5 alfa reduktazės blokatorius moterims. Veiksmingiausi vaistai vyrų prostatos adenomai gydyti

Farmakologinė grupė: preparatai prostatos ligų gydymui ir profilaktikai; 5-alfa reduktazės inhibitoriai

Avodart (dutasteridas)- fermento 5-alfa reduktazės inhibitorius. Reduktazės inhibitoriai neleidžia testosteronui virsti labiau androgenišku DHT komponentu (dihidrotestosteronu). DHT buvo susijęs su daugeliu vyrų sutrikimų, įskaitant vyrų plaukų slinkimą ir gerybinę prostatos hiperplaziją. Avodart yra kliniškai patvirtintas simptominei gerybinei prostatos hiperplazijai (GPH) gydyti. Nepaisant to, kad Avodart struktūra ir veikimas yra artimas finasteridui, jis skiriasi nuo pirmosios kartos reduktazės inhibitorių savo selektyvumu audiniuose. Finasteridas slopina 2 tipo 5-alfa reduktazės izofermentą, daugiausia esantį galvos odoje ir prostatos liaukoje.

dutasteridas neveikia specifiškai, bet slopina tiek 1, tiek 2 tipo reduktazes. Taigi jis slopina DHT konversiją visuose audiniuose, įskaitant galvos odą, kepenis, prostatą ir odą. Dėl šios priežasties jis taip pat sumažina sisteminį DHT kiekį daug veiksmingiau nei finasteridas.

Dihidrotestosteronas yra pagrindinis androgenas, atsakingas už prostatos liaukinio audinio hiperplaziją. Didžiausias dihidrotestosterono koncentracijos plazmoje sumažėjimas priklauso nuo dozės ir stebimas praėjus 1-2 savaitėms nuo gydymo 0,5 mg per parą doze pradžios (sumažėja atitinkamai 85 ir 90%). Sumažina prostatos dydį, pagerina šlapinimąsi ir sumažina ūminio šlapimo susilaikymo riziką bei chirurginio gydymo poreikį.

dutasteridas ir kultūrizmas

Slopinamasis DHT poveikis, kurį teikia Avodart (Dutasteridas), gali sudominti kultūristus ir sportininkus, ypač susirūpinusius testosterono steroidų androgeniniais komponentais. Dutasteridas gali slopinti androgeninį šalutinį poveikį, atsirandantį dėl DHT konversijos, ženkliai pakeisdamas testosterono preparatų profilį. Naudojant vidutines testosterono dozes, gali žymiai sumažėti riebi oda ir spuogai. Vyrams, kenčiantiems nuo nuplikimo, Avodart taip pat gali sumažinti testosterono poveikį plaukų linijai.

Reikėtų pažymėti, kad kaip selektyvus 2 tipo inhibitorius, Finasteridas taip pat veiksmingai mažina DHT kiekį galvos odoje (ir sumažina testosterono poveikį plaukų linijai), tačiau ne taip gerai mažina riebią odą ir spuogus.

Kalbant apie bendrą potencialą, žurnale „Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism“ (2004 m. gegužės mėn.) paskelbtas tyrimas tiesiogiai palygina Avodartas su artimiausiu ryšiu finasteridas. Šiame tyrime 399 vyrai, kenčiantys nuo gerybinės hipertrofijos, buvo suskirstyti į tris grupes dutasteridas(vartojant 0,01, 0,05, 0,5, 2,5 arba 5,0 mg per parą dozes), finasteridą (0,5 mg per parą) arba placebą, 24 savaites. Per 24 savaites dutasterido grupėje buvo pastebėtas stiprus DHT slopinimas. Teigiamas vaisto poveikis buvo pastebimas vartojant įvairias dozes. Taigi, pavyzdžiui, 5 mg paros dozė sumažino DHT lygį 98,4%, o 1/10 šios dozės dalies (0,5 mg per dieną, nustatyta gydomoji dozė) sumažino DHT lygį vidutiniškai 94,7%.

Rezultatai labai skyrėsi nuo 5 mg grupės Finasteridas kur buvo pastebėtas tik 70,8% slopinimas. Tyrėjai taip pat pastebi reikšmingus rezultatų skirtumus grupėje Finasteridas kai kuriems pacientams nustatytas tik 50-55% DHT slopinimas.

Be privalumų, 5-alfa reduktazės aktyvumo mažinimas turi ir tam tikrų trūkumų. Viena vertus, stiprūs androgenai, tokie kaip DHT, skatina nervų ir raumenų komunikaciją, padeda ugdyti jėgą ir raumenų masę. Reduktazės inhibitorių vartotojai dažnai praneša apie didžiausio pakėlimų skaičiaus sumažėjimą iškart po vaisto vartojimo pradžios. Be to, gali sumažėti lytinis potraukis, nes mažėja DHT koncentracija.

DHT taip pat veikia kaip aktyvus endogeninis antiestrogenas, nes šis nearomatizuojamas steroidas konkuruoja su kitomis medžiagomis (pvz., aromatizuojamu testosteronu), kad prisijungtų prie aromatazės fermento. Nesant šios konkurencijos, gali pasireikšti ginekomastija ar kitas šalutinis estrogeninis poveikis.
Ginekomastija yra nurodyta kaip šalutinis šio produkto poveikis, nors šios ligos dažnis tyrimų metu buvo labai mažas (1,1% vartotojų).

Istorija

dutasteridas pirmą kartą aprašytas 1997 m. Vaistą sukūrė amerikiečių farmacijos kompanija GlaxoSmithKline ir 2001 m. lapkritį patvirtino FDA, o po metų jį išleido Glaxo prekiniu pavadinimu Avodart. „GlaxoSmithKline“ tuo pačiu pavadinimu taip pat parduoda vaistą keliose kitose Europos ir Pietų Amerikos šalyse.

Avodart tiekiamas minkštose želatinos kapsulėse, kurių kiekvienoje yra 0,5 mg.

Struktūrinės charakteristikos

Avodartas yra sintetinis 4-azasteroidas. Jis turi cheminį pavadinimą (5, 17,)-N-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)-3-okso-4-azaandrost-1-en-17-karboksamidas.

Atsargumo priemonės naudojant (nėštumas)

Nėštumo metu vaisto vartoti negalima. Atminkite, kad Avodart gali prasiskverbti per odą. Nėščioms moterims arba moterims, kurios gali pastoti, Avodart kapsules vartoti griežtai draudžiama. DHT blokuojantis Avodart poveikis gali sukelti rimtų problemų vyriškojo vaisiaus vystymuisi, net jei vaisto vartojama labai mažais kiekiais.

Šiek tiek Avodart gali būti ir spermoje. Vis dar nežinoma, ar lytinių santykių metu vaistas gali būti absorbuojamas pakankamais kiekiais, kad pakenktų besivystančiam vyriškos lyties vaisiui. Gydymo metu rekomenduojama naudoti prezervatyvus arba susilaikyti nuo lytinio akto.

Avodart (Dutasterido) šalutinis poveikis

Viskas labai asmeniška- impotencija, sumažėjęs lytinis potraukis, sutrikusi ejakuliacija, ginekomastija, alerginės reakcijos (odos išbėrimas, niežulys, dilgėlinė, lokalizuota edema).

Avodart (Dutasterido) vartojimo instrukcijos

Reduktazės inhibitoriai negali visiškai apsaugoti vartotojo nuo androgeninio šalutinio poveikio, pvz., steroidų sukelto plaukų slinkimo, riebios odos ir spuogų. Reduktazės inhibitoriai sumažina šį šalutinį poveikį sumažindami, o ne pašalindami androgeninio aktyvumo lygį odoje ir galvos odoje. Androgeninį ir anabolinį poveikį sukelia tie patys receptoriai, todėl šiuo metu nėra galimybės visiškai atskirti šių dviejų savybių.

Dihidrotestosteronas taip pat nėra išskirtinis savo gebėjimu skatinti androgenetinę alopeciją (vyrišką nuplikimą). Todėl DHT slopinimas nesuteikia visiškos apsaugos nuo šio šalutinio poveikio. Reduktazės inhibitoriai taikomi tik su testosteronu, metiltestosteronu ir fluoksimesteronu. Šie trys vaistai paverčiami stipriais reduktazės fermento „dihidro“ dariniais.

Nandrolonas ir kai kurie jo dariniai susilpnėja sąveikaujant su šiuo fermentu, nes jų „dihidro“ metabolitai labai silpnai jungiasi su androgenų receptoriais. Reduktazės slopinimas gali sustiprinti androgeninį šalutinį poveikį.
Methandrostenolonas ir boldenonas virsta stipresniais 5-alfa redukuotais metabolitais, bet ne tiek, kad jie paveiktų androgeniškumą.
Trenbolonas – iš jo nesusidaro DHT
Testosterono esteriai – labai aktyviai paverčiami DHT
Ganadotropinas - pats savaime yra saugus, tačiau sukelia testosterono gamybą, kuris labai aktyviai paverčiamas DHT

Sąrašas vaistų, kurių neturėtumėte vartoti, jei esate linkę į neigiamas reakcijas dėl didelio DHT!
Oksandralonas
Turinabolas
Stanazololis
Provironas (Mesterolone)
Masteronas (Drostanolone)
Oksimetalonas

Kai mediciniškai vartojamas simptominei gerybinei prostatos hiperplazijai (GPH) gydyti, Dutasteridas vartojamas 0,5 mg (1 kapsulė) per parą. Kultūristai ir sportininkai, norėdami sumažinti androgeniškumą vartojant testosteroną, metiltestosteroną ar fluoksimesteroną, dutasteridas paprastai vartojamas 0,5 mg (1 kapsulė) kartą per 1–2 dienas. Vaistas paprastai vartojamas visą steroidų vartojimo laiką.

Vaisto Avodart (Dutasteridas) sinonimai (analogai)

GlaxoSmithKline platina šį vaistą JAV, Europoje ir Pietų Amerikoje su prekės ženklu Avodart.

Be to, daugybė kitų pavadinimų galima rasti daugelyje tarptautinių rinkų, įskaitant Austriją (Avolve, Zyfetor), Graikiją (Duagen), Indiją (Duprost), Nyderlandus (Duagen), Portugaliją (Duagen) ir Ispaniją (Duagen). ). Rusijoje jis parduodamas pavadinimu Avodart.

Prieinamumas:

Vaistas Avodartas yra dvigubas 5a-reduktazės inhibitorius, naudojamas prostatos liaukos ligų gydymui ir profilaktikai. Rusijos Federacijos teritorijoje vaistas išduodamas pagal receptą. Tačiau daugeliu atvejų galite išsiversti be recepto.

Kaip kovoti su spuogais ir lėtu plaukų slinkimu nuo steroidų, jei prostatito nepakanka?

Patyręs receptas plaukų slinkimo prevencijai:
1) Šampūnas Nizoral - plauti 1-2 kartus per savaitę
2) Minoksidilis prieš miegą išsitepti – ekonomiškas variantas
3) Kaukė 30 minučių, 3-4 kartus per savaitę:
Kofeinas 2 ampulės
Sviestas avokadas
Jojobos aliejus už dangtelio
Lašas šampūno.
Išmaišykite, patrinkite, uždėkite dangtelį ar batų užvalkalą 30 minučių.

Prieš aknę:
Salicilo rūgštis + 5 tabletės aspirino + 5 tabletės levomicetino
Viską įtrinkite ir tepkite ryte ir vakare.
Pagal 1-2 savaičių rezultatus ir rezultatą.

Dabar apie Finasteridą ir kuo jis skiriasi nuo Dutastrido?

finasteridas- blokuoja pirmo tipo 5a-reduktozę, todėl testas praktiškai nevirsta DHT. Vaistas pradedamas vartoti iš karto nuo pirmos kurso dienos, o baigiamas praėjus 4-6 savaitėms po kurso. Nebrangus finisterido PENESTER analogas kainuoja apie 400 rublių. paprastai vartokite 1/4 tabletės per dieną. Esant sunkiam steroidiniam alopecijai, dozė padidinama iki 1/2 arba iki 1 tabletės per dieną

DUTASTERIDAS (AVODARTAS)- blokuoja abiejų tipų 5a-reduktozes, tai leidžia iki minimumo sumažinti steroidų alopecijos riziką.
Vaistas turi kumuliacinį poveikį, o tai reiškia, kad norint pasiekti darbinę vaisto koncentraciją organizme, pirmą savaitę reikia įkrauti didinant dozę iki 3-4 kapsulių, po to visą kursą. po vieną kapsulę per dieną arba pradėti vartoti 3-4 savaites prieš kursą po vieną kapsulę per dieną, o visą kursą po 1 kapsulę per dieną, baigti gerti praėjus 2 savaitėms po steroidų kurso atšaukimo.

Populiariausi klausimai ir diskusijos:
„Ar 5a-reduktozės blokatoriai sumažina kurso veiksmingumą? , "Ar jie blokuoja androgenines vaistų savybes?".
Atsakymas: jie nesumažina ir neblokuoja, o priešingai – padidina narkotikų grąžą! Reikalas tas, kad tam tikra dalis steroidų 5a-reduktozė paverčiama DHT, o kaip žinia, DHT neskatina raumenų ląstelių augti, tiesiog nėra DHT receptorių, todėl dalis steroidų tampa neaktyvūs, t.y. į DHT jie tampa nenaudingi raumenų augimui. Todėl, neleisdami steroidams paversti DHT, paliekame steroidą „darbinėje“ būsenoje, taip padidindami ciklo grąžą.

Apibendrinant – tiesą sakant, nuplikimo naudojant AAS galima išvengti, tereikia laikytis taisyklių. Niekas nesako, kad esate 100% apsaugoti nuo plaukų slinkimo ar spuogų. Esmė ta, kad viską reikia daryti teisingai, o ICS metu tikrai galite išvengti tiesioginių pasekmių dėl savo buvimo vietos.

Dauguma vyresnio amžiaus vyrų, o pastaruoju metu dažnai ir reprodukcinio amžiaus vyrai, kenčia nuo prostatos veiklos patologijų. Patologijos simptomai gali būti dažnas ir skausmingas šlapinimasis, susilpnėjusi erekcijos funkcija, sumažėjęs lytinis potraukis ir kt.

Paprastai tai yra prostatito pasekmės, infekcinis-uždegiminis prostatos liaukos procesas, taip pat sudėtingos patologijos formos, dėl kurių susiformavo adenoma. Komplikacijų galima išvengti, jei laiku, remiantis šiuolaikiniais medicinos pasiekimais, atliekama teisinga kompleksinė terapija.

Tinkamai atliktas išsamus tyrimas padeda išsiaiškinti patologijos priežastį. Tarp jų paprastai galima rasti:

1. Prostatitas;
2. Gerybinė prostatos hiperplazija;
3. Prostatos vėžys.

Remiantis naujausiais tyrimais ir statistiniais duomenimis, gerybinė prostatos hiperplazija (adenoma) vis dar yra pagrindinė minėtų simptomų priežastis. Adenoma yra ilgo infekcinio – uždegiminio prostatos proceso pasekmė. Kadangi liga dažnai būna besimptomė, progresavusi prostatito forma sukelia prostatos adenomos susidarymą. Iškyla reikalingumo klausimas. Gerai žinoma, kad gerybinė prostatos hiperplazija žymiai pablogina gyvenimo kokybę, dažnai būna sudėtinga. Progresuojanti ligos eiga pasireiškia sunkėjančiais simptomais, ūmiu, nepakeliamu skausmu, o tai žymiai sumažina kokybę ir gyvenimo trukmę.

Kaip chirurginės intervencijos rūšis – gerybinės prostatos hiperplazijos priežiūros standartas. Tačiau šios patologijos sukeltų sutrikimų gydymas vaistais taip pat yra pritaikytas. Kuriami nauji vaistai, padedantys vykdyti veiksmingą vaistų terapiją. Pacientai, turintys pirminių šlapinimosi sutrikimų apraiškų, be sunkių viršutinių šlapimo takų komplikacijų, pacientai, kuriems yra kontraindikacijų chirurginei intervencijai, kurie atsisakė operacijos savarankiškai arba susitarę su gydytoju, pasirenka tinkamą vaistų terapiją.

Tokiais atvejais dažniausiai vartojami vaistai, kurių pagrindą sudaro 5-alfa-reduktazės inhibitoriai.

5-alfa reduktazė žmogaus organizme paverčia vyrišką hormoną testosteroną į stipresnį androgeninį dihidrotestosteroną.

5-alfa-reduktazės inhibitoriai skirstomi į:

• sintetinis (finasteridas);
• augalinės kilmės (preparatai Serenoa repens).

Tai pagrindiniai vaistai, skirti konservatyviam gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui. Yra ir kitų augalinių preparatų, pvz. tadenanas, trianolis.

Kiti: polieno antibiotikai, toks kaip mepartricinas, levorinas, aminorūgščių kompleksai Balometanas, paraprostinas, gyvūnų organų ekstraktai - roveronas.

Standartiniam gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui dažnai naudojami 5-alfa-reduktazės inhibitoriai (blokatoriai). Įrodyta, kad šio junginio viduląstelinis fermentas testosteroną paverčia jo aktyvia forma – dihidrotestosteronu. Galiausiai testosteronas metabolizuojamas ne į dihidrotestosteroną, o į estradiolį arba androstenedioną. Prostata nebedidėja.

Praktikoje tarp 5-alfa-reduktazės inhibitorių dažniausiai naudojamas finasteridas. Jis nesukelia šalutinio poveikio, kurį dažnai sukelia hormoniniai vaistai.

Paprastai paros dozė yra 5 mg.

Po mėnesio vartojimo pacientams sumažėja dihidrotestosterono lygis. Po 3 mėnesių prostatos liaukos tūris sumažėja.

Svarbiausia, kad pagerėja bendra pacientų savijauta. Gana dažnai dėl ilgalaikio gydymo finasteridu nereikia chirurginės intervencijos.

Šalutiniai poveikiai

Šalutinis poveikis vartojant finasteridą:

1. Potencijos pažeidimai;
2. Sumažėjęs lytinis potraukis;
3. Sumažinti ejakuliato kiekį;
4. Sumažėjęs specifinio antigeno kiekis kraujo serume.

Nustatydami prostatos vėžio diagnozę, turite sutelkti dėmesį į 4 punktą.

Ilgiau vartojant finasteridą, šalutinio poveikio dažnis gerokai sumažėja, būtinas trejų ar ketverių metų laikotarpis.

5-alfa-reduktazės blokatoriaus iš augalinių produktų pagrindas yra amerikietiškos vėduoklės (Serenoa repens) ekstraktas. Šis ekstraktas yra tokių vaistų kaip Permixon, Prostagut, Serpens dalis. Pygeum africanus ekstraktai – Tadenano ir Trianolio sudėtyje.

Svarbi pastaba: ilgai vartojant šiuos vaistus, jų gydomasis poveikis sumažėja beveik iki nulio, atsiranda kažkas panašaus į priklausomybę. Tokį poveikį suteikia beveik visi augaliniai preparatai ir ne tik iš urologijos srities.

Dėl gydymo būtina pasiekti stabilią remisiją ir padidinti paciento imunitetą.

Nėra aiškaus mokslinio pagrindimo augaliniams preparatams gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti, nes nėra pakankamai duomenų ir dokumentais pagrįstų tyrimų rezultatų.

Kontraindikacijos dėl 5-alfa reduktazės inhibitorių vartojimo:

Yra kontraindikacijų dėl 5-alfa reduktazės inhibitorių vartojimo:

1. randų buvimas po operacijos;
2. ūminis uždegiminis procesas;
3. piktybiniai prostatos navikai;
4. sunkus inkstų nepakankamumas.

Jei pacientas turi aukščiau išvardytų kontraindikacijų, tada, siekiant pagerinti jo gyvenimo kokybę ir, jei reikia, vaistų terapiją, vaistai parenkami individualiai, atsižvelgiant į išsamaus tyrimo rezultatus.

Jie turi aukščiausią mokslo žinių lygį tarp visų augalų, yra daugelio vaistų, naudojamų urologijoje gerybinei prostatos hiperplazijai (GPH) gydyti, dalis.Visų pirma, sieros sudėtyje yra tokių vaistų kaip Prostamol-Uno, Permixon, Prostaplant, Prostagut Forte (nuo 160 iki 320 mg, priklausomai nuo vaisto).

Afrikinė slyva yra Tadenan ir Trianol dalis (atitinkamai 50 ir 25 mg). Aktyvumo prieš 5-AP buvimas balzaminiuose smėliuose, daugiažiedžiuose žiedlapiuose (Fallopia multiflora), bananuose, į safrolovą panašioje leuzea, granatuose, kvapiojoje brachėjoje, atsispindinčiose, kai kurių rūšių pipiruose, šv. korėjiečių, japonų ligodiume, anemarrhena, raudonuosiuose mirikuose. , Indijos Arthrocarpus, Bomeria, atskiri ženšenio ginsenozidai ir sojų pupelių flavonoidai.

Visuotinai priimtas 5-AR blokavimo standartas yra vaistas finasteridas. Vaistas selektyviai slopina II tipo 5-AP, lokalizuotą prostatos liaukoje. Yra dar vienas 5-AP tipas, I tipas, randamas odos riebalinėse liaukose. Naujos kartos vaistas dutasteridas blokuoja abiejų tipų 5-AR, tačiau kol kas jis tik pradedamas praktikuoti, kol kas pastebėjimų nedaug. Sukaupta didelė klinikinio finasterido vartojimo patirtis. Visų pirma buvo parodyta:

1. finasterido trūkumas reikšmingo poveikio prieš prostatos vėžį, nors prevencinis šio vaisto vaidmuo nėra atmestas.
2. Be to, pažymima (nors tam pritaria ne visi urologai), kad finasteridas turi prostatos tūrį mažinantį poveikį tik esant GPH, kai yra didelis prostatos tūris (virš 40 ml).
3. Finasteridas sumažina PSA kiekį kraujyje, o tai apsunkina pirminę prostatos vėžio diagnozę ir sumažina PSA, kaip rodiklio, naudojamo laikui bėgant, reikšmę.

Remiantis analogijų principu, galime daryti prielaidą, kad augaluose, kurie blokuoja 5-AR, yra panašių veikimo savybių. Tačiau jokiu būdu šių savybių negalima tiesiogiai ekstrapoliuoti. Ir nors kruopštus vaistažolių tyrimas dar laukia, jau dabar galima pateikti keletą prielaidų, pagrįstų eksperimentiniais duomenimis, kad augalams nėra minėtų neigiamų finasterido savybių. Taigi daugelyje augalų, kurie blokuoja 5-AR, buvo įrodytas priešnavikinis poveikis prostatos vėžio ląstelėms. Be to, toks veiksmas ne visada gali būti priskirtas medžiagoms, kurios blokuoja 5-AR. Pavyzdžiui, Baronas A., Mancini M., ir kt. (2009) parodė, kad ląstelės, apdorotos ramiu vijoklio ekstraktu, smarkiai vakuolizavosi ir kondensavosi citozolyje, o po to mirė prostatos vėžio linijos ląstelės. Praėjus kelioms minutėms po sieros pridėjimo prie vėžio ląstelių, ant mitochondrijų membranos atsivėrė poros, o tai savo ruožtu lėmė visišką mitochondrijų depoliarizaciją per 2 valandas ir mažų, piknozinių mitochondrijų susidarymą. Citochromas C ir SMAC / Diablo išsiskyrė į citozolį praėjus 4 valandoms po gydymo, o kapsazės 9 aktyvacija ir poli (ADP-ribozės) polimerazės 1 skaidymas įvyko po 16 valandų, o po 24 valandų įvyko sub-G1 smailė ir apoptozė.

Yang Y., Ikezoe T., ir kt. (2007) ištyrė ląstelių ciklo blokados mechanizmus prostatos vėžio linijose PC-SPES, DU145 ir PC3, veikiant ramiam repensui, ir nustatė signalizacijos takų, susijusių su androgenų receptoriais, dalyvavimą apoptozėje.

Petrangeli E., Lenti L., ir kt. ištyrė ramunėlių ekstrakto (Permixon) poveikį PC3 prostatos vėžio ląstelių membraninei organizacijai. Ištirtas mitochondrijų membraninis potencialas. Naudojant plonasluoksnę chromatografiją ir dujų chromatografiją, buvo tiriama ląstelių membranų lipidų sudėtis. Akt baltymo fosforilinimas buvo tiriamas Western blot metodu, o ląstelės ultrastruktūra buvo tiriama elektroniniu mikroskopu. Saw palmetto ekstraktas (12,5 ir 25 μg/ml dozėmis) parodė dviejų fazių poveikį tiek proliferacijos slopinimo, tiek apoptozės stimuliavimo požiūriu. Praėjus valandai po ląstelių apdorojimo, mitochondrijų potencialas buvo slopinamas, sumažėjo cholesterolio įsisavinimas ir fosfolipidų kompleksų modifikacija. Sumažėjo Akt baltymo fosforilinimas. Po 24 valandų visi pakeitimai grįžo į pradinę būseną. Tačiau „sočiųjų (SFA) / nesočiųjų riebalų rūgščių (UFA)“ indeksas padidėjo, o tai daugiausia lėmė reikšmingas omega-6 kiekio sumažėjimas. Cholesterolio įsisavinimo sumažėjimas gali būti atsakingas ir už ląstelių membranų sunaikinimą, ir už signalinių kompleksų persiskirstymą, kuris pasireiškia PIP2 lygio sumažėjimu, Akt fosforilinimo sumažėjimu ir apoptozės indukcija. Omega-6 kiekio sumažėjimas gali būti atsakingas už ilgalaikį slopintą proliferaciją ir apoptozės indukciją, stebimą praėjus 2–3 dienoms po gydymo zomšos ekstraktu.

Hostanska K, Suter A, Melzer J, Saller R.(2007) tyrė ramių šliaužiančių vaisių alkoholinio ekstrakto poveikį prostatos vėžio ląstelių žūčiai. Tiriamas dozių diapazonas yra 10-1000 µg/ml. Naudotos nuo hormonų priklausomos prostatos vėžio ląstelių linijos LNCaP ir krūties vėžio MCF-7, taip pat hormonams nejautrios linijos DU 145, MDA MB231, taip pat inkstų vėžio linijos Caki-1, šlapimo pūslės J82, storosios žarnos HCT 116 ir plaučių A 549. augimas ir apoptozė buvo tiriami naudojant WST-1 ir srauto citometriją (Aneksino V/PI dažymas), taip pat kalorimetriją. Dėl to palmetto ekstraktas parodė nuo dozės priklausomą antiproliferacinį poveikį visoms tirtoms ląstelių linijoms, kurių GI50 buvo nuo 107 iki 327 µg/ml.
Nesunku pastebėti, kad eksperimentinio tyrimo lyderis tarp 5-AR blokatorių augalų yra sieros vijoklis. Tačiau yra duomenų apie kitų augalų, slopinančių 5-AP, priešnavikinį aktyvumą. Pavyzdžiui, saldymedis. Saldymedžio poveikį apoptozės aspektams tyrė Rafi M. ir kt. Šiame eksperimente buvo įvertintas saldymedžio šaknų ekstrakto poveikis Bcl-2 ir nustatyti nauji citotoksiniai dariniai. Saldymedžio šaknų ekstraktas sukėlė Bcl-2 fosforilinimą ir G2/M ląstelių ciklo blokadą lygiai taip pat, kaip ir klinikoje naudojant antimikrotubulininius preparatus, tokius kaip paklitakselis. Atskyrimas HPLC, po to masių spektrometrija ir BMR leido identifikuoti 6 medžiagas. Tik vienas iš jų buvo atsakingas už Bcl-2 fosforilinimą; pasirodė, kad tai 1-(2,4-dihidroksifenil)-3-hidroksi-3-(4"-hidroksifenil) 1-propanonas (beta-hidroksi-DHP). Poveikis Bcl-2 buvo struktūriškai specifinis, nes alfa- hidroksi-DHP, 1-(2,4-dihidroksifenil)-2-hidroksi-3-(4"-hidroksifenil) 1-propanonas, priešingai nei beta-hidroksi-DHP, nesugebėjo sukelti Bcl-2 fosforilinimo . Grynas beta-hidroksi-DHP sukeltas Bcl-2 fosforilinimas prostatos ir krūties vėžio ląstelėse, ląstelių ciklo blokavimas G2/M fazėje, apoptozė, parodyta aneksino V tyrime ir TUNEL teste, sumažino ląstelių gyvybingumą, kaip parodyta tetrazolio teste (MTT) ir Taip pat pasikeitė mikrotubulinė struktūra. Duomenys rodo, kad saldymedžio šaknyje yra beta-hidroksi-DHP, kuris sukelia Bcl-2 fosforilinimą, apoptozę ir G2/M ląstelių ciklo blokadą prostatos ir krūties vėžio ląstelėse panašiai kaip daugelis sudėtingų (MW>800) antimikrotubulino agentų. naudojamas klinikoje.

Nematome reikalo čia pateikti visų turimų eksperimentinių duomenų apie saldymedžio ir jo sudedamųjų dalių priešnavikines savybes, susijusias su prostatos vėžiu. Visą šią informaciją mes išsamiai pristatome atitinkamoje paskaitoje (paskaita Nr. 19 „Saldymedis. Augalo pasirinkimo pagrindas prostatos vėžiui gydyti“.).

Įdomus pastebėjimas padarytas Habibas F.K., Rossas M., ir kt. (2005). Jie parodė, kad sieros vijoklis, skirtingai nei kiti 5-alfa-reduktazės inhibitoriai, neslopina androgenų receptoriaus prisijungimo prie chromosomos vietos, atsakingos už PSA sintezę. Todėl, nepaisant to, kad siera veiksmingai slopina 5-alfa reduktazę prostatoje, ji neturi įtakos PSA sekrecijai (skirtingai nei finasteridas).

Pabaigai keli receptai tekste minimiems augalams.

jautrus balzamikas
6 g sėklų 1 stiklinei vandens, 5-6 minutes pavirkite ant silpnos ugnies, palikite 1 val., perkoškite. Gerkite po 1/3 puodelio 3 kartus per dieną prieš valgį

Highlander multiflora (Fallopia multiflora)
3 valgomuosius šaukštus susmulkintų žolelių užpilti 2 stiklinėmis verdančio vandens, palikti 2 val., nukošti. Gerkite po 1/3 stiklinės 3-4 kartus per dieną prieš valgį.

Leuzea safrolovidnaya
Alkoholis 10% tinktūros, 20 lašų tris kartus per dieną prieš valgį. Vakarinis priėmimas ne vėliau kaip 2 valandos prieš miegą.

atsispindėjo gudruolis
8 g žolės užpilkite 1 stikline verdančio vandens, palikite 2 valandas, nukoškite. Gerti po 1/4-1/3 stiklinės 3 kartus per dieną prieš valgį.

jonažolės
10 g sausos jonažolių užplikyti stikline verdančio vandens, reikalauti. Vartoti po 1 valgomąjį šaukštą 3-4 kartus per dieną po valgio

Tuja vakarinė
1 valgomąjį šaukštą susmulkintų jaunų šakų užpilkite 1,5 stiklinės vandens, palikite termose 1 valandą, nukoškite. Vartoti po 1-2 valgomuosius šaukštus 3 kartus per dieną.

Sophora pageltimas
12 g susmulkintų sausų šaknų užpilkite 200 ml verdančio vandens, palikite 2 val., išgerkite 1/3 stiklinės.
Arba.
20 g susmulkintų sausų šaknų 200 ml 70% alkoholio, palikite 5-7 dienas, filtruokite, gerkite 30 lašų.

Korėjiečių Angelica
1. 10 g susmulkintų šaknų ir šakniastiebių užpilkite 250 ml verdančio vandens, palikite 1 valandai vandens vonelėje, perkoškite. Gerkite po 1/2 puodelio 3 kartus per dieną.

2. Sutrintų šaknų ir šakniastiebių milteliai po 0,5 g stiklinei vandens, gerti 2-3 kartus per dieną prieš valgį.

3. 10% angeliukų šakniastiebių ir šaknų tinktūros, po 1 arbatinį šaukštelį 3 kartus per dieną viduje.

Tai užbaigia mūsų svarstymą apie augalus, kurių veikla orientuota į hormonus. Kaip matėme, šios grupės augalų poveikis yra daugialypis, jie turi keletą pritaikymo taškų organizme ir, kas ypač malonu, lygiagrečiai veikia navikinę ląstelę slopinantis poveikis, kuris ne visada susijęs su hormoniniais aspektais. . Kita paskaitos dalis skirta priešnavikiniams augalams, kurių poveikis (bent jau kol kas) negali būti siejamas su hormoniniu poveikiu.

Išradimas yra susijęs su medicina, ypač skirta vyrų nuplikimo gydymui. Tam skiriamas finasteridas, žinomas šiam nuplikimui gydyti, tačiau jo dozės yra daug mažesnės nei rekomenduojamos gydomosios. Siūloma kieta farmacinė kompozicija, kurios sudėtyje yra 0,2-1,0 mg finasterido, taip pat gydymo metodas, kai šio vaisto paros dozė yra 0,2-1,0 mg. Šis pasiūlymas leidžia veiksmingai gydyti androgenetinę alopeciją, kartu sumažinant šalutinį poveikį ir gydymo išlaidas. 2 s. ir 17 z.p. skristi.

Išradimas yra susijęs su androgeninės alopecijos, įskaitant vyrų nuplikimą, gydymu junginiais, kurie yra izofermento 2 5-alfa reduktazės inhibitoriai. Ši paraiška yra dalinis S.N. 08/138520, paduotas 1993 m. spalio 15 d. IŠRADIMO FAKTAS Kai kurios nepageidaujamos fiziologinės apraiškos, tokios kaip acne vulgaris, seborėja, hirsutizmas (moterų kūno plaukuotumas), androgeninė alopecija, įskaitant moterų ir vyrų nuplikimą, ir gerybinė prostatos hiperplazija, yra hiperandrogeninės stimuliacijos pasekmė, kurią sukelia per didelis testosterono (T) ar panašių androgeninių hormonų (vyriškų lytinių hormonų) kaupimasis medžiagų apykaitos sistemoje. Ankstesni bandymai pateikti chemoterapinį agentą, kuris neutralizuotų šiuos nepageidaujamus hiperandrogeniškumo rezultatus, leido atrasti keletą steroidinių antiandrogenų, turinčių savo nepageidaujamą hormoninį aktyvumą. Pavyzdžiui, estrogenai ne tik neutralizuoja androgenų poveikį, bet ir turi feminizuojantį poveikį. Taip pat buvo sukurti nesteroidiniai antiandrogenai, tokie kaip 4'-nitro-3'-trifluormetilizobutiranilidas. Žr. Neri ir kt., Endorinol 1972, 91(2). Tačiau šie produktai, nors ir neturi hormoninio poveikio, konkuruoja su visais natūraliais androgenais dėl receptorių vietų, todėl yra linkę sumoterizuoti recipiento patiną arba moters recipiento vyrišką vaisius ir (arba) sukelti grįžtamąjį poveikį, galintį sukelti sėklidžių hiperstimuliaciją. Pagrindinis androgeninio aktyvumo tarpininkas (tarpininkas) kai kuriuose tiksliniuose organuose, pavyzdžiui, prostatos liaukoje (prostatoje), yra 5-dihidrotestosteronas ("DHT"), kuris lokaliai susidaro tiksliniame organe veikiant teststeronui. 5-reduktazė. Testosterono 5-reduktazės inhibitoriai gali padėti išvengti arba sumažinti šių organų hiperandrogeninės stimuliacijos simptomus. Visų pirma žr. UP N 4377584, priskirtą Merck & Co., Inc., paskelbtą 1983 m. kovo 22 d. Dabar žinoma, kad yra antrasis 5-reduktazės izocimas, kuris sąveikauja su odos audiniais, ypač galvos galvoje. . Žr., pavyzdžiui, G. Harris ir kt., Proc. Natl. Akad. sci. JAV. T. 89, p. 10787-10791 m (NOU 1992). Šis izocimas (izofermentas), kuris daugiausia sąveikauja su odos audiniais, paprastai vadinamas 5-reduktaze 1 (arba 1 tipo 5-reduktaze), o izocimas, kuris daugiausia veikia prostatos audiniuose, vadinamas 5-reduktaze 2 (arba 2 tipo). 5 -reduktazė). Yra žinoma, kad finasteridas (17-(N-tret-butilkarbamoil)-4-aza-5-androst-1-en-3-onas), parduodamas Merck & Co. , Inc. su prekės ženklu PROSCAR yra 5-reduktazės 2 inhibitorius, naudingas gydant hiperandrogenines sąlygas. Žr., pavyzdžiui, JAV patentą N 4760071. Finasteridas šiuo metu parduodamas Jungtinėse Amerikos Valstijose ir visame pasaulyje gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti. Finasterido naudingumas androgeninės alopecijos ir prostatos vėžio gydymui taip pat aprašytas šiuose dokumentuose: EP 0285382, paskelbtas 1988 m. spalio 5 d.; EP 0285383, paskelbtas 1988 m. spalio 5 d.; Kanados patentas N 1302277; ir Kanados patentas N 1302276. Tipinės dozės, pateiktos aukščiau pateiktuose aprašymuose, svyravo nuo 5 iki 2000 mg vienam pacientui per dieną. Gydant androgeninę alopeciją, įskaitant moterų nuplikimą ir vyrų nuplikimą, ir kitas hiperandrogenines būkles, būtų pageidautina pacientui skirti mažiausią įmanomą farmacinio junginio dozę, išlaikant terapinį veiksmingumą. Pareiškėjai stebėtinai nustatė, kad maža 5-reduktazės 2 inhibitoriaus paros dozė yra ypač naudinga gydant androgenetinę alopeciją. Be to, maža 5-reduktazės 2 inhibitoriaus paros dozė taip pat gali būti naudojama, ypač gydant hiperandrogenines sąlygas, tokias kaip acne vulgaris, seborėja, moterų hirsutizmas ir policistinių kiaušidžių sindromas. IŠSAMUS IŠRADIMO APRAŠYMAS Šis išradimas apima androgeninės alopecijos gydymo ir (arba) panaikinimo ir plaukų augimo skatinimo būdą bei acne vulgaris, seborėjos ir hirsutizmo (moterų plaukų pertekliaus) gydymo metodus, kurie apima skyrimą pacientui, kuriam tokio reikia. gydymas inhibitoriumi 5-reduktaze 2, kai dozė yra mažesnė nei 5 mg per parą. Viename šio išradimo įgyvendinimo variante 5-reduktazės 2 inhibitorius yra skiriamas nuo 0,01 iki 3,0 mg per dieną. Vienoje šio įgyvendinimo varianto klasėje 5-reduktazės 2 inhibitorius yra skiriamas nuo 0,05 iki 1,0 mg per dieną, o šio įgyvendinimo varianto poklasyje 5-reduktazės 2 inhibitorius yra skiriamas maždaug 0,05-0,2 mg/per dieną. diena . Šio poklasio iliustracijos yra maždaug 0,05, 0,1, 0,15 ir 0,2 mg per parą dozės. Šio poklasio pavyzdžiai yra 0,05 ir 0,2 mg per parą dozės. Junginius, kurie yra 5-reduktazės 2 inhibitoriai, galima nustatyti naudojant testą, aprašytą toliau pateiktame 3 pavyzdyje. arba jų farmaciniu požiūriu priimtina druska, kur R1 reiškia vandenilį, metilą arba etilą; R2 reiškia angliavandenilio radikalą, parinktą iš linijinio arba šakoto 1-12 anglies atomų alkilo arba monociklinio arilo, pasirinktinai turinčio 1 arba daugiau pakaitų iš žemesniojo alkilo, turinčio 1-2 anglies atomus ir (arba) 1 arba daugiau halogenų (Cl, F arba Br); R" yra vandenilis arba metilas; R"" yra vandenilis arba -metilas; ir R""" yra vandenilis, -metilas arba -metilas. Vienoje šio antrojo įgyvendinimo varianto klasėje 5-reduktazės 2 inhibitorių junginiai turi struktūrinę formulę II

arba tokio junginio farmaciniu požiūriu priimtina druska,
kur R1 reiškia vandenilį arba metilą;
R3 yra šakotos grandinės alkilas, turintis 4-8 anglies atomus. Tipiški junginiai, kurie gali būti naudojami šiame išradime, yra šie:
17-(N-tret-butilkarbamoil)-4-aza-5-androst-1-en-3-onas,
17-(N-izobutilkarbamoil-4-aza-5-androst-1-en-3-onas,
17-(N-tret-oktilkarbamoil)-4-aza-5-androst-1-en-3-onas,
17-(N-oktilkarbamoil)-4-aza-5-androst-1-en-3-onas,
17-(N-1,1-dietilbutilkarbamoil)-4-aza-5-androst-1-en-3-onas,
17-(N-neopentilkarbamoil)-4-aza-5-androst-1-en-3-onas,
17-(N-tret-amilkarbamoil)-4-aza-5-androt-1-en-3-onas ir
17-(N-tret-heksilkarbamoil)-4-aza-5-androst-1-en-3-ono;
ir atitinkami junginiai, kuriuose 4-azotas yra pakeistas metilo arba etilo radikalais kiekviename iš aukščiau paminėtų junginių. Tipiški junginiai taip pat yra bet kuris iš aukščiau išvardytų junginių, turintis kaip azoto pakaitalą šakotąjį alkilą, pakeistą metilu, etilu, propilu, izopropilu, butilu, fenilu; 2, 3 arba 4-tolilas, ksililas, 2-brom- arba 2-chlorfenilas, 2,6-dichlor- arba 2,6-dibromfenilas. Aukščiau aprašyti I ir II formulės junginiai gali būti susintetinti pagal gerai žinomas technikas, kaip aprašyta, pavyzdžiui, US N 4760071, EP 0285382 ir EP 0285383. Junginys finasteridas šiuo metu yra parduodamas kaip receptinis vaistas iš Merck. & Co. Inc. Finasterido sintezė aprašyta US 4 760 071. Kita finasterido sintezė aprašyta Synthetic Communications 30 (17), p. 2683-2690 (1990). Šio išradimo tikslas yra pateikti hiperandrogeninių būklių, įskaitant vyrų nuplikimą ir moterų nuplikimą, acne vulgaris, seborėją, hirsutizmą (pernelyg didelį moterų plaukų augimą) ir policistinių kiaušidžių sindromą, gydymo metodus, naudojant sisteminį, oralinį, parenterinį, arba vietiniam vartojimui, 5-reduktazės 2 inhibitorių, kurių dozė yra mažesnė nei 5 mg/dieną ir konkrečiai nuo maždaug 0,01 mg/dieną iki 3,0 mg/dieną, konkrečiau, 0,05-0,2 mg/dieną. Išradimas toliau iliustruojamas su maždaug 0,05-0,2 mg per dieną dozėmis ir konkrečiai apie 0,05, 0,1, 0,15 ir 0,2 mg per dieną dozėmis. Išradimo pavyzdžiuose pateikiamos 0,05 ir 0,2 mg per dieną dozės. Sąvoka „androgeninės alopecijos gydymas“ apima androgeninės alopecijos sustabdymą ir (arba) grįžimą į ankstesnę būseną (prieš nuplikimą) ir plaukų augimo pagreitinimą. 5-reduktazės 2 inhibitorius, pvz., finasteridas, kurio dozė mažesnė nei 5 mg per parą, gali būti naudojamas kartu su kalio kanalų atidarytuvu, pvz., minoksidiliu arba jo farmaciniu požiūriu priimtina druska, gydant androgeninę alopeciją, įskaitant vyrų nuplikimą. 5-reduktazės 2 inhibitorius ir kalio kanalų atidarytojas gali būti naudojami lokaliai (vietiškai) arba kiekvienas agentas gali būti skiriamas skirtingais vartojimo būdais; pavyzdžiui, 5-reduktazės 2 inhibitorius gali būti vartojamas per burną, o kalio kanalų atidarytojas gali būti vartojamas lokaliai. Taip pat šio išradimo tikslas yra pateikti tinkamas sistemines, peroralines, parenterines ir vietines farmacines kompozicijas, skirtas naudoti šiame išradime aprašytuose naujuose gydymo būduose. Kompozicijos, kurių sudėtyje yra junginių, kurie yra α-reduktazės 2 inhibitoriai, kaip aktyvus ingredientas, skirtos naudoti aukščiau išvardintų hiperandrogeninių būklių gydymui, gali būti skiriamos įvairiomis terapinėmis dozavimo formomis įprastuose nešikliuose, skirtuose sisteminiam (viso kūno) vartojimui. Pavyzdžiui, šie junginiai gali būti vartojami peroralinėmis dozavimo formomis, tokiomis kaip tabletės, kapsulės (kiekviena iš jų gali būti ilgalaikio atpalaidavimo forma), dražė, milteliai, granulės, eliksyrai, tinktūros, tirpalai, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Jie taip pat gali būti skiriami į veną (ir injekcija, ir infuzija), intraperitoniniu, poodiniu, vietiniu (su tvarsčiu arba be jo) arba į raumenis, kurios yra gerai žinomos farmacijos srities specialistams. Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui šios kompozicijos gali būti tiekiamos tablečių pavidalu su vagele arba be vagelės, kuriose yra 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 1,0, 2,0 ir 3,0 g aktyvaus ingrediento, kad būtų parinkta simptominė dozė pacientui, kuris gydomas. Androgenetinei alopecijai, įskaitant vyrų nuplikimą, vulgaris spuogus, seborėją ir moterų hirsutizmą gydyti, 5-reduktazės 2 inhibitorių junginiai gali būti skiriami kaip farmacinė kompozicija, apimanti aktyvųjį junginį kartu su farmaciniu požiūriu priimtinu nešikliu, pritaikytu vietiniam vartojimui. Vietinės farmacinės kompozicijos gali būti, pavyzdžiui, tirpalo, kremo, tepalo, gelio, losjono, šampūno arba aerozolio formos, tinkamos naudoti ant odos. Vietinės farmacinės kompozicijos, naudingos šio išradimo gydymo būdui, gali turėti maždaug 0,001-0,1 % aktyvaus junginio mišinyje su farmaciniu požiūriu priimtinu nešikliu. Pageidautina, kad šio išradimo junginiai būtų įvedami viena paros doze arba visa paros dozė gali būti padalyta į bendrą dozę du, tris arba keturis kartus per dieną. Šio išradimo junginiai gali būti įvedami į nosį vietiškai naudojant tinkamus intranazalinius nešiklius arba transdermiškai naudojant transderminius odos pleistrus, gerai žinomus specialistams. Vartojant transderminio įvedimo sistemos forma, dozavimas turi būti nepertraukiamas, o ne su pertrūkiais pagal dozavimo režimą. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti tiekiami žvakučių pavidalu, naudojant pagrindą, pavyzdžiui, kakavos sviestą, glicerinuotą želatiną, hidrintus augalinius aliejus, skirtingų molių polietilenglikolių mišinius. svoriai ir polietilenglikolio riebalų rūgščių esteriai. Gydymo režimas, naudojant šio išradimo junginius, parenkamas atsižvelgiant į įvairius veiksnius, įskaitant paciento tipą, rūšį, amžių, svorį, lytį ir sveikatos būklę; gydomos būklės sunkumas; vartojimo būdas; paciento inkstų ir kepenų darbas; ir naudojamas konkretus šio išradimo junginys. Įprastų įgūdžių turintis gydantis gydytojas arba veterinarijos gydytojas gali lengvai nustatyti ir paskirti veiksmingą vaisto kiekį, reikalingą ligos progresavimui išvengti, užkirsti kelią, sustabdyti ar sustabdyti jo progresavimą. Norint pasiekti optimalų tikslumą vaistų koncentracijos diapazone, kuris užtikrina gydymo veiksmingumą be toksiškumo, reikalingas gydymo režimas, pagrįstas vaistų prieinamumo tikslinėse vietose dinamika. Tam reikia atsižvelgti į vaisto pasiskirstymą, pusiausvyrą ir išsiskyrimą. Taikant šio išradimo metodus, čia išsamiai aprašyti 5-reduktazę 2 slopinantys junginiai gali sudaryti aktyvų ingredientą ir paprastai yra skiriami mišinyje su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (paprastai čia vadinamomis "nešiklio" medžiagomis). parenkama pagal siūlomą administravimo formą, t.y. geriamosios tabletės, kapsulės, eliksyrai, sirupai ir pan., ir atitinka įprastinę farmacijos praktiką. Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui tabletės arba kapsulės pavidalu, aktyvus vaisto ingredientas gali būti derinamas su peroraliniu farmaciniu požiūriu priimtinu inertiniu nešikliu, tokiu kaip etanolis, glicerolis, vanduo ir pan. Kapsulės, kuriose yra šio išradimo produkto, gali būti pagamintos sumaišius šio išradimo aktyvųjį junginį su laktoze ir magnio stearatu, kalcio stearatu, krakmolu, talku ar kitais nešikliais ir įdedant šį mišinį į želatinos kapsulę. Tabletes galima paruošti sumaišant aktyvųjį ingredientą su įprastiniais tablečių ingredientais, tokiais kaip kalcio fosfatas, laktozė, kukurūzų krakmolas arba magnio stearatas. Be to, jei pageidaujama ar reikia, į šį mišinį taip pat gali būti pridėta tinkamų rišiklių, tepalų, ardomųjų medžiagų ir dažiklių. Tinkami rišikliai yra krakmolas, želatina, natūralūs cukrūs, tokie kaip gliukozė arba β-laktozė, kukurūzų saldikliai, natūralios ir sintetinės dervos, tokios kaip tragakanto akacija arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, polietilenglikolis, vaškai ir pan. Drėkinančios medžiagos, naudojamos šiose dozavimo formose, yra natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Dezintegrantai (padidinti dozavimo formos suirimą) apima, bet neapsiribojant, krakmolą, metilceliuliozę, agarą, bentonitą, ksantano dervą ir panašius. Skystos formos yra paruošiamos tinkamo skonio suspenduojančiosiose arba disperguojančiose medžiagose, tokiose kaip sintetinės ir natūralios dervos, tokios kaip tragakantas, akacija, metilceliuliozė ir pan. Kiti disperguojantys agentai, kurie gali būti naudojami, yra glicerolis ir pan.. Parenteraliniam vartojimui pageidautinos sterilios suspensijos ir tirpalai. Pageidautini izotoniniai preparatai, kuriuose paprastai yra tinkamų konservantų, skirti vartoti į veną. Vietiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aktyvaus vaisto komponento, gali būti maišomi su įvairiomis nešiklio medžiagomis, gerai žinomomis šioje srityje, tokiomis kaip alkoholiai, alavijo gelis, alantoinas, glicerinas, vitaminų A ir E turintys aliejai, mineralinė alyva, propilenas. glikolis, PPG2 miristilo propionatas ir panašiai, kad būtų sudaryti, pavyzdžiui, alkoholio tirpalai, vietiniai valikliai, odos geliai, valomieji kremai, odos losjonai ir kreminiai arba geliniai šampūnai. Žr., pavyzdžiui, EP O 285 382. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti skiriami liposomų tiekimo sistemų, tokių kaip mažos vienasluoksnės pūslelės, didelės vienasluoksnės pūslelės ir daugiasluoksnės pūslelės, forma. Liposomos gali būti sudarytos iš įvairių fosfolipidų, tokių kaip cholesterolis, stearaminas arba fosfatidilcholinai. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti pristatyti naudojant monokloninius antikūnus kaip atskirus nešiklius, su kuriais yra prijungtos šio išradimo junginio molekulės. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sujungti su tirpiais polimerais kaip tiksliniais vaisto nešikliais. Tokie polimerai gali būti polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamido fenolis, polihidroksietilaspartamido fenolis arba polietileno oksido polilizinas, pakeistas palmitoilo dalimis. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sujungti su biologiškai skaidžių polimerų klase, naudojama siekiant kontroliuojamo vaisto atpalaidavimo, pavyzdžiui, polipieno rūgštimi, poliepsilonkaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polidihidropiranais, policianoakrilatais ir kryžminiais arba kopolipatiniais hidrogeliais arba kopolimerais. . Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja išradimą ir neturėtų būti suprantami kaip ribojantys išradimą, kaip išdėstyta pridedamuose apibrėžties punktuose. 1 PAVYZDYS
Yra žinoma, kad finasteridas būna dviejų skirtingų polimorfinių kristalinių formų, vadinamų „I forma“ ir „II forma“. I forma parduodama kaip 5 mg tabletės (PROSCAR®). I formos finasteridą galima paruošti ištirpinant finasteridą ledinėje acto rūgštyje (maždaug 100 mg/ml) ir maišant įpilant vandens, kol masės % vandens yra lygus (arba didesnis nei) 84 %. Gauta kieta medžiaga surenkama filtruojant ir džiovinama vakuume maždaug 50 ° C. Gauta I forma apibūdinama diferencinės skenuojančios kalorimetrijos (DSC) kreive, kai kaitinimo greitis yra 20 °C/min uždarame puodelyje (butelyje). maža endoterma, kurios didžiausia temperatūra yra apytiksliai 232 o C, ekstrapoliuota pradinė temperatūra yra apytiksliai 223 o C, jungimosi šiluma maždaug 11 džaulių/g ir didelė lydymosi endoterma, kurios maksimali temperatūra yra maždaug 261 o C, ekstrapoliuota pradinė maždaug 258 o C temperatūra, o susijungimo šiluma – maždaug 89 džauliai/g. Miltelių rentgeno spindulių paveikslui būdingi 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 ir 3,14 β intervalai. FT infraraudonųjų spindulių spektras rodo juostas ties 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 ir 688 cm-1. Tirpumas vandenyje ir cikloheksane 25°C temperatūroje yra atitinkamai 0,05+0,02 ir 0,27+0,05 mg/g. Be to, I formos finasteridą galima gauti perkristalizavus iš sauso (H2O< 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые представлены выше. ПРИМЕР 2
II formos finasteridą galima paruošti ištirpinant finasteridą ledinėje acto rūgštyje (apie 100 mg/mL) ir maišant pilant vandenį, kol vandens masės procentas bus (arba daugiau nei) apie 75%, bet neviršija 80%. Susidariusi kieta medžiaga surenkama filtruojant ir džiovinama vakuume maždaug 100 ° C. Gauta II forma apibūdinama DSC kreive esant 20 °C/min kaitinimo greičiui uždarame butelyje, kurioje rodoma viena lydymosi endoterma su didžiausia temperatūra. apytiksliai 261 °C, ekstrapoliuojant iki maždaug 258 °C pradinės temperatūros, o susiejimo šiluma yra maždaug 89 džauliai/g. Miltelių rentgeno spindulių paveikslui būdingi intervalai: 14,09, 19,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 ir 3,25. T infraraudonųjų spindulių spektras rodo juostas ties 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 ir 752 cm-1. Tirpumas vandenyje ir cikloheksane 25°C temperatūroje yra atitinkamai 0,16+0,02 ir 0,42+0,05 mg/g. Be to, II formos finasteridą galima gauti perkristalizavus iš etilo acetato, kuriame yra 2–30 mg/ml vandens, ir iš izopropilo acetato, kuriame yra 2–15 mg/ml vandens. Išskirtos kietos medžiagos džiovinamos vakuume maždaug 80 °C temperatūroje. Jų fizinės savybės yra tokios pat, kaip nurodyta aukščiau. II formą taip pat galima paruošti kaitinant I formą iki maždaug 150°C, palaikius tokioje temperatūroje apie valandą ir vėl atvėsinant iki kambario temperatūros. Taip gauta II forma turi tokias pačias fizines savybes, kaip nurodyta aukščiau. 3 PAVYZDYS
Žmogaus prostatos 5-reduktazės paruošimas. Žmogaus audinių mėginiai buvo susmulkinti naudojant vėsinimo malūną ir homogenizuoti 40 mM kalio fosfato, pH 6,5, 5 mM magnio sulfato, 25 mM kalio chlorido, 1 mM fenilmetilsulfonilfluorido, 1 mM ditiotreitolio (DTT), kuriame yra 0,2 M sacharozės. -Elvehiem homogenizatorius. Neapdorotos branduolinės granulės buvo gautos centrifuguojant šį homogenatą 1500 aps./min. greičiu 15 minučių. Neapdorotos branduolinės granulės buvo plaunamos du kartus ir resuspenduojamos dviejuose buferio tūriuose. Į resuspenduotą nuosėdą buvo pridėta glicerolio iki galutinės 20 % koncentracijos. Ši fermento suspensija buvo užšaldyta alikvotinėmis dalimis -80 °C temperatūroje. Laikant tokiomis sąlygomis, prostatos reduktazės buvo stabilios mažiausiai 4 mėnesius. 5-reduktazės nustatymas (testas)
2 tipo 5-reduktazės reakcijos mišinyje buvo 40 mM natrio citrato, pH 5,5, 0,3 μM β-testosterono, 1 mM ditiotreitolio ir 500 μM NADPH galutiniame 100 μl tūryje. Paprastai bandymas buvo pradėtas pridedant 50–100 µg prostatos homogenato ir inkubuojamas 37 °C temperatūroje. Po 10–15 minučių reakcija buvo sustabdyta ekstrahuojant 250 µl mišinio, kuriame yra 70 % cikloheksano: 30 % etilo acetato. Po 10 µg DHT ir T. Vandeninis ir organinis sluoksnis buvo atskirti centrifuguojant 14 000 aps./min. Eppendorf mikrofugoje. Organinis sluoksnis buvo paveiktas normalios fazės HPLC (HPC) (10 cm Whatman partisil 5 Silicio dioksido kolonėlė, subalansuota 1 ml/min. 70 % cikloheksanas: 30 % etilo acetatas; sulaikymo laikas: DNT, 6,8-7,2 min.; androstandiolis, 7,6-8,0 T, 9,1–9,7 min.). HPLC sistemą sudarė Waters Model 680 gradiento sistema su Hitachi Model 655A mėginių ėmikliu, Applied Biosystems Model 757 kintamu UV detektoriumi ir Radiomatic Model A120 radioaktyvumo analizatoriumi. T pavertimas DNT buvo stebimas srauto radioaktyvumo detektoriumi, sumaišant HPLC nuotekas su vienu tūriu Flo Scint 1 (Radiomatic). Apibūdintomis sąlygomis DNT susidarymas buvo tiesinis mažiausiai 25 minutes. Vieninteliai steroidai, pastebėti vartojant žmogaus prostatos preparatus, buvo T, DHT ir androstandiolis. Slopinimo tyrimai
Junginiai buvo ištirpinti 100% etanolyje. IC50 reikšmės parodo inhibitorių koncentraciją, reikalingą fermento aktyvumui sumažinti iki 50% kontrolinio. IC50 vertės buvo nustatytos naudojant 6 taškų titravimą, kuriame inhibitorių koncentracija svyravo nuo 0,1 iki 1000 nM. 4 PAVYZDYS
Makro ir bendro vaizdo fotografavimo metodas plaukų augimui nustatyti
A. Makro fotografijos metodas
Vieta: asmens tapatybės kortelė (1D kortelė). Tikslinė plaukų skaičiavimo sritis. Įranga: Kodak-T-max 24 ekspozicijos juosta (kiekviena su tuo pačiu emulsijos serijos numeriu). Fotoaparatas: Nikon N - 6000. Objektyvas: Nikkor N 60 mmf 2.8. Blykstės: Nikon SB-21B makroblykstė. Įrenginys: įrašymo įrenginys. fotografavimo procedūra. Šiose klinikinėse nuotraukose vienintelis leidžiamas kintamasis yra plaukų skaičius. Filmo emulsijos, apšvietimo, kadravimo, ekspozicijos ir atkūrimo santykis su tikruoju dydžiu (atkūrimo koeficientai) buvo pastovus. 1. Paciento plaukų skaičiaus zona buvo paruošta taip: tyrimo pradžioje ant priekinio nuplikimo zonos krašto, tiesiai priešais vainiko nuplikimo centrą, buvo atlikta tatuiruotė iš mažų (~1 mm) tatuiruočių. komercine tatuiruočių mašina arba rankiniu būdu (su rašalo adata). Plotas apie 1 kv. colis, esantis tatuiruotės centre priekiniame nuplikusios srities krašte, buvo nukirptas trumpai (~ 2 mm). Nukirpti plaukai nuo šios fotografuojamos vietos buvo pašalinti lipniu pleistru. Nukirptus plaukus taip pat galima pašalinti suspaustu oru ir (arba) etanoliu. 2. Didinimas: kiekvieno objektyvo fiksuotas atkūrimo santykis buvo 1:1,2. Diafragma: kiekviena nuotrauka daryta esant f/22. Filmas: T-Max 100 (24 ekspozicija). 3. Tikslinė paciento plaukų skaičiavimo sritis. Trys ekspozicijos (-2/3, 0 ir +2/3 f-stop). Apmokytas technikas (laboratorija) uždeda permatomą lapą ant atspausdintos nuotraukos ir, naudodamas flomasteriu, pažymi juodą tašką ant kiekvieno matomo plaukelio. Tada permatomas taškų žemėlapis nuskaitomas kompiuterine vaizdo analize. Nuotraukos koduojamos savavališku numeriu, atitinkančiu tyrimo vietą, paciento vizito numerį ir paciento lokalizacijos numerį, kad būtų užtikrintas išsaugojimas. 6-ąjį mėnesį buvo nuskaityta pradinė linija ir 6-ojo mėnesio nuotraukos, o duomenys buvo analizuojami tarpinei analizei. Pradinis rodiklis buvo nuskaitytas po 12 mėnesių, nuotraukos – po 6 ir 12 mėnesių, o duomenys išanalizuoti dėl pirminės vertinamosios baigties. Plaukų augimo nustatymo metodika taip pat aprašyta Olser, E.A. Delongas, E.J. Amerikos dermatologijos akademija, t. 23, p. 470 (1990). B. Bendrojo vaizdo fotografavimo būdas
Vieta: paciento spalvų kortelė (1D kortelė). Bendro vaizdo nuotrauka. Įranga: Kodachrome KR-64.24 ekspozicijos plėvelė su tuo pačiu emulsijos serijos numeriu. Fotoaparatas: Nikon N-6000. Objektyvas: Nikkor 60 mmf 2.8. Blykstės: Nikon SB-23. fotografavimo procedūra. Šiose klinikinėse nuotraukose vienintelis leidžiamas kintamasis yra visos nuplikusios vietos išvaizda. Viskas, kas yra išorėje šioje srityje (drabužiai, baldai, sienos ir kt.), neįtraukiama į fotografuojamą matymo lauką. 1. Prieš kirpdami plaukus, pacientai turi turėti bendro vaizdo nuotrauką, kurioje galva yra fiksuota, nustatyta naudojant stereotaktinį prietaisą. Plaukai ant paciento galvos klojami taip, kad netamsėtų nuplikimo vietos. 2. Didinimas: kiekvieno objektyvo fiksuotas atkūrimo santykis yra 1:6. Diafragma: kiekviena nuotrauka daryta esant f/11. Filmas: naudokite „kodachrome“ (24 ekspozicijos). 3. Bendro paciento vaizdo nuotraukos. Trys ekspozicijos su nuline kompensacija. Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, galima įrodyti, kad 5-reduktazės 2 inhibitorių, įskaitant finasteridą, skyrimas mažesnėmis nei 5 mg per parą dozėmis vienam pacientui, pavyzdžiui, 1 mg per parą arba 0,2 mg per parą, yra naudingas androgeninės alopecijos gydymas ir šia liga sergančių pacientų plaukų augimas. 5 PAVYZDYS
Kito bandymo metu finasteridas buvo vartojamas per burną 6 savaites vyrams, sergantiems vyrų nuplikimu, 0,2 mg, 1,0 mg ir 5,0 mg per parą dozėmis. Šio testo rezultatai parodė reikšmingą DNT kiekio sumažėjimą tirtų dalyvių galvos odos audinyje.

Reikalauti

1. Kieta farmacinė kompozicija, skirta androgeninei alopecijai gydyti, turinti 0,2-1,0 mg 17-(N-tret-butilkarbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ono. 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, turinti 1 mg 17-(N-tret-butilkarbamiolio)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ono vienetinę dozę ir tinkamus farmacinius nešiklius. 3. Kompozicija pagal 2 punktą, skirta androgeninės alopecijos, kuri yra vyriško tipo nuplikimas, gydymui. 4. Kompozicija pagal 2 punktą, pritaikyta vartoti per burną. 5. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad yra tabletė, skirta androgeninei alopecijai gydyti ir plaukų augimo pagreitinimui, turinti kaip aktyvų ingredientą 17-(N-tret-butilkarbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1. -en-3 -on 1 mg doze ir su tinkamu farmaciniu nešikliu. 6. Tabletė pagal 5 punktą, skirta androgeninės alopecijos, kuri yra vyriško tipo nuplikimas, gydymui. 7. Tabletė pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad farmaciniai nešikliai yra parinkti iš kalcio fosfato, laktozės, kukurūzų krakmolo ir magnio stearato. 8. Tabletė pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad farmaciniai nešikliai yra parinkti iš laktozės ir magnio stearato. 9. Tabletė pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad dar turi vieną arba daugiau iš šių medžiagų: rišiklio, lubrikanto, dezintegranto ir dažiklio. 10. Tabletė pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad rišiklis yra parinktas iš krakmolo, želatinos, natūralių cukrų, kukurūzų cukrų, dervos, karboksimetilceliuliozės, polietilenglikolio ir vaškų. 11. Tabletė pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad rišiklis yra parinktas iš krakmolo ir želatinos. 12. Tabletė pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad lubrikantas yra parinktas iš natrio oleato, natrio stearato, magnio stearato, natrio benzoato, natrio acetato ir natrio chlorido. 13. Tabletė pagal 12 punktą, besiskirianti tuo, kad lubrikantas yra magnio stearatas. 14. Tabletė pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad dezintegruojantis agentas yra parinktas iš krakmolo, metilceliuliozės, agaro, bentonito ir ksantano dervos. 15. Tabletė pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad dezintegruojantis agentas yra krakmolas. 16. Androgeninės alopecijos gydymo būdas įvedant 17-(N-tret-butilkarbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-oną, besiskiriantis tuo, kad dozė yra nuo 0,2 iki 1,0 mg/per parą. 17. Būdas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad dozė yra 0,2 mg/dieną. 18. Būdas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad dozė yra 1,0 mg/dieną. 19. Būdas pagal 16 p., besiskiriantis tuo, kad 17-(N-tret-butilkarbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-onas yra vartojamas per burną.

5-alfa reduktazės inhibitorių panaudojimo perspektyvos prostatos vėžio profilaktikai ir gydymui

Prostatos vėžys (PCa) yra vienas iš labiausiai paplitusių piktybinių navikų, užimantis antrą vietą tarp vyrų mirties nuo vėžio priežasčių mūsų šalyje ir trečią vietą tarp pramoninių šalių. Šiuolaikiniai atrankos ir diagnostikos metodai leidžia nustatyti prostatos vėžį lokalizuoto proceso stadijoje, o tai leidžia atlikti ankstyvą radikalų gydymą. Tačiau tuo pat metu vis dar yra daug pacientų, kuriems radikalūs metodai negali būti atlikti arba neindikuotini: pacientai, kuriems yra paūmėjusi somatinė būklė, lokaliai išplitęs ir išplitęs prostatos vėžys, taip pat ligos recidyvas po radikalios prostatektomijos. , išorinė spindulinė terapija arba HIFU terapija. Štai kodėl esamų ir naujų konservatyvaus prostatos vėžio gydymo metodų tobulinimo bei ligos prevencijos tobulinimo klausimas išlieka itin aktualus.

Iki šiol hormonų terapija tebėra pirmoji įprastinių prostatos vėžio formų gydymo vaistais linija. Pastaruoju metu buvo atliekami tyrimai, siekiant ištirti jo, kaip monoterapijos, veiksmingumą esant lokalizuotam prostatos vėžiui, ligos atkryčiams po radikalaus gydymo. Terapinių metodų, kuriais siekiama slopinti naviko stimuliavimą androgenais, spektras yra gana platus ir apima dvišalę orchidektomiją, kuri išlieka „auksiniu standartu“ vertinant kitų kastracijos metodų veiksmingumą, gonadotropiną atpalaiduojančio hormono (GnRH) agonistų naudojimą ir antagonistai, antiandrogenai (bikalutamidas, ciproteronas), sintetiniai estrogenai (dietilstilbestrolis), antinksčių androgenezės inhibitoriai (ketokonazolas). Įvairių hormonų terapijos metodų pagrindimas – jau 60 metų gyvuojanti teorija, kad prostatos vėžio ląstelių augimas priklauso nuo androgeninio poveikio. Pirminė hormonų terapija, iš kurios šiuo metu dažniausiai naudojamas GnRH agonistai, gali greitai ir efektyviai sustabdyti metastazavusios PCa simptomus. Tuo pačiu metu įvairūs hormonų terapijos metodai turi trūkumų, dėl kurių jų negalima naudoti tam tikroms pacientų grupėms: pavyzdžiui, GnRH agonistų „protrūkio“ reiškinys neleidžia jų vartoti pacientams, kuriems yra simptomų. prostatos vėžio metastazės;estrogeniniai vaistai pasižymi neigiamu poveikiu širdžiai.-kraujagyslių sistemai, chirurginės kastracijos taikymas apsunkintas dėl psichologinės traumos. Be to, daugumai pacientų hormonų terapija tampa neveiksminga po 18–24 mėnesių, o tai rodo atsparumo kastracijai išsivystymą. Visų hormonų terapijos metodų ryškus šalutinis poveikis neleidžia nė vieno iš jų naudoti prostatos vėžio profilaktikai, nepaisant to, kad androgenų vaidmuo ligos vystymuisi jau seniai įrodytas. Šiuo metu itin svarbu toliau tirti hormoninių mechanizmų vaidmenį prostatos vėžio etiologijoje ir patogenezėje bei ieškoti metodų, priemonių ir naujų taikinių konservatyviam ligos gydymui ir profilaktikai.

Testosteronas, kuris paprastai sudaro pagrindinę (95%) cirkuliuojančių androgenų dalį, yra steroidinis hormonas, kurį sėklidėse sintetina Leydig ląstelės, veikiant hipofizės liuteinizuojančiam hormonui. 4–5% cirkuliuojančių androgenų yra dehidroepiandrosteronas (DHEA) ir androstenedionas, kurį gamina tinklinis antinksčių žievės sluoksnis. DHEA sekrecija neslopinama, kai išjungiama hipofizės gonadotropinė funkcija. Tiek pats testosteronas, tiek tarpiniai androgenzės metabolitai (progesteronas, 17-hidroksiprogesteronas, androsteronas, androstenedionas, DHEA) gali veikti kaip androgenų receptorių (AR) ligandai, tačiau testosterono afinitetas jiems yra daug didesnis nei kitų lytinių steroidų. . Branduolys AR ir šie hormonai sąveikauja su tam tikromis tikslinių genų nukleotidų sekomis, kurios yra žinomos kaip androgenų atsako vietos (vietos), kurios moduliuoja genų, atsakingų už ląstelių proliferaciją, augimą ir gyvybinę veiklą bei sekreciją, transkripcijos mechanizmus. baltymų genai, tokie kaip prostatos specifinis antigenas (PSA). Būtent tai lemia PSA, kaip vieno iš AR aktyvumo rodiklių, reikšmę ir leidžia netiesiogiai įvertinti atsaką į slopinančią hormonų terapiją.

Kai kuriuose tiksliniuose organuose, įskaitant odą ir jos priedus, kepenis, prostatą, sėklides, didžioji dalis testosterono, veikiant 5-alfa reduktazės izoformoms, tarpląsteliniu būdu paverčiama dihidrotestosteronu (DHT), kuris turi kelis kartus didesnį afinitetą AR. palyginti su testosteronu. Didesnis afinitetas yra dėl to, kad nepaisant to paties testosterono ir DHT prisijungimo prie AR greičio, pastarojo disociacija nuo DHT yra daug lėtesnė, palyginti su jo pirmtaku, todėl DHT yra galingesnis AR aktyvatorius. AR. Remiantis naujausiais duomenimis, yra trys 5-alfa-reduktazės izoformos, kurios egzistuoja nepriklausomai viena nuo kitos genų ir fermentų lygiu. Pirmojo tipo fermentą koduoja 5 chromosomoje esantis genas ir jis daugiausia ekspresuojamas odos ir kepenų ląstelėse. Antrąją 5-alfa-reduktazės izoformą koduojantis genas yra 2-oje chromosomoje, jo ekspresija pasireiškia prostatos stromos ir bazinio epitelio ląstelėse. Trečioji fermento forma, neseniai atrasta, ekspresuojama visuose nuo androgenų priklausomuose ir nuo androgenų nepriklausomuose audiniuose, o jos funkcija yra po transliacijos modifikuoti tam tikrus membranos baltymus. 5-alfa-reduktazės inhibitoriai iš pradžių buvo naudojami gerybinei prostatos hiperplazijai (GPH) gydyti, siekiant sumažinti pastarosios tūrį ir išlyginti obstrukcinius simptomus. Pirmasis šios grupės vaistas – finasteridas – slopina antrąją 5-alfa reduktazės formą, o modernesnis dutasteridas slopina visas fermento izoformas. Abiejų vaistų veikimo mechanizmas pagrįstas 5-alfa-reduktazės ir nikotinamido adenino dinukleotido fosfato (NADP * N) nesugebančio disociacijos komplekso susidarymu, kuris užtikrina negrįžtamą fermentinio komplekso aktyvumo slopinimą ir sukelia intracelulinės DHT gamybos sumažėjimas. Nuo hormonų priklausomas GPH augimo pobūdis sukelia hiperplastinio audinio tūrio sumažėjimą, kuris atsiranda šiame fone.

Naujausi duomenys apie kastracijai atsparios PCa vystymosi mechanizmus atveria naujas 5-alfa reduktazės panaudojimo prostatos vėžio profilaktikai ir gydymui perspektyvas. Tyrimai rodo, kad AR stimuliavimas yra būtinas norint išlaikyti PCa ląstelių gyvenimą net ir atsparumo kastracijai stadijoje. Nustatyta, kad kastracijai atsparių PCa ląstelėse AR koncentracija gerokai viršija normalų lygį, o tai siejama su jų genų ekspresijos padidėjimu. Didesnis receptorių tankis užtikrina maksimalų androgenų poveikį net ir esant žemai jų intraląstelinei koncentracijai. Be to, aprašytos AP mutacijos, pakeičiančios ligando surišimo vietos konformaciją. Tai leidžia mutantiniams receptoriams sąveikauti su kitais steroidais taip pat stipriai, kaip ir su natūraliais ligandais.

AR auglio ląstelėse naudoja šį substratą androgenų stimuliacijai palaikyti, o tai patvirtina duomenys apie ketokonazolo, kuris blokuoja antinksčių androgenezę, veiksmingumą daugeliui pacientų, sergančių kastracijai atspariu PCa antroje hormonų terapijos eilėje. Svarbiausias mechanizmas, kuriuo naviko ląstelės išvengia hormonų slopinimo terapijos, yra intratumorinė androgenų sintezė. Dviejų nepriklausomų tyrimų metu buvo įrodyta, kad, nepaisant medicininės kastracijos fone cirkuliuojančio testosterono kiekio sumažėjimo 95-97%, androgenų koncentracija prostatos audinyje sumažėjo atitinkamai tik 50% ir 61%. Taip gali būti dėl to, kad kastracijai atsparios PCa ląstelės įgyja gebėjimą sintetinti testosteroną, o paskui DHT iš DHEA, suteikdamos pakankamą androgenų kiekį joms egzistuoti in situ sisteminio androgenų trūkumo sąlygomis.

Svarbu, kad testosterono pavertimas DHT 5-alfa-reduktaze būtų paskutinis visų androgenizacijos kelių etapas, suteikiantis ląstelėms maksimalią androgeninę stimuliaciją. Įvairūs tyrimai parodė, kad prostatos vėžio ląstelėse žymiai padidėja visų fermento izoformų ekspresija. Prostatos intraepitelinės neoplazijos ir prostatos vėžio ląstelėse taip pat nustatomas natūralaus izoformų santykio disbalansas – pirmosios (neutralios) formos vyravimas prieš antrąją (rūgštinę, normaliai išreikštą prostatoje). 5-alfa-reduktazės inhibitorių poveikis PC ląstelėms lemia nuo androgenų priklausomą ląstelių augimo ir proliferacijos mechanizmų slopinimą bei apoptozės mechanizmų stiprinimą, kuris yra susijęs su CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 ir Skp2 genų indukcija; viename iš tyrimų, susijusių su gydymu dutasteridu, buvo pastebėtas prostatos intraepitelinės neoplazijos židinių tūrio sumažėjimas. Net ir atsparumo kastracijai stadijoje, norint palaikyti gyvybiškai svarbią PCa ląstelių veiklą, būtina tarpląstelinė androgenų sintezė, kurios paskutinis etapas yra testosterono pavertimas DHT, katalizuojamu 5-alfa-reduktazės. Štai kodėl 5-alfa-reduktazės, kuri užtikrina biologiškai aktyviausio androgeno DHT atėmimo, slopinimas yra perspektyvus prostatos vėžio gydymo ir, galbūt, profilaktikos tikslas.

Pirmasis didelio masto finasterido poveikio prostatos vėžio vystymuisi tyrimas buvo PCPT (prostatos vėžio prevencijos tyrimas) tyrimas. Tyrime dalyvavo daugiau nei 18 tūkstančių 55 metų ir vyresnių vyrų, kurių PSA lygis mažesnis nei 3 ng/ml, o prostatos tiesiosios žarnos tyrimo metu patologinių pakitimų nepastebėta. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes, pagrindinė grupė buvo gydoma finasteridu po 5 mg per parą, kontrolinėje grupėje vyrai gavo placebą. Stebėjimo laikotarpiais iki 3 metų pagrindinėje grupėje, palyginti su kontroline grupe, nustatytas naujai nustatyto prostatos vėžio dažnio sumažėjimas (atitinkamai 18,4 proc. ir 24,4 proc.). Nors iš pirmo žvilgsnio skirtumas atrodo nedidelis, realus skirtumas gali būti didesnis dėl to, kad prostatos vėžio nustatymo tikimybė prostatos biopsijos ir tiesiosios žarnos tyrimo metu yra atvirkščiai koreliuojama su prostatos tūriu, kuris finasteridu gydomiems pacientams yra žymiai mažesnis. Be to, pastebėtas blogai diferencijuotų navikų skaičiaus padidėjimas pagrindinės grupės pacientams: navikai, kurių Gleason balas yra nuo 7 iki 10, pasireiškė 6,4% pacientų, vartojusių vaistą, ir 5,1% pacientų, vartojusių placebą. . Šis faktas šiandien nerandamas tikslaus paaiškinimo, nors tai ir neprieštarauja hipotezei, kad kuo mažesnis naviko diferenciacijos laipsnis, tuo mažesnę įtaką jo augimui daro sisteminis androgenų kiekis. Nepaisant padidėjusios visų trijų 5-alfa-reduktazės izoformų ekspresijos navikinėse ląstelėse, finasteridas negrįžtamai užblokavo tik vieną iš jų, o tai galėjo atverti intratumorinės DHT sintezės aplinkkelius ir sumažinti gydymo efektyvumą. REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) tyrime buvo tiriamas dutasterido, kuris blokuoja visas 5-alfa reduktazės izoformas, poveikis prostatos vėžio išsivystymui didelės rizikos pacientams. Į protokolą buvo įtraukti pacientai, kurių PSA koncentracija buvo nuo 2,5 iki 10 ng/ml ir neigiami biopsijos, atliktos ne anksčiau kaip prieš 6 mėnesius iki tyrimo, rezultatai. Atsitiktinių imčių pacientų grupėse gydymo 0,5 mg dutasteridu per parą veiksmingumas buvo lyginamas su placebu.

Rezultatai buvo įvertinti po 2 ir 4 metų stebėjimo. Po pirmųjų dvejų metų auglių, kurių Gleason balai buvo nuo 5 iki 7, dažnis buvo žymiai mažesnis dutasterido grupėje (12,9 %, palyginti su 16,7 %), tuo tarpu abiejose grupėse buvo nustatyti menkai diferencijuoti navikai, kurių balai buvo nuo 8 iki 10. . grupės tokiu pat dažniu. Tačiau tiriant pacientus trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais, pagrindinėje grupėje reikšmingai padaugėjo prastai diferencijuotų prostatos vėžio formų (kontrolinėje grupėje 12 atvejų 1 atvejis). Lieka neaišku, ar toks ryškus skirtumas atsirado dėl terapijos, ar dėl to, kad daug didesnis pacientų skaičius placebo grupėje antraisiais metais buvo pašalintas iš tyrimo dėl diagnozės patikrinimo, ir tai gali sukelti per didelės kompensacijos už pradinius duomenis. Per visą stebėjimo laikotarpį vidutiniškai diferencijuotų navikų (Gleason balų nuo 5 iki 7) dažnis dutasterido grupėje sumažėjo iki 19,9%, palyginti su 25,1% placebo grupėje.

Abiejuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo rizika susirgti prostatos vėžiu, ty visų pirma buvo tiriamas 5-alfa-reduktazės inhibitorių, kaip šios ligos chemoprofilaktikos, vaidmuo. Vidutiniškai abu tyrimai parodė, kad prostatos vėžio dažnis sumažėjo 25%, o kartu žymiai padidėjo prastai diferencijuotų navikų dažnis. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) peržiūrėjo REDUCE tyrimo rezultatus ir išėmė biopsijos preparatus bei peržiūrėjo patologų, remdamasi modifikuotos Glisono skalės kriterijais. Atlikus peržiūrą, PCa dažnis nepasikeitė, kai Gleason balas yra nuo 7 iki 10, o tai atitiko paskelbtus tyrimo duomenis. Tačiau absoliutus naviko dažnio padidėjimas, kai suma buvo 8–10, buvo 0,5 % (rizikos santykis 2,06 esant 95 % pasikliautinajam intervalui) vartojant dutasteridą ir 0,7 % vartojant ilgalaikį finasteridą. Buvo pasiūlyta, kad gerai diferencijuotų navikų aptikimo dažnio pokytis gydant finasteridu gali būti susijęs ne tik su prostatos tūrio sumažėjimu, bet ir su PSA koncentracijos serume sumažėjimu, kuris, kaip žinoma, lemia. padidinti šio naviko žymens diagnostinį jautrumą. Prastai diferencijuotų navikų dažnio padidėjimas (Gleason balas nuo 8 iki 10) buvo pastebėtas ne tik atliekant įprastines biopsijas, pateisintas PSA padidėjimu, bet ir "planinėse" biopsijose kliniškai ir laboratoriškai besimptomiams pacientams. Maždaug 56% visų PCPT atvejų ir 90% REDUCE atvejų buvo diagnozuoti šių „pasirenkamų“ biopsijų metu.

Hipotezė apie biopsijos stulpelių tankio padidėjimą atliekant manipuliavimą pacientams, kurių liaukos tūris yra mažesnis pagrindinėse grupėse, teoriškai paaiškina auglių aptikimo tikimybės padidėjimą pacientams, kuriems taikyta chemoprofilaktika. Įvairių regresinės analizės metodų taikymas su ekstrapoliacija parodė, kad esant tokiems pat prostatos tūriams, santykinė blogai diferencijuoto prostatos vėžio rizika finasterido grupėje svyravo nuo 27% mažesnė nei kontrolinės grupės. Tačiau FDA apžvalga nepatvirtino, kad atsiradusį prastai diferencijuotų navikų dažnio skirtumą galima kiekybiškai palyginti su paimtų prostatos audinių mėginių tankio padidėjimu. Nors daugelis klausimų dėl veiksnių, galinčių iškreipti PCa dažnį grupėse, lieka atviri, visomis tolesnėmis tiriamosiomis analizėmis nepavyko įrodyti, kad blogai diferencijuotų navikų dažnio padidėjimas abiejose grupėse gali būti statistiškai nepatikimas. Tyrimų rezultatai rodo, kad prostatos vėžio rizikos mažinimas naudojant 5-alfa reduktazės inhibitorius apsiriboja augliais, kurių Gleason balas yra iki 6 balų. Perspektyviai surinkti REDUCE tyrimo duomenys rodo, kad 80 % šių navikų atitiko itin mažos rizikos navikų Epšteino kriterijus, todėl jų sergamumo mažinimo klinikinė reikšmė abejotina. Šiuolaikinėje klinikinėje praktikoje dominuojančių biopsijų, atliktų pagal biochemines (padidėjęs PSA) arba klinikines (tiesiosios žarnos tyrimo duomenys) indikacijas, rezultatų analizė parodė, kad santykinė prostatos vėžio rizika sumažėjo mažiau, nei taikytais protokolais. PCPT ir REDUCE tyrimai (14 % prieš 25 %). Vaistų skyrimas lemia vieno naujo žemo laipsnio vėžio atvejo atsiradimą ir 3-4 kliniškai nereikšmingų gerai diferencijuotų navikų prevenciją. Iki šiol yra perspektyva gauti kokybiškai naujų duomenų apie 5-alfa-reduktazės inhibitorių vaidmenį prostatos vėžio profilaktikoje. Visai neseniai 5-alfa-reduktazės inhibitoriai buvo naudojami „neurologinei“ ligai – androgeninei alopecijai – gydyti. Didžioji dalis pacientų yra jauni vyrai (iki 40 metų). Šios formos alopecijos atveju finasteridas skiriamas 1 mg doze (tai yra 5 kartus mažesnė už standartinę dozę) su padidėjusiu DHT kiekiu serume arba be jo. Pastarąjį nustatyti tapo įmanoma tik per pastaruosius kelerius metus, atsiradus šiuolaikinėms testavimo sistemoms, galinčioms diferencijuoti androgenų frakcijas. Natūralaus folikulinio epitelio gyvavimo ciklo atkūrimas, plaukų slinkimo sustabdymas ir naujų plaukų augimas tikriausiai pasiekiamas sumažinus DHT gamybą prostatoje ir, galbūt, plaukų folikuluose, o tai taip pat lemia koncentracijos serume sumažėjimą. hormonas. Daugeliu atvejų padidėjęs DHT kiekis yra besimptomis, diagnozuojamas tik alopecijos tyrimo metu ir išlieka idiopatinis dėl paveldimos per didelės 5α-reduktazės ekspresijos. Pažymėtina, kad nepaisant didelio veiksmingumo gydant vyrų alopeciją, šios grupės vaistai buvo praktiškai neveiksmingi moterų androgeninei alopecijai, o tai gali rodyti įvairių androgenų frakcijų svarbą ligos patogenezėje. skirtingos lyties pacientams. Duomenų apie šio gydymo metodo veiksmingumą ir saugumą analizė paskatino FDA patvirtinti 1 mg finasterido (prekinis pavadinimas Propecia) vartojimą vyrų androgeninei alopecijai gydyti. Tuo pačiu metu nėra tyrimų apie ilgalaikio DHT lygio padidėjimo ryšį su rizika susirgti PCa, ir atrodo, kad tai yra labai svarbus klausimas, kurio sprendimas gali būti įmanomas po įvedimo. DHT lygio nustatymo į įprastinę praktiką ir PCa tikrinimo programas. Perspektyvus urologinis pacientų, gydytų finasteridu nuo nuplikimo, tyrimas galėtų suteikti naujų duomenų apie šio vaisto poveikį PCa išsivystymo rizikai, ypač jei kontrolinė grupė būtų negydyti pacientai, kurių serumo DHT koncentracija yra padidėjusi. Šiuo atveju hipotetinės pacientų grupės labai skirtųsi nuo PCPT ir REDUCE protokolų tiek pagal amžių, tiek pagal PCa rizikos veiksnių buvimą.

Nepaisant įvairių tyrimų, susijusių su 5-alfa-reduktazės inhibitorių naudojimu prostatos vėžio chemoprevencijai, rezultatų, toliau tiriamas jų, kaip šios ligos gydymo agentų, potencialas. REDEEM (angl. Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) protokolas ištyrė dutasterido poveikį histologiškai patikrinto PCa progresavimo laikui mažos rizikos pacientams. Tyrime dalyvavo 302 vyrai, kuriems buvo atlikta biopsija ir kurie buvo stebimi pagal aktyvią stebėjimo programą. Mažos rizikos naviko kriterijai buvo apibrėžti kaip T1c–T2a stadija, Gleasono balas mažesnis nei 6 ir PSA lygis mažesnis nei 10 ng/ml. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes, pagrindinė grupė buvo gydoma dutasteridu po 0,5 mg per parą, kontrolinės grupės pacientai vartojo placebą. 18 ir 36 mėn. buvo atliekamos pasirenkamos prostatos biopsijos, taip pat klinikinis tyrimas, įskaitant PSA nustatymą, transrektalinį ultragarsą ir skaitmeninį tiesiosios žarnos tyrimą. Pirminė tyrimo baigtis buvo laikas iki progresavimo pradžios, t. y. klinikinių, laboratorinių ir radiologinių agresyvaus naviko simptomų atsiradimas, dėl kurio reikėjo nutraukti stebėjimą ir pereiti prie bet kokio gydymo režimo, po kurio pacientai buvo pašalinti iš gydymo. protokolas. 23 % pacientų pagrindinėje grupėje ir 35 % pacientų placebo grupėje progresavimo požymių pasireiškė pirmojo stebėjimo laikotarpio pabaigoje (18 mėnesių). Taigi santykinis vėžio progresavimo rizikos sumažėjimas gydymo metu buvo 38,9%. Tačiau po trejų metų pacientų, kuriems pasireiškė progresavimo požymiai, dalis dutasterido ir placebo grupėse tapo beveik vienoda (atitinkamai 24 proc. ir 21 proc.), todėl daugelis ekspertų tyrimo rezultatus vertino kaip neigiamus. Pradinio (prieš įtraukimą) ir galutinio taško (po 3 metų) biopsijų, mažai diferencijuotų navikų dalis dutasterido grupėje, palyginti su placebu, nepadidėjo – abiejose grupėse maždaug 15 % Gleason sumos progresavo nuo< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.

Pagrindinis tyrimo tikslas – laikas iki biocheminių ar radiologinių naviko progresavimo įrodymų. II fazės tyrime buvo tiriamas 0,5 mg dutasterido per parą ir hidrokortizono (40 mg per parą) pridėjimo prie ketokonazolo terapijos veiksmingumas kuriant kastracijai atsparų PCa. Remiantis tyrimo planu, 56 pacientai buvo gydomi trijų aukščiau nurodytų preparatų deriniu, tęsiant kastracijos terapiją. PSA sumažėjo daugiau nei 50 % 56 % pacientų, vidutinė atsako trukmė buvo 20 mėn., laiko iki progresavimo mediana – 14,5 mėn. III laipsnio toksiškumas nustatytas 32% pacientų, IV laipsnio toksiškumas – tik viename stebėjime. DHEA koncentracija serume sumažėjo 89%, androstenediono - 56%, testosterono - 66%. Po gydymo DHT kiekis serume nebebuvo nustatytas, o prieš įtraukiant į tyrimą pacientams buvo nustatytos minimalios hormono koncentracijos, nepaisant testosterono kastracijos lygio. Tačiau hormonų koncentracijos sumažėjimas reikšmingai nesiskyrė pacientams, kuriems buvo atsako į gydymą požymių ir be jų (mažesnis PSA), o išsivysčius biocheminiam atkryčiui hormonų koncentracija nuo pasiekto žemiausio lygio (žemiausio lygio) nepadidėjo. Atliekant retrospektyvinę analizę, buvo įrodyta, kad pagal ankstesnių tyrimų duomenis pacientų, kuriems buvo atliktas atsakas į kombinuotą gydymą protokole, dalis nesiskyrė nuo tos, kuri buvo gydoma monoterapija ketokonazolu.

Tuo pačiu metu buvo parodytas reikšmingas vidutinio laiko iki progresavimo padidėjimas. Tyrimo autoriai padarė išvadą, kad reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti 5-alfa reduktazės inhibitorių skyrimo tinkamumą pacientams, kurie nebereagavo į standartinį hormonų gydymą, intratumorinės androgenzės slopinimo veiksmingumą ir ilgalaikes pasekmes. šiuos pokyčius. Taigi, nepaisant gautų klinikinių įrodymų apie 5-alfa-reduktazės inhibitorių veiksmingumą mažinant sergamumą prostatos vėžiu, didėjantis pacientų, turinčių blogai diferencijuotus navikus, dalis šiuo metu neleidžia rekomenduoti 5-alfa reduktazės inhibitorių profilaktikai ir prostatos vėžio gydymas. 2010 m. gruodžio mėn. FDA paskelbė galutinę atliktų klinikinių tyrimų analizę, nurodydama, kad dutasteridas ir finasteridas neturi palankaus naudos ir rizikos santykio PCa chemoprevencijai. Tolesni tyrimai gali atskleisti prastai diferencijuoto PCa dalies padidėjimo mechanizmą gydant 5-alfa reduktazės inhibitoriais ir, galbūt, būdus, kaip ištaisyti šį šalutinį poveikį. Protokolų, kuriuose tiriamas 5-alfa-reduktazės inhibitorių naudojimas konservatyviam prostatos vėžio gydymui, rezultatai taip pat gali suteikti onkourologams naujų kliniškai svarbių duomenų apie šios grupės vaistų vartojimo galimybes ir perspektyvas sergant liga, kurios hormoninis poveikis. tarpininkaujantys mechanizmai vis dar yra „juodoji dėžė“. Tikimasi, kad nuolat atnaujinama informacija apie ligos patogenezę, inovatyvios patikros programos, nauji veiksmingi gydymo ir diagnostikos metodai ženkliai sumažins PK sukeltą mirtingumą, taip išspręsdami šią svarbią medicininę ir socialinę problemą.

Literatūra:

Davydovas M.I., Axelis E.M. Piktybinių navikų statistika Rusijoje ir NVS šalyse 2007 m. // Vesti RONTS im. N.N. Blokhin RAMS. 2009. T. 20. Nr. 3. Aplikacija. 1. S. 57.

Jemal A., Bray F., Center M.M. ir kt. Pasaulinė vėžio statistika // CA Cancer J. Clin. 2011 t. 61. Nr. 2. P. 69–90 EAU rekomendacijos dėl prostatos vėžio / red. pateikė A. Heidenreichas. EAU, 2010 m.

Labrie F. Antinksčių androgenai ir intrakrinologija // Semin. dauginimasis. Med. 2004 t. 22. Nr 4. P. 299-309.

Zhou Z.X., Lane M.V., Kemppainen J.A. ir kt. Nuo ligandų priklausomo androgenų receptorių stabilizavimo specifiškumas: receptorių domenų sąveika įtakoja ligandų disociaciją ir receptorių stabilumą // Mol. Endokrinolis. 1995 t. 9. Nr.2, 208–218 p.

Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. ir kt. 5-alfa-reduktazės inhibitoriaus finasterido ir antiandrogeninio flutamido poveikio prostatos ir lytinių organų diferenciacijai palyginimas: dozės ir atsako tyrimai // Endokrinologija. 1992 t. 131. Nr. 3. P. 1149-1156.

Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. ir kt. Steroido 5 alfa-reduktazės izofermento geno ekspresijos lokalizavimas in situ hibridizuojant žmogaus prostatoje ir apyvarpės odoje // J. Urol. 1998 t. 160. Nr. 2. P. 577-582.

Rittmaster R.S. 5 alfa-reduktazės inhibitoriai // J. Androl. 1997 t. 18. Nr 6. P. 582-587.

Li X., Chen C., Singh S.M. ir kt. 4-en-3-oksosteroido 5-alfa-oksidoreduktazės fermentas ir inhibitoriai // Steroidai. 1995 t. 60. Nr 6. P. 430–441.

Uemura M., Tamura K., Chung S. ir kt. Naujoji 5 alfa-steroidų reduktazė (SRD5A3, 3 tipas) yra per daug ekspresuojama sergant hormonams atspariu prostatos vėžiu // Cancer Sci. 2008 t. 99. Nr 1. P. 81–86.

Debesas J.D., Tindall D.J. Androgenams atsparaus prostatos vėžio mechanizmai // N. Engl. J. Med. 2004 t. 351. Nr. 15. P. 1488-1490.

Taplin M.E. Narkotikų įžvalga: androgenų receptorių vaidmuo prostatos vėžio vystymuisi ir progresavimui // Nat. Clin. Praktika. oncol. 2007 t. 4. Nr 4. P. 236–244.

Pienta K.J., Bradley D. Nuo androgenų nepriklausomo prostatos vėžio vystymosi mechanizmai // Clin. Cancer Res. 2006 t. 12. Nr 6. P. 1665-1671.

Mizokami A., Koh E., Fujita H. ir kt. Antinksčių androgenas androstenediolis yra prostatos vėžio audinyje po androgenų trūkumo terapijos ir aktyvuoja mutavusius androgenų receptorius // Cancer Res. 2004 t. 64. Nr.2, p.765–771.

Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. Androgenų trūkumo terapijos įtaka dihidrotestosterono lygiui prostatos vėžiu sergančių pacientų prostatos audinyje // Clin. Cancer Res. 2004 t. 10. Nr. 21. P. 7121–7126.

Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. ir kt. In situ androgenus gaminantys fermentai sergant žmogaus prostatos vėžiu, Endocr. Relat. vėžys. 2005 t. 12. Nr. 1. P. 101–107.

Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. ir kt. Steroidų 5 alfa-reduktazės izofermentų ekspresijos skirtumai tarp normalaus ir patologinio žmogaus prostatos audinio // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999 t. 68. Nr 5–6. P. 189–195.

Wilsonas J.D., Griffinas J.E., Russellas D.W. Steroido 5 alfa-reduktazės 2 trūkumas // Endokr. Rev. 1993 t. 14. Nr 5. P. 577-593.

Schmidt L.J., Murillo H., Tindall D.J. Genų ekspresija prostatos vėžio ląstelėse, gydomose dvigubu 5 alfa-reduktazės inhibitoriumi dutasteridu // J. Androl. 2004 t. 25. Nr 6. P. 944–953.

Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. ir kt. Dvigubo 5 alfa-reduktazės inhibitoriaus dutasterido poveikis naviko regresijos žymenims sergant prostatos vėžiu // J. Urol. 2004 t. 172. Nr. 3. P. 915–919.

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. ir kt. Finasterido įtaka prostatos vėžio vystymuisi // N. Engl. J. Med. 2003 t. 349. Nr. 3, p. 215–224.

Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. ir kt. Dutasterido poveikis prostatos vėžio rizikai // N. Engl. J. Med. 2010 t. 362. Nr. 13. P. 1192–1202.

FDA informacinis dokumentas: Onkologinių vaistų patariamojo komiteto posėdis. 2010 m. gruodžio 1 d. NDA 20180/S034 // www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf

Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. ir kt. Finasteridas, 1 mg per parą, skiriamas vyrų androgeninei alopecijai įvairiose amžiaus grupėse: 10 metų stebėjimas // Dermatol. Ten. 2011 t. 24. Nr 4. P. 455-461.

Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. ir kt. Mažos rizikos prostatos vėžio progresavimo delsimas: klinikinio progresavimo įvykių sumažinimo dutasteridu numatomo valdymo (REDEEM) tyrimo pagrindimas ir planas // Contemp. Clin. išbandymai. 2007 t. 28. Nr 6. P. 763–769.

Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. ir kt. Dutasteridas ir bikalutamidas pacientams, sergantiems hormonams atspariu prostatos vėžiu: didėjančio PSA (TARP) tyrimo įvertinimo terapijos pagrindimas ir planas // Can. J. Urolis. 2009 t. 16. Nr 5. P. 4806–4812.

Taplinas M.E., Reganas M.M., Ko Y.J. ir kt. II fazės androgenų sintezės slopinimo ketokonazolu, hidrokortizonu ir dutasteridu tyrimas sergant asimptominiu kastracijai atspariu prostatos vėžiu // Clin. Cancer Res. 2009 t. 15. Nr. 22. P. 7099–7105.