Bloker 5 alfa reduktazy dla kobiet. Najskuteczniejsze leki stosowane w leczeniu gruczolaka prostaty u mężczyzn

Grupa farmakologiczna: środki stosowane w leczeniu i zapobieganiu chorobom prostaty; Inhibitory 5-alfa reduktazy

Avodart (Dutasteryd)- inhibitor enzymu 5-alfa reduktazy. Inhibitory reduktazy działają poprzez zapobieganie konwersji testosteronu do bardziej androgennego składnika DHT (dihydrotestosteronu). DHT powiązano z wieloma zaburzeniami u mężczyzn, w tym z wypadaniem włosów typu męskiego i łagodnym rozrostem prostaty. Avodart jest klinicznie zatwierdzony do leczenia objawowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Pomimo tego, że Avodart ma budowę i działanie zbliżone do Finasterydu, różni się od inhibitora reduktazy pierwszej generacji swoją selektywnością w tkankach. Finasteryd hamuje izoenzym 5-alfa reduktazy typu 2, zlokalizowany głównie w skórze głowy i gruczole krokowym.

dutasteryd nie działa specyficznie, ale hamuje zarówno reduktazy typu 1, jak i typu 2. Jako taki hamuje konwersję DHT we wszystkich tkankach, w tym w skórze głowy, wątrobie, prostacie i skórze. Z tego powodu znacznie skuteczniej niż finasteryd zmniejsza również ogólnoustrojowy poziom DHT.

Dihydrotestosteron jest głównym androgenem odpowiedzialnym za rozrost tkanki gruczołowej prostaty. Maksymalne zmniejszenie stężenia dihydrotestosteronu w osoczu jest zależne od dawki i obserwuje się 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawką 0,5 mg/dobę (zmniejszoną odpowiednio o 85 i 90%). Zmniejsza wielkość gruczołu krokowego, poprawia oddawanie moczu oraz zmniejsza ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczność leczenia operacyjnego.

dutasteryd i kulturystyka

Hamujące działanie DHT zapewnianego przez Avodart (Dutasteryd) może zainteresować kulturystów i sportowców zainteresowanych w szczególności androgennymi składnikami sterydów na bazie testosteronu. Dutasteryd jest w stanie tłumić androgenne skutki uboczne wynikające z konwersji DHT, znacząco zmieniając profil preparatów testosteronowych. Przy stosowaniu umiarkowanych dawek testosteronu efektem może być znaczna redukcja przetłuszczania się skóry i trądziku. U mężczyzn cierpiących na łysienie Avodart może również zmniejszać wpływ testosteronu na linię włosów.

Należy zauważyć, że jako selektywny inhibitor typu 2, Finasteryd jest również skuteczny w obniżaniu poziomu DHT w skórze głowy (i zmniejszaniu wpływu testosteronu na linię włosów), ale nie działa tak dobrze, jeśli chodzi o redukcję skóry tłustej i trądzikowej.

Jeśli chodzi o ogólny potencjał, badanie opublikowane w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (maj 2004) bezpośrednio porównuje Avodart z najbliższym połączeniem finasteryd. W tym badaniu 399 mężczyzn cierpiących na łagodny przerost podzielono na trzy grupy przyjmujące dutasteryd(w dawkach 0,01, 0,05, 0,5, 2,5 lub 5,0 mg dziennie), Finasteryd (0,5 mg dziennie) lub placebo, przez 24 tygodnie. W grupie otrzymującej dutasteryd obserwowano silne hamowanie DHT przez okres 24 tygodni. Korzystne działanie leku było zauważalne w szerokim zakresie dawek. I tak np. dzienna dawka 5 mg spowodowała 98,4% zahamowanie poziomu DHT, podczas gdy 1/10 tej frakcji dawki (0,5 mg dziennie, ustalona dawka terapeutyczna) obniżyła poziom średnio o 94,7%.

Wyniki były bardzo różne w porównaniu z grupą 5 mg Finasteryd gdzie zaobserwowano jedynie 70,8% hamowania. Naukowcy zauważają również znaczące różnice w wynikach w przypadku przyjmowania grupowego Finasteryd gdzie u niektórych pacjentów stwierdzono jedynie 50-55% hamowania DHT.

Oprócz korzyści, zmniejszenie aktywności 5-alfa reduktazy ma pewne wady. Z jednej strony silne androgeny, takie jak DHT, wspomagają komunikację nerwowo-mięśniową, pomagając rozwijać siłę i masę mięśniową. Użytkownicy inhibitorów reduktazy często zgłaszają spadek maksymalnej liczby liftingów wkrótce po rozpoczęciu stosowania leku. Ponadto libido może również spaść wraz ze spadkiem stężenia DHT.

DHT służy również jako aktywny endogenny antyestrogen, ponieważ ten niearomatyzujący steryd konkuruje z innymi substancjami (takimi jak aromatyzujący testosteron) o wiązanie się z enzymem aromatazy. W przypadku braku tej konkurencji może wystąpić ginekomastia lub inne estrogenne skutki uboczne.
Ginekomastia jest wymieniona jako skutek uboczny tego produktu, chociaż częstość występowania tej choroby podczas testów była bardzo niska (1,1% użytkowników).

Fabuła

dutasteryd po raz pierwszy opisano w 1997 r. Lek został opracowany przez amerykańską firmę farmaceutyczną GlaxoSmithKline i zatwierdzony przez FDA w listopadzie 2001 roku, a rok później został wprowadzony do sprzedaży przez firmę Glaxo pod nazwą handlową Avodart. GlaxoSmithKline sprzedaje ten lek również w kilku innych krajach Europy i Ameryki Południowej pod tą samą nazwą.

Avodart jest dostępny w miękkich kapsułkach żelatynowych zawierających 0,5 mg każda.

Charakterystyka strukturalna

Avodart jest syntetycznym 4-azasteroidem. Ma oznaczenie chemiczne (5,17,)-N-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-3-okso-4-azaandrost-1-en-17-karboksyamid.

Środki ostrożności dotyczące stosowania (ciąża)

Leku nie należy przyjmować w czasie ciąży. Należy pamiętać, że Avodart może przenikać przez skórę. Stosowanie kapsułek Avodart jest surowo przeciwwskazane kobietom w ciąży lub kobietom, które mogą zajść w ciążę. Blokujące działanie leku Avodart na DHT może powodować poważne problemy w rozwoju płodu płci męskiej, nawet jeśli lek stosowany jest w bardzo małych ilościach.

Niektóre Avodart można również znaleźć w nasieniu. Nadal nie wiadomo, czy lek może zostać wchłonięty podczas stosunku płciowego w ilościach wystarczających, aby zaszkodzić rozwijającemu się płodowi płci męskiej. Podczas terapii zaleca się stosowanie prezerwatyw lub wstrzemięźliwość seksualną.

Skutki uboczne Avodart (Dutasteryd)

Wszystko jest bardzo osobiste- impotencja, zmniejszenie libido, zaburzenia wytrysku, ginekomastia, reakcje alergiczne (wysypka skórna, swędzenie, pokrzywka, miejscowe obrzęki).

Wskazówki dotyczące stosowania leku Avodart (Dutasteride)

Inhibitory reduktazy nie mogą w pełni chronić użytkownika przed androgennymi skutkami ubocznymi, takimi jak wypadanie włosów wywołane sterydami, tłusta skóra i trądzik. Inhibitory reduktazy zmniejszają te skutki uboczne, raczej zmniejszając, niż eliminując, poziom aktywności androgennej w skórze i skórze głowy. W działaniu androgennym i anabolicznym pośredniczy ten sam receptor i obecnie nie ma możliwości całkowitego rozdzielenia tych dwóch właściwości.

Dihydrotestosteron nie jest również wyjątkowy pod względem zdolności do promowania łysienia androgenowego (łysienia typu męskiego). Hamowanie DHT nie zapewnia zatem całkowitej ochrony przed tym skutkiem ubocznym. Inhibitory reduktazy można stosować tylko w przypadku testosteronu, metylotestosteronu i fluoksymesteronu. Te trzy leki przekształcają się w silne „dihydro” pochodne enzymu reduktazy.

Nandrolon i niektóre jego pochodne ulegają osłabieniu w wyniku interakcji z tym enzymem, gdyż ich „dihydro” metabolity bardzo słabo wiążą się z receptorami androgenowymi. Hamowanie reduktazy może nasilać androgenne skutki uboczne.
Methandrostenolon i Boldenon są przekształcane w silniejsze metabolity o zredukowanej zawartości 5-alfa, ale nie w takim stopniu, w jakim wpływają one na androgeniczność.
Trenbolon – nie powstaje z niego DHT
Estry testosteronu - bardzo aktywnie przekształcane w DHT
Ganadotropina – sama w sobie jest bezpieczna, powoduje jednak produkcję testosteronu, który bardzo aktywnie przekształca się w DHT

Lista leków, których nie powinieneś stosować, jeśli jesteś podatny na negatywne reakcje po wysokim DHT!
Oksandralon
Turinabol
Stanazolol
Proviron (Mesterolon)
Masteron (Drostanolon)
Oksymetalon

W leczeniu objawowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) dutasteryd przyjmuje się w dawce 0,5 mg (1 kapsułka) na dzień. W przypadku stosowania przez kulturystów i sportowców w celu zmniejszenia androgenności podczas stosowania testosteronu, metylotestosteronu lub fluoksymesteronu, dutasteryd zwykle przyjmuje się w dawce 0,5 mg (1 kapsułka) raz na 1-2 dni. Lek przyjmuje się zazwyczaj przez cały okres stosowania sterydów.

Synonimy (analogi) leku Avodart (Dutasteride)

GlaxoSmithKline dystrybuuje ten lek w USA, Europie i Ameryce Południowej pod marką Avodart.

Ponadto wiele innych nazw można znaleźć na wielu rynkach międzynarodowych, w tym w Austrii (Avolve, Zyfetor), Grecji (Duagen), Indiach (Duprost), Holandii (Duagen), Portugalii (Duagen) i Hiszpanii (Duagen ). W Rosji sprzedawany jest pod nazwą Avodart.

Dostępność:

Narkotyk Avodart jest podwójnym inhibitorem 5a-reduktazy, stosowanym w leczeniu i profilaktyce chorób gruczołu krokowego. Na terytorium Federacji Rosyjskiej lek wydawany jest na receptę. Ale w większości przypadków można obejść się bez recepty.

Jak walczyć z trądzikiem i powolnym wypadaniem włosów po sterydach, jeśli zapalenie prostaty nie wystarczy?

Sprawdzony przepis na zapobieganie wypadaniu włosów:
1) Szampon Nizoral - myć 1-2 razy w tygodniu
2) Minoksydyl do rozsmarowania przed pójściem spać – opcja ekonomiczna
3) Maska na 30 minut, 3-4 razy w tygodniu:
Kofeina 2 ampułki
Masło Awokado
Olejek jojoba za nakrętką
Kropla szamponu.
Wymieszaj, wetrzyj, załóż czepek lub ochraniacz na buty na 30 minut.

Przeciw trądzikowi:
Kwas salicylowy + 5 tabletek aspiryny + 5 tabletek lewomycetyny
Całość wetrzyj i nakładaj rano i wieczorem.
Według wyników 1-2 tygodni i wyniku.

A teraz o Finasterydzie i jaka jest różnica między nim a Dutastridem?

finasteryd- blokuje pierwszy typ 5a-reduktozy, dzięki czemu test praktycznie nie zamienia się w DHT. Lek rozpoczyna się natychmiast od pierwszego dnia kursu i kończy 4-6 tygodni po kursie. Niedrogi analog finisterydu PENESTER kosztuje około 400 rubli. zwykle przyjmują 1/4 tab./dzień. W przypadku ciężkiego łysienia steroidowego dawkę zwiększa się do 1/2 lub do 1 tabl./dzień

DUTASTERYD (AVODART)- blokuje 5a-reduktozy obu typów, pozwala to na ograniczenie do minimum ryzyka wystąpienia łysienia steroidowego.
Lek ma działanie kumulacyjne, co oznacza, że ​​aby osiągnąć robocze stężenie leku w organizmie, należy albo załadować zwiększając dawkę w pierwszym tygodniu przyjmowania do 3-4 kapsułek, potem przez całą kurację, jedna kapsułka dziennie lub rozpocząć przyjmowanie na 3-4 tygodnie przed kursem jedną kapsułkę dziennie, a cały kurs po 1 kapsułce dziennie, zakończyć przyjmowanie 2 tygodnie po odstawieniu kuracji sterydami.

Popularne pytania i dyskusje:
„Czy blokery 5a-reduktozy zmniejszają skuteczność kursu?” , „Czy blokują androgenne właściwości leków?”.
Odpowiedź: nie zmniejszają ani nie blokują, a wręcz przeciwnie, zwiększają zwrot z leków! Rzecz w tym, że pewna część sterydów jest przekształcana przez 5a-reduktozę w DHT, a jak wiadomo DHT nie pobudza komórek mięśniowych do wzrostu, po prostu nie ma receptorów DHT, przez co część sterydów staje się nieaktywna, tj. w DHT stają się bezużyteczne z punktu widzenia wzrostu mięśni. Dlatego uniemożliwiając konwersję sterydów do DHT, pozostawiamy steryd w stanie „pracującym”, zwiększając w ten sposób zwrot z kursu.

Podsumowując – tak naprawdę łysienia spowodowanego stosowaniem SAA można uniknąć, wystarczy przestrzegać zasad. Nikt nie mówi, że jesteś w 100% bezpieczny przed wypadaniem włosów i trądzikiem. Najważniejsze jest to, że musisz zrobić wszystko poprawnie, a podczas ICS z pewnością możesz uniknąć natychmiastowych konsekwencji ze względu na swoją lokalizację.

Większość starszych mężczyzn, a ostatnio często także mężczyzn w wieku rozrodczym, cierpi na patologie funkcjonowania gruczołu krokowego. Objawami patologii mogą być częste i bolesne oddawanie moczu, zmniejszona erekcja, zmniejszone libido itp.

Z reguły są to konsekwencje zapalenia gruczołu krokowego, procesu zakaźno-zapalnego gruczołu krokowego, a także skomplikowane formy patologii, które doprowadziły do ​​​​powstania gruczolaka. Powikłań można uniknąć, jeśli w odpowiednim czasie zostanie przeprowadzona właściwa kompleksowa terapia, oparta na współczesnych osiągnięciach medycyny.

Prawidłowo przeprowadzone dokładne badanie pomaga znaleźć przyczynę patologii. Wśród nich zwykle znajdują się:

1. Zapalenie prostaty;
2. Łagodny rozrost prostaty;
3. Rak prostaty.

Według ostatnich badań i statystyk, w dalszym ciągu główną przyczyną powyższych objawów jest łagodny rozrost prostaty (gruczolak). Gruczolak jest konsekwencją długiego procesu infekcyjno-zapalnego w prostacie. Ponieważ choroba często przebiega bezobjawowo, zaawansowana postać zapalenia gruczołu krokowego prowadzi do powstania gruczolaka prostaty. Powstaje pytanie o konieczność. Powszechnie wiadomo, że łagodny rozrost prostaty znacząco obniża jakość życia, często ma skomplikowany przebieg. Postępujący przebieg choroby wyraża się w nasilaniu objawów, ostrym, nie do zniesienia bólu, co znacznie obniża jakość i długość życia.

Jako rodzaj interwencji chirurgicznej - standard leczenia łagodnego rozrostu prostaty. Jednak zastosowanie znajduje również terapia lekowa w przypadku zaburzeń wywołanych tą patologią. Trwają prace nad nowymi lekami, które pomogą w prowadzeniu skutecznej terapii lekowej. Pacjenci z pierwotnymi objawami zaburzeń oddawania moczu, bez poważnych powikłań ze strony górnych dróg moczowych, pacjenci z przeciwwskazaniami do interwencji chirurgicznej, którzy sami lub w porozumieniu z lekarzem odmówili operacji, wybierają odpowiednią terapię lekową.

W takich przypadkach zwykle stosuje się leki na bazie inhibitorów 5-alfa-reduktazy.

5-alfa reduktaza w ludzkim organizmie przekształca męski hormon testosteron w silniejszy dihydrotestosteron androgenowy.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy dzielą się na:

• syntetyczny (finasteryd);
• pochodzenia roślinnego (preparaty Serenoa repens).

Są to podstawowe leki stosowane w zachowawczym leczeniu łagodnego rozrostu prostaty. Istnieją inne preparaty ziołowe, np. tadenan, trianol.

Inne obejmują: antybiotyki polienowe, Jak na przykład mepartrycyna, leworyna, kompleksy aminokwasów Balometan, paraprostyna, ekstrakty narządów zwierzęcych - Roveron.

W standardowym leczeniu łagodnego rozrostu prostaty często stosuje się inhibitory (blokery) 5-alfa-reduktazy. Udowodniono, że wewnątrzkomórkowy enzym tego związku przekształca testosteron w jego aktywną formę, dihydrotestosteron. Ostatecznie testosteron jest metabolizowany nie do dihydrotestosteronu, ale do estradiolu lub androstendionu. Prostata już się nie powiększa.

W praktyce spośród inhibitorów 5-alfa-reduktazy najczęściej stosuje się finasteryd. Nie daje skutków ubocznych, które często powodują leki hormonalne.

Dawka wynosi zwykle 5 mg na dzień.

Po miesiącu stosowania u pacjentów obserwuje się spadek poziomu dihydrotestosteronu. Po 3 miesiącach gruczoł krokowy zmniejsza swoją objętość.

Co najważniejsze, poprawia się ogólne samopoczucie pacjentów. Dość często w wyniku długotrwałej terapii finasterydem nie ma potrzeby interwencji chirurgicznej.

Skutki uboczne

Skutki uboczne podczas stosowania finasterydu:

1. Naruszenia potencji;
2. Zmniejszone libido;
3. Zmniejszenie objętości ejakulatu;
4. Spadek poziomu określonego antygenu w surowicy krwi.

Podczas diagnozowania raka prostaty należy skupić się na punkcie 4.

Częstość występowania działań niepożądanych znacznie się zmniejsza przy dłuższym stosowaniu finasterydu, niezbędny jest okres trzech lub czterech lat.

Podstawą blokera 5-alfa-reduktazy z produktów ziołowych jest ekstrakt z palmy wachlarzowej amerykańskiej (Serenoa repens). Ekstrakt ten wchodzi w skład leków takich jak Permixon, Prostagut, Serpens. Ekstrakty z Pygeum africanus – w składzie Tadenan i Trianol.

Ważna uwaga: przy długotrwałym stosowaniu tych leków ich działanie terapeutyczne zmniejsza się prawie do zera, pojawia się coś w rodzaju uzależnienia. Efekt ten dają niemal wszystkie preparaty ziołowe i to nie tylko z zakresu urologii.

W wyniku leczenia konieczne jest osiągnięcie stabilnej remisji i zwiększenie odporności pacjenta.

Nie ma jednoznacznych przesłanek naukowych dotyczących stosowania preparatów ziołowych w leczeniu łagodnego rozrostu prostaty, gdyż nie ma wystarczających danych i udokumentowanych wyników badań.

Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy:

Istnieją przeciwwskazania do stosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy:

1. obecność blizn po operacji;
2. ostry proces zapalny;
3. nowotwory złośliwe prostaty;
4. ciężka niewydolność nerek.

Jeżeli u pacjenta występują powyższe przeciwwskazania, to w celu poprawy jakości jego życia i, w razie potrzeby, terapii lekowej, dobór leków dokonywany jest indywidualnie, biorąc pod uwagę wyniki dokładnego badania.

Posiadają najwyższy stopień wiedzy naukowej spośród wszystkich roślin, wchodzą w skład licznych leków stosowanych w urologii w leczeniu łagodnego rozrostu prostaty (BPH).W szczególności siarka zawiera leki takie jak Prostamol-Uno, Permixon, Prostaplant, Prostagut Forte (od 160 do 320 mg, w zależności od leku).

Śliwka afrykańska wchodzi w skład Tadenanu i Trianolu (odpowiednio 50 i 25 mg). Obecność aktywności przeciwko 5-AP w niecierpku balsamicznym, rdescie wielokwiatowym (Fallopia multiflora), bananie, leuzei safrolovopodobnej, granacie, brachea pachnącym, dodder refleksyjnym, niektórych rodzajach pieprzu, dziurawcu koreańskim, japońskim Ligodium, Anemarrhena, Red Myriki , Arthrocarpus indyjski, Bomeria, poszczególne ginsenozydy żeń-szenia i flawonoidy sojowe.

Ogólnie przyjętym standardem w blokowaniu 5-AR jest lek finasteryd. Lek selektywnie hamuje 5-AP typu II, zlokalizowane w gruczole krokowym. Istnieje inny rodzaj 5-AP, typ I, występujący w gruczołach łojowych skóry. Lek dutasteryd nowej generacji blokuje oba typy 5-AR, ale na razie dopiero wchodzi do praktyki, na razie jest niewiele obserwacji. Zgromadzono znaczące doświadczenie w zakresie klinicznego stosowania finasterydu. W szczególności wykazano:

1. brak finasterydu nie ma znaczących skutków przeciwko rakowi prostaty, chociaż nie odrzuca się profilaktycznej roli tego leku.
2. Ponadto zauważa się (choć nie jest to poparte przez wszystkich urologów), że finasteryd ma działanie zmniejszające objętość prostaty tylko w przypadku BPH z dużą objętością prostaty (ponad 40 ml).
3. Finasteryd powoduje obniżenie poziomu PSA we krwi, co komplikuje pierwotną diagnostykę raka prostaty i z czasem zmniejsza wartość PSA jako wskaźnika wykorzystywanego do monitorowania.

Korzystając z zasady analogii, można założyć obecność podobnych cech działania u roślin blokujących 5-AP. Jednak w żadnym wypadku cech tych nie można bezpośrednio ekstrapolować. I chociaż dokładne badania ziół są jeszcze przed nami, na podstawie danych eksperymentalnych można już wysunąć szereg założeń, że rośliny są pozbawione powyższych negatywnych cech finasterydu. Zatem w szeregu roślin blokujących 5-AR wykazano działanie przeciwnowotworowe na komórki raka prostaty. Co więcej, takiego działania nie zawsze można przypisać substancjom blokującym 5-AR. Na przykład, Baron A., Mancini M., i in. (2009) wykazali, że komórki traktowane spokojnym ekstraktem z pnącza przeszły masową wakuolizację i kondensację cytozolu, po czym nastąpiła śmierć komórek linii raka prostaty. W ciągu kilku minut po dodaniu siarki do komórek nowotworowych pory na błonie mitochondrialnej otworzyły się, co z kolei doprowadziło do całkowitej depolaryzacji mitochondriów w ciągu 2 godzin i powstania małych, pyknotycznych mitochondriów. Uwalnianie cytochromu C i SMAC/Diablo do cytozolu nastąpiło 4 godziny po leczeniu, podczas gdy aktywacja kapsazy 9 i degradacja polimerazy poli(ADP-rybozy) 1 nastąpiła po 16 godzinach, po czym nastąpił pik poniżej G1 i apoptoza po 24 godzinach.

Yang Y., Ikezoe T., i in. (2007) badali mechanizmy blokady cyklu komórkowego w liniach raka prostaty PC-SPES, DU145 i PC3 pod wpływem serene repens i odkryli udział szlaków sygnalizacyjnych związanych z receptorami androgenowymi w apoptozie.

Petrangeli E., Lenti L., i in. badali wpływ ekstraktu z rumianku (Permixon) na organizację błony komórek raka prostaty PC3. Badano potencjał błonowy mitochondriów. Za pomocą chromatografii cienkowarstwowej i chromatografii gazowej badano skład lipidów błon komórkowych. Fosforylację białka Akt badano metodą Western blot, a ultrastrukturę komórek badano za pomocą mikroskopii elektronowej. Ekstrakt z palmy sabałowej (w dawkach 12,5 i 25 µg/ml) wykazywał dwufazowe działanie, zarówno w zakresie hamowania proliferacji, jak i stymulacji apoptozy. Godzinę po leczeniu komórek potencjał mitochondriów został stłumiony, włączenie cholesterolu i modyfikacja kompleksów fosfolipidowych spadły. Zmniejszyła się fosforylacja białka Akt. Po 24 godzinach wszystkie zmiany wróciły do ​​stanu pierwotnego. Wzrósł natomiast wskaźnik „kwasy tłuszczowe nasycone (SFA)/nienasycone (UFA)”, co wynikało głównie ze znacznego spadku zawartości kwasów omega-6. Spadek inkorporacji cholesterolu może być odpowiedzialny zarówno za niszczenie błon komórkowych, jak i redystrybucję kompleksów sygnalizacyjnych, co objawia się spadkiem poziomu PIP2, zmniejszeniem fosforylacji Akt i indukcją apoptozy. Spadek zawartości kwasów omega-6 może być odpowiedzialny za długotrwałe utrzymanie zahamowanej proliferacji i indukcję apoptozy, obserwowane 2-3 dni po zastosowaniu ekstraktu z irchy.

Hostańska K, Suter A, Melzer J, Saller R.(2007) badali wpływ alkoholowego ekstraktu z pogodnych owoców pełzających na śmierć komórek raka prostaty. Badany zakres dawek wynosi 10-1000 µg/ml. Wykorzystano hormonozależne linie komórkowe raka prostaty LNCaP i raka piersi MCF-7, a także linie hormonowrażliwe DU 145, MDA MB231, a także linie raka nerki Caki-1, pęcherza J82, jelita grubego HCT 116 i płuca A 549 Wzrost i apoptozę badano za pomocą WST-1 i cytometrii przepływowej (barwienie aneksyną V/PI), a także kalorymetrii. W rezultacie ekstrakt z palmy sabałowej wykazywał zależne od dawki działanie antyproliferacyjne na wszystkie testowane linie komórkowe, przy GI50 pomiędzy 107 a 327 µg/ml.
Łatwo zauważyć, że liderem badań eksperymentalnych wśród roślin blokerów 5-AR jest pnącze siarkowe. Istnieją jednak dane dotyczące aktywności przeciwnowotworowej innych roślin, które tłumią 5-AP. Na przykład lukrecja. Wpływ lukrecji na aspekty apoptozy badali Rafi M. i in. W tym doświadczeniu oceniano wpływ ekstraktu z korzenia lukrecji na Bcl-2 i zidentyfikowano nowe pochodne cytotoksyczne. Ekstrakt z korzenia lukrecji indukował fosforylację Bcl-2 i blokadę cyklu komórkowego G2/M dokładnie w taki sam sposób, jak w przypadku leków przeciwmikrotubulinowych, takich jak paklitaksel, stosowanych w klinice. Rozdział metodą HPLC, a następnie spektrometrią mas i NMR pozwolił na identyfikację 6 substancji. Wydaje się, że tylko jeden z nich jest odpowiedzialny za fosforylację Bcl-2; okazało się, że jest to 1-(2,4-dihydroksyfenylo)-3-hydroksy-3-(4"-hydroksyfenylo) 1-propanon (beta-hydroksy-DHP). Wpływ na Bcl-2 był strukturalnie specyficzny, ponieważ alfa- hydroksy-DHP, 1-(2,4-dihydroksyfenylo)-2-hydroksy-3-(4"-hydroksyfenylo)1-propanon w przeciwieństwie do beta-hydroksy-DHP nie wykazywał zdolności do indukowania fosforylacji Bcl-2 . Indukowana czystym beta-hydroksy-DHP fosforylacja Bcl-2 w komórkach raka prostaty i piersi, blok cyklu komórkowego w fazie G2/M, apoptoza wykryta w teście aneksyny V i teście TUNEL obniżona żywotność komórek, jak wykazano w teście tetrazolowym (MTT) i zmienił także strukturę mikrotubul. Dane pokazują, że korzeń lukrecji zawiera beta-hydroksy-DHP, który indukuje fosforylację Bcl-2, apoptozę i blokadę cyklu komórkowego G2/M w komórkach raka prostaty i piersi w sposób podobny do wielu złożonych (MW > 800) leków przeciwmikrotubulinowych używany w klinice.

Nie widzimy potrzeby przedstawiania tutaj wszystkich dostępnych danych eksperymentalnych dotyczących przeciwnowotworowych właściwości lukrecji i jej składników w odniesieniu do raka prostaty. Wszystkie te informacje szczegółowo przedstawiliśmy w odpowiednim wykładzie (Wykład nr 19 „Lukrecja. Uzasadnienie wyboru rośliny do leczenia raka prostaty”).

Poczyniono ciekawą obserwację Habib F.K., Ross M., i in. (2005). Wykazali, że pełzacz siarkowy w odróżnieniu od innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie hamuje wiązania receptora androgenowego z miejscem na chromosomie odpowiedzialnym za syntezę PSA. Dlatego pomimo tego, że siarka skutecznie hamuje 5-alfa reduktazę w prostacie, nie wpływa na wydzielanie PSA (w przeciwieństwie do finasterydu).

Na zakończenie kilka przepisów na rośliny wymienione w tekście.

delikatny balsamiczny
6 g nasion na 1 szklankę wody, gotować 5-6 minut na małym ogniu, pozostawić na 1 godzinę, przecedzić. Weź 1/3 szklanki 3 razy dziennie przed posiłkami

Góral wielokwiatowy (Fallopia multiflora)
3 łyżki posiekanych ziół zalać 2 szklankami wrzącej wody, odstawić na 2 godziny, przecedzić. Weź 1/3 szklanki 3-4 razy dziennie przed posiłkami.

Leuzea safrolovidnaya
Alkohol 10% nalewka, 20 kropli trzy razy dziennie przed posiłkami. Wieczorne przyjęcie nie później niż 2 godziny przed snem.

Dodder odbił się
8 g trawy na 1 szklankę wrzącej wody, odstawić na 2 godziny, przecedzić. Weź 1/4-1/3 szklanki 3 razy dziennie przed posiłkami.

dziurawiec zwyczajny
Nalegaj 10 g suchego naparu z dziurawca zwyczajnego w szklance wrzącej wody. Stosować 1 łyżkę stołową 3-4 razy dziennie po posiłkach

Tuja zachodnia
1 łyżkę posiekanych młodych gałązek zalać 1,5 szklanki wody, nalegać w termosie na 1 godzinę, przecedzić. Stosować 1-2 łyżki 3 razy dziennie.

Żółknięcie Sophory
12 g rozdrobnionych, suchych korzeni na 200 ml wrzącej wody, pozostawić na 2 godziny, wypić 1/3 szklanki.
Lub.
20 g rozdrobnionych, suchych korzeni na 200 ml 70% alkoholu, pozostawić na 5-7 dni, przesączyć, wypić 30 kropli.

Angelika Koreańska
1. 10 g rozdrobnionych korzeni i kłączy na 250 ml wrzącej wody, pozostawić na 1 godzinę w łaźni wodnej, przecedzić. Weź 1/2 szklanki 3 razy dziennie.

2. 0,5 g sproszkowanych korzeni i kłączy na szklankę wody, przyjmować 2-3 razy dziennie przed posiłkami.

3. 10% nalewka z kłączy i korzeni arcydzięgla, 1 łyżeczka 3 razy dziennie w środku.

Na tym kończymy nasze rozważania na temat roślin o działaniu zorientowanym na hormony. Jak widzieliśmy, działanie roślin z tej grupy jest wielopłaszczyznowe, mają kilka punktów zastosowania w organizmie i, co jest szczególnie przyjemne, istnieje równoległe działanie hamujące na komórkę nowotworową, co nie zawsze jest związane z aspektami hormonalnymi . Kolejna część wykładu poświęcona jest omówieniu roślin przeciwnowotworowych, których działania nie można (przynajmniej jeszcze nie) wiązać z działaniem hormonalnym.

Wynalazek dotyczy medycyny, w szczególności leczenia łysienia typu męskiego. W tym celu podaje się finasteryd, znany z leczenia tego łysienia, ale w dawkach znacznie niższych niż zalecane terapeutyczne. Zaproponowano stałą kompozycję farmaceutyczną zawierającą finasteryd w dawce 0,2-1,0 mg, a także sposób leczenia, w którym dzienna dawka tego leku wynosi 0,2-1,0 mg. Propozycja pozwala na skuteczne leczenie łysienia androgenowego przy jednoczesnej redukcji skutków ubocznych i kosztów leczenia. 2 s. i 17 z.p. latać.

Wynalazek dotyczy leczenia łysienia androgenowego, w tym łysienia typu męskiego, związkami będącymi inhibitorami 5-alfa reduktazy izoenzymu 2. Zgłoszenie to stanowi częściową kontynuację zgłoszenia S.N. 08/138520, złożony 15 października 1993. TŁO WYNALAZKU Niektóre niepożądane objawy fizjologiczne, takie jak trądzik pospolity, łojotok, hirsutyzm (nadmierne owłosienie ciała u kobiet), łysienie androgenowe, w tym łysienie typu żeńskiego i męskiego oraz łagodny rozrost prostaty, są wynikiem stymulacji hiperandrogennej wywołanej przez nadmierne gromadzenie się testosteronu (T) lub podobnych hormonów androgennych (męskich hormonów płciowych) w układzie metabolicznym. Poprzednie próby dostarczenia środka chemioterapeutycznego przeciwdziałającego tym niepożądanym skutkom hiperandrogenności doprowadziły do ​​odkrycia kilku steroidowych antyandrogenów mających własną niepożądaną aktywność hormonalną. Na przykład estrogeny nie tylko neutralizują działanie androgenów, ale także działają feminizująco. Opracowano także niesteroidowe antyandrogeny, takie jak 4'-nitro-3'-trifluorometyloizobutyranilid. Patrz Neri i in., Endorinol 1972, 91(2). Jednakże produkty te, choć pozbawione działania hormonalnego, konkurują ze wszystkimi naturalnymi androgenami o miejsca receptorowe i dlatego mają tendencję do feminizacji biorcy płci męskiej lub płodu płci męskiej biorcy i/lub inicjują efekty sprzężenia zwrotnego, które mogą powodować hiperstymulację jąder. Głównym mediatorem (pośrednikiem) działania androgennego w niektórych narządach docelowych, na przykład w gruczole krokowym (prostata), jest 5-dihydrotestosteron („DHT”), powstający lokalnie w narządzie docelowym w wyniku działania teststeronu- 5-reduktaza. Inhibitory 5-reduktazy testosteronu mogą pomóc w zapobieganiu lub zmniejszaniu objawów hiperandrogennej stymulacji tych narządów. Patrz w szczególności UP N 4377584, przyznany firmie Merck & Co., Inc., opublikowany 22 marca 1983. Obecnie wiadomo, że istnieje drugi izozym 5-reduktazy, który oddziałuje z tkankami skóry, w szczególności w skórze głowy . Patrz na przykład G. Harris i in., Proc. Natl. Acad. nauk. USA. tom 89, s. 10787-10791 m (NOU 1992). Izozym ten, który oddziałuje głównie z tkankami skóry, nazywany jest zwykle 5-reduktazą 1 (lub 5-reduktazą typu 1), natomiast izozym, który działa głównie w tkankach prostaty, nazywany jest 5-reduktazą 2 (lub 5-reduktazą typu 2 ). Wiadomo, że finasteryd (17-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-on) sprzedawany przez firmę Merck & Co. , Inc. pod nazwą handlową PROSCAR jest inhibitorem 5-reduktazy 2, przydatnym w leczeniu stanów hiperandrogennych. Patrz na przykład patent amerykański nr 4760071. Finasteryd jest obecnie sprzedawany w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie do leczenia łagodnego rozrostu prostaty. Przydatność finasterydu w leczeniu łysienia androgenowego i raka prostaty opisano także w następujących dokumentach: EP 0285382 opublikowany 5 października 1988; EP 0285383 opublikowany 5 października 1988; Patent kanadyjski nr 1302277; i patent kanadyjski nr 1302276. Typowe dawki podane w powyższych opisach wahały się od 5 do 2000 mg na pacjenta dziennie. W leczeniu łysienia androgenowego, w tym zarówno łysienia typu żeńskiego, jak i łysienia typu męskiego, a także innych stanów hiperandrogennych, pożądane byłoby podawanie pacjentowi najniższej możliwej dawki związku farmaceutycznego, przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Zgłaszający nieoczekiwanie odkryli, że niska dzienna dawka inhibitora 5-reduktazy 2 jest szczególnie użyteczna w leczeniu łysienia androgenowego. Dodatkowo, niską dzienną dawkę inhibitora 5-reduktazy 2 można stosować także w szczególności w leczeniu schorzeń hiperandrogennych, takich jak trądzik pospolity, łojotok, hirsutyzm kobiecy, zespół policystycznych jajników. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU Niniejszy wynalazek obejmuje sposób leczenia i/lub odwracania łysienia androgenowego i wzmacniania wzrostu włosów oraz sposoby leczenia trądziku pospolitego, łojotoku i hirsutyzmu (nadmierne owłosienie u kobiet), który obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenie inhibitorem 5-reduktazy 2 w dawce mniejszej niż 5 mg/dobę. W jednym wykonaniu tego wynalazku inhibitor 5-reduktazy 2 podaje się w dawce od 0,01 do 3,0 mg/dzień. W jednej klasie tej postaci inhibitor 5-reduktazy 2 podaje się w ilościach od 0,05 do 1,0 mg/dzień, a w podklasie tej postaci inhibitor 5-reduktazy 2 podaje się w ilościach około 0,05-0,2 mg/dzień. dzień. Ilustracją tej podklasy są dawki w przybliżeniu 0,05, 0,1, 0,15 i 0,2 mg/dobę. Przykładami tej podklasy są dawki 0,05 i 0,2 mg/dobę. Związki będące inhibitorami 5-reduktazy 2 można określić stosując test opisany w Przykładzie 3 poniżej. lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R1 oznacza wodór, metyl lub etyl; R2 oznacza rodnik węglowodorowy wybrany spośród prostego lub rozgałęzionego alkilu o 1-12 atomach węgla lub monocyklicznego arylu, ewentualnie zawierającego 1 lub więcej podstawników z niższego alkilu zawierającego 1-2 atomy węgla i/lub 1 lub więcej halogenów (Cl, F lub Br); R" oznacza wodór lub metyl; R"" oznacza wodór lub -metyl; i R""" oznacza wodór, -metyl lub -metyl. W jednej klasie tej drugiej postaci związki będące inhibitorami 5-reduktazy 2 mają wzór strukturalny II

lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku,
gdzie R1 oznacza wodór lub metyl;
R3 oznacza alkil o rozgałęzionym łańcuchu zawierający 4-8 atomów węgla. Typowe związki, które można zastosować w tym wynalazku obejmują:
17-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-izobutylokarbamoilo-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-tert-oktylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-oktylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-1,1-dietylobutylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-neopentylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-on,
17-(N-tert-amylokarbamoilo)-4-aza-5-androct-1-en-3-on oraz
17-(N-tert-heksylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-on;
i odpowiednie związki, w których 4-azot jest podstawiony rodnikami metylowymi lub etylowymi w każdym z powyższych związków. Typowymi związkami są także dowolne z powyższych związków mających jako podstawnik azotowy rozgałęziony alkil podstawiony metylem, etylem, propylem, izopropylem, butylem, fenylem; 2, 3 lub 4-tolil, ksylil, 2-bromo- lub 2-chlorofenyl, 2,6-dichloro- lub 2,6-dibromofenyl. Związki o wzorach I i II opisane powyżej można zsyntetyzować zgodnie z metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie, jak opisano na przykład w US N 4760071, EP 0285382 i EP 0285383. Związek finasteryd jest obecnie dostępny jako lek na receptę w firmie Merck & Co. Inc. Syntezę finasterydu opisano w US 4 760 071. Inną syntezę finasterydu opisano w Synthetic Communications 30 (17), str. 3. 2683-2690 (1990). Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobów leczenia stanów hiperandrogennych, w tym łysienia typu męskiego i łysienia typu żeńskiego, trądziku pospolitego, łojotoku, hirsutyzmu (nadmiernego wzrostu włosów) u kobiet i zespołu policystycznych jajników, poprzez podawanie ogólnoustrojowe, doustne, pozajelitowe, lub podawanie miejscowe Inhibitor 5-reduktazy 2 w dawce mniejszej niż 5 mg/dzień, a konkretnie od około 0,01 mg/dzień do 3,0 mg/dzień, dokładniej 0,05-0,2 mg/dzień. Wynalazek jest dalej zilustrowany dawkami około 0,05-0,2 mg/dzień, a konkretnie dawkami około 0,05, 0,1, 0,15 i 0,2 mg/dzień. W przykładach wynalazku podano dawki 0,05 i 0,2 mg/dzień. Termin „leczenie łysienia androgenowego” obejmuje zatrzymanie łysienia androgenowego i/lub powrót do stanu poprzedniego (sprzed łysienia) oraz zwiększenie wzrostu włosów. Inhibitor 5-reduktazy 2, taki jak finasteryd w dawce mniejszej niż 5 mg/dzień, można stosować w połączeniu z substancją otwierającą kanały potasowe, taką jak minoksydyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do leczenia łysienia androgenowego, w tym łysienia typu męskiego. Inhibitor 5-reduktazy 2 i związek otwierający kanały potasowe można stosować miejscowo (zewnętrznie) lub każdy środek można podawać różnymi drogami podawania; na przykład inhibitor 5-reduktazy 2 można podawać doustnie, podczas gdy środek otwierający kanały potasowe można podawać miejscowo. Celem niniejszego wynalazku jest także dostarczenie odpowiednich ogólnoustrojowych, doustnych, pozajelitowych i miejscowych preparatów farmaceutycznych do stosowania w nowych sposobach leczenia opisanych w tym wynalazku. Kompozycje zawierające związki będące inhibitorami α-reduktazy 2 jako substancję czynną do stosowania w leczeniu powyższych stanów hiperandrogennych można podawać w szerokiej gamie terapeutycznych postaci dawkowania w konwencjonalnych nośnikach do podawania ogólnoustrojowego (na całe ciało). Na przykład, związki te można podawać w doustnych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, kapsułki (z których każda może być postacią o przedłużonym uwalnianiu), drażetki, proszki, granulki, eliksiry, nalewki, roztwory, zawiesiny, syropy i emulsje. Można je także podawać w postaci dożylnej (zarówno wstrzyknięcie, jak i wlew), dootrzewnowej, podskórnej, miejscowej (z opatrunkiem lub bez) lub domięśniowej, które to formy podawania są dobrze znane specjalistom w dziedzinie farmacji. Do podawania doustnego, kompozycje te można na przykład dostarczać w postaci tabletek z nacięciem lub bez nacięcia, zawierających 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 1,0, 2,0 i 3,0 g składnika aktywnego w celu objawowego doboru dawki dla pacjenta poddawanego leczeniu. Do leczenia łysienia androgenowego, w tym łysienia typu męskiego, trądziku pospolitego, łojotoku i hirsutyzmu u kobiet, związki będące inhibitorami 5-reduktazy 2 można podawać jako kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem przystosowanym do podawania miejscowego. Miejscowe kompozycje farmaceutyczne mogą mieć na przykład postać roztworu, kremu, maści, żelu, lotionu, szamponu lub aerozolu odpowiedniego do stosowania na skórę. Miejscowe kompozycje farmaceutyczne przydatne w sposobie leczenia według niniejszego wynalazku mogą zawierać około 0,001-0,1% związku aktywnego w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Korzystnie, związki według niniejszego wynalazku można podawać w pojedynczej dawce dziennej lub całkowitą dawkę dzienną można podawać jako całkowitą dawkę podzieloną dwa, trzy lub cztery razy dziennie. Związki według niniejszego wynalazku można podawać donosowo poprzez miejscowe zastosowanie odpowiednich nośników donosowych lub przezskórnie przy użyciu przezskórnych plastrów na skórę dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. W przypadku podawania w postaci systemu podawania przezskórnego, dawkowanie powinno być ciągłe, a nie przerywane w schemacie dawkowania. Związki według wynalazku można także dostarczać w postaci czopków na bazie takiej jak masło kakaowe, glicerynowana żelatyna, uwodornione oleje roślinne, mieszaniny glikoli polietylenowych o różnych molach. wagowych i estrów kwasów tłuszczowych i glikolu polietylenowego. Schemat leczenia z zastosowaniem związków według niniejszego wynalazku wybiera się zgodnie z różnymi czynnikami, w tym typem, gatunkiem, wiekiem, wagą, płcią i stanem medycznym pacjenta; ciężkość leczonego stanu; sposób podawania; praca nerek i wątroby pacjenta; i zastosowany konkretny związek według niniejszego wynalazku. Lekarz prowadzący lub weterynarz o przeciętnych umiejętnościach może z łatwością określić i przepisać skuteczną ilość leku potrzebną do zapobiegania, przeciwdziałania, zatrzymania lub odwrócenia postępu choroby. Optymalna precyzja w osiąganiu stężeń leku w zakresie zapewniającym skuteczność leczenia bez toksyczności wymaga schematu leczenia opartego na dynamice dostępności leku w miejscach docelowych. Wymaga to uwzględnienia dystrybucji, równowagi i wydalania leku. W sposobach według niniejszego wynalazku związki hamujące 5-reduktazę 2 opisane szczegółowo w niniejszym dokumencie mogą tworzyć składnik aktywny i są zazwyczaj podawane w mieszaninie z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, zaróbkami lub nośnikami (ogólnie określanymi tutaj jako materiały „nośnikowe”). dobrane zgodnie z proponowaną formą podawania, tj. tabletki doustne, kapsułki, eliksiry, syropy i tym podobne, zgodne z konwencjonalną praktyką farmaceutyczną. Na przykład, do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapsułki, aktywny składnik leku można połączyć z doustnym farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, glicerol, woda i tym podobne. Kapsułki zawierające produkt według wynalazku można przygotować mieszając substancję czynną według wynalazku z laktozą i stearynianem magnezu, stearynianem wapnia, skrobią, talkiem lub innymi nośnikami i umieszczając tę ​​mieszaninę w kapsułce żelatynowej. Tabletki można przygotować przez zmieszanie składnika aktywnego z konwencjonalnymi składnikami do tabletkowania, takimi jak fosforan wapnia, laktoza, skrobia kukurydziana lub stearynian magnezu. Dodatkowo, jeśli jest to pożądane lub konieczne, do tej mieszaniny można także dodać odpowiednie środki wiążące, smary, środki niszczące i barwniki. Odpowiednie środki wiążące obejmują skrobię, żelatynę, naturalne cukry, takie jak glukoza lub β-laktoza, środki słodzące z kukurydzy, gumy naturalne i syntetyczne, takie jak tragakant akacjowy lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne. Środki zwilżające stosowane w tych postaciach dawkowania obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne. Środki rozsadzające (wspomagające rozpad postaci dawkowania) obejmują między innymi skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową i tym podobne. Postacie płynne wytwarza się w odpowiednio aromatyzowanych środkach zawieszających lub dyspergujących, takich jak gumy syntetyczne i naturalne, takie jak tragakant, akacja, metyloceluloza i tym podobne. Inne środki dyspergujące, które można zastosować, obejmują glicerol itp. Do podawania pozajelitowego pożądane są sterylne zawiesiny i roztwory. Pożądane preparaty izotoniczne zawierające zwykle odpowiednie środki konserwujące, do stosowania w podaniu dożylnym. Preparaty do stosowania miejscowego zawierające aktywny składnik leku można mieszać z szeroką gamą dobrze znanych w tej dziedzinie materiałów nośnikowych, takich jak na przykład alkohole, żel Aloe Vera, alantoina, gliceryna, olejki zawierające witaminy A i E, olej mineralny, propylen glikol, propionian mirystylu PPG2 i tym podobne, do wytworzenia na przykład roztworów alkoholowych, miejscowych środków czyszczących, żeli do skóry, kremów oczyszczających, balsamów do skóry i szamponów w kremie lub żelu. Patrz na przykład EP O 285 382. Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w postaci liposomalnych układów dostarczania, takich jak małe pęcherzyki jednowarstwowe, duże pęcherzyki jednowarstwowe i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy mogą być utworzone z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny. Związki według niniejszego wynalazku można także dostarczać stosując przeciwciała monoklonalne jako indywidualne nośniki, z którymi połączone są cząsteczki związku według niniejszego wynalazku. Związki według niniejszego wynalazku można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako docelowymi nośnikami leków. Takie polimery mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, fenol, polihydroksyetyloaspartamid fenol lub polilizynę politlenku etylenu podstawioną ugrupowaniami palmitoilowymi. Ponadto związki według niniejszego wynalazku można sprzęgać z klasą biodegradowalnych polimerów stosowanych w celu uzyskania kontrolowanego uwalniania leku, na przykład z kwasem polimlekowym, poliepsilonkaprolaktonem, kwasem polihydroksymasłowym, poliortoestrami, poliacetalami, polidihydropiranami, policyjanoakrylanami i usieciowanymi lub amfipatycznymi hydrożelowymi kopolimerami blokowymi . Poniższe przykłady ilustrują wynalazek i nie powinny być interpretowane jako ograniczające wynalazek określony w załączonych zastrzeżeniach. PRZYKŁAD 1
Wiadomo, że finasteryd występuje w dwóch różnych polimorficznych postaciach krystalicznych, określanych jako „Forma I” i „Forma II”. Forma I sprzedawana jest w postaci tabletek 5 mg (PROSCAR®). Postać I finasterydu można wytworzyć przez rozpuszczenie finasterydu w lodowatym kwasie octowym (około 100 mg/ml) i dodanie wody podczas mieszania, aż % wag. wody będzie równy (lub większy niż) 84%. Powstałą substancję stałą zbiera się przez filtrację i suszy pod próżnią w temperaturze około 50° C. Otrzymana postać I charakteryzuje się krzywą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), przy szybkości ogrzewania 20°C/min w zamkniętym naczyniu (butelce) wykazującej mała endoterma z temperaturą szczytową około 232 o C, ekstrapolowana temperatura początkowa około 223 o C, z ciepłem asocjacji około 11 dżuli/g oraz duża endoterma topnienia z maksymalną temperaturą około 261 o C, ekstrapolowana początkowa temperatura około 258 o C, ciepło asocjacji około 89 dżuli/g. Obraz rentgenowski proszku charakteryzuje się przedziałami β wynoszącymi 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 i 3,14. Widmo FT w podczerwieni pokazuje pasma 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 i 688 cm -1 . Rozpuszczalności w wodzie i cykloheksanie w temperaturze 25°C wynoszą odpowiednio 0,05+0,02 i 0,27+0,05 mg/g. Ponadto postać I finasterydu można otrzymać przez rekrystalizację z suchego (H2O< 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые представлены выше. ПРИМЕР 2
Postać II finasterydu można wytworzyć przez rozpuszczenie finasterydu w lodowatym kwasie octowym (około 100 mg/ml) i dodanie wody podczas mieszania, aż procent wagowy wody będzie wynosił (lub więcej) około 75%, ale nie więcej niż 80%. Powstałą substancję stałą zbiera się przez filtrację i suszy pod próżnią w temperaturze około 100° C. Powstała Postać II charakteryzuje się krzywą DSC przy szybkości ogrzewania 20°C/min w zamkniętej butelce, wykazując pojedynczą endotermę topnienia z temperaturą szczytową około 261°C, ekstrapolowane do temperatury początkowej około 258 oC, z ciepłem asocjacji około 89 dżuli/g. Obraz rentgenowski proszku charakteryzuje się -przedziałami 14,09, 19,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 i 3,25. Widmo w podczerwieni T pokazuje pasma 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 i 752 cm -1 . Rozpuszczalności w wodzie i cykloheksanie w temperaturze 25°C wynoszą odpowiednio 0,16+0,02 i 0,42+0,05 mg/g. Ponadto postać II finasterydu można otrzymać przez rekrystalizację z octanu etylu zawierającego 2-30 mg/ml wody i z octanu izopropylu zawierającego 2-15 mg/ml wody. Wyodrębnione ciała stałe suszy się pod próżnią w temperaturze około 80°C. Mają takie same właściwości fizyczne jak podane powyżej. Formę II można także wytworzyć przez ogrzewanie Formy I do około 150°C, utrzymywanie w tej temperaturze przez około godzinę i ponowne ochłodzenie do temperatury pokojowej. Otrzymana w ten sposób postać II ma takie same właściwości fizyczne jak podane powyżej. PRZYKŁAD 3
Przygotowanie ludzkiej 5-reduktazy prostaty. Próbki tkanek ludzkich rozdrobniono przy użyciu młynka chłodzącego i homogenizowano w 40 mM fosforanu potasu, pH 6,5, 5 mM siarczanie magnezu, 25 mM chlorku potasu, 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu, 1 mM ditiotreitolu (DTT) zawierającym 0,25 M sacharozy, przy użyciu aparatu Pottera -Homogenizator Elvehiem. Surowy osad jądrowy otrzymano przez odwirowanie tego homogenatu przy 1500 obr/min przez 15 minut. Surowy osad jądrowy przemyto dwukrotnie i ponownie zawieszono w dwóch objętościach buforu. Do ponownie zawieszonego osadu dodano glicerynę do końcowego stężenia 20%. Zawiesinę enzymu zamrożono w porcjach w temperaturze -80°C. Reduktazy prostaty były stabilne przez co najmniej 4 miesiące, gdy były przechowywane w tych warunkach. Oznaczanie 5-reduktazy (test)
Mieszanina reakcyjna dla 5-reduktazy typu 2 zawierała 40 mM cytrynian sodu o pH 5,5, 0,3 µM β-testosteron, 1 mM ditiotreitol i 500 µM NADPH w końcowej objętości 100 µl. Zazwyczaj test rozpoczynano przez dodanie 50-100 µg homogenatu prostaty i inkubowano w temperaturze 37° C. Po 10-15 minutach reakcję zatrzymywano przez ekstrakcję 250 µl mieszaniny 70% cykloheksan: 30% octan etylu zawierającej Po 10 µg DHT i T. Warstwę wodną i organiczną oddzielono przez wirowanie przy 14 000 obr/min w mikrowirówce Eppendorf. Warstwę organiczną poddano HPLC w normalnej fazie (HPC) (10 cm kolumna Whatman partisil 5 Silica zrównoważona 1 ml/min 70% cykloheksan:30% octan etylu; czas retencji: DNT, 6,8-7,2 min; androstanodiol, 7,6-8,0 ;T, 9,1-9,7 min). System HPLC składał się z systemu gradientowego Waters Model 680 wyposażonego w próbnik Hitachi Model 655A, zmienny detektor UV Applied Biosystems Model 757 i analizator radioaktywności Radiomatic Model A120. Konwersję T do DNT monitorowano za pomocą przepływowego detektora radioaktywności, mieszając wyciek z HPLC z jedną objętością Flo Scint 1 (Radiomatic). W opisanych warunkach tworzenie DNT było liniowe przez co najmniej 25 minut. Jedynymi steroidami zaobserwowanymi w przypadku preparatów ludzkiej prostaty były T, DHT i androstanodiol. Badania hamowania
Związki rozpuszczono w 100% etanolu. Wartości IC50 reprezentują stężenie inhibitora wymagane do zmniejszenia aktywności enzymu do 50% kontroli. Wartości IC50 określono stosując 6-punktowe miareczkowanie, w którym stężenie inhibitora zmieniało się od 0,1 do 1000 nM. PRZYKŁAD 4
Metoda fotografii makro i widoku ogólnego do wykrywania wzrostu włosów
A. Metoda makrofotografii
Lokalizacja: dowód osobisty (karta 1D). Obszar docelowy liczenia włosów. Sprzęt: Błona naświetlająca Kodak-T-max 24 (każda z tym samym numerem seryjnym emulsji). Aparat: Nikon N - 6000. Obiektyw: Nikkor N 60 mmf 2.8. Lampy błyskowe: Nikon SB-21B Macroflash. Urządzenie: urządzenie nagrywające. procedura fotograficzna. Na tych zdjęciach klinicznych jedyną dozwoloną zmienną jest liczba włosów. Emulsja filmowa, oświetlenie, kadrowanie, ekspozycja i współczynniki reprodukcji w stosunku do rzeczywistego rozmiaru (współczynniki reprodukcji) utrzymywano na stałym poziomie. 1. Strefę liczenia włosów pacjenta przygotowano w następujący sposób: na początku badania nałożono tatuaż składający się z małych (~1 mm) kropek na przednią krawędź strefy łysienia, bezpośrednio przed środkiem łysiny koronowej, przy użyciu komercyjną maszyną do tatuażu lub ręcznie (za pomocą igły do ​​tuszu). Powierzchnia około 1 mkw. centymetr pośrodku tatuażu, na przedniej krawędzi łysiny, został krótko przycięty (~2 mm). Ścięte włosy usunięto z tego obszaru fotograficznego za pomocą lepkiego plastra. Do usuwania ściętych włosów można również zastosować przecieranie sprężonym powietrzem i/lub etanolem. 2. Powiększenie: każdy obiektyw miał stały współczynnik reprodukcji 1:1,2. Przysłona: każde zdjęcie zostało zrobione przy f/22. Film: T-Max 100 (ekspozycja 24). 3. Docelowy obszar liczenia włosów pacjenta. Trzy ekspozycje (-2/3, 0 i +2/3 przysłony). Przeszkolony technik (laborator) kładzie przezroczystą kartkę na wydrukowaną fotografię i za pomocą flamastra zaznacza czarną kropkę na każdym widocznym włosku. Przezroczysta mapa punktów jest następnie odczytywana za pomocą komputerowej analizy obrazu. Fotografie są kodowane dowolną liczbą odpowiadającą miejscu wykonywania badań, numerowi wizyty pacjenta i numerowi lokalizacji pacjenta, aby zapewnić ich zachowanie. W 6. miesiącu odczytano linię bazową i zdjęcia z 6. miesiąca, a dane przeanalizowano w celu analizy tymczasowej. Wartość wyjściową odczytano po 12 miesiącach, zdjęcia po 6 i 12 miesiącach, a dane analizowano pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego. Metodologię wykrywania wzrostu włosów opisano także w Olser, E.A. Delong, E.J. Amerykańska Akademia Dermatologii, tom. 23, s. 470 (1990). B. Metoda fotografii widoku ogólnego
Lokalizacja: karta kolorów (karta 1D) pacjenta. Zdjęcie widoku ogólnego. Sprzęt: Błona ekspozycyjna Kodachrome KR-64.24, każda z tym samym numerem seryjnym emulsji. Aparat: Nikon N-6000. Obiektyw: Nikkor 60 mmf 2.8. Lampy błyskowe: Nikon SB-23. procedura fotograficzna. Na tych zdjęciach klinicznych jedyną dozwoloną zmienną jest wygląd całej łysiny. Wszystko, co znajduje się poza tym obszarem (ubrania, meble, ściany itp.) jest wyłączone z fotografowanego pola widzenia. 1. Przed strzyżeniem włosów należy wykonać pacjentowi zdjęcie poglądowe, z głową w ustalonej pozycji, określonej za pomocą urządzenia stereotaktycznego. Włosy na głowie pacjenta ułożone są w taki sposób, aby nie przyciemniały obszaru łysienia. 2. Powiększenie: każdy obiektyw ma stały współczynnik reprodukcji 1:6. Przysłona: każde zdjęcie jest robione przy f/11. Film: użyj kodachrome (24 ekspozycji). 3. Zdjęcia widoku ogólnego pacjenta. Trzy ekspozycje przy zerowej kompensacji. Stosując opisaną powyżej metodologię można wykazać, że podawanie inhibitorów 5-reduktazy 2, w tym finasterydu, w dawkach mniejszych niż 5 mg/dzień na pacjenta, na przykład 1 mg/dzień lub 0,2 mg/dzień, jest przydatne w leczeniu leczeniu łysienia androgenowego i przyspiesza wzrost włosów u pacjentów z tą chorobą. PRZYKŁAD 5
W innym teście finasteryd podawano doustnie przez 6 tygodni mężczyznom cierpiącym na łysienie typu męskiego w dawkach 0,2 mg/dzień, 1,0 mg/dzień i 5,0 mg/dzień. Wyniki tego testu wykazały istotne zmniejszenie zawartości DNT w tkance skóry głowy badanych uczestników.

Prawo

1. Stała kompozycja farmaceutyczna do leczenia łysienia androgenowego zawierająca 17-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-on w dawce 0,2 - 1,0 mg. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, zawierająca dawkę jednostkową 1 mg 17-(N-tert-butylokarbamiolu)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-onu i odpowiednie nośniki farmaceutyczne. 3. Kompozycja według zastrzeżenia 2, do leczenia łysienia androgenowego, czyli łysienia typu męskiego. 4. Kompozycja według zastrzeżenia 2, przystosowana do podawania doustnego. 5. Kompozycja według zastrzeżenia 1, która jest tabletką do leczenia łysienia androgenowego i przyspieszania wzrostu włosów, zawierająca jako substancję czynną 17-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5-alfa-androst-1 -en-3 -on w dawce 1 mg i zawierający odpowiednie nośniki farmaceutyczne. 6. Tabletka według zastrz. 5, do leczenia łysienia androgenowego, czyli łysienia typu męskiego. 7. Tabletka według zastrzeżenia 6, w której nośniki farmaceutyczne są wybrane spośród fosforanu wapnia, laktozy, skrobi kukurydzianej i stearynianu magnezu. 8. Tabletka według zastrzeżenia 7, w której nośniki farmaceutyczne są wybrane spośród laktozy i stearynianu magnezu. 9. Tabletka według zastrzeżenia 7, zawierająca ponadto jeden lub więcej z poniższych: środek wiążący, środek poślizgowy, środek rozsadzający i barwnik. 10. Tabletka według zastrzeżenia 9, w której środek wiążący jest wybrany spośród skrobi, żelatyny, cukrów naturalnych, cukrów kukurydzianych, gum, karboksymetylocelulozy, glikolu polietylenowego i wosków. 11. Tabletka według zastrzeżenia 10, w której środek wiążący jest wybrany spośród skrobi i żelatyny. 12. Tabletka według zastrzeżenia 9, w której środek poślizgowy jest wybrany spośród oleinianu sodu, stearynianu sodu, stearynianu magnezu, benzoesanu sodu, octanu sodu i chlorku sodu. 13. Tabletka według zastrzeżenia 12, w której środkiem smarującym jest stearynian magnezu. 14. Tabletka według zastrzeżenia 9, w której środek rozsadzający jest wybrany spośród skrobi, metylocelulozy, agaru, bentonitu i gumy ksantanowej. 15. Tabletka według zastrzeżenia 14, w której środkiem rozsadzającym jest skrobia. 16. Sposób leczenia łysienia androgenowego poprzez wprowadzenie 17-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-onu, znamienny tym, że dawka wynosi od 0,2 do 1,0 mg/dzień. 17. Sposób według zastrzeżenia 16, znamienny tym, że dawka wynosi 0,2 mg/dzień. 18. Sposób według zastrzeżenia 16, znamienny tym, że dawka wynosi 1,0 mg/dzień. 19. Sposób według str. 16, znamienny tym, że 17-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-on podaje się doustnie.

Perspektywy zastosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy w profilaktyce i leczeniu raka prostaty

Rak prostaty (PCa) to jeden z najczęściej występujących nowotworów złośliwych, zajmujący drugie miejsce wśród przyczyn zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn w naszym kraju i trzecie wśród krajów uprzemysłowionych. Nowoczesne metody badań przesiewowych i diagnostyki umożliwiają wykrycie raka prostaty na etapie zlokalizowanego procesu, co umożliwia wczesne radykalne leczenie. Jednocześnie jednak liczba pacjentów, u których nie można zastosować radykalnych metod lub nie są one wskazane, jest nadal duża: pacjenci z zaostrzonym stanem somatycznym, miejscowo zaawansowanym i rozsianym rakiem prostaty, a także z nawrotem choroby po radykalnej prostatektomii , radioterapię wiązkami zewnętrznymi lub terapię HIFU. Dlatego niezwykle aktualna pozostaje kwestia udoskonalenia istniejących i opracowania nowych metod zachowawczego leczenia raka prostaty, a także profilaktyki tej choroby.

Do chwili obecnej terapia hormonalna pozostaje pierwszą linią leczenia powszechnych postaci raka prostaty. Ostatnio przeprowadzono badania mające na celu sprawdzenie jego skuteczności w monoterapii zlokalizowanego raka prostaty, nawrotów choroby po leczeniu radykalnym. Zakres metod terapeutycznych mających na celu zahamowanie stymulacji androgenowej nowotworu jest dość szeroki i obejmuje obustronną orchidektomię, która pozostaje „złotym standardem” w ocenie skuteczności innych metod kastracji, stosowania agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) oraz antagoniści, antyandrogeny (bikalutamid, cyproteron), syntetyczne estrogeny (dietylostilbestrol), inhibitory androgenezy nadnerczy (ketokonazol). Uzasadnieniem dla różnych metod terapii hormonalnej jest istniejąca od 60 lat teoria, że ​​wzrost komórek raka prostaty jest zależny od działania androgennego. Pierwotna terapia hormonalna, której obecnie najczęściej stosowaną metodą są agoniści GnRH, pozwala szybko i skutecznie zahamować objawy przerzutowego PCa. Jednocześnie różne metody terapii hormonalnej mają wady, które uniemożliwiają ich zastosowanie u niektórych grup pacjentów: na przykład obecność zjawiska „ogniska” u agonistów GnRH nie pozwala na ich stosowanie u pacjentów z objawową chorobą przerzuty raka prostaty, leki estrogenowe charakteryzują się negatywnym wpływem na serce, układ naczyniowy, stosowanie kastracji chirurgicznej jest trudne ze względu na uraz psychiczny. Ponadto u większości chorych terapia hormonalna staje się nieskuteczna po 18–24 miesiącach, co świadczy o rozwoju oporności na kastrację. Wyraźne skutki uboczne wszystkich metod terapii hormonalnej nie pozwalają na stosowanie żadnej z nich w profilaktyce raka prostaty, mimo że rola androgenów w rozwoju choroby została już dawno udowodniona. W tym względzie obecnie niezwykle ważne jest dalsze badanie roli mechanizmów hormonalnych w etiologii i patogenezie raka prostaty oraz poszukiwanie metod, narzędzi i nowych celów leczenia zachowawczego i zapobiegania chorobie.

Testosteron, który zwykle stanowi główną frakcję (95%) krążących androgenów, jest hormonem steroidowym syntetyzowanym w jądrach przez komórki Leydiga pod działaniem przysadkowego hormonu luteinizującego. 4–5% krążących androgenów to dehydroepiandrosteron (DHEA) i androstendion wytwarzane przez warstwę siatkową kory nadnerczy. Wydzielanie DHEA nie ulega zahamowaniu, gdy funkcja gonadotropowa przysadki mózgowej zostaje wyłączona. Zarówno sam testosteron, jak i pośrednie metabolity androgenezy (progesteron, 17-hydroksyprogesteron, androsteron, androstendion, DHEA) mogą działać jako ligandy dla receptorów androgenowych (AR), jednakże powinowactwo testosteronu do nich jest znacznie większe niż w przypadku innych sterydów płciowych . W jądrze AR i te hormony oddziałują z pewnymi sekwencjami nukleotydowymi docelowych genów, które są znane jako miejsca (miejsca) odpowiedzi androgenowej, która moduluje mechanizmy transkrypcji genów odpowiedzialnych za proliferację, wzrost i aktywność życiową komórek i wydzielniczych geny białkowe, takie jak antygen specyficzny dla prostaty (PSA). To właśnie determinuje wartość PSA jako jednego ze wskaźników aktywności AR i pozwala pośrednio ocenić odpowiedź na supresyjną terapię hormonalną.

W niektórych narządach docelowych, do których zalicza się skórę i jej przydatki, wątrobę, prostatę, jądra, większość testosteronu pod działaniem izoform 5-alfa reduktazy ulega wewnątrzkomórkowej przemianie w dihydrotestosteron (DHT), który ma kilkukrotnie większe powinowactwo do AR poprzez w porównaniu do testosteronu. Większe powinowactwo wynika z faktu, że pomimo takiego samego tempa wiązania testosteronu i DHT z AR, dysocjacja tego ostatniego z DHT jest znacznie wolniejsza w porównaniu do poprzednika, w wyniku czego DHT jest silniejszym aktywatorem AR. Według najnowszych danych istnieją trzy izoformy 5-alfa-reduktazy, które istnieją niezależnie od siebie na poziomie genowym i enzymatycznym. Pierwszy typ enzymu jest kodowany przez gen na chromosomie 5 i ulega ekspresji głównie w komórkach skóry i wątroby. Gen kodujący drugą izoformę 5-alfa-reduktazy zlokalizowany jest na 2. chromosomie, jego ekspresja zachodzi w komórkach zrębu i nabłonka podstawnego prostaty. Niedawno odkryta trzecia forma enzymu ulega ekspresji we wszystkich tkankach androgenozależnych i niezależnych od androgenów, a jej funkcją jest potranslacyjna modyfikacja niektórych białek błonowych. Inhibitory 5-alfa-reduktazy początkowo stosowano w leczeniu łagodnego rozrostu prostaty (BPH) w celu zmniejszenia jego objętości i złagodzenia objawów obturacyjnych. Pierwszy lek z tej grupy, finasteryd, wykazuje działanie hamujące wobec drugiej formy 5-alfa reduktazy, natomiast nowocześniejszy dutasteryd hamuje wszystkie izoformy enzymu. Mechanizm działania obu leków opiera się na tworzeniu niezdolnego do dysocjacji kompleksu 5-alfa-reduktazy i fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADP*N), co zapewnia nieodwracalne zahamowanie aktywności kompleksu enzymatycznego i prowadzi do zmniejszenie wewnątrzkomórkowej produkcji DHT. Hormonalnie zależny charakter wzrostu BPH powoduje zmniejszenie objętości tkanki rozrostowej, która występuje na tym tle.

Najnowsze dane dotyczące mechanizmów rozwoju PCa opornego na kastrację otwierają nowe perspektywy zastosowania 5-alfa reduktazy w profilaktyce i leczeniu raka prostaty. Badania pokazują, że stymulacja AR jest konieczna do utrzymania życia komórek PCa nawet na etapie odporności na kastrację. Stwierdzono, że w komórkach PCa opornych na kastrację stężenie AR znacznie przekracza poziom prawidłowy, co wiąże się ze wzrostem ekspresji ich genów. Większa gęstość receptorów zapewnia maksymalne działanie androgenów nawet przy ich niskich stężeniach wewnątrzkomórkowych. Ponadto opisano mutacje AP zmieniające konformację miejsca wiązania ligandu. Dzięki temu zmutowane receptory mogą oddziaływać z innymi steroidami równie silnie, jak z naturalnymi ligandami.

AR w komórkach nowotworowych wykorzystują ten substrat do utrzymania stymulacji androgenów, co potwierdzają dane dotyczące skuteczności ketokonazolu, blokującego androgenezę nadnerczy, u szeregu pacjentów z PCa opornym na kastrację w drugiej linii terapii hormonalnej. Najważniejszym mechanizmem, dzięki któremu komórki nowotworowe wymykają się terapii hormonalnej, jest wewnątrzguzowa synteza androgenów. W dwóch niezależnych badaniach wykazano, że pomimo 95-97% spadku poziomu testosteronu w krążeniu na tle kastracji medycznej, stężenie androgenów w tkance prostaty zmniejszyło się jedynie odpowiednio o 50% i 61%. Może to wynikać z faktu, że komórki PCa opornego na kastrację nabywają zdolność do syntezy testosteronu, a następnie DHT z DHEA, zapewniając wystarczającą ilość androgenów do istnienia in situ w warunkach ogólnoustrojowej deprywacji androgenów.

Ważne jest, aby konwersja testosteronu do DHT przez 5-alfa-reduktazę była ostatnim etapem wszystkich szlaków androgenezy, zapewniając komórkom maksymalną stymulację androgenną. Różne badania wykazały, że ekspresja wszystkich izoform enzymu jest znacznie zwiększona w komórkach raka prostaty. W komórkach śródnabłonkowej neoplazji prostaty i raka prostaty określa się również brak równowagi w naturalnym stosunku izoform - przewaga pierwszej (neutralnej) formy nad drugą (kwasową, zwykle wyrażaną w prostacie). Działanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy na komórki PC prowadzi do zależnego od androgenów hamowania komórkowych mechanizmów wzrostu i proliferacji oraz wzmocnienia mechanizmów apoptozy, co jest związane z indukcją genów CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 i Skp2; w jednym z badań na tle terapii dutasterydem odnotowano zmniejszenie objętości ognisk śródnabłonkowej neoplazji prostaty. Już na etapie oporności na kastrację do utrzymania aktywności życiowej komórek PCa konieczna jest wewnątrzkomórkowa synteza androgenów, której końcowym etapem jest konwersja testosteronu do DHT, katalizowana przez 5-alfa-reduktazę. Dlatego hamowanie 5-alfa-reduktazy, która powoduje pozbawienie najbardziej biologicznie aktywnego androgenu, DHT, jest obiecującym celem w leczeniu i ewentualnie profilaktyce raka prostaty.

Pierwszym zakrojonym na szeroką skalę badaniem wpływu finasterydu na rozwój raka prostaty było badanie PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial). W badaniu wzięło udział ponad 18 tys. mężczyzn w wieku 55 lat i więcej, z poziomem PSA poniżej 3 ng/ml i brakiem zmian patologicznych w badaniu prostaty przez odbyt. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup, grupa główna leczona była finasterydem w dawce 5 mg na dobę, w grupie kontrolnej mężczyźni otrzymywali placebo. Przy okresach obserwacji do 3 lat w grupie głównej w porównaniu z grupą kontrolną wykazano spadek częstości nowo wykrytych nowotworów prostaty (odpowiednio 18,4% i 24,4%). Choć różnica na pierwszy rzut oka wydaje się niewielka, w rzeczywistości może być większa ze względu na fakt, że prawdopodobieństwo wykrycia raka prostaty w biopsji prostaty i badaniu przez odbyt jest odwrotnie skorelowane z objętością prostaty, która u pacjentów leczonych finasterydem jest istotnie mniejsza. Ponadto wykazano wzrost liczby słabo zróżnicowanych nowotworów u pacjentów z głównej grupy: guzy z oceną Gleasona od 7 do 10 występowały u 6,4% pacjentów otrzymujących lek i u 5,1% pacjentów w grupie placebo . Fakt ten nie znajduje dziś dokładnego wyjaśnienia, choć nie przeczy hipotezie, że im niższy stopień zróżnicowania nowotworu, tym mniejszy wpływ ogólnoustrojowego poziomu androgenów na jego wzrost. Pomimo zwiększonej ekspresji wszystkich trzech izoform 5-alfa-reduktazy przez komórki nowotworowe, finasteryd nieodwracalnie blokował tylko jedną z nich, co mogło otworzyć szlaki omijające dla wewnątrzguzowej syntezy DHT i zmniejszyć skuteczność terapii. W badaniu REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) badano wpływ dutasterydu, który blokuje wszystkie izoformy 5-alfa reduktazy, na rozwój raka prostaty u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Do protokołu włączono pacjentów ze stężeniem PSA od 2,5 do 10 ng/ml i ujemnymi wynikami biopsji wykonanej nie wcześniej niż 6 miesięcy przed badaniem. W randomizowanych grupach pacjentów skuteczność terapii dutasterydem w dawce 0,5 mg na dobę porównywano z placebo.

Wyniki oceniano po 2 i 4 latach obserwacji. Po pierwszych dwóch latach częstość występowania nowotworów w skali Gleasona od 5 do 7 była istotnie niższa w grupie dutasterydu (12,9% vs. 16,7%), natomiast w obu grupach stwierdzono guzy słabo zróżnicowane w skali od 8 do 10 grupy o tej samej częstotliwości. Jednak badając pacjentów w trzecim i czwartym roku, w grupie głównej zaobserwowano istotny wzrost liczby słabo zróżnicowanych postaci raka prostaty (12 przypadków na 1 przypadek w grupie kontrolnej). Nie jest jasne, czy tak uderzająca różnica wynikała z terapii, czy też z faktu, że w drugim roku z badania w celu weryfikacji diagnozy wykluczono znacznie większą liczbę pacjentów z grupy placebo, co mogło prowadzić do nadmierną rekompensatę danych pierwotnych. W całym okresie obserwacji wykazano spadek częstości występowania nowotworów umiarkowanie zróżnicowanych (w skali Gleasona od 5 do 7) w grupie dutasterydu do 19,9% w porównaniu z 25,1% w grupie placebo.

Do obu badań włączono pacjentów, u których występowało ryzyko rozwoju raka prostaty, to znaczy badano przede wszystkim rolę inhibitorów 5-alfa-reduktazy w chemioprofilaktyce tej choroby. Obydwa badania wykazały zmniejszenie częstości występowania raka prostaty ogółem o 25%, czemu towarzyszył znaczny wzrost częstości występowania nowotworów słabo zróżnicowanych. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dokonała przeglądu wyników badania REDUCE i usunęła preparaty biopsyjne i poddała je ocenie patologów w oparciu o kryteria zmodyfikowanej skali Gleasona. W wyniku rewizji nie stwierdzono zmiany częstości występowania PCa w skali Gleasona od 7 do 10, co było zgodne z opublikowanymi danymi z badań. Jednakże bezwzględny wzrost częstości występowania nowotworów przy sumie 8 do 10 wyniósł 0,5% (współczynnik ryzyka 2,06 przy 95% przedziale ufności) w przypadku dutasterydu i 0,7% w przypadku długotrwałego leczenia finasterydem. Sugerowano, że zmiana częstości wykrywania wysoko zróżnicowanych nowotworów podczas leczenia finasterydem może wiązać się nie tylko ze zmniejszeniem objętości prostaty, ale także ze spadkiem poziomu PSA w surowicy, co jak wiadomo prowadzi do wzrostu czułości diagnostycznej tego markera nowotworowego. Wzrost częstości występowania nowotworów słabo zróżnicowanych (od 8 do 10 punktów w skali Gleasona) odnotowano nie tylko w biopsjach rutynowych, uzasadnionych wzrostem PSA, ale także w biopsjach „planowych” u pacjentów bez objawów klinicznych i laboratoryjnych. Około 56% wszystkich przypadków PCPT i 90% przypadków REDUCE zostało zdiagnozowanych podczas tych „planowych” biopsji.

Hipoteza o zwiększeniu gęstości kolumn biopsyjnych podczas manipulacji u pacjentów z mniejszą objętością gruczołu w głównych grupach teoretycznie wyjaśnia wzrost prawdopodobieństwa wykrycia nowotworów u pacjentów, którzy otrzymali chemioprofilaktykę. Zastosowanie różnych metod analizy regresji z ekstrapolacją wykazało, że przy tej samej objętości prostaty względne ryzyko wystąpienia słabo zróżnicowanego raka prostaty w grupie finasterydu wahało się od 27% mniejsze w porównaniu z grupą kontrolną. Przegląd FDA nie potwierdził jednak, że powstałą różnicę w częstości występowania słabo zróżnicowanych nowotworów można ilościowo porównać ze wzrostem gęstości pobranych próbek tkanki prostaty. Choć wiele pytań dotyczących czynników mogących zaburzać częstość występowania PCa w grupach pozostaje otwartych, wszelkie późniejsze analizy eksploracyjne nie wykazały, że wzrost częstości występowania nisko zróżnicowanych nowotworów w obu grupach może być niewiarygodny statystycznie. Wyniki badań wskazują, że zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka prostaty przy stosowaniu inhibitorów 5-alfa reduktazy ogranicza się jedynie do guzów o liczbie punktów w skali Gleasona do 6 punktów. Dane zebrane prospektywnie z badania REDUCE pokazują, że 80% tych nowotworów spełniało kryteria Epsteina dla nowotworów skrajnie niskiego ryzyka, zatem kliniczne znaczenie zmniejszenia ich częstości występowania jest wątpliwe. Analiza wyników biopsji wykonywanych ze wskazań biochemicznych (podwyższone stężenie PSA) lub klinicznych (dane z badania przezodbytniczego), które dominują we współczesnej praktyce klinicznej, wykazała, że ​​ryzyko względne raka prostaty zostało zmniejszone w mniejszym stopniu w porównaniu z protokołami stosowanymi w Badania PCPT i REDUCE (14% vs. 25%). Przepisywanie leków prowadzi do pojawienia się jednego nowego przypadku nowotworu o niskim stopniu złośliwości i zapobiegnięcia 3-4 przypadkom klinicznie nieistotnych, dobrze zróżnicowanych nowotworów. Obecnie istnieje perspektywa uzyskania jakościowo nowych danych na temat roli inhibitorów 5-alfa-reduktazy w profilaktyce raka prostaty. Niedawno inhibitory 5-alfa-reduktazy zaczęto stosować w leczeniu choroby „nieurologicznej” – łysienia androgenowego. Większość pacjentów to młodzi mężczyźni (poniżej 40. roku życia). Powołanie finasterydu w tej postaci łysienia wykonuje się w dawce 1 mg (czyli 5 razy mniej niż dawka standardowa) z lub bez podwyższonego poziomu DHT w surowicy. Oznaczenie tego ostatniego stało się możliwe dopiero w ostatnich latach dzięki pojawieniu się nowoczesnych systemów testowych pozwalających na różnicowanie frakcji androgenów. Przywrócenie naturalnego cyklu życiowego nabłonka mieszków włosowych, zaprzestanie wypadania i porost nowych włosów osiąga się prawdopodobnie poprzez zmniejszenie produkcji DHT w prostacie i ewentualnie mieszkach włosowych, co również prowadzi do zmniejszenia stężenia w surowicy hormon. W wielu przypadkach podwyższone stężenie DHT jest bezobjawowe, rozpoznawane dopiero podczas badania łysienia i pozostaje idiopatyczne z powodu dziedzicznej nadekspresji 5α-reduktazy. Warto zauważyć, że pomimo znacznej skuteczności w leczeniu łysienia u mężczyzn, leki z tej grupy okazały się praktycznie nieskuteczne w leczeniu łysienia androgenowego u kobiet, co może wskazywać na znaczenie różnych frakcji androgenów w patogenezie choroby u pacjentów różnej płci. Analiza danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tej metody terapii skłoniła FDA do zatwierdzenia stosowania finasterydu w dawce 1 mg (nazwa handlowa Propecia) w leczeniu łysienia androgenowego u mężczyzn. Jednocześnie brak jest badań dotyczących związku długotrwałego wzrostu poziomu DHT z ryzykiem rozwoju PCa, a wydaje się, że jest to niezwykle istotna kwestia, której rozwiązanie może stać się możliwe po wprowadzeniu oznaczania poziomu DHT w rutynowej praktyce i programach badań przesiewowych w kierunku PCa. Prospektywne badanie urologiczne pacjentów leczonych finasterydem z powodu łysienia mogłoby dostarczyć nowych danych na temat wpływu tego leku na ryzyko rozwoju PCa, zwłaszcza jeśli grupą kontrolną byli nieleczeni pacjenci z podwyższonym stężeniem DHT w surowicy. Hipotetyczne kohorty pacjentów w tym przypadku różniłyby się istotnie od tych w protokołach PCPT i REDUCE zarówno pod względem wieku, jak i obecności czynników ryzyka PCa.

Pomimo mieszanych wyników badań nad zastosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy w chemioprewencji raka prostaty, trwają prace nad badaniem ich potencjału jako środków terapeutycznych w tej chorobie. W protokole REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events inspectant Management) badano wpływ dutasterydu na przebieg w czasie potwierdzonej histologicznie progresji PCa u pacjentów niskiego ryzyka. Do badania włączono 302 mężczyzn z pozytywnym wynikiem biopsji, których obserwowano w ramach programu aktywnego nadzoru. Kryteria nowotworu niskiego ryzyka zdefiniowano jako stopień zaawansowania T1c–T2a, wynik w skali Gleasona poniżej 6 i poziom PSA poniżej 10 ng/ml. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup, grupa główna leczona była dutasterydem w dawce 0,5 mg na dobę, pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali placebo. W 18. i 36. miesiącu ciąży wykonano biopsję stercza elektywnego, a także badanie kliniczne obejmujące oznaczenie PSA, USG przezodbytnicze i badanie palcowe przezodbytnicze. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia progresji, czyli wystąpienia objawów klinicznych, laboratoryjnych i radiologicznych agresywnego nowotworu, który wymagał zakończenia obserwacji i przejścia na dowolny schemat leczenia, po czym pacjenci byli wykluczani z badania. protokół. U 23% pacjentów w grupie głównej i 35% pacjentów w grupie placebo wystąpiły oznaki progresji na koniec pierwszego okresu obserwacji (18 miesięcy). Zatem względne zmniejszenie ryzyka progresji nowotworu w trakcie terapii wyniosło 38,9%. Jednak po trzech latach odsetek pacjentów z oznakami progresji w grupach otrzymujących dutasteryd i placebo stał się prawie taki sam (odpowiednio 24% i 21%), co skłoniło wielu ekspertów do interpretacji wyników badania jako negatywne. Podczas biopsji na początku badania (przed włączeniem do badania) i w punkcie końcowym (3 lata później) nie stwierdzono zwiększenia odsetka słabo zróżnicowanych nowotworów w grupie otrzymującej dutasteryd w porównaniu z placebo – w obu grupach progresja od około 15% sumy Gleasona< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest czas uzyskania biochemicznych lub radiologicznych dowodów progresji nowotworu. W badaniu II fazy oceniano skuteczność dodania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę i hydrokortyzonu (40 mg na dobę) do leczenia ketokonazolem w rozwoju PCa opornego na kastrację. Zgodnie z planem badania 56 pacjentów leczono kombinacją trzech wskazanych powyżej leków, kontynuując terapię kastracyjną. Spadek PSA o ponad 50% odnotowano u 56% pacjentów, mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 20 miesięcy, mediana czasu do progresji wyniosła 14,5 miesiąca. Toksyczność III stopień stwierdzono u 32% chorych, toksyczność IV stopień – tylko w jednej obserwacji. Poziom DHEA w surowicy obniżył się o 89%, androstendionu – o 56%, testosteronu – o 66%. Po leczeniu zaprzestano oznaczania poziomu DHT w surowicy, natomiast przed włączeniem do badania określano u pacjentów minimalne stężenia tego hormonu, pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu. Jednakże spadek stężenia hormonów nie różnił się istotnie pomiędzy pacjentami z objawami odpowiedzi na terapię i bez nich (niższy poziom PSA), a także nie obserwowano wzrostu poziomu hormonów od osiągniętego nadiru (najniższego poziomu) wraz z rozwojem nawrotu biochemicznego. W analizie retrospektywnej wykazano, że odsetek pacjentów, którzy zareagowali na terapię skojarzoną zawartą w protokole, nie różnił się od odsetka pacjentów stosujących monoterapię ketokonazolem, zgodnie z danymi z wcześniejszych badań.

Jednocześnie wykazano istotne wydłużenie mediany czasu do progresji. Autorzy badania doszli do wniosku, że potrzebne są dalsze badania w celu określenia zasadności przepisywania inhibitorów 5-alfa-reduktazy pacjentom, którzy przestali reagować na standardową terapię hormonalną, skuteczności hamowania androgenezy wewnątrzguzowej oraz odległych konsekwencji te zmiany. Zatem pomimo uzyskanych dowodów klinicznych na skuteczność inhibitorów 5-alfa-reduktazy w zmniejszaniu zachorowalności na raka prostaty, wzrost odsetka pacjentów z nowotworami słabo zróżnicowanymi nie pozwala obecnie na rekomendowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy w profilaktyce i leczeniu raka prostaty. leczenie raka prostaty. W grudniu 2010 r. FDA opublikowała końcową analizę przeprowadzonych badań klinicznych, wskazującą, że dutasteryd i finasteryd nie charakteryzują się korzystnym profilem korzyści do ryzyka w chemioprewencji PCa. Dalsze badania mogą rzucić światło na mechanizm wzrostu odsetka słabo zróżnicowanych PCa podczas terapii inhibitorami 5-alfa reduktazy i ewentualnie sposoby korygowania tego efektu ubocznego. Wyniki protokołów badających zastosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy w zachowawczym leczeniu raka prostaty mogą również dostarczyć onkourologom nowych, istotnych klinicznie danych na temat możliwości i perspektyw stosowania tej grupy leków w chorobie, której hormonalnie mechanizmy zapośredniczone nadal stanowią „czarną skrzynkę”. Należy mieć nadzieję, że stale aktualizowane informacje na temat patogenezy choroby, innowacyjne programy badań przesiewowych, nowe skuteczne metody leczenia i diagnostyki w znaczący sposób zmniejszą śmiertelność spowodowaną PCa, rozwiązując tym samym ten ważny problem medyczny i społeczny.

Literatura:

Davydov M.I., Axel E.M. Statystyka nowotworów złośliwych w Rosji i krajach WNP w 2007 roku // Vesti RONTS im. N.N. Błochin RAMS. 2009. Tom 20. Nr 3. Zał. 1. S. 57.

Jemal A., Bray F., Center M.M. i in. Globalne statystyki dotyczące raka // CA Cancer J. Clin. 2011 obj. 61. nr 2, s. 69–90. Wytyczne EAU dotyczące raka prostaty / wyd. A. Heidenreicha. EAU, 2010.

Labrie F. Androgeny nadnerczowe i intracrynologia // Semin. reprodukcja. Med. 2004 tom. 22. nr 4. s. 299-309.

Zhou Z.X., Lane M.V., Kemppainen J.A. i in. Specyfika stabilizacji receptora androgenowego zależnego od ligandu: interakcje domen receptora wpływają na dysocjację ligandów i stabilność receptora // Mol. Endokrynol. 1995 tom. 9. nr 2, s. 208–218.

Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. i in. Porównanie wpływu finasterydu, inhibitora 5 alfa-reduktazy i flutamidu antyandrogenowego na różnicowanie prostaty i narządów płciowych: badania odpowiedzi na dawkę // Endokrynologia. 1992 tom. 131. nr 3. s. 1149-1156.

Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. i in. Lokalizacja metodą hybrydyzacji in situ ekspresji genu izozymu 5-alfa-reduktazy steroidowej w ludzkiej skórze prostaty i napletka // J. Urol. 1998 tom. 160. nr 2. s. 577-582.

Rittmaster R.S. Inhibitory 5 alfa-reduktazy // J. Androl. 1997 tom. 18. nr 6. s. 582-587.

Li X., Chen C., Singh S.M. i in. Enzym i inhibitory 4-eno-3-oksosteroidu 5 alfa-oksydoreduktazy // Steroidy. 1995 tom. 60. nr 6. s. 430–441.

Uemura M., Tamura K., Chung S. i in. Nowa reduktaza 5 alfa-steroidowa (SRD5A3, typ 3) ulega nadekspresji w hormonoopornym raku prostaty // Cancer Sci. 2008 tom. 99. Nr 1. s. 81–86.

Debes J.D., Tindall D.J. Mechanizmy raka prostaty opornego na androgeny // N. Engl. J. Med. 2004 tom. 351. nr 15. s. 1488-1490.

Taplin M.E. Wgląd w leki: rola receptora androgenowego w rozwoju i postępie raka prostaty // Nat. Clin. Praktyka. onkol. 2007 tom. 4. nr 4. s. 236–244.

Pienta K.J., Bradley D. Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju androgenoniezależnego raka prostaty // Clin. Rak Res. 2006 tom. 12. nr 6. s. 1665–1671.

Mizokami A., Koh E., Fujita H. i in. Androstendiol nadnerczowy jest obecny w tkance raka prostaty po terapii deprywacji androgenów i aktywuje zmutowany receptor androgenowy // Cancer Res. 2004 tom. 64. nr 2, s. 765–771.

Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. Wpływ terapii deprywacji androgenów na poziom dihydrotestosteronu w tkance prostaty u pacjentów z rakiem prostaty // Clin. Rak Res. 2004 tom. 10. nr 21. s. 7121–7126.

Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. i in. Enzymy wytwarzające androgeny in situ w ludzkim raku prostaty, Endocr. Dotyczy. rak. 2005 tom. 12. nr 1. s. 101–107.

Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. i in. Różnice w ekspresji izoenzymów 5-alfa-reduktazy steroidowej pomiędzy prawidłową i patologiczną ludzką tkanką prostaty // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999 tom. 68. Nr 5–6. Str. 189–195.

Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Niedobór 5 alfa-reduktazy steroidowej 2 // Endocr. Obrót silnika. 1993 tom. 14. nr 5. s. 577-593.

Schmidt L.J., Murillo H., Tindall D.J. Ekspresja genów w komórkach raka prostaty leczonych dutasterydem, podwójnym inhibitorem 5 alfa-reduktazy // J. Androl. 2004 tom. 25. nr 6. s. 944–953.

Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. i in. Wpływ podwójnego inhibitora 5 alfa-reduktazy, dutasterydu, na markery regresji nowotworu w raku prostaty // J. Urol. 2004 tom. 172. nr 3. s. 915–919.

Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. i in. Wpływ finasterydu na rozwój raka prostaty // N. Engl. J. Med. 2003 tom. 349. Nr 3, s. 215–224.

Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. i in. Wpływ dutasterydu na ryzyko raka prostaty // N. Engl. J. Med. 2010 obj. 362. nr 13. s. 1192–1202.

Dokument informacyjny FDA: spotkanie Komitetu Doradczego ds. Leków Onkologicznych. 2010. 1 grudnia NDA 20180/S034 // www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf

Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. i in. Finasteryd, 1 mg dziennie do stosowania w leczeniu łysienia androgenowego u mężczyzn w różnych grupach wiekowych: obserwacja po 10 latach // Dermatol. Tam. 2011 obj. 24. nr 4. s. 455-461.

Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. i in. Opóźnienie postępu raka prostaty niskiego ryzyka: uzasadnienie i projekt badania Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events inspectant Management (REDEEM) // Contemp. Clin. próby. 2007 tom. 28. nr 6. s. 763–769.

Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. i in. Dutasteryd i bikalutamid u pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty: uzasadnienie i projekt badania Therapy Assessed by Rising PSA (TARP) // Can. J.Urol. 2009 obj. 16. nr 5. s. 4806–4812.

Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. i in. Badanie II fazy dotyczące hamowania syntezy androgenów za pomocą ketokonazolu, hydrokortyzonu i dutasterydu w bezobjawowym raku prostaty opornym na kastrację // Clin. Rak Res. 2009 obj. 15. nr 22. s. 7099–7105.