Бесплодие существовало уже тысячи лет тому назад, и будет встречаться в будущем. О генетических причинах бесплодия, возможностях их диагностики и лечения рассказал «МедНовостям» ведущий научный сотрудник лаборатории генетики нарушений репродукции ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», доктор медицинских наук Вячеслав Борисович Черных.
Вячеслав Борисович, каковы основные причины нарушения репродуктивной функции?
— Причин и факторов нарушений репродуктивной функции очень много. Это могут быть генетически обусловленные нарушения (различные хромосомные и генные мутации), негативные средовые факторы, а также их комбинация - многофакторная (мультифакториальная) патология. Многие случаи бесплодия и не вынашивания беременности обусловлены сочетанием различных генетических и негенетических (средовых) факторов. Но большинство тяжелых форм нарушения репродуктивной системы связано с генетическими факторами.
С развитием цивилизации и ухудшением экологии ухудшается и репродуктивное здоровье человека. Помимо генетических причин на фертильность (способность иметь собственное потомство) может влиять множество различных негенетических факторов: перенесенные инфекции, опухоли, травмы, операции, облучение, интоксикация, гормональные и аутоиммунные нарушения, курение, алкоголь, наркотики, стресс и психические расстройства, неправильный образ жизни, профессиональные вредности и другие.
Различные инфекции, в первую очередь передающиеся половым путем, способны приводить к снижению фертильности или бесплодию, порокам развития у плода и/или невынашиванию беременности. Осложнения от инфекции (например, орхит и орхоэпидидимит при паротите у мальчиков), а также от лечения лекарственными препаратами (антибиотиками, химиотерапия) у ребенка, и даже у плода во время его внутриутробного развития (при приеме лекарств матерью во время беременности), могут приводить к нарушению гаметогенеза и быть причиной проблем репродукции, с которыми он столкнется, уже став взрослым.
За последние десятилетия существенно изменились показатели качества семенной жидкости у мужчин, поэтому несколько раз были пересмотрены нормативы ее анализа — спермограммы. Если в середине прошлого века нормой считали концентрацию 100-60-40 миллионов сперматозоидов в одном миллилитре, в конце ХХ века - 20 миллионов, то теперь нижняя граница нормы «спустилась» до 15 миллионов в 1 миллилитре, при объеме не менее 1,5 мл и общем количестве не менее 39 млн. Подверглись пересмотру также показатели подвижности и морфологии сперматозоидов. Сейчас они составляют не менее 32% прогрессивно подвижных и не менее 4% нормальных сперматозоидов.
Но, как бы то ни было, бесплодие существовало и тысячи и миллионы лет тому назад, и будет встречаться в будущем. И регистрируют его не только в мире людей, но и у разных живых существ, в том числе бесплодие или невынашивание беременности может быть связано с генетическими нарушениями, блокирующими или снижающими способность деторождения.
Что это за нарушения?
Существует большое количество генетических нарушений репродукции, которые могут затрагивать разный уровень наследственного аппарата - генома (хромосомный, генный и эпигенетический). Они могут негативно влиять на различные стадии развития или функцию репродуктивной системы, этапы репродуктивного процесса.
Часть генетических нарушений связана с аномалиями формирования пола и пороками развития половых органов. Например, когда у девочки внутриутробно не формируются или не развиваются какие-то органы репродуктивной системы, она может родиться с недоразвитием или даже с отсутствием яичников или матки и маточных труб. У мальчика могут быть пороки, связанные с аномалиями мужских половых органов, например, недоразвитие одного или обеих яичек, придатков или семявыносящих протоков, крипторхизм, гипоспадия. В особенно тяжелых случаях возникают нарушения формирования пола, вплоть до того, что при рождении ребенка бывает даже невозможно определить его пол. В целом, пороки развития половой системы стоят на третьем месте среди всех врожденных аномалий - после пороков развития сердечно-сосудистой и нервной системы.
Другая группа генетических нарушений не сказывается на формировании половых органов, но ведет к задержке полового созревания и/или к нарушению гаметогенеза (процесса образования половых клеток), гормональной регуляции функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Такое часто наблюдается при поражении головного мозга, при нарушении функции половых желез (гипогонадизме) или других органов эндокринной системы, и может приводить, в конечном итоге, к бесплодию. Хромосомные и генные мутации могут затрагивать только гаметогенез - полностью или частично нарушать продукцию достаточного количества и качества половых клеток, их способность участвовать в оплодотворении и развитии нормального эмбриона/плода.
Генетические нарушения часто являются и причиной или факторами невынашивания беременности. Вообще большинства потерь беременности происходят из-за вновь возникших хромосомные мутации, которые образуются в ходе деления незрелых половых клеток. Дело в том, что «тяжелые» хромосомные мутации (например, тетраплоидия, триплоидия, моносомии и большинство трисомии по аутосомам) несовместимы с продолжением развития эмбриона и плода, поэтому в таких ситуациях большинство зачатий не заканчиваются родами.
Сколько супружеских пар сталкивается с такой проблемой?
В целом с проблемой бесплодия сталкиваются 15-18% супружеских пар, и каждая седьмая (около 15%) из клинически зафиксированных беременностей заканчивается невынашиванием. Большинство беременностей самопроизвольно прерывается на самых ранних сроках. Зачастую это случается так рано, что женщина даже не знала, что у нее была беременность - это, так называемые, доклинические потери (незафиксированные беременности). Около двух третей всех беременностей теряются в первом триместре - на сроке до 12 недель. Для этого есть биологические основания: количество хромосомных мутаций в абортивном материале составляет порядка 50-60%, наиболее высоко при анэмбрионии. На первых днях — неделях этот процент еще выше - достигает 70%, а мозаицизм по набору хромосом встречается у 30-50% эмбрионов. С этим же связана не очень высокая эффективность (примерно 30-40%) наступления беременности в программах ЭКО/ICSIбез проведения предимплантационной генетической диагностики (ПГД).
Кто чаще является носителем «ущербного» гена - мужчина или женщина? И как понять, насколько генетически «совместимы» супруги?
— «Мужской» и «женский» факторы бесплодия встречаются примерно с одинаковой частотой. При этом у трети бесплодных супружеских пар имеются нарушения репродуктивной системы со стороны обоих супругов. Все они, конечно, очень разные. Некоторые генетические нарушения чаще встречаются у женщин, другие - чаще или преимущественно у мужчин. Встречаются и пары с выраженными или тяжелыми нарушениями репродуктивной системы одного из партнеров, а также снижением фертильности у обоих супругов, при этом у них снижена способность к зачатию и/или повышен риск вынашивания беременности. При смене партнеров (при встрече партнера с нормальным или высоким репродуктивным потенциалом) может наступать беременность. Соответственно, все это рождает досужие вымыслы по поводу «несовместимости супругов». Но как таковой генетической несовместимости у каких-либо супружеских пар нет. В природе существуют барьеры межвидового скрещивания - у разных видов присутствует разный набор хромосом. Но все люди относятся к одному виду - H omo sapiens .
Каким образом тогда пара может удостовериться, что она не бесплодна и, главное, может иметь здоровое потомство?
Заранее сказать точно, будут или не будут у данной супружеской пары проблемы деторождения, невозможно. Для этого необходимо проведение комплексного обследования. Да и после этого гарантировать успешность наступления беременности нельзя. Это обусловлено тем, что способность фертильности (иметь жизнеспособное потомство) очень сложный фенотипический признак.
Предполагается, что на репродуктивную систему человека, его способность иметь детей влияет, по крайней мере, каждый 10-ый ген - всего примерно 2-3 тысячи генов. Помимо мутаций в геноме человека присутствует большое количество (миллионы) вариантов ДНК (полиморфизмов), сочетание которых составляет основу генетической предрасположенности к тому или иному заболеванию. Сочетание различных генетических вариантов, влияющих на способность иметь потомство, просто огромно. Многие генетические причины бесплодия не имеют клинических проявлений со стороны репродуктивной системы. Многие генетически обусловленные нарушения репродуктивной системы клинически выглядят одинаково при совершенно разных причинах, в том числе при различных хромосомных и генных мутациях, многие так называемые, несиндромальные нарушения, не имеют специфичной клинической картины, по которой можно было бы предположить конкретный генетический эффект. Все это очень усложняет поиск генетических нарушений и диагностику наследственных болезней. К сожалению, существует огромная пропасть между знаниями генетики человека и практическим их использованием в медицине. Кроме того, в России значительный дефицит врачей-генетиков, цитогенетиков и других специалистов, квалифицированных в медицинской генетике.
Тем не менее, при многих наследственных заболеваниях и нарушениях репродукции, в том числе связанных с генетическими факторами, есть возможность иметь здоровых детей. Но, конечно, надо так планировать лечение и профилактику, чтобы минимизировать риски наследственных заболевания и пороков развития у потомства.
В идеале любая супружеская пара перед планированием беременности должна пройти комплексное, в том числе медико-генетическое обследование и консультирование. Врач-генетик изучит анамнез, родословную и, если будет необходимость, проведет специфические тесты для выявления генетических заболеваний/нарушений или их носительства. Проводится клиническое обследование, цитогенетическое исследование, анализ хромосом. По необходимости они дополняются более детальным молекулярно-генетическим или молекулярно-цитогенетическим исследованием, то есть исследованием генома на какие-то конкретные генные мутации или микроструктурные перестройки хромосом. При этом генетическая диагностика является поисковой, подтверждающей, но не может полностью исключить наличие генетического фактора. Она может быть направлена на поиск мутаций, и если ее нашли, то это большая удача. Но если мутаций не нашли, это не значит, что их нет.
Если так сложна уже сама диагностика генетических нарушений, то что тогда говорить о лечении?
— Сами по себе генетические изменения, действительно, скорректировать невозможно. По крайней мере, на сегодняшний день генная терапия разработана только для небольшого числа наследственных заболеваний, и эти заболевания преимущественно не связанны с репродуктивной системой. Но это не значит, что влияющие на репродукцию генетические заболевания не поддаются лечению. Дело в том, что лечение может быть разное. Если говорить об устранении причины заболевания, то пока это, действительно, невозможно. Но есть еще другой уровень лечения - борьба с механизмами развития заболевания. Например, при заболеваниях, связанных с нарушением продукции гонадотропных или половых гормонов, эффективна заместительная или стимулирующая выработку гормонов терапия. Но при дефекте рецептора к гормону (например, к мужским - андрогенам) лечение может быть неэффективно.
Многие проблемы деторождения могут быть успешно решены с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), среди которых особое место занимают методы ЭКО - экстракорпорального оплодотворения. ЭКО дает шанс иметь собственное потомство многим супружеским парам с тяжелыми формами бесплодия и привычным невынашиванием, в том числе вызванными генетическими причинами.
С помощью методов вспомогательной репродукции стало возможным преодоление бесплодия, даже при таких тяжелых нарушениях фертильности у мужчин, как азооспермия, олигозооспермия и астено-/тератозооспермия тяжелой степени, при непроходимости или отсутствии маточных труб, выраженных нарушениях созревания яйцеклеток у женщин. В случае отсутствии или дефектности собственных гамет (зрелых половых клеток) можно добиться зачатия и родить ребенка при использовании донорских половых клеток, а при невозможности выносить - прибегнув в программе суррогатного материнства.
Дополнительные методы отбора половых клеток позволяют использовать для оплодотворения более качественные мужские половые клетки. А предимплантационная генетическая диагностика (ПГД) эмбрионов, которая направлена на выявление хромосомных и генных мутаций, помогает родить генетически здоровое потомство, не имеющее тех мутаций, которые несли родители.
Вспомогательные репродуктивные технологии могут помочь и парам с повышенным риском невынашивания, либо рождения ребенка с несбалансированным кариотипом и тяжелыми пороками развития. В таких случаях проводится процедура ЭКО с предимплантационной генетической диагностикой, при которой отбираются эмбрионы с нормальным набором хромосом, не имеющие мутаций. Появляются и новые методики вспомогательной репродукции. Например, для женщин с плохим качеством ооцитов (женских половых клеток в период их роста в яичнике) используется технология реконструкции ооцита, при которой используются донорские клетки, из которых удалены ядра. В эти клетки вставляются ядра реципиентов, после чего их оплодотворяют сперматозоидами мужа.
А есть ли «минусы» у вспомогательных репродуктивных технологий?
— Да, это может негативно сказаться на демографической картине в будущем. Среди пар, которые имеют проблемы с деторождением и идут на ЭКО, повышена частота генетических изменений, особенно связанных с нарушением репродуктивной системы. В том числе, таких, которые не диагностируются и могут передаваться будущим поколениям. А это значит, что будущие поколения будут все больше и больше нести груз генных мутаций и полиморфизмов, связанных с бесплодием и невынашиванием беременности. Для снижения вероятности этого необходимо повсеместное медико-генетическое обследование и консультирование супружеских пар с проблемами деторождения, в том числе перед проведением ЭКО, а также развитие и широкое использование дородовой (предимплантационной и пренатальной) диагностики.
Определенную роль играет аномальная конденсация гомологов хромосом, приводящая к маскировке и исчезновению точек инициации конъюгации и, следовательно, ошибкам мейоза, возникающим в любых его фазах и стадиях. Незначительная часть нарушений приходится на синаптические дефекты в профазе первого деления в
виде асинаптических мутаций, тормозящих сперматогенез до стадии пахитены в профазе I, что приводит к превышению числа клеток в лептотене и зиготене, отсутствию полового пузырька в пахитене, обусловливает наличие неконъюгирующего сегмента бивалента и не полностью сформированного синаптонемного комплекса.
Более частыми являются десинаптические мутации, которые блокируют гаметогенез до стадии метафазы I, вызывая дефекты СК, включая его фрагментацию, полное отсутствие или нерегулярность, а также асимметрию конъюгации хромосом.
Вместе с тем, могут наблюдаться частично синаптированные би- и мультисинаптонемные комплексы, их ассоциации с половыми XY-бивалентами, не смещающиеся на периферию ядра, а «заякоревающиеся» в его центральной части. В таких ядрах не образуются половые тельца, и клетки с этими ядрами подвергаются селекции на стадии пахитены - это так называемый пахитенный арест.
Классификация генетических причин бесплодия
1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдромы Клайнфельтера (кариотипы: 47,XXY и 47, XYY); YY-анеуплоидии; инверсии пола (46,ХХ и 45,Х - мужчины); структурные мутации Y-хромосомы (делеции, инверсии, кольцевые хромосомы, изохромосомы).
2. Аутосомные синдромы, обусловленные: реципрокными и робертсоновскими транслокациями; другими структурными перестройками (включая маркерные хромосомы).
3. Синдромы, обусловленные трисомией хромосомы 21 (болезнь Дауна), частичными дупликациями или делециями.
4. Хромосомные гетероморфизмы: инверсия хромосомы 9, или Ph (9); семейная инверсия Y-хромосомы; увеличенный гетерохроматин Y-хромосомы (Ygh+); увеличенный или уменьшенный перицентромерный конститутивный гетерохроматин; увеличенные или дуплицированные сателлиты акроцентрических хромосом.
5. Хромосомные аберрации в сперматозоидах: тяжелые первичные тестикулопатии (последствия лучевой терапии или химиотерапии).
6. Мутации Y-сцепленных генов (например, микроделеция в локусе AZF).
7. Мутации Х-сцепленных генов: синдром нечувствительности к андрогенам; синдромы Кальмана и Кеннеди. Рассмотрим синдром Кальмана - это врожденное (часто семейное) нарушение секреции гонадотропинов у лиц обоего пола. Синдром обусловлен дефектом гипоталамуса, проявляющимся дефицитом гонадотропин-рилизинг-гормона, что ведет к снижению выработки гонадотропинов гипофизом и развитию вторичного гипогонадотропного гипогонадизма. Сопровождается дефектом обонятельных нервов и проявляется аносмией или гипосмией. У больных мужчин наблюдается евнухоидизм (яички по размерам и консистенции остаются на пубертатном уровне), отсутствует цветовое зрение, имеются врожденная глухота, расщелина губы и нёба, крипторхизм и костная патология с укорочением IV пястной кости. Иногда проявляется гинекомастия. При гистологическом исследовании выявляются незрелые семенные канальцы, выстланные клетками Сертоли, сперматогониями или первичными сперматоцитами. Клетки Лейдига отсутствуют, вместо них мезенхимальные предшественники, которые при введении гонадотропинов развиваются в клетки Лейдига. Х-сцепленная форма синдрома Кальмана вызвана мутацией гена KAL1, кодирующего аносмин. Этот белок играет ключевую роль в миграции секретирующих клеток и росте обонятельных нервов к гипоталамусу. Также описано аутосомно-доминантное и аутосомнорецессивное наследование этого заболевания.
8. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации гена муковисцидоза, сопровождающиеся отсутствием vas deferens; CBAVD- и CUAVD-синдромы; мутации генов, кодирующих бета-субъединицу ЛГ и ФСГ; мутации генов, кодирующих рецепторы к ЛГ и ФСГ.
9. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность активности ферментов стероидогенеза (21-бета-гидроксилаза и др.); недостаточность редуктазной активности; анемия Фанкони, гемохроматоз, бетаталассемия, миотоническая дистрофия, мозжечковая атаксия с гипогонадотропным гипогонадизмом; синдромы Барде-Бидля, Нунан, Прадера-Вилли и Прюна-Белли.
Бесплодие у женщин бывает при следующих нарушениях. 1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдром Шерешевского-Тернера; дисгенезия гонад с низким ростом -
кариотипы: 45,Х; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-изохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).
2. Дисгенезии гонад с линией клеток, несущих Y-хромосому: смешанная дисгенезия гонад (45,X/46,XY); дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY (синдром Свайера); дисгенезия гонад при истинном гермафродитизме с линией клеток, несущих Y-хромосому или имеющих транслокации между Х-хромосомой и аутосомами; дисгенезия гонад при синдроме трипло-Х (47,ХХХ), включая мозаичные формы.
3. Аутосомные синдромы, обусловленные инверсиями или реципрокными и робертсоновскими транслокациями.
4. Хромосомные аберрации в ооцитах женщин в возрасте старше 35 лет, а также в ооцитах женщин с нормальным кариотипом, у которых 20% ооцитов и более могут иметь хромосомные аномалии.
5. Мутации в Х-сцепленных генах: полная форма тестикулярной феминизации; синдром ломкой Х-хромосомы (FRAXA, синдром fraX); синдром Кальмана (см. выше).
6. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации в генах, кодирующих субъединицу ФСГ, рецепторы к ЛГ и ФСГ и рецептор гонадолиберина; синдромы BPES (блефарофимоз, птоз, эпикант), Денис-Дрэша и Фрэзье.
7. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность ароматической активности; недостаточность ферментов стероидогенеза (21-бета- гидроксилаза, 17-бета-гидроксилаза); бета-талассемия, галактоземия, гемохроматоз, миотоническая дистрофия, муковисцидоз, мукополисахаридозы; мутации гена DAX1; синдром Прадера- Вилли.
Однако эта классификация не учитывает ряд наследственных заболеваний, связанных с мужским и женским бесплодием. В частности, в нее не вошла гетерогенная группа болезней, объединенных общим названием «аутосомно-рецессивный синдром Картагенера», или синдром неподвижности ресничек клеток реснитчатого эпителия верхних дыхательных путей, жгутиков сперматозоидов, фибрий ворсинок яйцеводов. Например, к настоящему времени идентифицировано более 20 генов, контролирующих формирование жгутиков сперматозоидов, включая ряд мутации генов
DNA11 (9р21-р13) и DNAH5 (5р15-р14). Этот синдром характеризуется наличием бронхоэктазов, синуситов, полным или частичным обратным расположением внутренних органов, пороками развития костей грудной клетки, врожденным пороком сердца, полиэндокринной недостаточностью, легочным и сердечным инфантилизмом. Мужчины и женщины с этим синдромом часто, но не всегда бесплодны, так как бесплодие у них зависит от степени повреждения двигательной активности жгутиков сперматозоидов или фибрий ворсинок яйцеводов. Кроме того, у больных наблюдаются вторично развившиеся аносмия, умеренное снижение слуха, полипы носовой полости.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Как составная часть общей генетической программы развития, онтогенез органов репродуктивной системы - это многозвеньевой процесс, крайне чувствительный к действию широкого спектра мутагенных и тератогенных факторов, обусловливающих развитие наследственных и врожденных заболеваний, нарушений репродуктивной функции и бесплодия. Поэтому онтогенез органов репродуктивной системы - это наиболее наглядная демонстрация общности причин и механизмов развития и становления как нормальных, так и патологических функций, связанных с основными регуляторными и защитными системами организма.
Его характеризует ряд особенностей.
В генной сети, участвующей в онтогенезе репродуктивной системы человека, насчитывается: в женском организме - 1700+39 генов, в мужском организме - 2400+39 генов. Не исключено, что в ближайшие годы вся генная сеть органов репродуктивной системы выйдет по количеству генов на второе место после сети нейроонтогенеза (где 20 тыс. генов).
Действие отдельных генов и генных комплексов в составе указанной генной сети тесно связано с действием половых гормонов и рецепторов к ним.
Выделены многочисленные хромосомные нарушения дифференцировки пола, связанные с нерасхождением хромосом в анафазе митоза и профазе мейоза, числовыми и структурными аномалиями гоносом и аутосом (или их мозаичными вариантами).
Выделены нарушения развития соматического пола, связанные с дефектами образования рецепторов половых гормонов в тканяхмишенях и развитием женского фенотипа с мужским кариотипом - синдром полной тестикулярной феминизации (синдром Морриса).
Выделены генетические причины бесплодия и опубликована их наиболее полная классификация.
Таким образом, в последние годы в исследованиях онтогенеза репродуктивной системы человека произошли существенные перемены и достигнуты успехи, реализация которых, безусловно, позволит усовершенствовать методы лечения и профилактики нарушений репродукции, а также мужского и женского бесплодия.
Комплексное исследование, которое позволяет определить ведущие генетические причины мужского бесплодия и выбрать соответствующую тактику ведения пациента.
В исследование включены самые частые генетические причины мужского бесплодия: выявление делеций в области локуса AZF , влияющих на сперматогенез, определение количества CAG-повторов в гене AR , связанных с изменением чувствительности к андрогенам и поиск мутаций в гене CFTR , отвечающего за развитие заболевания , клиническим проявлением которого является обструктивная азооспермия.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Мужское бесплодие (МБ) – это серьезное патологическое состояние, требующее комплексной всесторонней диагностики, неотложной коррекции, а в некоторых случаях и профилактики.
Бесплодием страдает 15-20 % пар репродуктивного возраста. В половине случаев оно связано с "мужским фактором", проявляющимся отклонениями в параметрах эякулята.
Сложность диагностики МБ заключается в большом количестве причин, его вызывающих. К ним относятся аномалии мочеполовой системы, опухоли, инфекции мочеполового тракта, эндокринные нарушения, иммунологические факторы, генетические мутации и др. В отличие от вышеперечисленных причин, генетические не всегда имеют клинические проявления, однако крайне важны для диагностики МБ у обследуемого.
Важно понимать, что диагноз "МБ" и его форм может поставить только врач-специалист на основании анамнестических данных, данных осмотра, результатов инструментальных и лабораторных исследований. Поводом обращения к врачу могут быть следующие причины:
- невозможность зачатия ребенка в течение года при условии отсутствия признаков женского бесплодия у партнерши;
- нарушения эректильной и эякуляторной функций;
- сопутствующие заболевания урогенитальной сферы (воспалительные, опухолевые, аутоиммунные, врожденные и др.);
- прием гормональных и цитостатических препаратов;
- дискомфорт в урогенитальной области.
Частыми причинами мужского бесплодия являются нарушения структуры и количества сперматозоидов, влияющие на их подвижность и способность к оплодотворению.
Основными генетическими причинами развития МБ являются:
1) делеции (удаления генетических фрагментов) локуса AZF;
2) полиморфизм (увеличение повторов генетического фрагмента – CAG) гена AR;
3) м утации (нарушение последовательности) гена CFTR .
В настоящее время эти маркеры являются неотъемлемой частью стандартных критериев при комплексной диагностике генетических проявлений МБ, встречаясь в группе пациентов в 10-15 % случаев.
Делеции локуса AZF и гена SRY
Важную роль в развитии таких патологий, как олигозооспермия и азооспермия, играют отклонения в специфическом участке Y-хромосомы – AZF- локусе (фактор азооспермии). Входящие в него определяют нормальное протекание сперматогенеза, и при нарушении генетической структуры AZF -локуса образование мужских половых клеток может серьезно нарушиться.
AZF- локус находится в длинном плече Y-хромосомы (q11). Гены, расположенные в этом локусе, играют важную роль в процессе сперматогенеза.
Микроделеция Y-хромосомы – это выпадение определенных участков, обнаруживается в среднем в 10-15 % случаев азооспермии и в 5-10 % случаев олигозооспермии тяжелой степени и обусловливают нарушения сперматогенеза и бесплодие у мужчин.
Локус AZF разделен на 3 участка: AZFa, AZFb и AZF c. В каждом из них идентифицированы гены, участвующие в контроле сперматогенеза. Делеции в локусе AZF могут быть полными , т.е. целиком удаляющими один из AZF -регионов или более, и частичными , когда они не полностью захватывают какой-либо из трех его регионов.
При полных AZF -делециях прослеживается довольно четкая зависимость степени нарушения сперматогенеза от размера и локализации делеций, что может иметь прогностическое значение в получении сперматозоидов, пригодных для программ экстракорпорального оплодотворения.
- Отсутствие всего локуса AZF , а также делеции, целиком захватывающие регионы AZFa и/или AZFb , указывают на невозможность получения сперматозоидов.
- Практически у всех пациентов с делециями AZFb или AZFb+c отмечают азооспермию вследствие тяжелых нарушений сперматогенеза (синдрома "только клетки Сертоли").
- При полных делециях региона AZFc проявления варьируются от азооспермии до олигозооспермии. В среднем у 50-70 % пациентов с делецией, целиком захватывающей AZF с-регион, удается получить сперматозоиды, пригодные для искусственного оплодотворения.
- При частичных AZF с-делециях проявления варьируются от азооспермии до нормозооспермии.
Исследование состояния AZF- локуса Y-хромосомы у пациентов с азооспермией и олигозооспермией тяжелой степени позволяет установить генетическую причину нарушений сперматогенеза, провести дифференциальную диагностику бесплодия у мужчин и скорректировать лечение, проверить возможность получения сперматозоидов при тестикулярной биопсии и возможность получения сперматозоидов для ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида).
Следует учитывать, что в случае успешного использования вспомогательных репродуктивных технологий делеция Y-хромосомы передается по мужской линии. Это показывает необходимость диспансерного наблюдения за мальчиками, рожденными после применения ИКСИ у отцов с микроделециями в Y-хромосоме, для оценки их фертильного статуса.
Показания для скрининга AZF -делеций основываются на количестве сперматозоидов и включают в себя азооспермию и тяжелую олигозооспермию (
В генетическом контроле развития по мужскому типу особо важен ген SRY (Sex-determining Region Y). Именно в нем обнаружено наибольшее количество мутаций, связанных с дисгенезией гонад и/или инверсией пола. При отсутствии участка хромосомы, содержащего ген SRY , фенотип будет женский при мужском кариотипе 46ХУ.
В данное генетическое исследование входит анализ AZF -локуса хромосомы – 13 клинически значимых делеций: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, а также определение делеции гена SRY .
Ген андрогенового рецептора AR
Другим определяющим фактором мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Они взаимодействуют со специфическими андрогеновыми рецепторами, определяя развитие мужских половых признаков и активируя сперматогенез. Рецепторы содержатся в клетках семенников, простаты, кожи, клетках нервной системы и других тканей. Для гена андрогеновых рецепторов характерно наличие последовательности повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин), количество которых может значительно варьироваться (от 8 до 25). Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, и при изменении количества CAG-повторов нуклеотидов меняется, соответственно, и количество аминокислоты глутамина в белке. От количества повторов в гене AR зависит чувствительность рецептора к , причем связь обратно пропорциональная: чем больше повторов, тем рецептор менее чувствительный. Увеличение количества CAG-повторов в рецепторах снижает их активность, они становятся менее чувствительными к тестостерону, что может приводить к нарушению сперматогенеза, возрастает риск развития олигозооспермии и азооспермии. Также существуют данные, что при уменьшенном количестве CAG-повторов (AR отмечается повышенная чувствительность к андрогенам и увеличивается риск у мужчин. Увеличение числа CAG-повторов до 38-62 приводит к спинобульбарной мышечной атрофии, тип Кеннеди.
Результат теста дает возможность оценить активность сперматогенеза и принять при необходимости соответствующие меры по компенсации патологии.
Мужское бесплодие при муковисцидозе
Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
Простатспецифический антиген общий (ПСА общий)
Исследование кариотипа
Важные замечания
На протяжении жизни данные генетические маркеры не изменяются, исследование проводится однократно.
Литература
- Naina Kumar and Amit Kant Singh Trends of male factor infertility, an important cause of infertility: A review of literature J Hum Reprod Sci. 2015 Oct-Dec; 8(4): 191–196.
Что может стать более приятным событием, чем счастливый брак? Логически поразмыслив, большинство приходит к ответу. Лучше всего только возможность стать счастливыми родителями. Чаще всего, каждая супружеская пара рано или поздно задумывается о таком важном шаге, как рождение ребенка. Однако, к огромному сожалению, не у всех получается осуществить задуманное с первой попытки, а у 15% пар подобные старания обречены на провал. Что может стать причиной такой ситуации?
Столкнувшись с подобной проблемой, не стоит паниковать. Если желание завести ребенка не воплотилось в жизнь в течение 2-7 месяцев – это не страшно. Нужно успокоиться и не зацикливаться на этом. Причин не наступления беременности множество: от простого психологического фактора до развития серьезных проблем.
К подобным проблемам относят:
бесплодие мужчины;
бесплодие женщины;
иммунологическая несовместимость (аллергия у женщины на компоненты мужской спермы) – при этом ни один из супругов не страдает от патологий, способных спровоцировать бесплодие, но общие дети у такой пары появиться не могут;
психологические аспекты.
Однако, если у полностью здоровой женщины при регулярном половом контакте без применения средств контрацепции в течение года беременность не наступает, то самое время задуматься о том, что дело может быть в мужчине. О такой ситуации стоит поговорить подробнее – что это? Как диагностировать? Как лечить?
Мужское бесплодие – несмотря на регулярные половые контакты – это неспособность сперматозоидов мужчины оплодотворить женскую яйцеклетку. В идеале, в спермограмме здорового мужчины в 1 мл спермы должно содержаться около 20 миллионов сперматозоидов, которые стремительно двигаются вперед и способны к оплодотворению. Также около 50% сперматозоидов должны иметь правильное строение.
Причины
Причинами, которые могут спровоцировать бесплодие у мужчин, могут являться:
осложнение после паротита;
воспаление органов мочеполовой сферы;
сахарный диабет (нарушения семяизвержения);
малое количество и вялая активность сперматозоидов в сперме (также не исключается и полное отсутствие «головастиков»);
психологическое бесплодие (когда мужчина на подсознательном уровне подвержен страху перед будущей ответственностью, которая возникнет с рождением малыша или при наличии других навязчивых опасений и доводов);
иммунологическое бесплодие (образование антител, которые мешают сперматозоидам нормально выполнять положенные на них функции).
Ну и самой простой и распространенной причиной, которая приходит на ум в последнюю очередь, является наличие вредных привычек. Курение, злоупотребление алкоголем также пагубно сказываются на организме мужчины в целом и на репродуктивной функции в частности.
Диагностика
Мужское бесплодие подразделяется на:
первичное – при котором мужчина не смог оплодотворить ни одну представительницу противоположного пола;
вторичное – когда, по крайней мере, одна женщина забеременела от конкретного мужчины.
Выявить данную патологию у мужчины и определить причину такого состояние помогут уролог-андролог и эндокринолог-андролог. Начало исследований заключается в сдаче анализа спермы. Подобный анализ принято называть спермограммой. Он определяет активность и жизнеспособность сперматозоидов, кроме того, проводится оценка прочих патологических изменений.
Также врачи могут посоветовать и другие исследования для определения точной причины или патологии:
УЗИ предстательной железы;
анализ на гормоны;
диагностирование иммунного бесплодия – MAR-тест;
бактериологический посев на выявление инфекционных патологий мочеполовой сферы.
В зависимости от результатов анализов специалист назначит лечение. Терапия подразделяется на три метода, которые будут разобраны ниже.
Методы лечения
Консервативная терапия
Заключается в использовании лекарственных препаратов при наличии половых инфекций различного генеза. Также часто назначается подобный вид лечения при наличии бесплодия на фоне гормонального сбоя.
Хирургическое лечение
Назначается при наличии аномалий мочеиспускательного канала, при наличии паховых грыж и прочих анатомических отклонениях, которые невозможно исправить без оперативного вмешательства.
Альтернативная терапия
К данному методу прибегают при наличии серьезных нарушений репродуктивной функции у сильного пола. Он заключается в искусственном введении сперматозоидов в половые пути женщины для достижения оплодотворения.
Лечение бесплодия должно являться комплексным и адекватным. Помимо этого, представили сильного пола (не только при постановке диагноза, но и при планировании беременности) должны пересмотреть собственный ритм жизни и урегулировать его при необходимости. Стоит отказаться от вредных привычек, начать правильно питаться и не забывать о полноценном отдыхе. Решение проблем интимного характера у мужчин можно добиться путем использования фитопрепаратов для лечения и профилактики патологий мужской половой системы. Довольно часто после нормализации собственного режима питания и отдыха и следования простым правилам репродуктивная функция нормализируется без дополнительных вмешательств.
В последнее время в репродуктивной медицине активно исследуется влияние биологических факторов мужского организма на его фертильность (плодовитость), а также на здоровье потомства. Попытаемся дать ответ на некоторые вопросы, касающиеся данной темы.Способность к размножению, или репродукции, является основным отличительным признаком живых существ. У человека для успешного осуществления этого процесса требуется сохранность репродуктивной функции - как со стороны женщины, так и со стороны мужчины. Совокупность различных факторов, оказывающих влияние на репродуктивную способность (фертильность) у мужчин, называют «мужским» фактором. Хотя в большинстве случаев под этим термином понимают различные обстоятельства, неблагоприятно воздействующие на фертильность мужчин, безусловно, «мужской» фактор следует рассматривать как более широкое понятие.
Бесплодие в браке, неэффективность его лечения, в том числе с помощью методов вспомогательной репродукции (экстракорпоральное оплодотворение и др.), различные формы невынашивания беременности (привычное невынашивание), такие, как замершая беременность, спонтанные выкидыши, могут быть связаны с негативным влиянием «мужского» фактора. Если рассматривать генетический вклад родителей в здоровье своего потомства, в целом он примерно одинаков и для женщины, и для мужчины. Установлено, что причиной бесплодия в браке примерно в трети случаев становится нарушение репродуктивной функции у женщины, в трети - у мужчины, а в трети случаев отмечают сочетание таких нарушений у обоих супругов.
Причины мужского бесплодия
Бесплодие у мужчин чаще всего связано с нарушением проходимости семявыносящих путей и/или образования сперматозоидов (сперматогенеза). Так, примерно в половине случаев бесплодия у мужчин выявляют снижение количественных и/или качественных показателей спермы. Существует огромное количество причин нарушения репродуктивной функции у мужчин, а также факторов, которые могут предрасполагать к их возникновению. По своему характеру эти факторы могут быть физическими (воздействие высоких или низких температур, радиоактивное и другие типы излучения и др.), химическими (воздействие различных токсических веществ» побочный эффект лекарств и др.), биологическими (инфекции, передающиеся половым путем, различные заболевания внутренних органов) и социальными (хронические стрессы). Причина бесплодия у мужчин может быть связана с наличием наследственных болезней, заболеваний эндокринной системы, аутоиммунными нарушениями - выработкой антител в организме мужчины к собственным клеткам, например к сперматозоидам.
Причиной репродуктивных проблем у мужчин могут быть генетические нарушения, в частности изменения генов, которые участвуют в контроле каких-либо процессов, происходящих в организме.
В значительной мере состояние репродуктивной функции у мужчин зависит от развития органов мочеполовой системы, полового созревания. Процессы, контролирующие развитие репродуктивной системы, начинают работать еще во внутриутробный период. Еще до закладки половых желез вне тканей зародыша выделяются первичные половые клетки, которые перемещаются в область будущих яичек. Этот этап очень важен для будущей фертильности, так как отсутствие или недостаточность первичных половых клеток в развивающихся яичках может быть причиной серьезных нарушений сперматогенеза, например таких, как отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости (азооспермия) или олигозооспермия тяжелой степени (количество сперматозоидов менее 5 млн/мл). Различные нарушения развития половых желез и других органов репродуктивной системы часто обусловлены генетическими причинами и могут привести к нарушению полового развития и в дальнейшем - к бесплодию или снижению фертильности. Важную роль в развитии и созревании репродуктивной системы играют гормоны, в первую очередь половые. Различные эндокринные нарушения, связанные с дефицитом или избытком гормонов, нарушением чувствительности к какому-либо гормону, контролирующему развитие органов половой системы, часто ведут к недостаточности репродуктивной функции.
Центральное место в мужской репродуктивной сфере занимает сперматогенез. Это сложный многостадийный процесс развития и созревания сперматозоидов из незрелых половых клеток. В среднем продолжительность созревания сперматозоида занимает около двух с половиной месяцев. Нормальное протекание сперматогенеза требует скоординированного влияния многочисленных факторов (генетических, клеточных, гормональных и других). Подобная сложность делает сперматогенез «легкой мишенью» для всякого рода негативных воздействий. Различные заболевания, неблагоприятные экологические факторы, нездоровый образ жизни (низкая физическая активность, вредные привычки и т.д.), хронические стрессовые ситуации, в том числе связанные с трудовой деятельностью, могут привести к нарушению сперматогенеза, и, как следствие, к снижению фертильности.
За последние десятилетия отмечено явное ухудшение показателей качества спермы. В связи с этим неоднократно пересматривались нормативы качества семенной жидкости. Планка нормального количества (концентрации) сперматозоидов была снижена в несколько раз и сейчас составляет 20 млн/мл. Считают, что причина подобного «падения» качества спермы в первую очередь связана с ухудшением экологической ситуации. Безусловно, что с возрастом отмечается снижение количества и качества сперматозоидов (количества, подвижности и доли нормальных сперматозоидов), а также других параметров спермы, которые могут оказывать влияние на фертильность мужчин. Однако следует отметить, что в значительной мере состояние сперматогенеза определяется генетическими факторами, наличием заболеваний и/или факторов, неблагоприятно влияющих на образование сперматозоидов.
Несмотря на использование многочисленных современных методов диагностики, причина бесплодия остается невыясненной почти в половине всех случаев. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что генетические причины занимают одно из ведущих мест среди причин как бесплодия, так и привычного невынашивания. Кроме того, генетические факторы могут являться первопричиной аномалий полового развития, а также целого ряда эндокринологических, иммунологических и других заболеваний, приводящих к бесплодию.
Хромосомные мутации (изменение числа и/или структуры хромосом), а также нарушения генов, контролирующих репродуктивную функцию у мужчин, могут быть причиной бесплодия или невынашивания беременности. Так, очень часто мужское бесплодие, связанное с тяжелым нарушением сперматогенеза, вызвано числовыми аномалиями половых хромосом. Нарушения Y-хромосомы в определенном участке являются одной из наиболее частых генетических причин (около 10%) бесплодия у мужчин, связанного с азооспермией и олигозооспермией тяжелой степени. Частота данных нарушений достигает 1 на 1000 мужчин. Нарушение проходимости семявыносящих путей может быть обусловлено наличием такого частого генетического заболевания, как муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) или его атипичных форм.
В последние годы активно исследуется и обсуждается влияние эпигенетических (надгенетических) факторов на репродуктивную функцию и их роль в наследственной патологии. Различные надмолекулярные изменения ДНК, не связанные с нарушением ее последовательности, могут в значительной мере определять активность генов и даже быть причиной ряда наследственных заболеваний (так называемых болезней импринтинга). Некоторые исследователи указывают на увеличение в несколько раз риска подобных генетических заболеваний после использования методов экстракорпорального оплодотворения. Несомненно, эпигенетические нарушения могут являться причиной нарушений репродуктивной функции, однако их роль в этой области остается недостаточно изученной.
Важно отметить, что генетические причины не всегда проявляются первичным бесплодием (когда беременность ни разу не случалась). В ряде случаев вторичного бесплодия, т.е. когда не происходят повторные случаи беременности, причина может быть связана с генетическими факторами. Описаны случаи, когда у мужчин, уже имевших детей, в последующем отмечалось тяжелое нарушение сперматогенеза и, как следствие, бесплодие. Поэтому генетическое обследование пациентам или супружеским парам с репродуктивными проблемами проводят вне зависимости от того, имеют они детей или нет.
Пути преодоления бесплодия
Преодоление бесплодия, в том числе в ряде случаев таких тяжелых форм нарушения репродукции у мужчин, как азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте), олигозоос-пермия (снижение количества сперматозоидов) и астенозооспермия (снижение количества подвижных форм, а также скорости движения сперматозоидов в сперме) тяжелой степени, стало возможным благодаря развитию методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Более десяти лет назад разработан такой метод ЭКО, как оплодотворение яйцеклетки единичным сперматозоидом (ИКСИ, ICSI- Intracytoplasmic Sperm Injection). Как и обычное оплодотворение в пробирке, данная методика широко используется в клиниках ЭКО. Однако следует помнить, что использование вспомогательных репродуктивных технологий может не только решить проблему деторождения, но и передать генетические нарушения, увеличив риск наследования мутаций, связанных с репродуктивной патологией. Поэтому все пациенты, а также доноры половых клеток должны пройти медико-генетическое обследование и консультирование перед программами ЭКО.
Цитогенетическое исследование (анализ набора хромосом) назначают всем супружеским парам с бесплодием или привычным невынашиванием беременности. При наличии показаний рекомендуют дополнительные генетические исследования.
В отличие от женщин (особенно старше 35 лет), у мужчин с возрастом не происходит серьезного увеличения числа половых клеток с неправильным набором хромосом. Поэтому считают, что возраст мужчины не оказывает влияния на частоту хромосомных аномалий у потомства. Этот факт объясняется особенностями женского и мужского гаметогенеза - созревания половых клеток. У женщин к рождению в яичниках присутствует окончательное количество половых клеток (около 450-500), которое используется только с наступлением полового созревания. Деление половых клеток и созревание сперматозоидов сохраняется у мужчин вплоть до старческого возраста. Большинство хромосомных мутаций возникает в половых клетках. В среднем 20% всех ооцитов (яйцеклеток) здоровых молодых женщин несут аномалии хромосом. У мужчин 5 - 10 % всех сперматозоидов имеют хромосомные нарушения. Их частота может быть выше при наличии изменений (числовых или структурных аномалий хромосом) в хромосомном наборе мужчины. Выраженные нарушения сперматогенеза также могут вести к увеличению числа сперматозоидов с аномальным набором хромосом. Оценить уровень хромосомных мутаций в половых клетках мужчин возможно с помощью молекулярно-цитогенетического исследования (FISH-анализа) сперматозоидов. Подобное исследование на эмбрионах, полученных после экстракорпорального оплодотворения, позволяет отобрать эмбрионы без хромосомных аномалий, а также производить выбор пола будущего ребенка, например в случае наследственных заболеваний, сцепленных с полом.
Вне зависимости от возраста супружеские пары, планирующие беременность и обеспокоенные здоровьем будущего потомства, в частности рождением детей с генетическими нарушениями, могут обратиться за соответствующей помощью в медико-генетические консультации. Проведение генетического обследования позволяет выявить наличие факторов, которые не благоприятствуют рождению здорового потомства.
Если нет причин для беспокойства по этому поводу, какой-либо специальной подготовки к будущей беременности не проводится. А при необходимости, учитывая продолжительность созревания сперматозоидов, начинать такую подготовку следует хотя бы за три месяца, а лучше за полгода - год. В этот период желательно не использовать сильные лекарственные препараты. Мужчине следует воздержаться или избавиться от вредных привычек, по возможности исключить или снизить влияние профессиональных и других вредных факторов. Разумный баланс между физическими нагрузками и отдыхом весьма полезен. Важно помнить, что немаловажное значение для супружеской пары, планирующей беременность, имеет психоэмоциональный настрой.
Несомненно, биологические составляющие, переданные ребенку от родителей, достаточно важны. Однако и социальные факторы оказывают значительное влияние на здоровье и развитие ребенка. Многочисленные исследования показали, что уровень интеллектуальных способностей и характер человека в определенной мере обусловлены генетическими факторами. Однако следует отметить, что степень развития умственных способностей в значительной степени определяется именно социальными факторами - воспитанием. Сам по себе возраст родителей не может влиять на уровень развития детей. Поэтому распространенное мнение о том, что у пожилых отцов чаще рождаются гении, необоснованно.
Подводя итог, хочется отметить, что здоровье ребенка в одинаковой степени зависит от здоровья обоих родителей. И хорошо, если будущий папа и будущая мама будут иметь это в виду.