Wynalazek dotyczy medycyny, a mianowicie urologii. Zaproponowana metoda wykazała minimalną aktywność 5-alfa-reduktazy przy fizjologicznym stężeniu testosteronu. Metoda jest potwierdzona badaniami laboratoryjnymi odzwierciedlającymi aktywność 5-alfa-reduktazy. Metoda pozwala potwierdzić możliwość uznania prawidłowego poziomu testosteronu za najważniejszy warunek normalizacji aktywności 5-β-reduktazy i powstawania 5-dihydrotestosteronu. 1 zakładka.
Wynalazek dotyczy medycyny, w szczególności urologii. Prototypem wynalazku jest sposób oznaczania aktywności 5-alfa-reduktazy przy użyciu proscaru (Faller B., Farley D., Hanpeter N. Finasteride, a slow-binding 5-reductase inhibitor//Biochemistry, 1993, 32,5705-5710). Wadą prototypu jest to, że Proscar, zmniejszając aktywność 5-alfa reduktazy, nie eliminuje przyczyn patogenetycznych prowadzących do zwiększonej aktywności enzymu. Celem wynalazku jest określenie minimalnej aktywności 5-alfa-reduktazy w badaniach „in vitro” przy różnych stężeniach testosteronu. Istota wynalazku polega na tym, że minimalną aktywność 5-alfa-reduktazy obserwuje się przy poziomie testosteronu odpowiadającym fizjologicznej normie u mężczyzn. Po 40 latach mężczyźni mają spadek poziomu krążącego testosteronu we krwi (Vermulen F., Rubens R., Verdoner L. Testosterone sekrecja i metabolizm w starzeniu się mężczyzn. // J. Clin. Endocrinol. 34: 730-735.1972 ). W tym okresie dochodzi do wzrostu poziomu 5-alfa-dihydrotestosteronu na skutek zwiększonej aktywności 5-alfa-reduktazy, która z kolei jest jednym z wiodących czynników w patogenezie łagodnego rozrostu i raka prostaty (Bruchovsky N., Rennie P.S., Batzold F.N., Goldenberg S.L., Fletlher T., Mc.Loughlin M.G. Parametry kinetyczne aktywności 5-reduktazy w zrębie i nabłonku na normalnej, hiperplastycznej i rakowej ludzkiej prostacie J.C.E.M. 1988.67-4, s. 806-816). W doświadczeniach na zwierzętach pod wpływem wysokich dawek androgenów wykryto powstawanie raka prostaty (Lopatkin N.A. Guide to urology. M., Medicine, 1988.- T.3.S.504). Badania wykazały, że każde odchylenie poziomu testosteronu od normy fizjologicznej, zarówno w dół (przy częściowym niedoborze androgenów związanym z wiekiem – PADAM), jak i w górę (nadużywanie leków androgennych) prowadzi do wzrostu aktywności 5-alfa-reduktazy, która towarzyszy wzrost produkcji 5-alfa-dihydrotestosteronu, a co za tym idzie wzrost prawdopodobieństwa rozwoju łagodnego rozrostu i raka prostaty. Za najistotniejszy czynnik w profilaktyce tych chorób można uznać utrzymanie poziomu testosteronu w granicach potrzeb fizjologicznych, przy których nie dochodzi do wzrostu aktywności 5-alfa-reduktazy. Zapisy te potwierdzają dane badawcze: te same szczepy ludzkich fibroblastów napletka inkubowano przez 2 godziny w temperaturze +37 o C na podłożach o różnym stężeniu testosteronu. Aktywność 5-alfa-reduktazy, która redukuje testosteron do 5-alfa-dihydrotestosteronu, oceniono poprzez pomiar 5-alfa-dihydrotestosteronu za pomocą enzymatycznego testu immunologicznego. W tym celu wykorzystano układ testowy Cytimmyne serii ATA 906 DA. Uzyskano następujące wyniki, które przedstawiono w tabeli. Badania te wskazują na minimalną aktywność 5-alfa-reduktazy przy poziomie testosteronu 7,0 ng/ml, co odpowiada fizjologicznemu stężeniu testosteronu (norma testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn wynosi 5,0-9,0 ng/ml (średnio 6,5 ng/ml); Afinogenova S. A. i wsp. Biochemistry of hormony i regulacja hormonalna, M.: Nauka, 1976, s. 254). Wzrost aktywności enzymu obserwowano zarówno przy niskim, jak i wysokim poziomie testosteronu. Potwierdza to możliwość uznania prawidłowego poziomu testosteronu za najważniejszy warunek normalizacji aktywności 5-alfa-reduktazy i powstawania 5-alfa-dihydrotestosteronu.
Prawo
Sposób oznaczania aktywności 5-reduktazy in vitro, obejmujący badanie reakcji enzymatycznej powstawania 5-dihydrotestosteronu z testosteronu, znamienny tym, że oznaczanie prowadzi się przy stężeniach testosteronu od 1 do 600 ng/l a minimalną aktywność 5-reduktazy wykrywa się przy stężeniu testosteronu odpowiadającym fizjologicznej normie u mężczyzn.
Zastosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy w leczeniu gruczolaka prostaty
Przykład
|
Substancja aktywna |
Nazwa leku |
|
dutasteryd |
|
|
finasteryd |
Zasada działania
Inhibitory 5-alfa-reduktazy zmniejszają wpływ niektórych męskich hormonów (androgenów) na prostatę. Spowalnia to wzrost prostaty, a nawet może doprowadzić do jej zmniejszenia, co z kolei może złagodzić objawy gruczolaka prostaty.
Ale ponieważ rozmiar prostaty nie zawsze jest związany ze stopniem objawów, leki te nie są skuteczne we wszystkich przypadkach.
Gdy tylko przestaniesz przyjmować lek, objawy zwykle pojawiają się ponownie.
W jakich przypadkach stosuje się te leki?
Jak dobrze pomagają leki?
W większości przypadków stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy powoduje zmniejszenie Indeks objawów Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AAU). o 3 punkty. Taki spadek daje poczucie znacznego złagodzenia objawów. Inhibitory 5-alfa-reduktazy zmniejszają również ryzyko powikłań, takich jak niemożność oddania moczu (recesja moczu) i zmniejszają potrzebę operacji.
Wyraźną poprawę objawów obserwuje się po 6-12 miesiącach.
Wcześniejsze badania wykazały, że dutasteryd jest równie skuteczny w zmniejszaniu objawów BPH jak finasteryd. Ale nie przeprowadzono badań porównawczych skuteczności dutasterydu i finasterydu.
Zastosowanie kombinacji alfa-adrenolityków z inhibitorami 5-alfa-reduktazy jest skuteczniejsze niż ich jednorazowe zastosowanie.
Skutki uboczne
Zmniejszony popęd płciowy.
Zaburzenia wytrysku (takie jak wytrysk mniejszej ilości nasienia).
Trudności z erekcją.
Obrzęk lub powiększenie gruczołów sutkowych.
W jednym dużym badaniu stwierdzono, że po 1 roku leczenia finasterydem częstość występowania działań niepożądanych, takich jak zmniejszone libido, problemy z erekcją, była taka sama jak częstość związana z leczeniem finasterydem. To samo badanie wykazało, że ryzyko zaburzeń wytrysku było większe w przypadku finasterydu .
Aby zapoznać się z pełną listą skutków ubocznych, zob link do leków.
O czym myśleć
Inhibitory 5-alfa-reduktazy zmniejszają rozmiar gruczołu krokowego, ale ponieważ rozmiar gruczołu krokowego nie zawsze jest związany z nasileniem objawów, leki te nie są skuteczne we wszystkich przypadkach. Gdy tylko przestaniesz przyjmować lek, objawy zwykle pojawiają się ponownie.
Inhibitory 5-alfa reduktazy obniżają poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA). Ponieważ poziom PSA służy do wczesnego wykrywania raka prostaty, pacjent przyjmujący inhibitory 5-alfa-reduktazy powinien wziąć pod uwagę:
W przyszłości, jeśli po 6 miesiącach przyjmowania poziom PSA nie obniży się o około 50%, należy kontynuować badania przesiewowe w kierunku raka prostaty.
Poziomy PSA większe niż 2 ng/ml (nanogramów na mililitr) podczas przyjmowania inhibitorów 5-alfa-reduktazy mogą wskazywać na potrzebę dalszych badań w kierunku raka prostaty.
Inhibitory 5-alfa-reduktazy mogą być mniej skuteczne w zmniejszaniu objawów niż alfa-adrenolityki.
Leku nie powinien przyjmować mężczyzna, który planuje mieć dziecko, ze względu na małe prawdopodobieństwo wad rozwojowych płodu. Kobiety w ciąży lub przygotowujące się do ciąży powinny unikać kontaktu z przełamanymi lub rozgniecionymi tabletkami zawierającymi finasteryd lub dutasteryd.
Duże odświeżenie tematu o włosach (dotyczy również skóry i paznokci)
Jest coś nowego i dobrego.
Porozmawiamy o kilku skutecznych środkach na wypadanie włosów, są one również do przywracania grubości i gęstości włosów.
Po pierwsze, żeby nie marnować pieniędzy, trzeba się zbadać i ustalić przyczynę wypadania włosów, najczęstszą z nich są niskie rezerwy w organizmie i dysfunkcja.
Pigułki, maska, szampon, odżywka i serum. Na koniec kompleks na włosy (a także skórę i paznokcie) bez tak poważnych problemów (biotyna i firma w jednym).
Szczerze mówiąc, wiedziałem o takich lekach od dawna, ale myślałem, że kiedyś dotrę do sedna tych hormonalnych tajników, dowiem się całej prawdy o tych dihydro- i reduktazach, skutkach ubocznych w sferze seksualnej, a potem odważnie blokowalibyśmy odblokowane. Cóż, nadeszła ta chwila.
Zenwise zdrowie, wzrost włosów, Witaminy Plus Bloker Dihydrotestosteronu (DHT), 120 Wegetariańskich Kapsułek. Słoik na 2 miesiące. Dokładniej mówiąc, nie jest to bloker, a zestaw substancji, które działają jak blokery dihydrotestosteronu.
DHT Blocker nie zawiera hormonów i syntetyzowanych blokerów DHT (DHT), skład jest całkowicie naturalny. Poniżej wymienię niektóre elementy, które można również wziąć na kursy, na przykład pomiędzy kursami kompleksu Zenwise Health.
Co to jest dihydrotestosteron i dlaczego go blokować.
Chodźmy z daleka, trochę nauki:
Cykl wzrostu włosa na głowie trwa średnio 5-7 lat i składa się z trzech faz.
1.
W fazie anagenu, która zajmuje prawie cały czas cyklu, następuje aktywny wzrost włosów, w tej fazie znajduje się nawet 85% włosów.
2.
Katagen - utrzymuje się 3-4 tygodnie; w tym okresie mieszek włosowy odłącza się od pęczka nerwowo-naczyniowego i zrzuca błonę; W tej fazie znajduje się 1% włosów.
3.
Telogen, czyli faza spoczynku, trwa 3-4 miesiące, w tym czasie zasadniczo martwy włos jest wypychany przez rosnący nowy i wypada. W tej fazie znajduje się 14% włosów.
Tempo wzrostu włosów wynosi około 0,35 mm dziennie lub 1 cm miesięcznie.
Utrata do 100 włosów dziennie jest normalna.
Jeśli tracisz więcej niż 100 włosów dziennie, oznacza to, że zaburzona została zdrowa równowaga między fazami, zmniejsza się ilość włosów w anagenie i katagenie, a zwiększa się odsetek włosów telogenowych.
Testosteron, hormon płciowy występujący zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, łączy się z 5-alfa reduktazą, enzymem biorącym udział w metabolizmie steroidów. Powoduje to produkcję DHT (dihydrotestosteronu), związku, który może uszkadzać mieszki włosowe. Jednocześnie zawartość hormonów płciowych we krwi z reguły nie przekracza normalnych wartości.
Tak więc wszystkie problemy z włosami związane z dihydrotestosteronem nie występują z powodu jego nadmiernej ilości, ale z powodu wrażliwości mieszków włosowych na DHT, co często jest związane z genami i jest dziedziczone. Ta wrażliwość jest celem blokerów dihydrotestosteronu.
Jeszcze kilka szczegółów na temat interakcji DHT z pęcherzykami.
U kobiet w mieszku włosowym hormon testosteron (wytwarzany przez korę nadnerczy) pod wpływem 5-alfa-reduktazy przekształca się w 5-alfa-dihydrotestosteron. Substancja ta powoduje bardzo długotrwały skurcz naczyń zasilających mieszek włosowy, w wyniku czego uruchamiany jest złożony proces biochemiczny, na końcu którego zostaje zakłócona synteza białek.
Dochodzi do dystrofii pęcherzyka, której skutkiem jest skrócenie fazy wzrostu (czyli tej, która jest anagenem).
Przez około 1 rok dystrofia jest umiarkowanie wyrażona, objawiająca się zmniejszeniem wielkości mieszków włosowych, przerzedzeniem włosów, przekształceniem włosów szorstkich w kosmek, czasem przebarwieniem.
W ciągu 2-3 cykli dystrofia postępuje do stopnia zablokowania fazy anagenu, czyli mieszek włosowy przestaje „produkować” włosy, aw miejscu martwego mieszka pojawia się blizna.
U kobiet wypadanie włosów zwykle zbiega się ze zmianami hormonalnymi – na przykład w okresie menopauzy, po porodzie, w wyniku rozpoczęcia lub odstawienia doustnych środków antykoncepcyjnych, podczas stresu itp.
Co można zrobić (dla mężczyzn i kobiet):
- skorygować nadmiar DHT
- chronią mieszek włosowy przed działaniem DHT;
- stymulują wzrost włosów, stwarzają im jak najlepsze warunki
- eliminują niedobory i braki minerałów i witamin oraz brak równowagi
Zdarzały się przypadki zaburzeń erekcji i obniżonego libido w wyniku stosowania finasterydu i innych leków blokujących DHT, które utrzymywały się po odstawieniu leku.
Naturalne środki zaradcze nie są tak silne, ale nie mają też tych skutków ubocznych. Ale w każdym razie strategia blokowania dihydrotestosteronu za pomocą naturalnych środków jest odpowiednia dla kobiet i może mieć niewielkie skutki uboczne dla mężczyzn.
Oczywiste jest, że nie możemy zablokować testosteronu ani u mężczyzn, ani u kobiet. Na szczęście istnieją dwa inne składniki tego procesu i oba można zahamować: 5-alfa-reduktaza i DHT.
Poniżej znajdziesz listę blokerów dihydrotestosteronu (z których większość wchodzi w skład kompleksu firmy Zenwise Health). Tak się nazywają, ale żeby być bardziej precyzyjnym, niektóre z nich blokują sam DHT, podczas gdy inne hamują aktywność 5-alfa reduktazy, zapobiegając w ten sposób produkcji DHT.
- Olej rybi () - ogranicza nadmierną produkcję DHT. To podstawa, na każdy dzień, więc nie piszę o żadnych kursach przyjęć. Z listy Omega-3 gorąco polecam Carlson Labs, Olej z wątroby dorsza, ponieważ jest pełen niedrogiej witaminy A, która jest tak niezbędna w odbudowie wzrostu włosów.
- Olej wiesiołek(jako źródło kwasu gamma-linolenowego) - hamuje 5-alfa-reduktazę.
— Z palmą ekstrakt (palma sabałowa). Hamuje enzym 5-alfa reduktazy, blokuje specyficzne receptory dla DHT. Kurs trwa miesiąc.
— Pokrzywa(tylko liść, nie korzeń)
kurs miesięczny. Blokuje działanie 5-alfa-reduktazy.
I tu w postaci nalewki- szczególnie wygodne, ponieważ można je nie tylko pić, ale także dodawać do wody, aby spłukać skórę głowy i włosy, w domowych maseczkach.
Skuteczny ekstrakt, ale jego substancje reagują ze wszystkim, więc noś go z innymi ekstraktami i lekami przez cały dzień.
— Cynk. Ponieważ wzrost włosów zależy od normalnej reprodukcji komórek i syntezy białek, sam niedobór cynku może prowadzić do pogorszenia jakości i utraty włosów, a także do trądziku. W razie potrzeby kurs za dwa miesiące. Przyjmować na pusty żołądek (chyba, że w adnotacji zaznaczono inaczej), oddzielnie od kawy i innych preparatów zawierających metale.
- Olej nasiona dyni(kurs 3 miesiące po 3) - blokuje działanie 5-alfa-reduktazy, alternatywy dla cynku (zawiera go w odpowiedniej ilości)
Albo samemu nasiona dyni jak nawyk na zawsze
— Zielona herbata, ekstrakt – pomaga w utrzymaniu prawidłowego poziomu DHT. (Wiele osób zauważyło, że picie zielonej herbaty sprawia, że skóra staje się czystsza i gładsza – to ten sam efekt). Kurs 3 miesiące w 3.
- Wyciąg Eclonia Cava- silny inhibitor 5-alfa-reduktazy i przeciwutleniacz. Jeden z rodzajów brunatnic (którzy nie są zalecanymi algami, lepiej wykluczyć)
— witaminy z grupy B
B-kompleksy odgrywają ważną rolę w zdrowym wzroście włosów, ponieważ są niezbędne do rozwoju warstw skóry właściwej i jej przydatków. Na przykład biotyna, niacyna i kobalamina to jedne z najpopularniejszych witamin z grupy B, które pomagają przywrócić włosom połysk i gęstość, ale wszystkie witaminy z grupy B są niezbędne do wzrostu włosów.
Razem cynk i witaminy z grupy B mogą hamować produkcję dihydrotestosteronu (DHT), który jest jedną z głównych znanych przyczyn łysienia.
— Witamina D3- zawarte we wszystkich multiwitaminach (musisz uzyskać 1000-2000 IU dziennie).
Ta podobna do hormonu substancja jest odpowiedzialna za wytwarzanie własnych przeciwutleniaczy przez organizm i sprawia, że DHT jest mniej toksyczny dla skóry i mieszków włosowych.
— Kompleksy oczyścić wątrobę. Nie są one związane z syntezą DHT, ale przyczyniają się do redukcji sebum, a w nim gromadzi się DHT.
Nie musisz pić wszystkich ekstraktów ziołowych na raz, ponieważ. w niektórych preparatach występują w pełnej dawce terapeutycznej.
Na przykład, jeśli jesteś mężczyzną i wypiłeś już kompleks Zenwise Health z blokerami DHT, to weź na pokład kompleks B, zieloną herbatę, palmę sabałową i cynk (oczywiście D3 i Omega-3 - do stałego stosowania). Innym razem możesz wziąć kurs z pokrzywy i oleju z pestek dyni. Nie daj się ponieść ekstraktom roślinnym, rób przerwy między wszystkimi daniami.
Dla kobiet dobry jest olej z wiesiołka, zielona herbata, te same witaminy i te podstawowe. Również naprzemiennie. Pomimo faktu, że palma sabałowa jest uważana za roślinę „męską”, ekstrakt jest skuteczny również dla kobiet, jeśli nie masz niskiego poziomu testosteronu.
Uwaga, te witaminy i ich składniki mają bardzo istotny bonus – mogą pomóc na trądzik hormonalny, który bardzo często ma tę samą przyczynę. DHT zwiększa produkcję sebum, gromadzi się w nim, zatyka pory ze znanym skutkiem.
U kobiet częściej niż u mężczyzn przyczyną trądziku jest dihydrotestosteron, tk. skóra kobiet jest bardziej wrażliwa na działanie androgenów.
To oczywiście nie jedyny czynnik powstawania trądziku. Drugi termin to podwyższony poziom insuliny. Ale to jest inna historia.
Blokerów DHT nie należy stosować przed ukończeniem 18 roku życia bez zgody lekarza.
—————————————- —————————————- —————————————- —————-
Nie ma sensu leczyć stanu tylko w punkcie końcowym i blokować lokalnie obecny w skórze głowy DHT. Ale zewnętrzni agenci świetnie współpracują z „wewnętrznymi” blokerami.
Teraz lokalne blokery DHT działające z zewnątrz. Maska, szampon, odżywka i serum
Maska
Pura D'or, Terapia Zapobiegająca Wypadaniu Włosów
Perspektywy zastosowania inhibitorów 5-alfa-reduktazy w profilaktyce i leczeniu raka prostaty
Rak gruczołu krokowego (PCa) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych, zajmując drugie miejsce wśród przyczyn zgonów z powodu raka u mężczyzn w naszym kraju i trzecie wśród krajów uprzemysłowionych. Nowoczesne metody skriningu i diagnostyki pozwalają na wykrycie raka gruczołu krokowego na etapie procesu zlokalizowanego, co umożliwia przeprowadzenie wczesnego radykalnego leczenia. Jednocześnie jednak wciąż duża jest liczba pacjentów, u których radykalne metody nie mogą być wykonane lub nie są wskazane: pacjenci z pogorszonym stanem somatycznym, miejscowo zaawansowanym i rozsianym rakiem gruczołu krokowego, a także z nawrotem choroby po radykalnej prostatektomii , radioterapię wiązką zewnętrzną lub terapię HIFU. Dlatego kwestia doskonalenia istniejących i opracowywania nowych metod zachowawczego leczenia raka gruczołu krokowego, a także profilaktyki choroby pozostaje niezwykle aktualna.
Do tej pory terapia hormonalna pozostaje pierwszą linią leczenia farmakologicznego powszechnych postaci raka prostaty. Ostatnio przeprowadzono badania nad jego skutecznością w monoterapii zlokalizowanego raka prostaty, nawrotów choroby po radykalnym leczeniu. Zakres podejść terapeutycznych mających na celu zahamowanie stymulacji androgenowej guza jest dość szeroki i obejmuje obustronną orchidektomię, która pozostaje „złotym standardem” w ocenie skuteczności innych metod kastracji, stosowanie agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) oraz antagoniści, antyandrogeny (bikalutamid, cyproteron), estrogeny syntetyczne (dietylostilbestrol), inhibitory androgenezy nadnerczy (ketokonazol). U podstaw różnych metod terapii hormonalnej leży istniejąca od 60 lat teoria, że wzrost komórek raka prostaty zależy od działania androgenów. Pierwotna hormonoterapia, z której obecnie najczęściej stosowaną metodą są agoniści GnRH, może szybko i skutecznie zahamować objawy przerzutowego RGK. Jednocześnie różne metody terapii hormonalnej mają wady, które uniemożliwiają ich stosowanie w pewnych grupach pacjentów: np. występowanie zjawiska „wybuchu” u agonistów GnRH nie pozwala na ich stosowanie u pacjentów z objawami przerzuty raka prostaty, leki estrogenowe charakteryzują się negatywnym wpływem na serce.-układ naczyniowy, stosowanie kastracji chirurgicznej jest utrudnione ze względu na uraz psychiczny. Ponadto u większości pacjentów terapia hormonalna staje się nieskuteczna po 18–24 miesiącach, co wskazuje na rozwój oporności na kastrację. Wyraźne skutki uboczne wszystkich metod terapii hormonalnej nie pozwalają na stosowanie żadnej z nich w profilaktyce raka prostaty, mimo że rola androgenów w rozwoju choroby została już dawno udowodniona. W związku z tym obecnie niezwykle ważne jest dalsze badanie roli mechanizmów hormonalnych w etiologii i patogenezie raka gruczołu krokowego oraz poszukiwanie metod, narzędzi i nowych celów leczenia zachowawczego i profilaktyki choroby.
Testosteron, który normalnie stanowi główną frakcję (95%) krążących androgenów, jest hormonem steroidowym syntetyzowanym w jądrach przez komórki Leydiga pod wpływem przysadkowego hormonu luteinizującego. 4–5% krążących androgenów to dehydroepiandrosteron (DHEA) i androstendion wytwarzane przez siatkowatą warstwę kory nadnerczy. Wydzielanie DHEA nie jest hamowane, gdy funkcja gonadotropowa przysadki mózgowej jest wyłączona. Zarówno sam testosteron, jak i pośrednie metabolity androgenezy (progesteron, 17-hydroksyprogesteron, androsteron, androstendion, DHEA) mogą pełnić rolę ligandów dla receptorów androgenowych (AR), jednak powinowactwo testosteronu do nich jest znacznie większe niż w przypadku innych sterydów płciowych . W jądrze AR i te hormony oddziałują z pewnymi sekwencjami nukleotydowymi genów docelowych, które są znane jako miejsca (miejsca) odpowiedzi androgenowej, która moduluje mechanizmy transkrypcji genów odpowiedzialnych za proliferację, wzrost i aktywność życiową komórek oraz sekrecję geny białkowe, takie jak antygen specyficzny dla prostaty (PSA). To właśnie decyduje o wartości PSA jako jednego ze wskaźników aktywności ANN i umożliwia pośrednią ocenę odpowiedzi na supresyjną terapię hormonalną.
W niektórych narządach docelowych, do których zalicza się skórę i jej przydatki, wątrobę, prostatę, jądra, większość testosteronu pod wpływem izoform 5-alfa reduktazy jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do dihydrotestosteronu (DHT), który ma kilkukrotnie większe powinowactwo do AR w porównaniu z testosteronem. Wyższe powinowactwo wynika z faktu, że pomimo tej samej szybkości wiązania testosteronu i DHT z AR, dysocjacja tego ostatniego z DHT jest znacznie wolniejsza w porównaniu z jego poprzednikiem, w wyniku czego DHT jest silniejszym aktywatorem AR. Według ostatnich danych istnieją trzy izoformy 5-alfa-reduktazy, które istnieją niezależnie od siebie na poziomie genowym i enzymatycznym. Pierwszy typ enzymu jest kodowany przez gen na chromosomie 5 i ulega ekspresji głównie w komórkach skóry i wątroby. Gen kodujący drugą izoformę 5-alfa-reduktazy zlokalizowany jest na chromosomie 2, jego ekspresja zachodzi w komórkach zrębu i nabłonka podstawnego gruczołu krokowego. Niedawno odkryta trzecia postać enzymu ulega ekspresji we wszystkich tkankach zależnych i niezależnych od androgenów, a jej funkcją jest potranslacyjna modyfikacja niektórych białek błonowych. Inhibitory 5-alfa-reduktazy były początkowo stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) w celu zmniejszenia jego objętości i złagodzenia objawów obturacyjnych. Pierwszy lek z tej grupy, finasteryd, działa hamująco na drugą formę 5-alfa-reduktazy, podczas gdy bardziej nowoczesny dutasteryd hamuje wszystkie izoformy enzymu. Mechanizm działania obu leków polega na tworzeniu niezdolnego do dysocjacji kompleksu 5-alfa-reduktazy i fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADP*N), co zapewnia nieodwracalne zahamowanie aktywności kompleksu enzymatycznego i prowadzi do spadek wewnątrzkomórkowej produkcji DHT. Hormonalnie zależny charakter wzrostu BPH powoduje zmniejszenie objętości tkanki hiperplastycznej, która występuje na tym tle.
Najnowsze dane dotyczące mechanizmów powstawania PCa opornych na kastrację otwierają nowe perspektywy zastosowania 5-alfa-reduktazy w profilaktyce i leczeniu raka prostaty. Badania pokazują, że stymulacja AR jest niezbędna do utrzymania aktywności życiowej komórek PCa nawet na etapie oporności na kastrację. Stwierdzono, że w komórkach PCa opornych na kastrację stężenie AR znacznie przekracza prawidłowy poziom, co wiąże się ze wzrostem ekspresji ich genów. Większa gęstość receptorów zapewnia maksymalne działanie androgenów nawet przy ich niskim stężeniu wewnątrzkomórkowym. Ponadto opisano mutacje AP zmieniające konformację miejsca wiązania ligandu. Pozwala to zmutowanym receptorom na interakcję z innymi steroidami tak silnie, jak z naturalnymi ligandami.
AR w komórkach nowotworowych wykorzystują ten substrat do podtrzymania stymulacji androgenowej, co potwierdzają dane dotyczące skuteczności ketokonazolu, który blokuje androgenezę nadnerczową, u wielu pacjentów z PCa opornym na kastrację w drugiej linii hormonoterapii. Najważniejszym mechanizmem, dzięki któremu komórki nowotworowe wymykają się terapii hormonalnej, jest wewnątrzguzowa synteza androgenów. W dwóch niezależnych badaniach wykazano, że pomimo 95-97% spadku poziomu krążącego testosteronu na tle kastracji medycznej, stężenie androgenów w tkance prostaty obniżyło się odpowiednio tylko o 50% i 61%. Może to wynikać z faktu, że komórki PCa oporne na kastrację nabywają zdolność syntezy testosteronu, a następnie DHT z DHEA, dostarczając wystarczającą ilość androgenów do ich istnienia in situ w warunkach ogólnoustrojowej deprywacji androgenów.
Co ważne, konwersja testosteronu do DHT przez 5-alfa-reduktazę jest końcowym etapem wszystkich szlaków androgenezy, zapewniającym komórkom maksymalną stymulację androgenną. Różne badania wykazały, że ekspresja wszystkich izoform enzymu jest znacznie zwiększona w komórkach raka prostaty. W komórkach śródnabłonkowej neoplazji gruczołu krokowego i raka gruczołu krokowego określa się również brak równowagi w naturalnym stosunku izoform - przewagę pierwszej (obojętnej) formy nad drugą (kwaśną, normalnie wyrażaną w prostacie). Działanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy na komórki PC prowadzi do zależnego od androgenów zahamowania komórkowych mechanizmów wzrostu i proliferacji oraz wzmocnienia mechanizmów apoptozy, co jest związane z indukcją genów CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 i Skp2; w jednym z badań na tle terapii dutasterydem odnotowano zmniejszenie objętości ognisk śródnabłonkowej neoplazji stercza. Nawet na etapie oporności na kastrację wewnątrzkomórkowa synteza androgenów, której końcowym etapem jest konwersja testosteronu do DHT, katalizowana przez 5-alfa-reduktazę, jest niezbędna do utrzymania życiowej aktywności komórek PCa. Dlatego hamowanie 5-alfa-reduktazy, która powoduje pozbawienie najbardziej aktywnego biologicznie androgenu, DHT, jest obiecującym celem w leczeniu i być może profilaktyce raka prostaty.
Pierwszym zakrojonym na szeroką skalę badaniem wpływu finasterydu na rozwój raka prostaty było badanie PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial). Badaniem objęto ponad 18 tys. mężczyzn w wieku 55 lat i starszych ze stężeniem PSA poniżej 3 ng/ml i bez zmian patologicznych w badaniu per rectum prostaty. Chorych podzielono losowo na dwie grupy, główna grupa leczona była finasterydem w dawce 5 mg na dobę, w grupie kontrolnej mężczyźni otrzymywali placebo. Przy okresach obserwacji do 3 lat wykazano zmniejszenie częstości nowo wykrytego raka gruczołu krokowego w grupie głównej w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio 18,4% i 24,4%). Choć na pierwszy rzut oka różnica wydaje się niewielka, w rzeczywistości może być większa, ponieważ prawdopodobieństwo wykrycia raka prostaty w biopsji stercza i badaniu per rectum jest odwrotnie skorelowane z objętością prostaty, która jest znacznie mniejsza u pacjentów leczonych finasterydem. Ponadto stwierdzono wzrost liczby słabo zróżnicowanych guzów u pacjentów z grupy głównej: guzy w skali Gleasona od 7 do 10 wystąpiły u 6,4% pacjentów otrzymujących lek iu 5,1% pacjentów w grupie placebo . Fakt ten nie znajduje dziś dokładnego wyjaśnienia, choć nie przeczy hipotezie, że im niższy stopień zróżnicowania nowotworu, tym mniejszy wpływ ogólnoustrojowego poziomu androgenów na jego wzrost. Pomimo zwiększonej ekspresji wszystkich trzech izoform 5-alfa-reduktazy przez komórki nowotworowe, finasteryd nieodwracalnie blokował tylko jedną z nich, co mogło otwierać szlaki omijające dla wewnątrzguzowej syntezy DHT i zmniejszać skuteczność terapii. W badaniu REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) zbadano wpływ dutasterydu, który blokuje wszystkie izoformy 5-alfa reduktazy, na rozwój raka prostaty u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Protokół obejmował pacjentów ze stężeniem PSA od 2,5 do 10 ng/ml i ujemnym wynikiem biopsji wykonanej nie wcześniej niż 6 miesięcy przed badaniem. W randomizowanych grupach pacjentów porównywano skuteczność terapii dutasterydem w dawce 0,5 mg na dobę z placebo.
Wyniki oceniono po 2 i 4 latach obserwacji. Po pierwszych dwóch latach częstość występowania guzów w skali Gleasona od 5 do 7 była istotnie niższa w grupie dutasterydu (12,9% vs. 16,7%), podczas gdy guzy słabo zróżnicowane z wynikiem od 8 do 10 stwierdzono w obu grupach grupy z tą samą częstotliwością. Jednak podczas badania pacjentów w trzecim i czwartym roku zaobserwowano znaczny wzrost liczby niskozróżnicowanych postaci raka gruczołu krokowego w grupie głównej (12 przypadków na 1 przypadek w grupie kontrolnej). Nie jest jasne, czy tak uderzająca różnica była wynikiem terapii, czy wynikała z faktu, że znacznie większa liczba pacjentów z grupy placebo została wykluczona z badania w drugim roku z powodu weryfikacji rozpoznania, co mogło prowadzić do nadmierna kompensacja oryginalnych danych. W całym okresie obserwacji wykazano zmniejszenie częstości występowania guzów średnio zróżnicowanych (z punktacją Gleasona od 5 do 7) w grupie dutasterydu do 19,9% w porównaniu z 25,1% w grupie placebo.
Oba badania obejmowały pacjentów, u których występowało ryzyko rozwoju raka gruczołu krokowego, czyli przede wszystkim badano rolę inhibitorów 5-alfa-reduktazy jako chemioprofilaktyki tej choroby. Średnio oba badania wykazały zmniejszenie częstości występowania raka prostaty ogółem o 25%, czemu towarzyszył znaczny wzrost częstości występowania słabo zróżnicowanych guzów. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dokonała przeglądu wyników badania REDUCE i usunęła preparaty z biopsji oraz dokonała ich przeglądu przez patologów w oparciu o kryteria zmodyfikowanej skali Gleasona. W wyniku rewizji nie nastąpiła zmiana częstości występowania PCa w skali Gleasona od 7 do 10, co było zgodne z opublikowanymi danymi z badań. Jednak bezwzględny wzrost częstości występowania nowotworów w sumie 8 do 10 wyniósł 0,5% (współczynnik ryzyka 2,06 przy 95% przedziale ufności) w przypadku dutasterydu i 0,7% w przypadku długotrwałego stosowania finasterydu. Zasugerowano, że zmiana częstości wykrywania guzów wysokozróżnicowanych podczas leczenia finasterydem może być związana nie tylko ze zmniejszeniem objętości gruczołu krokowego, ale także ze spadkiem poziomu PSA w surowicy, co jak wiadomo prowadzi do na wzrost czułości diagnostycznej tego markera nowotworowego. Wzrost częstości występowania guzów słabo zróżnicowanych (wskaźnik Gleasona od 8 do 10) odnotowano nie tylko w biopsjach rutynowych, uzasadnionych wzrostem PSA, ale także w biopsjach „zaplanowanych” u pacjentów klinicznie i laboratoryjnych bezobjawowych. Około 56% wszystkich przypadków PCPT i 90% przypadków REDUCE zostało zdiagnozowanych podczas tych „planowych” biopsji.
Hipoteza wzrostu gęstości kolumn biopsyjnych podczas manipulacji u pacjentów z mniejszą objętością gruczołu w głównych grupach teoretycznie wyjaśnia wzrost prawdopodobieństwa wykrycia guzów u pacjentów poddanych chemioprofilaktyce. Zastosowanie różnych metod analizy regresji z ekstrapolacją wykazało, że przy tych samych objętościach gruczołu krokowego względne ryzyko niskozróżnicowanego raka gruczołu krokowego w grupie finasterydu wahało się od równego 27% mniej niż w grupie kontrolnej. Jednak przegląd FDA nie potwierdził, że wynikającą z tego różnicę w częstości występowania słabo zróżnicowanych guzów można ilościowo porównać ze wzrostem gęstości pobranych próbek tkanki gruczołu krokowego. Chociaż wiele pytań dotyczących czynników, które mogłyby zniekształcać częstość występowania RGK w grupach, pozostaje otwartych, żadne późniejsze analizy eksploracyjne nie wykazały, że wzrost częstości występowania guzów słabo zróżnicowanych w obu grupach może być statystycznie niewiarygodny. Wyniki badań pokazują, że zmniejszenie ryzyka raka prostaty przy zastosowaniu inhibitorów 5-alfa-reduktazy ogranicza się tylko do guzów z do 6 punktami w skali Gleasona. Prospektywnie zebrane dane z badania REDUCE pokazują, że 80% tych nowotworów spełniało kryteria Epsteina dla nowotworów o skrajnie niskim ryzyku, więc kliniczne znaczenie zmniejszenia ich częstości występowania jest wątpliwe. Analiza wyników biopsji wykonanych z dominujących we współczesnej praktyce klinicznej wskazań biochemicznych (podwyższony PSA) lub klinicznych (dane z badania per rectum) wykazała, że względne ryzyko raka gruczołu krokowego uległo zmniejszeniu w mniejszym stopniu w porównaniu z protokołami stosowanymi w Badania PCPT i REDUCE (14% vs. 25%). Podanie leków prowadzi do powstania jednego nowego przypadku raka o niskim stopniu złośliwości i zapobieżenia 3-4 przypadkom nieistotnych klinicznie, dobrze zróżnicowanych guzów. Obecnie istnieje perspektywa uzyskania jakościowo nowych danych na temat roli inhibitorów 5-alfa-reduktazy w profilaktyce raka prostaty. Ostatnio inhibitory 5-alfa-reduktazy znalazły zastosowanie w leczeniu „nieurologicznej” choroby – łysienia androgenowego. Większość pacjentów to młodzi mężczyźni (poniżej 40 roku życia). Powołanie finasterydu w tej postaci łysienia odbywa się w dawce 1 mg (czyli 5 razy mniej niż standardowa dawka) z podwyższonym poziomem DHT w surowicy lub bez. Oznaczanie tego ostatniego stało się możliwe dopiero w ostatnich latach dzięki pojawieniu się nowoczesnych systemów testowych zdolnych do różnicowania frakcji androgenów. Przywrócenie naturalnego cyklu życiowego nabłonka mieszków włosowych, zatrzymanie wypadania włosów i wzrost nowych uzyskuje się prawdopodobnie poprzez zmniejszenie produkcji DHT w gruczole krokowym i ewentualnie w mieszkach włosowych, co również prowadzi do obniżenia stężenia w surowicy hormon. W wielu przypadkach podwyższony poziom DHT jest bezobjawowy, diagnozowany dopiero podczas badania łysienia i pozostaje idiopatyczny z powodu dziedzicznej nadekspresji 5α-reduktazy. Warto zauważyć, że pomimo znacznej skuteczności w leczeniu łysienia u mężczyzn, leki z tej grupy okazały się praktycznie nieskuteczne w łysieniu androgenowym u kobiet, co może wskazywać na znaczenie różnych frakcji androgenów w patogenezie choroby u pacjentów różnej płci. Analiza danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tej metody terapii skłoniła FDA do zatwierdzenia stosowania finasterydu w dawce 1 mg (nazwa handlowa Propecia) w leczeniu łysienia androgenowego u mężczyzn. Jednocześnie brak jest badań dotyczących związku długotrwałego wzrostu poziomu DHT z ryzykiem rozwoju PCa, a wydaje się to niezwykle istotną kwestią, której rozwiązanie może stać się możliwe po wprowadzeniu oznaczania poziomu DHT do rutynowej praktyki i programów badań przesiewowych w kierunku PCa. Prospektywne badanie urologiczne pacjentów leczonych finasterydem z powodu łysienia mogłoby dostarczyć nowych danych na temat wpływu tego leku na ryzyko rozwoju PCa, zwłaszcza jeśli nieleczeni pacjenci z podwyższonym stężeniem DHT w surowicy stanowili grupę kontrolną. Hipotetyczne kohorty pacjentów w tym przypadku różniłyby się istotnie od tych w protokołach PCPT i REDUCE zarówno pod względem wieku, jak i obecności czynników ryzyka PCa.
Pomimo mieszanych wyników badań nad zastosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy jako chemoprewencji raka gruczołu krokowego, trwają prace nad ich potencjałem terapeutycznym w tej chorobie. Protokół REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) badał wpływ dutasterydu na przebieg w czasie potwierdzonej histologicznie progresji RGK u pacjentów niskiego ryzyka. Badanie obejmowało 302 mężczyzn z pozytywnym wynikiem biopsji, których obserwowano w ramach aktywnego programu nadzoru. Kryteria dla guza niskiego ryzyka zdefiniowano jako stopień zaawansowania T1c–T2a, wynik w skali Gleasona poniżej 6 i poziom PSA poniżej 10 ng/ml. Pacjenci zostali losowo podzieleni na dwie grupy, główna grupa była leczona dutasterydem w dawce 0,5 mg na dobę, pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali placebo. Elektywne biopsje gruczołu krokowego wykonano w wieku 18 i 36 miesięcy, a także badanie kliniczne, w tym oznaczenie PSA, ultrasonografię przezodbytniczą i badanie per rectum. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia progresji, tj. wystąpienia objawów klinicznych, laboratoryjnych i radiologicznych agresywnego nowotworu, co wymagało przerwania obserwacji i przejścia na dowolny schemat terapeutyczny, po którym pacjenci zostali wykluczeni z badania. protokół. 23% pacjentów w grupie głównej i 35% pacjentów w grupie placebo miało oznaki progresji pod koniec pierwszego okresu obserwacji (18 miesięcy). Tym samym względne zmniejszenie ryzyka progresji nowotworu podczas terapii wyniosło 38,9%. Jednak po trzech latach odsetek pacjentów z oznakami progresji w grupie otrzymującej dutasteryd i placebo stał się prawie taki sam (odpowiednio 24% i 21%), co skłoniło wielu ekspertów do interpretacji wyników badania jako negatywnych. W początkowych (przed włączeniem) i końcowych (3 lata później) biopsjach nie stwierdzono wzrostu odsetka słabo zróżnicowanych guzów w grupie otrzymującej dutasteryd w porównaniu z placebo – w obu grupach około 15% sumy Gleasona uległo progresji od< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest czas do uzyskania biochemicznych lub radiologicznych dowodów na progresję nowotworu. W badaniu II fazy oceniano skuteczność dodania 0,5 mg dutasterydu na dobę i hydrokortyzonu (40 mg na dobę) do terapii ketokonazolem w rozwoju PCa opornego na kastrację. Zgodnie z projektem badania 56 pacjentów leczono kombinacją trzech wskazanych powyżej środków, kontynuując terapię kastracyjną. Spadek PSA o ponad 50% odnotowano u 56% pacjentów, mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 20 miesięcy, mediana czasu do progresji 14,5 miesiąca. Toksyczność III stopnia stwierdzono u 32% pacjentów, toksyczność IV stopnia tylko w jednej obserwacji. Poziom DHEA w surowicy obniżył się o 89%, androstendionu o 56%, testosteronu o 66%. Poziom DHT w surowicy przestał być oznaczany po leczeniu, natomiast przed włączeniem do badania u pacjentów oznaczono minimalne stężenia tego hormonu, pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu. Jednak spadek stężenia hormonu nie różnił się istotnie między pacjentami z objawami odpowiedzi na leczenie i bez objawów odpowiedzi na terapię (niższe PSA), a także nie było wzrostu stężenia hormonu od osiągniętego nadiru (najniższy poziom) wraz z rozwojem nawrotu biochemicznego. W analizie retrospektywnej wykazano, że odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie skojarzone w protokole, nie różnił się od tego w przypadku monoterapii ketokonazolem według wcześniejszych badań.
Jednocześnie wykazano istotne wydłużenie mediany czasu do progresji. Autorzy badania doszli do wniosku, że potrzebne są dalsze badania w celu określenia celowości przepisywania inhibitorów 5-alfa-reduktazy pacjentom, którzy przestali odpowiadać na standardową terapię hormonalną, skuteczności hamowania androgenezy wewnątrzguzowej oraz odległych konsekwencji te zmiany. Tym samym, pomimo uzyskanych dowodów klinicznych na skuteczność inhibitorów 5-alfa-reduktazy w zmniejszaniu częstości występowania raka gruczołu krokowego, wzrost odsetka chorych ze słabo zróżnicowanymi guzami nie pozwala obecnie na rekomendowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy w profilaktyce i leczenie raka prostaty. W grudniu 2010 roku FDA opublikowała ostateczną analizę przeprowadzonych badań klinicznych wskazującą, że dutasteryd i finasteryd nie mają korzystnego profilu korzyści do ryzyka w chemoprewencji PCa. Dalsze badania mogą rzucić światło na mechanizm wzrostu odsetka nisko zróżnicowanych RGK podczas terapii inhibitorami 5-alfa reduktazy i być może sposoby korygowania tego efektu ubocznego. Wyniki protokołów badających zastosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy w leczeniu zachowawczym raka gruczołu krokowego mogą również dostarczyć onkourologom nowych, istotnych klinicznie danych na temat możliwości i perspektyw zastosowania tej grupy leków w chorobie, której układ hormonalny pośredniczone mechanizmy są nadal „czarną skrzynką”. Należy mieć nadzieję, że stale aktualizowane informacje na temat patogenezy choroby, innowacyjne programy badań przesiewowych, nowe skuteczne metody leczenia i diagnostyki przyczynią się do znacznego zmniejszenia śmiertelności z powodu PCa, rozwiązując tym samym ten ważny problem medyczny i społeczny.
Literatura:
Davydov MI, Axel E.M. Statystyki nowotworów złośliwych w Rosji i krajach WNP w 2007 r. // Vesti RONTS im. NN Barany Błochina. 2009. t. 20. nr 3. Zał. 1.S.57.
Jemal A., Bray F., Center MM i in. Globalne statystyki raka // CA Cancer J. Clin. 2011 Cz. 61. Nr 2, s. 69–90. Wytyczne EAU dotyczące raka prostaty / wyd. przez A. Heidenreicha. EAU, 2010.
Labrie F. Androgeny nadnerczowe i intracinology // Semin. reprodukcja. Med. 2004 Cz. 22. Nr 4. s. 299-309.
Zhou ZX, Lane MV, Kemppainen JA i in. Specyfika zależnej od liganda stabilizacji receptora androgenowego: interakcje z domenami receptora wpływają na dysocjację liganda i stabilność receptora // Mol. Endokrynol. 1995 Cz. 9. Nr 2, s. 208–218.
Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. i in. Porównanie wpływu inhibitora 5 alfa-reduktazy finasterydu i flutamidu antyandrogenowego na różnicowanie prostaty i narządów płciowych: badania odpowiedzi na dawkę // Endokrynologia. 1992 Cz. 131. Nr 3. s. 1149-1156.
Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. i in. Lokalizacja przez hybrydyzację in situ ekspresji genu izozymu 5-alfa-reduktazy steroidowej w ludzkiej prostacie i skórze napletka // J. Urol. 1998 Cz. 160. Nr 2. s. 577-582.
Rittmaster R.S. Inhibitory 5 alfa-reduktazy // J. Androl. 1997 Cz. 18. Nr 6. s. 582-587.
Li X., Chen C., Singh SM. i in. Enzym i inhibitory 4-ene-3-oksosteroidowej 5-alfa-oksydoreduktazy // Sterydy. 1995 Cz. 60. nr 6. s. 430–441.
Uemura M., Tamura K., Chung S. i in. Nowa reduktaza alfa-steroidowa 5 (SRD5A3, typ-3) ulega nadekspresji w raku prostaty opornym na hormony // Cancer Sci. 2008 Cz. 99. nr 1. s. 81–86.
Debes J.D., Tindall DJ. Mechanizmy raka gruczołu krokowego opornego na androgeny // N. Engl. J. Med. 2004 Cz. 351. Nr 15. s. 1488-1490.
Taplin ME Wgląd w leki: rola receptora androgenowego w rozwoju i progresji raka prostaty // Nat. Clin. ćwiczyć. onkol. 2007 Cz. 4. nr 4. s. 236–244.
Pienta KJ, Bradley D. Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju raka prostaty niezależnego od androgenów // Clin. Rak Res. 2006 Cz. 12. nr 6. s. 1665–1671.
Mizokami A., Koh E., Fujita H. et al. Androstendiol androgenów nadnerczowych jest obecny w tkance raka prostaty po terapii deprywacji androgenów i aktywuje zmutowany receptor androgenowy // Cancer Res. 2004 Cz. 64. nr 2, s. 765–771.
Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. Wpływ terapii deprywacji androgenów na poziomy dihydrotestosteronu w tkance gruczołu krokowego pacjentów z rakiem gruczołu krokowego // Clin. Rak Res. 2004 Cz. 10. nr 21. s. 7121–7126.
Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. et al. Enzymy wytwarzające androgeny in situ w ludzkim raku prostaty, Endocr. Relat. rak. 2005 Cz. 12. nr 1. s. 101–107.
Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. et al. Różnice w ekspresji izoenzymów steroidowej 5-alfa-reduktazy między prawidłową a patologiczną ludzką tkanką prostaty // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999 Cz. 68. Nr 5–6. s. 189–195.
Wilson JD, Griffin JE, Russell DW Niedobór steroidowej 5-alfa-reduktazy 2 // Endokr. Obrót silnika. 1993 Cz. 14. nr 5. s. 577–593.
Schmidt LJ, Murillo H., Tindall DJ Ekspresja genów w komórkach raka prostaty leczonych podwójnym inhibitorem 5 alfa-reduktazy, dutasterydem // J. Androl. 2004 Cz. 25. Nr 6. s. 944–953.
Andriol GL, Humphrey P., Ray P. i in. Wpływ podwójnego inhibitora 5 alfa-reduktazy, dutasterydu, na markery regresji nowotworu w raku prostaty // J. Urol. 2004 Cz. 172. nr 3. s. 915–919.
Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM i in. Wpływ finasterydu na rozwój raka prostaty // N. Engl. J. Med. 2003 Cz. 349. Nr 3, s. 215–224.
Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW i in. Wpływ dutasterydu na ryzyko raka prostaty // N. Engl. J. Med. 2010 Cz. 362. nr 13. s. 1192–1202.
Dokument informacyjny FDA: spotkanie Komitetu Doradczego ds. Leków Onkologicznych. 2010. 1 grudnia NDA 20180/S034 // www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf
Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. et al. Finasteryd, podawanie 1 mg dziennie na łysienie androgenowe u mężczyzn w różnych grupach wiekowych: 10-letnia obserwacja // Dermatol. Ter. 2011 Cz. 24. Nr 4. s. 455-461.
Fleshner N., Gomella L.G., Cookson MS. i in. Opóźnienie progresji raka prostaty niskiego ryzyka: uzasadnienie i projekt badania Redukcja przez Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management (REDEEM) // Contemp. Clin. próby. 2007 Cz. 28. nr 6. s. 763–769.
Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. i in. Dutasteryd i bikalutamid u pacjentów z rakiem prostaty opornym na hormony: uzasadnienie i projekt badania ocenianego przez badanie Rising PSA (TARP) // Can. J.Urol. 2009 Cz. 16. Nr 5. s. 4806-4812.
Taplin ME, Regan MM, Ko Y.J. i in. Faza II badania hamowania syntezy androgenów za pomocą ketokonazolu, hydrokortyzonu i dutasterydu w bezobjawowym raku prostaty opornym na kastrację // Clin. Rak Res. 2009 Cz. 15. nr 22. s. 7099–7105.
Ludzkim enzymem biorącym udział w tworzeniu steroidów z cholesterolu jest 5-alfa reduktaza. Główną funkcją enzymu jest przekształcenie męskiego hormonu płciowego testosteronu w najsilniejszy androgen; udział w powstawaniu allopregnanolonu (metabolitu progesteronu) i tetrahydrodeoksykortykosteronu.
Ponieważ 5-alfa reduktaza jest enzymem, który znajduje się w jądrze komórek zrębu męskiej prostaty, jest katalizatorem konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). To właśnie dihydrotestosteron, poprzez swoje powiązanie z jądrowym receptorem androgenowym, który znajduje się w komórkach zrębu prostaty, powoduje wzrost i dystrybucję komórek.
Ciało ludzkie zawiera dwa rodzaje 5-alfa-reduktaz:
- Zawarty w mieszkach włosowych, a także w skórze właściwej - skórze. Ten typ reguluje rozwój trądziku i jest przyczyną wypadania włosów.
- Narządu płciowego, który gromadzi się w gruczole krokowym mężczyzny i działa jako regulator funkcji seksualnych.
Nowoczesne środki do samoobrony to imponująca lista przedmiotów różniących się zasadami działania. Największą popularnością cieszą się te, które nie wymagają licencji ani pozwolenia na zakup i użytkowanie. W sklepie internetowym tesakov.com, Możesz kupić produkty do samoobrony bez licencji.
W medycynie inhibitory są bardzo często używane do walki. To właśnie dzięki blokerom powstaje swoista bariera, która hamuje dihydrotestosteron i pozwala włosom rosnąć. Wynika to ze zmniejszenia wrażliwości receptora androgenowego w mieszku włosowym na DHT.
Rozważany jest jednak najczęstszy obszar zastosowania. Ze względu na swoją zdolność do obniżania, inhibitory spowalniają jego wzrost, a przy odpowiednim leczeniu mogą zmniejszyć jego rozmiar, co prowadzi do znacznego złagodzenia objawów.
Skuteczność leku nie została odnotowana we wszystkich przypadkach (tylko ze wzrostem wielkości prostaty), a po anulowaniu wszystkie objawy powracają. Przy stosowaniu inhibitorów zaobserwowano spadek wskaźnika AAU (ang. American Association of Urology Symptom Questionnaire) o trzy punkty. Ponadto pomagają ograniczyć rozwój powikłań, takich jak recesja moczu, a także zmniejszają konieczność operacji.
Pozytywny wynik u pacjentów obserwuje się po 6-12 miesiącach przyjmowania leku hamującego.
Bardzo ważne jest, aby wiedzieć, że stosowanie inhibitorów zmniejsza stężenie PSA, które odgrywa decydującą rolę w wykrywaniu raka prostaty we wczesnych stadiach choroby. Dlatego ważne jest, aby zrozumieć, że najlepiej jest przetestować PSA przed rozpoczęciem leczenia; jeśli po sześciu miesiącach leczenia blokerami nie nastąpi spadek PSA o co najmniej 50%, konieczne jest wznowienie; stężenie PSA powyżej 2 ng/ml może być oznaką onkologii.
Przygotowania
W tej chwili istnieją dwa inhibitory 5-alfa-reduktazy - dutasteryd i finasteryd.
dutasteryd jest selektywnym inhibitorem stosowanym w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Nie zaleca się stosowania w połączeniu z inhibitorami CYP3A4, ponieważ przyczyniają się one do wzrostu blokera we krwi ludzkiej.
Ze szczególną ostrożnością należy leczyć kobiety i dzieci z uszkodzonymi kapsułkami, ponieważ lek jest w stanie wchłonąć się przez skórę właściwą.
Finasteryd- lek, który pomaga zredukować 5-alfa-dihydrotestosteron nie tylko we krwi, ale także w tkankach gruczołu krokowego 24 godziny po spożyciu. Przyczynia się do hamowania stymulacji testosteronem, co może powodować rozwój nowotworów.
Jest eksperymentalnie stosowany w leczeniu raka prostaty i jest statystycznie o 25% skuteczniejszy niż placebo.
Leki stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego:
Zawierający substancję czynną dutasteryd:
- Avodart.
Cechy terapii inhibitorami 5-alfa-reduktazy w gruczolaku stercza
Za pomocą blokerów możliwe jest zmniejszenie rozmiaru wystarczająco dużego gruczolaka o 20%. Przy długotrwałym stosowaniu leków może wystąpić wyraźna remisja, a proces oddawania moczu zostaje całkowicie przywrócony.
Jednak pomimo tego, że leki są uważane za dość skuteczne, najlepiej jest stosować leczenie kompleksowe, które przyczynia się nie tylko do uzyskania stabilnej remisji, ale także przywraca człowiekowi zdrowie i pewność siebie. Stosowanie leku jest surowo zabronione dla mężczyzn, którzy zamierzają mieć dziecko, ponieważ może to wywołać rozwój wad płodu.
Skutki uboczne
W większości przypadków inhibitory 5-alfa-reduktazy są dobrze wchłaniane przez organizm i rzadko powodują działania niepożądane. Główny cios pojawia się w pierwszym roku przyjęcia, kiedy organizm nie jest jeszcze zaznajomiony z lekiem.
Najczęstszym skutkiem ubocznym jest naruszenie potencji, a także spadek libido i początek depresji.
Może również rozwinąć się nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy, co jest uważane za oznakę odpowiedzi układu odpornościowego organizmu. Może pojawić się silne bicie serca, a także wzrost poziomu aktywności aminotransferaz wątrobowych. Skóra może zostać pokryta niewielką wysypką, pokrzywką lub swędzeniem skóry.
Najczęściej cierpi na tym układ rozrodczy, ponieważ skutkami ubocznymi są: pojawienie się bólu gruczołów piersiowych, ból jąder, początek męskiej niepłodności czy obniżenie jakości nasienia.
Dodaj komentarz