Melphalan (Melphalan) - instrukcje użytkowania, opis, działanie farmakologiczne, wskazania do stosowania, dawkowanie i sposób stosowania, przeciwwskazania, skutki uboczne. rak piersi

Melphalan INN

Opis substancji czynnej (INN) Melfalan.

Farmakologia : efekt farmakologiczny - przeciwnowotworowe (cytostatyczne) .

Wskazania : Szpiczak mnogi, rak jajnika lub piersi, nasieniak jądra (zwłaszcza w obecności przerzutów), limfogranulomatoza, mięsak limfatyczny i siateczkowaty, hemangioendothelioma, retikulosarcoma kości, mięsaki tkanek miękkich kończyn, czerwienica prawdziwa, guz Ewinga, guz limfoepitelialny Schlinkego, rak dróg żółciowych wątroby, przerzuty czerniaka złośliwego (region al administracja).

Przeciwwskazania : Nadwrażliwość, spadek liczby leukocytów poniżej 2x109/l i płytek krwi poniżej 50x109/l, zahamowanie czynności szpiku kostnego, ospa wietrzna, półpasiec i inne infekcje, zaburzenia czynności nerek, dnawe zapalenie stawów, nefropatia moczanowa, ciąża, karmienie piersią (stop).

Skutki uboczne : Leukopenia i małopłytkowość (zwykle 2-3 tygodnie po zabiegu), nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, zaburzenia czynności wątroby i ośrodkowego układu nerwowego, hiperurykemia, nefropatia moczanowa, zapalenie naczyń, zmiany zarostowe żył, łysienie, niedokrwistość hemolityczna, zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, reakcje alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, a także skurcz oskrzeli.

Interakcja : Aminazyna, chloramfenikol, pochodne pirazolonu zwiększają mielodepresję. Cyklosporyna na tle dożylnego podawania melfalanu może powodować ciężką niewydolność nerek, kwas nalidyksowy - krwotoczne martwicze zapalenie jelit (u dzieci). Cisplatyna powoduje zaburzenia czynności nerek i zaburza Cl.

Przedawkować : Objawy: zahamowanie czynności szpiku kostnego, nudności i wymioty, zaburzenia świadomości, drgawki, porażenie, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, zapalenie okrężnicy, biegunka, zmiany krwotoczne przewodu pokarmowego, nefrotoksyczność, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych.

Leczenie: leki hematopoetyczne w pancytopenii, możliwy przeszczep szpiku kostnego, utrzymanie funkcji życiowych, transfuzje krwi, antybiotyki (w razie potrzeby), monitorowanie parametrów hematologicznych przez 3-6 tygodni. Hemodializa jest nieskuteczna.

Dawkowanie i sposób podawania : Wewnątrz, w / w, w / a, dootrzewnowo, doopłucnowo, hipertermiczna regionalna perfuzja. Do podania dożylnego roztwór przygotowuje się ex tempore: liofilizowany proszek rozpuszcza się w 10 ml dostarczonego rozpuszczalnika (należy go szybko dodać) i energicznie wstrząsa się fiolką. Otrzymany roztwór natychmiast łączy się z solą fizjologiczną (stężenie do wlewu dożylnego nie powinno przekraczać 0,45 mg/ml) i natychmiast rozpoczyna się podawanie w dawce 8-30 mg/m2. Być może pojedyncze wstrzyknięcie 100-200 mg / m2.

Wewnątrz - 6 mg (0,15 mg / kg), raz dziennie. Czas trwania kursu wynosi nie więcej niż 2-3 tygodnie, z przerwami 4 tygodni. Dawkę dostosowuje się w zależności od nasilenia leukopenii i trombocytopenii. Być może wyznaczenie dziennej dawki 10 mg przez 7-10 dni; rak jajnika - doustnie 0,2 mg / kg / dobę przez 7 dni, powtarzane kursy - w odstępie 4-5 tygodni; rak piersi - doustnie w dawce 0,15 mg / kg / dzień, czas trwania kursu 5 dni, przerwa - 6 tygodni; czerwienica prawdziwa (do indukcji remisji) - w dawce dziennej 6-10 mg przez 5-7 dni, leczenie podtrzymujące - 2-6 mg raz w tygodniu. W przypadku obecności wysięku w jamach surowiczych podawany jest dojamowo po ewakuacji wysięku i znieczuleniu 0,5% roztworem nowokainy.

Konsolidacja wysokodawkowa w limfogranulomatozie - IV w dawce 140 mg/m2 w 1. dniu polichemioterapii z reinfuzją autologicznego kriokonserwowanego szpiku kostnego bezpośrednio po terapii wysokodawkowej (dzień 0) lub hematopoetycznych komórek prekursorowych z krwi obwodowej lub ich kombinacji. W leczeniu guzów litych – raz w tygodniu w dawce 35-75 mg/m2 z transfuzją komórek macierzystych w dniu 0.

Środki ostrożności : Ponieważ przy długotrwałym stosowaniu melfalanu możliwe są wtórne nowotwory złośliwe, w tym ostra białaczka nielimfocytowa, zespół mieloproliferacyjny, rak i niepłodność, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić, na ile jego oczekiwana skuteczność przewyższa ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych. Prawdopodobieństwo wystąpienia białaczki zwiększa się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia i wielkością dawki skumulowanej. Przed przepisaniem melfalanu konieczne jest określenie liczby płytek krwi, leukocytów i hemoglobiny. Pełną dawkę można zastosować tylko wtedy, gdy poziom leukocytów nie jest niższy niż 4000/mm3, a liczba płytek krwi nie jest niższa niż 100 000; przy spadku odpowiednio do 3000 i 75000 dawka wynosi 75%, do 2000 i 50000 - 50%. Spadek liczby leukocytów poniżej 2000/mm3 i płytek krwi poniżej 50 000 wyklucza leczenie. W trakcie leczenia wymagana jest również okresowa kontrola morfologii krwi obwodowej i leukocytów, stężenia kreatyniny, azotu mocznikowego i kwasu moczowego. W profilaktyce hiperurykemii zaleca się picie dużej ilości płynów, leki alkalizujące mocz, allopurynol. W przypadku niewydolności nerek dawkę zmniejsza się o połowę. Na tle wcześniejszego leczenia cytostatykami lub radioterapią melfalan jest przepisywany nie wcześniej niż po 3-4 tygodniach.

Specjalne instrukcje : Przygotowując roztwory melfalanu należy kierować się zasadami postępowania z substancjami toksycznymi i drażniącymi skórę.

Melfalan jest środkiem alkilującym. Niszczą DNA, wykazują działanie cytotoksyczne, mutagenne i rakotwórcze.

Forma wydania, skład i opakowanie

Dostępne w dwóch rodzajach:

Tabletki 2 i 5 mg. Każdy blister zawiera 20 sztuk. W kartonie może znajdować się od 1 do 3 talerzy.
Proszek do sporządzania roztworów do iniekcji w fiolkach po 50 mg w zestawie z rozpuszczalnikiem.

Substancją czynną leku jest melfalan. Substancje pomocnicze do tabletek: krospowidon; koloidalny dwutlenek krzemu; stearynian magnezu; opadray biały. Proszek zawiera powidon K12; kwas chlorowodorowy.

Producent

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) Republika Mołdawii.

Wskazania do stosowania

Lek jest stosowany w chemioterapii szpiczaka mnogiego w połączeniu z prednizolonem. Skuteczny w leczeniu raka jajnika i czerniaka. Pierwotnie został stworzony do leczenia raka skóry, ale nie wykazywał znaczącej skuteczności.

Jest przepisywany w leczeniu siatkówczaka oka, powszechnego nowotworu złośliwego wieku dziecięcego, a także w:

mięsaki tkanek miękkich kończyn,
onkologia piersi,
nerwiak zarodkowy : neuroblastoma.

Przeciwwskazania

Nie można stosować leku w przypadku indywidualnej nietolerancji, z obniżoną czynnością szpiku kostnego, w okresie ciąży i laktacji.

Jest przepisywany ostrożnie w przypadku infekcji, ciężkich współistniejących dolegliwości, nacieku szpiku kostnego przez komórki złośliwe, dzieci i osoby starsze.

efekt farmakologiczny

Melfalan powoduje uszkodzenia makrocząsteczek DNA, zatrzymuje syntezę białek. Cytotoksyczność jest związana z blokadą międzyniciowych wiązań poprzecznych w cząsteczce DNA. Aktywny wobec wszelkich komórek nowotworowych.

Ma wysoką selektywność działania w stosunku do komórek formacji onkologicznych i węzłów chłonnych.

Podczas leczenia zmniejsza się liczba nieprawidłowych młodych komórek wytwarzanych przez szpik kostny. Po zaprzestaniu przyjmowania morfologia krwi obwodowej szybko wraca do normy.

Nasilenie działania cytotoksycznego zależy od dawki. Przy całkowitej śmierci komórek nowotworowych w ważnych narządach nie wykrywa się nieodwracalnych zmian.

Instrukcja użytkowania Melphalan

Lek podaje się dożylnie przez 20 minut. Można wykonać perfuzję dotętniczą, dootrzewnową, doopłucnową. Dawkę dobiera się indywidualnie. Może się różnić w zależności od efektu i manifestacji działań niepożądanych.

Takie podejście jest właściwe, jeśli leczenie jest połączone z cytostatykami. 16 mg/mkw. m. 1 raz co cztery tygodnie z monoterapią. Średni czas trwania leczenia wynosi 1 miesiąc.

Jeśli czynność nerek jest zaburzona, dawkę zmniejsza się o połowę. Pełna dawka jest przepisywana tylko na pewnym poziomie leukocytów i płytek krwi.

Skutki uboczne

Skutki uboczne mogą mieć różne objawy

Lokalizacja:	Manifestacje:
Krew	Niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia.
Funkcja oddechowa	Zwłóknienie płuc.
Narządy trawienne	Nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych, wrzody, zaburzenia czynności wątroby.
Skóra	Uszkodzenie skóry właściwej, tkanek miękkich, zapalenie naczyń, łysienie, martwica skóry.
Alergia	Szok anafilaktyczny.
narządy rozrodcze	Brak miesiączki, azoospermia. Efekty zależą od dawki i mogą być nieodwracalne.
Mutagenność	Wtórne nowotwory złośliwe. Nie zidentyfikowano jednoznacznie żadnego związku z działaniem immunosupresyjnym, ale przy długotrwałym stosowaniu należy spodziewać się zwiększonego ryzyka.
Inny	Zapalenie wątroby, zwiększenie stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego w moczu.

Przedawkować

Przy większych dawkach leku mogą wystąpić:

niedokrwistość, zapalenie jelita grubego,
trudności z połykaniem,
nudności i wymioty.

Objawy te mogą być związane z infekcją. Następnie następuje wzrost temperatury ciała, kaszel, ból pleców, trudności w oddawaniu moczu.

Jednym z objawów przedawkowania jest pojawienie się owrzodzeń na błonie śluzowej jamy ustnej.

Nie ma antidotum, hemodializa i hemoperfuzja nie pomagają usunąć nadmiaru. Dlatego monitorowanie parametrów krwi obwodowej prowadzi się przez 3-6 tygodni.

Specjalne instrukcje

Podczas pracy z Melphalanem należy kierować się zasadami postępowania z substancjami drażniącymi i toksycznymi dla skóry.

W trakcie leczenia przeprowadza się badanie krwi w celu szybkiego wykrycia aplazji szpiku kostnego i mielosupresji. Leukopenia i trombocytopenia nasilają się po przerwaniu leczenia.

Dlatego przy nieprawidłowym spadku liczby płytek krwi lub leukocytów leczenie zostaje przerwane.

Istnieją przypadki ostrej białaczki, które wystąpiły po długotrwałym leczeniu tymi lekami. Brak jest jednak informacji, które potwierdzałyby obecność właściwości teratogennych leku.

interakcje pomiędzy lekami

Substancji tej nie należy stosować z roztworami dekstrozy. Upośledza immunizację szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. Występuje wzrost replikacji wirusa i skutki uboczne szczepień.

Melfalan w połączeniu z cyklosporyną może powodować ciężką niewydolność nerek. W połączeniu z kwasem nalidyksowym u dzieci może rozwinąć się zapalenie jelit.

Melfalan jest środkiem alkilującym. Niszczą DNA, wykazują działanie cytotoksyczne, mutagenne i rakotwórcze.

Forma wydania, skład i opakowanie

Dostępne w dwóch rodzajach:

Tabletki 2 i 5 mg. Każdy blister zawiera 20 sztuk. W kartonie może znajdować się od 1 do 3 talerzy.
Proszek do sporządzania roztworów do iniekcji w fiolkach po 50 mg w zestawie z rozpuszczalnikiem.

Producent

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) Republika Mołdawii.

Wskazania do stosowania

Lek stosuje się w połączeniu z prednizolonem. Skuteczny w leczeniu i. Pierwotnie został stworzony do leczenia, ale nie wykazywał znaczącej skuteczności.

Jest przepisywany w leczeniu częstego nowotworu złośliwego wieku dziecięcego, a także w przypadku:

Przeciwwskazania

Nie można stosować leku w przypadku indywidualnej nietolerancji, z obniżoną czynnością szpiku kostnego, w okresie ciąży i laktacji.

Jest przepisywany ostrożnie w przypadku infekcji, ciężkich współistniejących dolegliwości, nacieku szpiku kostnego przez komórki złośliwe, dzieci i osoby starsze.

efekt farmakologiczny

Ma wysoką selektywność działania w stosunku do komórek formacji onkologicznych i węzłów chłonnych.

Podczas leczenia zmniejsza się liczba nieprawidłowych młodych komórek wytwarzanych przez szpik kostny. Po zaprzestaniu przyjmowania morfologia krwi obwodowej szybko wraca do normy.

Nasilenie działania cytotoksycznego zależy od dawki. Przy całkowitej śmierci komórek nowotworowych w ważnych narządach nie wykrywa się nieodwracalnych zmian.

Instrukcja użytkowania Melphalan

Takie podejście jest właściwe, jeśli leczenie jest połączone z cytostatykami. 16 mg/mkw. m. 1 raz co cztery tygodnie z monoterapią. Średni czas trwania leczenia wynosi 1 miesiąc.

Jeśli czynność nerek jest zaburzona, dawkę zmniejsza się o połowę. Pełna dawka jest przepisywana tylko na pewnym poziomie leukocytów i płytek krwi.

Skutki uboczne

Skutki uboczne mogą mieć różne objawy

Lokalizacja:	Manifestacje:
Krew	Niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia.
Funkcja oddechowa	Zwłóknienie płuc.
Narządy trawienne	Nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych, wrzody, zaburzenia czynności wątroby.
Skóra	Uszkodzenie skóry właściwej, tkanek miękkich, zapalenie naczyń, łysienie, martwica skóry.
Alergia	Szok anafilaktyczny.
narządy rozrodcze	Brak miesiączki, azoospermia. Efekty zależą od dawki i mogą być nieodwracalne.
Mutagenność	Wtórne nowotwory złośliwe. Nie zidentyfikowano jednoznacznie żadnego związku z działaniem immunosupresyjnym, ale przy długotrwałym stosowaniu należy spodziewać się zwiększonego ryzyka.
Inny	Zapalenie wątroby, zwiększenie stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego w moczu.

Przedawkować

Przy większych dawkach leku mogą wystąpić:

niedokrwistość, zapalenie jelita grubego,
trudności z połykaniem,
nudności i wymioty.

Objawy te mogą być związane z infekcją. Następnie następuje wzrost temperatury ciała, kaszel, ból pleców, trudności w oddawaniu moczu.

Jednym z objawów przedawkowania jest pojawienie się owrzodzeń na błonie śluzowej jamy ustnej.

Nie ma antidotum, hemodializa i hemoperfuzja nie pomagają usunąć nadmiaru. Dlatego monitorowanie parametrów krwi obwodowej prowadzi się przez 3-6 tygodni.

Specjalne instrukcje

Podczas pracy z Melphalanem należy kierować się zasadami postępowania z substancjami drażniącymi i toksycznymi dla skóry.

W trakcie leczenia przeprowadza się badanie krwi w celu szybkiego wykrycia aplazji szpiku kostnego i mielosupresji. Leukopenia i trombocytopenia nasilają się po przerwaniu leczenia.

Dlatego przy nieprawidłowym spadku liczby płytek krwi lub leukocytów leczenie zostaje przerwane.

Istnieją przypadki, które miały miejsce po długotrwałym leczeniu tymi lekami. Brak jest jednak informacji, które potwierdzałyby obecność właściwości teratogennych leku.

interakcje pomiędzy lekami

Substancji tej nie należy stosować z roztworami dekstrozy. Upośledza immunizację szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. Występuje wzrost replikacji wirusa i skutki uboczne szczepień.

Melfalan w połączeniu z cyklosporyną może powodować ciężką niewydolność nerek. W połączeniu z kwasem nalidyksowym u dzieci może rozwinąć się zapalenie jelit.

Tabletki powlekane 2 mg.

Liofilizat w fiolce 50 mg z rozpuszczalnikiem.

efekt farmakologiczny

przeciwnowotworowe , cytostatyczny .

Farmakodynamika i farmakokinetyka

Farmakodynamika

Melfalan - środek alkilujący. Proces alkilowania polega na związaniu cząsteczek DNA i RNA, utworzeniu wiązań krzyżowych między dwiema nićmi DNA, co powoduje naruszenie procesu podziału komórek i ich śmierć. Wykazuje aktywność przeciwko aktywnie dzielącym się i spoczynkowym komórkom nowotworowym.

Na szpiczak mnogi lek jest skuteczny w postaci monoterapii (w/w, doustnie) lub w połączeniu z innymi leki cytotoksyczne .

Z powszechnym nerwiak niedojrzały u dzieci skuteczny w dużych dawkach (z lub bez przeszczepu komórek macierzystych) w monoterapii i skojarzonej.

Stosowanie IV (monoterapia lub połączenie z innymi cytostatyki ) jest skuteczny u 50% kobiet z gruczolakorak jajnika .

Farmakokinetyka

Wchłanianie leku charakteryzuje się dużą zmiennością. Zakres pierwszego pojawienia się substancji czynnej we krwi wynosi od 0 do 336 minut. Wartości Cmax w osoczu również mają duży zakres – od 70 do 630 ng/ml. Lek najprawdopodobniej ulega samoistnej degradacji (rozszczepieniu grupy N-alkilowej), a nie metabolizmowi enzymatycznemu. Określa to czas trwania T1/2.

Po podaniu doustnym T1/2 fazy końcowej wynosi 90 ± 57 minut. W ciągu dnia około 11% dawki jest określane w moczu.

Wskazania do stosowania

Alkeran stosuje się w nowotworach złośliwych:

I ;
jajnik ;
rak piersi ;
nerwiak zarodkowy : neuroblastoma u dzieci (we wprowadzeniu w dużych dawkach);
układ krwiotwórczy (białaczka szpikowa , prawdziwa czerwienica ).

Przeciwwskazania

ciąża ;
laktacja;
nadwrażliwość na lek.

Lek jest przepisywany ostrożnie po I terapia cytostatyczna , Na niedokrwistość , leukopenia , małopłytkowość .

Względne przeciwwskazania są infekcje wirusowe , ciężki choroby somatyczne (zapalenie wątroby , podagryczny , zapalenie nerek , nefropatia moczanowa , niewyrównane choroby układu krążenia ).

Skutki uboczne

Alkeran może powodować:

leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość;
pikantny (przy długotrwałym użytkowaniu);
mdłości, , wymioty;
zapalenie wątroby, żółtaczka;
(rzadko);
wysypka skórna, świąd, pokrzywka;
hiperurykemia ;
zahamowanie czynności jajników (podczas ).

Instrukcja stosowania Alkeran (sposób i dawkowanie)

Tabletki przyjmuje się doustnie, bez żucia, nie należy ich łamać. Przepisując lek doustnie, należy wziąć pod uwagę, że wchłanianie jest różne u poszczególnych pacjentów, dlatego w celu uzyskania efektu terapeutycznego (supresja szpiku kostnego) może być konieczne nieznaczne zwiększenie dawki. Leczenie jest przepisywane tylko przez lekarza.

szpiczak mnogi

Najczęściej stosowana dawka to 0,15 mg/kg masy ciała, podzielona na kilka dawek. Przyjmuje się 4 dni z przerwami 6 tygodni. W zależności od stadium choroby lekarz przepisuje indywidualne schematy leczenia, które obejmują . Terapia skojarzona jest również prowadzona w kursach przerywanych.

Rozsiana gruczolakorak jajnika

Przybliżona dawka wynosi 0,2 mg/kg masy ciała przez 5 dni. Powtarzane kursy w ciągu 4-8 tygodni.

Prawdziwa policytemia

Aby osiągnąć remisję, przepisuje się 6-10 mg / dobę. 7 dni, po czym dawkę zmniejsza się do 2-4 mg/dobę. Po osiągnięciu efektu terapeutycznego przepisuje się dawkę podtrzymującą 2-6 mg raz w tygodniu.

rak piersi

Wewnątrz 0,15 mg / kg masy ciała dziennie przez 5 dni, kursy powtarzane co 6 tygodni.

Stosowanie w niewydolności nerek

Wskazane jest prowadzenie leczenia mniejszymi dawkami w początkowej fazie terapii. Dawka początkowa zależy od klirensu kreatyniny, następnie jest zmieniana zgodnie z reakcją krwi.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Jest stosowany w zwykłym schemacie dawkowania, ale czynność nerek i wątroby jest ściśle kontrolowana.
Lek do podawania dożylnego lub dotętniczego jest przepisywany według indywidualnych schematów, w zależności od stadium choroby i rozpowszechnienia procesu, leczenie odbywa się wyłącznie w szpitalu pod nadzorem lekarza przy stałym monitorowaniu badań krwi obwodowej, wskaźników czynności wątroby i nerek.

Przedawkować

Alkeran po podaniu dożylnym może spowodować ostre przedawkowanie, które objawia się natychmiast wymioty I biegunka , Czasami krwotoczny . Głównym efektem toksycznym jest supresja szpiku kostnego z późniejszym rozwojem leukopenia , niedokrwistość i małopłytkowość .

Nie ma swoistego antidotum. Przeprowadza się transfuzje krwi i płytek krwi, a także inne środki leczenia objawowego. Konieczne jest okresowe monitorowanie morfologii krwi przez miesiąc, aż do normalizacji wskaźników.

Interakcja

Przy podawaniu dzieciom w dużych dawkach razem z Kwas nalidyksowy powoduje krwotoczne zapalenie jelit , co może doprowadzić do śmierci.

Działanie mielodepresyjne nasilone przez jednoczesne podawanie chloropromazyna I .

I Melfalan w dużych dawkach powodują zaburzenia czynności nerek, ponieważ cisplatyna działa nefrotoksycznie, wpływa na czynność nerek i zmniejsza klirens melfalanu.

Formuła brutto

C13H18Cl2N2O2

Grupa farmakologiczna substancji Melphalan

Klasyfikacja nozologiczna (ICD-10)

kod CAS

148-82-3

Charakterystyka substancji Melfalan

Pochodna iperytu azotowego, odnosi się do dwufunkcyjnych związków alkilujących o cykloniespecyficznym działaniu. Proszek, praktycznie nierozpuszczalny w wodzie.

Farmakologia

efekt farmakologiczny- przeciwnowotworowe, cytostatyczne, immunosupresyjne, alkilujące.

Powoduje pierwotne uszkodzenia makrocząsteczek DNA i zaburza ich polimeryzację i reduplikację, sprzyja powstawaniu wadliwych form DNA i RNA oraz zatrzymuje syntezę białek. Cytotoksyczność jest spowodowana blokadą międzyniciowych odwracalnych wiązań poprzecznych w cząsteczce DNA z powodu kowalencyjnego wiązania guaniny w pozycji 7 i interakcji z fosforanami, sulfhydrylami i innymi grupami kwasów nukleinowych i białek. To zakłóca replikację komórkową. Aktywny przeciwko spoczynkowym i aktywnie dzielącym się komórkom nowotworowym. Najbardziej wrażliwe fazy cyklu mitotycznego to koniec fazy G2 i przejście G2-M; przy wyższych dawkach - przejście S-G 2 . Aktywność przypisuje się tworzeniu niestabilnego jonu etylenoimoniowego. Wczesną oznaką uszkodzenia guza jest naruszenie mitotycznego podziału komórek aż do całkowitego zatrzymania mitozy. Powoduje uporczywe zaburzenia glikolizy, spadek aktywności fosfomonoesteraz, fosfatazy kwaśnej (zwiększa się aktywność fosfatazy zasadowej). Hamuje fosforylację kwasu adenylowego. Ponadto, jako strukturalny analog fenyloalaniny, bierze udział (wraz z produktami jej biotransformacji) w metabolizmie komórek nowotworowych. Najwcześniejsze ultramikroskopowe zmiany występują w mitochondriach. Przy podaniu dożylnym w standardowych dawkach około 50% pacjentek z zaawansowanym gruczolakorakiem jajnika ma obiektywny efekt, przy podawaniu dużych dawek dożylnie całkowitą remisję uzyskuje się u 50% chorych na szpiczaka mnogiego (niezależnie od tego, czy zastosowano zabezpieczenie autologicznym szpikiem kostnym, czy nie). W prospektywnym badaniu z randomizacją u dzieci z zaawansowanym nerwiakiem niedojrzałym wykazano istotny wzrost przeżywalności (przy braku objawów choroby). Charakteryzuje się wysoką selektywnością określonego działania. Przy całkowitej śmierci tkanki nowotworowej w ważnych narządach nie obserwuje się nieodwracalnych zmian (z wyjątkiem szpiku kostnego). Charakterystyczną cechą morfologiczną jest stymulacja procesów proliferacyjnych w tkance łącznej otaczającej guz oraz regeneracja włókien nerwowych. Zmiany w zawartości kwasów nukleinowych i naruszenie cytofizjologicznej aktywności tkanek manifestują się najwyraźniej 3-7 dni po pojedynczym wstrzyknięciu. Do drugiego dnia zmniejsza się liczba leukocytów (granulocytów, limfocytów), maksymalny spadek obserwuje się 5 dnia. Zwiększa funkcję folikulotropową przysadki mózgowej, nasila wydzielanie kortykosteronu. Maksymalna tolerowana dawka melfalanu wynosi 280 mg/m2 pc. Powikłaniami ograniczającymi dawkę w jego stosowaniu są zapalenie błony śluzowej i zaburzenia OUN. W sposób zależny od dawki i nieodwracalny (przy długotrwałym leczeniu) hamuje czynność gonad, powodując brak miesiączki lub azoospermię. Długotrwałe stosowanie może powodować rozwój wtórnych nowotworów złośliwych (efekt opóźniony).

Działa rakotwórczo, mutagennie w układach bakteryjnych, powoduje aberracje chromosomalne w komórkach ludzkich i zwierzęcych in vitro I na żywo. Przy podawaniu szczurom dawek 6-18 mg/m2/dobę przez 10 dni obserwowano działanie teratogenne (powstawanie wrodzonych wad rozwojowych mózgu u potomstwa itp.).

Zawartość w osoczu po podaniu doustnym znacznie się różni i zależy od wchłaniania jelitowego (niecałkowicie wchłoniętego z przewodu pokarmowego) oraz efektu „pierwszego przejścia” przez wątrobę, nasilenia hydrolizy. Podaniu po posiłkach towarzyszy wzrost Tmax w osoczu i spadek AUC o 39-45%. Czas pojawienia się melfalanu w osoczu waha się od 0 do 336 minut, Cmax w osoczu wynosi od 70 do 630 ng / ml i jest osiągane po 2 h. Średnia biodostępność wynosi 56 ± 27%. Końcowy T1/2 z osocza wynosi 90±57 minut; w ciągu 24 godzin w moczu znajduje się 11% substancji czynnej. Po podaniu dożylnym stężenie w osoczu gwałtownie spada dwuwykładniczo: T1/2 fazy dystrybucji wynosi około 7,7 ± 3,3 minuty, końcowa faza eliminacji wynosi 108 ± 20,8 minuty. Jest eliminowany z osocza głównie na drodze hydrolizy chemicznej do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu.

Po dwuminutowym wlewie melfalanu w dawkach 5-23 mg/m2 u 10 pacjentek z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim całkowity początkowy i końcowy T1/2 wynosił odpowiednio 8,1±6,6 min i 76,9±40,7 min. Średnie wartości objętości dystrybucji wynoszą 29,1±13,6 l i 12,2±6,5 l, średni Cl 342,7±96,8 ml/min. Po infuzji przez 2-20 minut w dawkach 70-200 mg/m2 u 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, T1/2 wynosił odpowiednio 8,8±6,6 minut i 73,1±45,9 minut. Średnie wartości Vd 40,2±18,3 l i 18,2±11,7 l, średni Cl 564,6±159,1 ml/min. Po hipertermicznej perfuzji kończyny dolnej u 11 pacjentów z postępującym czerniakiem złośliwym T1/2 wynosił odpowiednio 3,6±1,5 min i 46,5±17,2 min. Średnie wartości objętości dystrybucji wynoszą 2,87±0,8 l i 1,01±0,28 l, średni Cl 55±9,4 ml/min.

Melfalan praktycznie nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Poziom wiązania z białkami osocza (albumina i częściowo - około 20% - z kwaśną alfa 1-glikoproteiną) - 60-90%, około 30% wiąże się nieodwracalnie. Ulega inaktywacji w płynach ustrojowych i tkankach i pozostaje we krwi w postaci aktywnej przez około 6 h. Średnia Vd wynosi 0,5 l/kg. Wydalany przez nerki 50% (10-15% w postaci niezmienionej) iz kałem 20-50%. Wraz z wprowadzeniem dużych dawek kumuluje się, hemodializa jest nieskuteczna. W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu.

Zastosowanie substancji Melphalan

Do podawania doustnego: szpiczak mnogi, czerwienica prawdziwa. Do wstrzykiwań: szpiczak mnogi, guz limfoepitelialny Schminkego, czerniak kończyn, postępujący nerwiak niedojrzały u dzieci, mięsaki tkanek miękkich kończyn (w tym hemangioendothelioma) — perfuzja regionalna. Podanie dotętnicze i dootrzewnowe stosunkowo wysokie dawki: nerwiak niedojrzały, czerniak (późne stadia), rak okrężnicy i odbytnicy. Oporne złośliwe choroby krwi, po których następuje autologiczny przeszczep szpiku kostnego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość, zahamowanie czynności szpiku kostnego (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 2 10 9/l i płytek krwi poniżej 50 10 9/l).

Ograniczenia aplikacji

Ocena stosunku korzyści do ryzyka jest konieczna przy przepisywaniu w następujących przypadkach: ospa wietrzna, półpasiec i inne infekcje ogólnoustrojowe, ciężkie choroby współistniejące, miąższowe zapalenie wątroby, kamica moczowa, hiperurykemia, dnawe zapalenie stawów, naciek szpiku kostnego komórkami nowotworowymi, przebyta cytotoksyczna lub radioterapia (powinna być przepisana nie wcześniej niż 3-4 tygodnie), schyłkowa choroba, upośledzona czynność nerek, dzieciństwo i starość (nie badano bezpieczeństwa i skuteczności).

Stosować w czasie ciąży i laktacji

Przeciwwskazane w ciąży (zwłaszcza w pierwszym trymestrze).

W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Skutki uboczne substancji Melphalan

Z przewodu pokarmowego: jadłowstręt, krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody żołądka i dwunastnicy (ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych znacznie wzrasta przy skojarzonej terapii cytostatycznej), zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty (30%), zapalenie przełyku, biegunki.

Od strony układu sercowo-naczyniowego i krwi (hematopoeza, hemostaza):

mielodepresja (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość), niedokrwistość hemolityczna, krwawienie i krwotok, zapalenie naczyń, zmiany zarostowe żył, zatrzymanie akcji serca.

Z układu oddechowego: kaszel, skurcz oskrzeli, zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc.

Z układu moczowo-płciowego: bolesne, utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, hiperurykemia, nefropatia, obrzęki, białkomocz, niedoczynność jajników (szczególnie w okresie przed menopauzą), brak miesiączki, azoospermia.

Reakcje alergiczne: anafilaksja (2%), wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka skórna, świąd.

Inni: dysfunkcja ośrodkowego układu nerwowego, zespół bólowy (ból pleców, boku), rozwój infekcji, gorączka, dreszcze, łysienie, zwiększone stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego, martwica przestrzeni okołonaczyniowej, uczucie ciepła i/lub mrowienia w miejscu wstrzyknięcia.

Interakcja

Osłabia skuteczność immunizacji szczepionkami inaktywowanymi; w przypadku stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy zwiększa replikację wirusa i skutki uboczne szczepienia. Chlorpromazyna, chloramfenikol, pochodne pirazolonu, radioterapia i inne leki mielotoksyczne nasilają mielodepresję (neutropenia, małopłytkowość). Cyklosporyna na tle dożylnego podawania melfalanu może powodować ciężką niewydolność nerek, kwas nalidyksowy - krwotoczne martwicze zapalenie jelit (u dzieci). Cisplatyna powoduje zaburzenia czynności nerek. Efekt wzmacnia prednizon. Zwiększając stężenie kwasu moczowego we krwi, melfalan zmniejsza działanie leków przeciw dnie moczanowej (allopurinolu, kolchicyny, probenecydu lub sulfinpirazonu) stosowanych w leczeniu hiperurykemii i dny moczanowej (konieczne jest dostosowanie dawek tych ostatnich). Leki moczopędne zwiększają ryzyko nefropatii. Istnieje nadwrażliwość krzyżowa na chlorambucyl. Niekompatybilny z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę; możliwe łączne stosowanie z 0,9% (w stosunku masowym) roztworem chlorku sodu do infuzji.

Przedawkować

Objawy: zahamowanie czynności szpiku kostnego, nudności i wymioty, zaburzenia świadomości, drgawki, porażenie mięśni, działanie cholinomimetyczne, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, zapalenie okrężnicy, biegunka, zmiany krwotoczne przewodu pokarmowego, hiponatremia, nefrotoksyczność, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych.

Leczenie: hospitalizacja, monitorowanie funkcji życiowych; terapia objawowa; jeśli to konieczne, możliwa jest transfuzja składników krwi (z pancytopenią), masa płytek krwi i leukocytów, przeszczep szpiku kostnego, wyznaczenie antybiotyków o szerokim spektrum działania. Hemodializa jest nieskuteczna.

Drogi podania

wewnątrz, ja/w(w ciągu 15-20 minut), in / a, dootrzewnowo, doopłucnowo, hipertermiczna regionalna perfuzja.

Środki ostrożności dotyczące substancji melfalanowych

Stosowanie jest możliwe tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w chemioterapii. Przed iw trakcie leczenia (w krótkich odstępach czasu) konieczne jest oznaczenie poziomu hemoglobiny lub hematokrytu, liczby leukocytów (ogólnej, różnicowej), płytek krwi, stężenia kwasu moczowego, azotu mocznikowego, kreatyniny, kontrola masy ciała pacjentów. Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów: dreszcze, gorączka, kaszel lub chrypka, ból w dolnej części pleców lub boku, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwawienie lub zasinienie, czarne stolce, krew w moczu lub kale, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Mielosupresję obserwuje się w ciągu 2-3 tygodni od rozpoczęcia leczenia (u niektórych pacjentów w ciągu 5 dni), najniższy poziom - w ciągu 3-5 tygodni, poziom formowanych elementów normalizuje się w ciągu 4-8 tygodni (wraz z rozwojem objawów ciężkiej hematotoksyczności leczenie należy przerwać do ustąpienia objawów). Prawdopodobieństwo wystąpienia białaczki zwiększa się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia i wielkością dawki skumulowanej. W celu wyeliminowania hematotoksyczności podczas polichemioterapii można zastosować reinfuzję autologicznego kriokonserwowanego szpiku kostnego bezpośrednio po terapii wysokodawkowej lub stymulantów hematopoezy (filgrastym itp.). W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas wykonywania zabiegów inwazyjnych, regularne badanie miejsc wstrzyknięć dożylnych, skóry i błon śluzowych (w celu wykrycia objawów krwawienia), ograniczenie częstości nakłuć dożylnych i unikanie iniekcji domięśniowych, monitorowanie stężenia we krwi w moczu, wymiotach, kale. Tacy pacjenci powinni ostrożnie się golić, robić manicure, myć zęby, używać nici dentystycznych i wykałaczek, wykonywać zabiegi dentystyczne, zapobiegać zaparciom, unikać upadków i innych urazów, alkoholu i kwasu acetylosalicylowego, które zwiększają ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Aby zapobiec nefropatii z powodu zwiększonego tworzenia się kwasu moczowego (najczęściej występuje w początkowym okresie leczenia), konieczne jest spożywanie wystarczającej ilości płynów, a następnie zwiększenie diurezy, wyznaczenie allopurynolu (w niektórych przypadkach) i stosowanie leków powodujących alkalizację moczu. Ważne jest, aby nie przyjmować większej lub mniejszej dawki leku; jeśli dawka została pominięta, dawka nie jest uzupełniana, a następna nie jest podwajana. Harmonogram szczepień należy odroczyć (nie wcześniej niż 3 miesiące do 1 roku po zakończeniu ostatniego kursu chemioterapii) dla pacjenta i innych mieszkających z nim członków rodziny (należy zrezygnować z immunizacji doustną szczepionką przeciw polio). Unikaj kontaktu z pacjentami zakaźnymi lub stosuj niespecyficzne środki profilaktyki (maska ochronna itp.). Podczas leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. W przypadku kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi przemyć dokładnie wodą (błony śluzowe) lub wodą z mydłem (skóra).