أمراض القلب والأوعية الدموية على تأثير ضاغط الأوعية لـ ATII.

يعتبر إفراز الرينين الخطوة الأولى في زيادة تخليق ATI و ATII ومنتجات أخرى من سلسلة RAAS. يتم تعديل تنفيذ التأثيرات اللاحقة لـ RAAS بتأثير الرينين على مستقبلات معينة ، مما يؤدي إلى زيادة في ATII.

حتى وقت قريب ، كانت مثبطات RAAS التالية موجودة - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) وحاصرات مستقبلات ATII (ARBs). آلية عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين هي كالتالي: يتم كبح نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مما يؤدي إلى انخفاض في تأثيرات ATII وتباطؤ في تحلل عوامل ضغط الأوعية (البراديكينين والبروستاجلاندين E 2). تمنع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين مستقبلات ATII بشكل تنافسي وتقلل من تأثيرات ATII. توجد مستقبلات الرينين والبرورينين على سطح الخلية. يؤدي تنشيط مسار الإشارات الخلوية بواسطة الرينين إلى حدوث تليف وتضخم خلوي. في السنوات الأخيرة ، تم التحكم في نشاط RAAS عن طريق الحد من إنتاج ATII ، وحصار مستقبلات ATII ومستقبلات الألدوستيرون ، بسبب تقييد إفراز الرينين ، بشكل رئيسي من خلال استخدام حاصرات بيتا. أظهرت العديد من الدراسات أن حدوث انخفاض كافٍ في نشاط RAAS بمساعدة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو الألدوستيرون ، يتم افتراضه وليس تحقيقه في الواقع ، نظرًا لأن ظاهرة "الهروب" من التأثيرات الخافضة للضغط والعضوية لحاصرات RAAS تتطور خلال المدى الطويل. يستخدم. للتغلب على هذه الظاهرة ، يتم استخدام مجموعات من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات البيتا ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + سبيرونولاكتون. يُنظر إلى ظهور PIR على أنه وسيلة لتحقيق سيطرة كاملة على نشاط RAAS والتغلب على ظاهرة "الهروب".

تم تصنيع أول PIRs في السبعينيات ، ولكن أول دواء مناسب للإعطاء عن طريق الفم كان aliskiren (A). A. ، من خلال الارتباط بالجزء النشط من الجزيء المستهدف ، يمنع تفاعله مع مولد الأنجيوتنسين. عن طريق الحد من نشاط الرينين في البلازما (ARP) ، فإن A. لها آثار القلب والكلى. تحفز مثبطات RAAS ARP ، مما يؤدي إلى التأثيرات التالية: تضيق الأوعية في الكبيبة ، والالتهاب ، والتليف (الكلى) ؛ تضخم وتليف وتضيق الأوعية (القلب) ؛ تضخم ، تضخم ، التهاب ، أكسدة الدهون ، تليف (الأوعية) ؛ تضيق الأوعية (الدماغ). يعمل A. عند نقطة تنشيط RAAS ويقلل ARP. على عكس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، يقلل A من مستويات ATI و AII و ARP. الرينين له نشاط إنزيمي وكذلك بوساطة المستقبلات.

حركية الدواء أ. أظهرت الدراسات الإكلينيكية تحمّل A يمكن مقارنته بالدواء الوهمي. تتجاوز مدة عمل هذا الدواء 24 ساعة ، وقد يستمر توسع الأوعية الكلوية لمدة تصل إلى 48 ساعة. يبلغ عمر النصف لـ A حوالي 40 ساعة ، مما يوفر جرعة واحدة في اليوم. جرعة البدء الموصى بها أ هي 150 مجم مع زيادة أخرى إلى 300 مجم. لا تعتمد الخصائص الحركية الدوائية لـ A على صيام نسبة السكر في الدم وتركيزات الهيموجلوبين الغليكوزيلاتي في البلازما. يتم التخلص من الدواء دون تغيير في الصفراء ، وإفرازه في البول<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

الفعالية الخافضة للضغط أ. يعد ARP مؤشرًا ضروريًا ليس فقط لتشخيص الأشكال الثانوية النادرة لارتفاع ضغط الدم (الأوعية الدموية الكلوية). الأهمية السريرية والإنذارية لـ ARP هي كما يلي: يزيد المؤشر مع ارتفاع ضغط الدم مع عوامل الخطر الأخرى (جنس الذكور ، والتدخين ، ومرض السكري من النوع 2 ، والسمنة (Ob.) ، ومتلازمة التمثيل الغذائي) وفي وجود تلف الأعضاء المستهدف ( TOM) (انخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي) ؛ يمكن أن تكون الزيادة في الرينين ARP علاجي المنشأ ، بسبب مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و / أو مدرات البول (العروة ، الثيازيد) ، مما يتسبب في فقدان الصوديوم الكلوي: لوحظ مزيد من التنشيط لـ RAAS ، مما يؤدي إلى فقدان السيطرة على ضغط الدم وتطور قصور القلب الاحتقاني ؛ تؤدي الزيادة في ARP دائمًا إلى تفاقم POM ومضاعفات القلب والأوعية الدموية القاتلة (CV) والمضاعفات الكلوية ؛ زيادة ARP هو عامل مستقل للتأثير الدوائي لـ PIR ، مما يجعل من الممكن تحقيق انخفاض في ضغط الدم وتثبيط تطور POM. يمكن أن يدعي A. دور دواء فعال خافض للضغط في العلاج الأحادي وبالاقتران مع أدوية أخرى. مؤشرات استخدام PIR هي: فرط ضغط الدم المتباين ، ارتفاع ضغط الدم نورمورينين ، حيث يؤدي تنشيط البرورينين والتفعيل الوسيط لمستقبلات البرورينين إلى تدمير الأنسجة. يشار إلى PIR ليس فقط لارتفاع ضغط الدم الوعائي و CHF ، ولكن أيضًا لزيادة تركيز البلازما من البرورينين (ارتفاع ضغط الدم مع فرط نشاط الجهاز العصبي الودي ، متلازمة التمثيل الغذائي ، داء السكري من النوع 2 ، انقطاع الطمث).

يوفر العلاج الأحادي أ خفضًا يعتمد على الجرعة في ضغط الدم الانبساطي (DBP) وضغط الدم الانقباضي (SBP) في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. كشف تقييم فعالية وسلامة A. في 672 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم من الدرجة الأولى والثانية (st.) في دراسة مدتها 8 أسابيع مضبوطة بالغفل عن انخفاض يعتمد على الجرعة في SBP و DBP. استمر التأثير الخافض للضغط لـ A لمدة أسبوعين بعد انسحابه ؛ كان جيد التحمل ؛ لم يختلف تواتر الأحداث الضائرة عن الدواء الوهمي. أ - الاسم التجاري rasilez (P) - بجرعة 150 مجم تقلل SBP بمقدار 13 ملم زئبق. الفن. ، و DBP بمقدار 10.3 ملم زئبق. الفن ، وبجرعة 300 مجم يقلل SBP من 15 إلى 22 ملم زئبق. فن. (اعتمادًا على المادة AG) ، و DBP - بمقدار 11 ملم زئبق. فن. يوفر التحكم في ضغط الدم في فترة الصباح الباكر. بعد إلغاء A ، لا توجد ظاهرة "انتعاش". تحليل مجمع للتجارب السريرية بما في ذلك 8481 مريض. أظهر العلاج بعلاج وحيد أو دواء وهمي ، أن جرعة واحدة من A بجرعة 150 أو 300 مجم / يوم تسببت في انخفاض في SBP بمقدار 12.5 و 15.2 ملم زئبق. فن. على التوالي ، مقارنة بانخفاض قدره 5.9 ملم زئبق. فن. في المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي (ص<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

في عام 2009 ، تم نشر نتائج تجربة إكلينيكية متعددة المراكز ، حيث تمت مقارنة فعالية A و HCTZ (العلاج الأولي الخافض للضغط) في 1124 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم ؛ إذا لزم الأمر ، تمت إضافة أملوديبين إلى هذه الأدوية. بحلول نهاية فترة العلاج الأحادي (الأسبوع 12) ، أصبح من الواضح أن A يؤدي إلى انخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم مقارنة بـ HCTZ (-17.4 / -12.2 ملم زئبق مقابل -14.7 / -10.3 ملم زئبق ، ص.<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

تم إثبات قدرة المستضد أ على خفض ضغط الدم وتقليل البول الزلالي. في دراسة AVOID التي أجريت على 599 مريضًا يعانون من اعتلال الكلية السكري مع ارتفاع ضغط الدم ، تم تقييم تأثير الجمع بين الجرعات القصوى من اللوسارتان و A على البول الزلالي (بنسبة الألبومين / الكرياتينين في البول). ترافق إضافة A (300 مجم / يوم) إلى اللوسارتان (100 مجم / يوم) مع انخفاض كبير في نسبة الألبومين / الكرياتينين في البول بنسبة 20٪ في المجموعة ككل (100٪) ، وفي 24.7٪ بنسبة 50٪ أو أكثر. في مجموعة اللوسارتان + الوهمي ، تم تحقيق انخفاض في نسبة الألبومين / الكرياتينين البولي بنسبة 50٪ أو أكثر في 12.5٪ فقط من المرضى (p<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

ومع العلاج المشترك لارتفاع ضغط الدم.في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​بدون أو مع توفر A. + HCTZ انخفاضًا كبيرًا في DBP و SBP. يحقق المزيد من المرضى التحكم في ضغط الدم باستخدام مجموعة A + HCTZ مقارنةً بمجموعات HCTZ الأخرى. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم و DM ، يقلل A + ramipril ضغط الدم بشكل أفضل من كلا المكونين من العلاج الأحادي. يوفر A تحكمًا أفضل في ضغط الدم بشكل ملحوظ من راميبريل. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، فإن A + فالسارتان يخفض ضغط الدم بشكل أفضل من كلا المكونين للعلاج الأحادي. يقلل أ بشكل ملحوظ من ضغط الدم عند تناوله مع أملوديبين بجرعة 5 ملغ / يوم. أ يزيد من مستوى التحكم في ضغط الدم مقارنة مع أملوديبين بجرعة 5 ملغ / يوم. A. ± HCTZ فعالة في العلاج طويل الأمد لارتفاع ضغط الدم. يوفر A + valsartan ± HCTZ فعالية طويلة الأمد في علاج ارتفاع ضغط الدم (تحليل مؤقت لمدة 6 أشهر من العلاج).

في عام 2009 ، تم نشر تصميم دراسة ALTITUDE (تجربة Aliskiren في داء السكري من النوع 2 باستخدام نقاط النهاية القلبية الكلوية) (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) ، والتي تدرس تأثير الحصار المزدوج لـ RAAS باستخدام مزيج من A والمعيار العلاج (مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB) في مرضى السكري من النوع 2 المعرضين لخطر كبير للإصابة بمضاعفات CVC والمضاعفات الكلوية ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى زيادة RDA. الهدف الأساسي من هذه الدراسة هو تقييم فعالية إضافة A إلى العلاج القياسي على التأثير على نقطة النهاية المشتركة (الموت القلبي الوعائي والمضاعفات: الإنعاش الناجح ، احتشاء عضلة القلب غير المميت ، السكتة الدماغية غير المميتة ، الاستشفاء غير المخطط له بسبب قصور القلب الاحتقاني ؛ تطور الفشل الكلوي في نهاية المرحلة ، ومضاعفة الكرياتينين في الدم ، والوفاة لأسباب تتعلق بتلف الكلى). يجب أن تستمر هذه الدراسة حوالي 4 سنوات ، وقد صممت نتائجها لتبرير استخدام مزيج من أ مع مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB لمنع تطور المتلازمة القلبية الكلوية في مرض السكري من النوع 2. يمكن توقع أكبر كفاءة لـ A في تلك المتغيرات من ارتفاع ضغط الدم ، حيث يوجد ميل لزيادة ARP (ارتفاع ضغط الدم الأساسي الناشئ ، الهدف ، متلازمة التمثيل الغذائي ، داء السكري من النوع 2 ، الفشل الكلوي المزمن). الغالبية العظمى من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم بالفعل في المرحلة الأولى من العلاج يحتاجون إلى علاج مضاد لارتفاع ضغط الدم ، وكما هو موضح في إحدى التجارب السريرية المنشورة مؤخرًا ، كجزء من التوليفات ، يحتفظ A بنشاطه بغض النظر عن ARP الأولي. تعتبر الزيادة في ARP في مرضى ارتفاع ضغط الدم علامة تشخيصية وعامل خطر مستقل لأحداث السيرة الذاتية القاتلة. يعد التعديل الدوائي لـ ARP أحد أكثر الأساليب الواعدة لإدارة مخاطر الأمراض القلبية الوعائية لدى مرضى AH المرتبط بتلف الكلى ومتلازمة التمثيل الغذائي والسمنة. . تم تصميم دراسة AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria in Diabetes) (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) لتقييم إمكانات دواء معين خافض للضغط في حماية الأعضاء المستهدفة في مجموعة متنوعة من المواقف التي تتميز بخطر كبير جدًا قد يؤدي إلى الوفاة. المضاعفات (تضخم LV ، النوع 2 DM). ، HSN). تشير النتائج المؤقتة إلى أن الحصار A المباشر للرينين هو أحد أكثر الاستراتيجيات المتاحة لتحسين التشخيص على المدى الطويل. في دراسة ALLAY (تقييم Aliskiren الأيسر للبطين الأيسر للتضخم) ، تسبب A في انخفاض مؤشر كتلة عضلة القلب LV ، مما يعكس تراجع تضخمها في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وزيادة الوزن. قدم الجمع بين A و losartan انخفاضًا إضافيًا في مؤشر كتلة عضلة القلب LV بنسبة 20 ٪ إضافية مقارنة مع اللوسارتان وحده ، لكن هذا الاختلاف لم يصل إلى قيمة ذات دلالة إحصائية. وفقًا لنتائج دراسة ALOFT (دراسة ALiskiren Observation of heart Failure Treatment) ، أدت إضافة A إلى نظام العلاج القياسي لـ CHF مع علامات سوء التشخيص (الزيادة المستمرة في تركيز البلازما من الببتيد الناتريوتريك) وارتفاع ضغط الدم إلى زيادة تحسين النسبة من حجم الارتجاع التاجي إلى منطقة فتحة التاج وتدفق الدم عبر النقل. بفضل A ، كان من الممكن تحقيق انخفاض في تركيز علامات التنشيط العصبي الرضعي غير التكيفي (مستويات البلازما من الببتيد الناتريوتريك في الدماغ وسلائفه N-aminoterminal (NT-pro BNP) ، تركيز الألدوستيرون البولي ، ARP). يتم تحديد احتمالات استخدام A لغرض منع تطور تلف الكلى من خلال سلامته العالية ، ومن الواضح أنه يتفوق بشكل كبير على حاصرات RAAS الأخرى (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومضادات الألدوستيرون) بسبب انخفاض مخاطر زيادة الكرياتينين في الدم والبوتاسيوم. يُفرز في الغالب في الصفراء بدلاً من البول ، ويحتفظ A بتأثيره الخافض للضغط ولكنه لا يضعف وظائف الكلى في المرضى الذين يعانون من انخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي. في طب الكلى يمكن أن يكون الحصار العنيف لـ RAAS بمساعدة عدة فئات من الأدوية المستخدمة في وقت واحد فعالاً من حيث منع الفشل الكلوي في نهاية المرحلة. يقلل أ من البول الزلالي (يتفوق بشكل كبير على العلاج الأحادي مع كل دواء) واحتمال حدوث تدهور لا رجعة فيه في وظائف الكلى في مجموعة من المرضى (مع بيلة بروتينية> 1 جرام / يوم) ، كما هو موضح في دراسة COOPERATE (العلاج المركب لأنجي أوتنسين - مستقبلات مستقبلات ثاني أكسيد الكربون ومثبطات إنزيم الأنجيوتنسين المنقوش في أمراض الجهاز التناسلي غير الشحمية). أظهرت دراسة ONTARGET (OngoiNg Telmisartan Alone بالاشتراك مع Ramipril Global Endpoint Trial) أن الجمع بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين يرتبط باحتمالية أكبر لحدوث انخفاض ضغط الدم الشرياني وفرط بوتاسيوم الدم ، وبالمقارنة مع العلاج الأحادي مع هذه الأدوية ، فهو مرتبط بحدوث نقص في ضغط الدم. زيادة وتيرة بدء برنامج غسيل الكلى ومضاعفة كرياتين الدم في المرضى المعرضين لمخاطر عالية مع POM. قد تكون الأشياء التي يتم توضيح خصائص الحماية الكلوية لـ A. AH المرتبطة بانخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي ؛ ارتفاع ضغط الدم في أمراض الكلى المزمنة مع البيلة البروتينية (بما في ذلك الكلوية) وبدونها (على سبيل المثال ، اعتلال الكلية الخلالي الأنبوبي) ؛ ارتفاع ضغط الدم في الأوعية الدموية من أصول مختلفة. المرضى الذين ، لأسباب مختلفة ، لديهم زيادة في نسبة الكرياتينين في الدم أو فرط بوتاسيوم الدم عند استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ؛ الفشل الكلوي المزمن النهائي ، بما في ذلك أولئك الذين عولجوا بغسيل الكلى البرنامجي أو غسيل الكلى الصفاقي الدائم في العيادات الخارجية ؛ متلقي زرع الكلى.

تتطلب فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط (AIDs) مزيدًا من البحث لزيادة كمية الأدلة لإبطاء تقدم POM.

من الواضح أن A ، يُشار إليه لمعظم فئات المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، وينعكس هذا الظرف في التوصيات الروسية بشأن ارتفاع ضغط الدم لتشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم (المراجعة الرابعة ، 2010) كفئة إضافية من الأدوية الخافضة للضغط للعلاج المركب. مع تطور تلف الكلى ، قد يكون A فعالًا في منع الفشل الكلوي في نهاية المرحلة وتحسين تشخيص هؤلاء المرضى.

على ال. أندريشيف ، ز. جاليفا

جامعة ولاية قازان الطبية

Andreichev Nail Alexandrovich - مرشح العلوم الطبية ، أستاذ مشارك ، قسم العلاج وأمراض القلب

الأدب:

1. Bauer J.H.، Reams G.P. مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول. فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط // القوس. المتدرب. ميد. - 1995. - المجلد. 155 (13). - ر. 1361-1368.

2. كيم S. ، Iwao H. الآليات الجزيئية والخلوية للأنجيوتنسين II بوساطة أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى // فارماكول. القس. - 2000. - المجلد. 52 (1). - ر 11 - 34.

3. براون إم جي أليسكيرين // الدورة الدموية. - 2008. - المجلد. 118 (7). - ر 773-784.

4. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. الدور المحوري لمستقبلات الرينين / البرورينين في إنتاج الأنجيوتنسين 2 والاستجابات الخلوية لـ rennin // Clin. يستثمر. - 2002. - المجلد. 109 (11). - ر. 1417-1427.

5. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر عن طريق مثبط الرينين النشط عن طريق الفم Aliskiren (SPP100): مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. - 2002. - المجلد. 39 (1). - ر 1-8.

6. Zhao C. ، Vaidyanathan S. ، Dieterich H. A. et al. تقييم التفاعل الحرائك الدوائية بين مثبط الرينين المباشر الفموي أليسكيرين وفوروسيميد: دراسة في متطوعين أصحاء // كلين. فارماكول. هناك. - 2007. - المجلد. 81 (ملحق 1). - S. 110 (PIII-78).

7. Gradman A.H. ، Kad R.Renin تثبيط في ارتفاع ضغط الدم // صباحا. كول. كارديول. - 2008. - المجلد. 51 (5). - ص 519-528.

8. Oh B.-H. ، Mitchell J. ، Herron J.R. وآخرون. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط الرينين الفموي ، فعالية تعتمد على الجرعة والتحكم المستمر في ضغط الدم على مدار 24 ساعة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // Am. كول. كارديول. - 2007. - المجلد. 49. - س 1157-1163.

9. فيشر إن دي ، جان دانسر إيه إتش ، نوسبيرجر ج وآخرون. الاستجابات الكلوية والهرمونية لتوجيه تثبيط الرينين مع أليسكيرين في الدورة الدموية البشرية السليمة. - 2008. - المجلد. 117 (25). - س 3199-3205.

10. Dahlo F.B. ، Anderson D.R. ، Arora V. et al. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط مباشر للرينين ، فعالية خافضة للضغط وتحمل ممتاز بغض النظر عن العمر أو الجنس في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم (abstr) // Clin. ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 9 (ملحق أ). - S.A157.

11. Andersen K. ، Weinberger M.H. ، Egan B. وآخرون. الفعالية والسلامة المقارنة لأليسكرين ، مثبط الرينين المباشر الفموي ، وراميبريل في ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مدتها 6 أشهر // ارتفاع ضغط الدم. - 2008. - المجلد. 26. - ص 589-599.

12. شميدر R.E. ، فيليب T. ، Guerediaga J. et al. الفعالية طويلة الأمد الخافضة للضغط وسلامة مثبط الرينين الفموي المباشر Aliskiren. تجربة مقارنة عشوائية مزدوجة التعمية لمدة 12 شهرًا مع هيدروكلوروثيازيد // الدورة الدموية. - 2009. - المجلد. 119. - ص 417-425.

13. بريسكوت إم إف ، بوي إس دبليو ، لو بريتون إس وآخرون. الفعالية الخافضة للضغط لمثبط الرينين المباشر أليسكيرين عند إضافته إلى علاج هيدروكلوروثيازيد في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة وارتفاع ضغط الدم // صباحا. كول. كارديول. - 2007. - المجلد. 49 (9 ، ملحق أ). - س 370 أ. - (ص 1014-169).

14. بيرسون ف. ، روسينج ب. ، شجودل ك. وآخرون. الدورة الزمنية للتأثيرات المضادة للبروتين وخافضة للضغط لتثبيط الرينين المباشر في مرض السكري من النوع 2 // Kidney Int. - 2008. - المجلد. 73 (12). - س 1419-1425.

15. Parving H.H.، Persson F.، Lewis J.B. وآخرون. تجنب محققي الدراسة. Aliskiren مع اللوسارتان في مرض السكري من النوع 2 واعتلال الكلية // N. Engl. جيه ميد. - 2008. - المجلد. 358 (23). - س 2433-2446.

16. الأردن J. ، إنجلي S. ، بويي S.W. وآخرون. تثبيط الرينين المباشر مع أليسكيرين في مرضى السمنة المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني // ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 49. - س 1-9.

17. Uresin Y. ، Taylor A. ، Kilo C. et al. فعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين وراميبريل بمفردهما أو مع مرضى السكري وارتفاع ضغط الدم // الرينين. أنجيوتنسين ألدوستيرون سيستم. - 2007. - المجلد. 8. - س 190-198.

18. Oparil S. ، Yarrows S. ، Patel S. et al. فعالية وسلامة الاستخدام المشترك لأليسكرين وفالسارتان في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية // لانسيت. - 2007. - المجلد. 370. - ص 221-229.

19. دروموند دبليو ، مونجر إم إيه ، إيسوب إم آر. وآخرون. الفعالية الخافضة للضغط لمثبط الرينين المباشر الفموي أليسكيرين كعلاج إضافي في المرضى الذين لا يستجيبون لأملوديبين أحادي العلاج // كلين. ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 9. - ص 742-750.

20. Chrysant S.G.، Murray A.V.، Hoppe U.C. وآخرون. سلامة وتحمل وفعالية أليسكيرين على المدى الطويل بالاشتراك مع فالسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم: تحليل مؤقت لمدة 6 أشهر // Curr. ميد. الدقة. رأي. - 2008. - المجلد. 24 (4). - س 1039-1047.

21. تجربة Aliskiren في مرض السكري من النوع 2 باستخدام نقاط النهاية القلبية الكلوية (ALTITUDE): الأساس المنطقي وتصميم الدراسة // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - المجلد. 24 (5). - س 1663-1671.

22. Stanton A.V.، Dicker P.، O'Brien E.T. ينتج عن العلاج الأحادي Aliskiren أكبر انخفاض في ضغط الدم وأقله في المرضى الذين يعانون من مستويات PRA عالية ومنخفضة خط الأساس ، على التوالي // Am. J. ارتفاع ضغط الدم. - 2009. - المجلد. 22. - س 954-957.

23. Mukhin N. A. ، Fomin V. V. Plasma renin activity - عامل خطر وهدف مستقل للعلاج الخافض للضغط: دور aliskiren // Consilium Medicum. - ت. 11. - 2009. - رقم 10. - س 3-6.

24. Solomon S.D.، Appelbaum E.، Manning W.J. وآخرون. تأثير مثبط الرينين المباشر Aliskiren ، إما بمفرده أو بالاشتراك مع Losartan ، مقارنةً مع Losartan ، على كتلة البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر // تقييم Aliskiren Left البطين الأيسر لتضخم (ALLAY). قدم الكلية الأمريكية لأمراض القلب. الدورة العلمية السنوية السابعة والخمسون ، 31 مارس 2008.

25. مولودية. موراي جيه في ، بيت ب ، لاتيني آر وآخرون. آثار مثبط الرينين المباشر الفموي اليسكيرين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب العرضي // الدورة الدموية وفشل القلب. - 2008. - المجلد. 1. - س 17-24.

26. ناكاو ن. ، يوشيمورا أ. ، موريتا هـ. وآخرون. الجمع بين العلاج لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ومثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في مرض الكلى غير السكري (COOPERATE): تجربة معشاة ذات شواهد // لانسيت. - 2003. - المجلد. 361 (9352). - ص 117-124.

27. Mann I.F.، Schmieder R. E.، Mc.Queen M. et al. النتائج الكلوية مع telmisartan أو ramipril أو كليهما ، في الأشخاص المعرضين لخطر الأوعية الدموية المرتفع (دراسة ONTARGET): تجربة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، محكومة // لانسيت. - 2008. - المجلد. 372 (9638). - ص 547-553.

28. Chazova I.E.، Fomin V.V.، Paltseva E.M. مثبط الرينين المباشر اليسكيرين - إمكانيات جديدة لحماية الكلى في ارتفاع ضغط الدم الشرياني // طب الكلى السريري. - رقم 1. - 2009. - ج 44-49.

29. Chazova I.E.، Fomin V.V. مثبط الرينين المباشر أليسكيرين: إمكانيات تصحيح متلازمة القلب الكلوي // ارتفاع ضغط الدم الجهازي. - 2009. - رقم 4. - ج 53-58.

30. تشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني: التوصيات الروسية // ارتفاع ضغط الدم النظامي. - 2010. - رقم 3. - ج 5-26.

03.07.2012

386 المشاهدات ١٤ مايو ٢٠١٩

مع ارتفاع ضغط الدم الشرياني (ارتفاع ضغط الدم) ، تزداد كمية إنزيم الرينين في الدم. وهذا يؤدي إلى زيادة مستمرة وطويلة في كمية بروتين أنجيوتنسين 2 في الدم وأنسجة الجسم ، ولأنجيوتنسين 2 تأثير مضيق للأوعية ، ويعزز احتباس الصوديوم والماء في الجسم ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم. يؤدي ارتفاع مستوى الأنجيوتنسين 2 في الدم والأنسجة لفترة طويلة إلى زيادة مستمرة في ضغط الدم ، أي ارتفاع ضغط الدم الشرياني. مثبط الرينين - دواء يتحد مع الرينين ، ونتيجة لذلك يتم تحييد الرينين ويفقد النشاط الأنزيمي. يؤدي هذا بشكل مترابط إلى انخفاض مستوى أنجيوتنسين 2 في الدم والأنسجة - إلى انخفاض في ضغط الدم.

AT2 له تأثير مضيق للأوعية ، ويعزز احتباس الصوديوم والماء في الجسم. هذا يؤدي إلى زيادة وزيادة حجم الدورة الدموية. ثانياً ، هناك زيادة في قوة تقلصات القلب. كل هذا يؤدي في المجموع إلى زيادة (BP) في كل من الانقباضي (العلوي) والانبساطي (السفلي). كلما ارتفع مستوى الرينين في الدم ، كلما ارتفع مستوى AT2 في الدم ، ارتفع ضغط الدم.

تسلسل التحولات الأنزيمية: الرينين + مولد الأنجيوتنسين = أنجيوتنسين 1 + إيس = أنجيوتنسين 2 ، يسمى نظام رينين أنجيوتنسين (RAS)أو نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS). عن طريق تنشيط (نشاط متزايد) من RAS يعني زيادة في مستوى الدم من الرينين ، AT2.

يؤدي ارتفاع مستوى الرينين في الدم إلى زيادة مستوى AT2 في الدم والأنسجة. يؤدي ارتفاع مستوى AT2 في الدم والأنسجة لفترة طويلة إلى زيادة مستمرة في ضغط الدم ، أي -.

يؤدي انخفاض مستوى الرينين في الدم إلى انخفاض مستوى AT2 في الدم والأنسجة - إلى انخفاض في ضغط الدم.

مثبط الرينين- مادة طبية تدخل في تركيبة مع الرينين ، ونتيجة لذلك يتم تحييد الرينين ، وتفقد نشاطها الأنزيمي ، ويقل النشاط الأنزيمي للرينين في الدم. الرينين المرتبط بمثبط الرينين يفقد قدرته على شطر مولد الأنجيوتنسين إلى AT1. في الوقت نفسه ، هناك انخفاض مترابط في مستوى AT2 في الدم والأنسجة - انخفاض في ضغط الدم ، وانخفاض في نشاط RAS ، وتحسين تدفق الدم ، وإمداد الدم لأعضاء وأنسجة الجسم. جسم.

أليسكيرينيُعد حاليًا مثبط الرينين الأول والوحيد الذي أجريت به جميع مراحل التجارب السريرية والذي أوصي به لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني منذ عام 2007.

مادة طبية أليسكيرينالتي تنتجها صناعة الأدوية تحت الأسماء التجارية (التجارية):

1. راسيليزفي شكل دواء بسيط يحتوي على مادة دوائية واحدة فقط - أليسكيرين ؛
2. كو راسيليزفي شكل دواء مركب (معقد) يحتوي على دوائين: مثبط الرينين Aliskiren وعقار مدر للبول Hydrochlorothiazide (مدر للبول ، ثيازيد).

يمكنك وضع ملاحظاتك وتعليقاتك على استخدام مثبط الرينين Aliskiren لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني أدناه.