Chemoradioterapia w Izraelu jest połączeniem radioterapii i chemioterapii. Chemioterapia może czasami obejmować środek radiowrażliwy. Niektóre leki stosowane w chemioterapii, takie jak fluorouracyl (5FU), zwiększają wrażliwość komórek nowotworowych na radioterapię. Chemioradioterapia może być jednoczesna lub progresywna.
Chemoradioterapia za granicą jest standardem. U niektórych pacjentów wskaźnik zachowania pęcherza bez inwazyjnej wznowy miejscowej wynosi około 80%. Chemoradioterapia jest skuteczną metodą leczenia oszczędzającą narządy u nieoperacyjnych pacjentów z zlokalizowanymi guzami przełyku i rakiem szyjki macicy. Statystyki wykazały, że standardowa resekcja przełyku lub chemioradioterapia mają podobną skuteczność.
W leczeniu nawracającego raka głowy i szyi oraz raka płaskonabłonkowego przełyku coraz częściej stosuje się jednoczesną chemioradioterapię, znacznie poprawiającą przeżycie w porównaniu z samą radioterapią. Jest to standardowe podejście w przypadku miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka. Jego zastosowanie jako alternatywy dla onkochirurgii jest czasami istotne nawet u pacjentów z resekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym.
W Izraelu coraz częściej stosuje się jednoczesną chemioradioterapię. Biorąc pod uwagę wyższość chemioradioterapii w przypadku pierwotnego raka nosogardła, strategię tę można rozszerzyć na nawracające przypadki raka nosowo-gardłowego.
Chemioterapia 5-FU + mitomycyna i jednoczesna radioterapia w dawce od 45 do 59,4 Gy pozostają standardową praktyką w leczeniu raka odbytu w II i III stopniu zaawansowania. Wyniki wielu pacjentów otrzymujących chemioradioterapię z powodu raka odbytu są zadowalające, a zastosowanie IMRT pomogło zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych i powikłań.
Ludzi zawsze interesuje pytanie: ile kosztuje chemioradioterapia w Izraelu. Nie da się jednoznacznie odpowiedzieć na to pytanie. Cena wyliczana jest dla każdego pacjenta indywidualnie, w zależności od protokołu radioterapii oraz kosztu leków stosowanych w chemioterapii.
Zapytanie o chemioradioterapię w Izraelu
Wypełnij formularz kontaktowy, pola * są wymagane.
W strukturze nowotworów złośliwych człowieka około 6% zajmują nowotwory głowy i szyi. Około 60% przypadków to rak górnych dróg oddechowych w stadiach III-IV. Zaniedbane stadia nowotworu, które pojawiają się w początkowym okresie leczenia pacjentów, są trudne w leczeniu, a przeżywalność pacjentów jest niska.
W większości tych przypadków chirurgiczne usunięcie guza jest niemożliwe lub wiąże się ze znacznym usunięciem tkanek głowy i szyi, co prowadzi do niepełnosprawności pacjenta. Jedną z głównych metod leczenia powszechnych nowotworów tej lokalizacji jest chemioradioterapia. Leczenie tych chorych jedną metodą przeciwnowotworową (chirurgiczną lub radioterapią) daje gorsze rezultaty niż terapia skojarzona.
Kluczem do istotnej poprawy jakości leczenia chorych na nowotwory było stosowanie nowoczesnych leków przeciwnowotworowych. Chemioterapię (CT), zgodnie z protokołami leczenia, przepisuje się w następujących trybach:
- chemioterapia neoadiuwantowa, a następnie operacja lub radioterapia;Połączona CT (wykonywana jednocześnie z radioterapią);
Chemioterapia uzupełniająca (po operacji lub radioterapii).
Neoadiuwantowa CT zmniejsza masę guza, a tym samym zmniejsza ilość interwencji chirurgicznej, sprzyja skuteczniejszej regresji guza podczas kolejnego napromieniania. Jednocześnie możliwe jest określenie wrażliwości guza na leki chemioterapeutyczne i, jeśli wynik jest zadowalający, można je przepisać po operacji i radioterapii w schemacie uzupełniającym. Chemioterapia neoadjuwantowa jest przepisywana na 2 do 6 cykli w odstępie 3-4 tygodni.
Jednoczesne (łączone) stosowanie chemioterapii i radioterapii pomaga zmniejszyć częstość występowania wznów miejscowych i przerzutów.
Powołanie leków chemioterapeutycznych podczas radioterapii wzmacnia efekt terapeutyczny i według niektórych autorów można je uznać za alternatywę dla interwencji chirurgicznej. Ponadto chemioradioterapia guzów nieresekcyjnych przyczynia się do regresji tkanki nowotworowej. W takich przypadkach możliwe staje się jego chirurgiczne usunięcie.
Kontrola i poprawa jakości leczenia możliwa jest poprzez określenie zmian morfologicznych w nowotworach zachodzących pod wpływem terapii przeciwnowotworowej (patomorfoza terapeutyczna), co pozwala określić skuteczność leczenia i potrzebę dalszego leczenia.
Zatem leczenie chorych na raka górnych dróg oddechowych w III-IV stopniu zaawansowania za pomocą chemioradioterapii, zarówno w formie chemioterapii neoadjuwantowej z telegammaterapią (TGT), jak i w chemioterapii skojarzonej z THT, jest dość skuteczne. Obydwa schematy radiochemioterapii tych pacjentów dają dobrą obiektywną odpowiedź nowotworu na terapię, a odsetek całkowitej regresji nowotworu obserwuje się u prawie połowy chorych. Jednakże skojarzona chemioterapia z THT ma mniejszy wpływ na jakość życia pacjentów, a ich ogólny wskaźnik przeżycia 3-letniego był istotnie wyższy.
SA Tyulyandin, Los Angeles Maryna. RONTS im. N.N. Błochin RAMS, Moskwa
Główną rolę w leczeniu chorych na raka szyjki macicy (CC) odgrywa chirurgia i radioterapia. Chirurgia jest głównym sposobem leczenia we wczesnych stadiach choroby (IA-IB), natomiast radioterapia, sama lub w skojarzeniu z zabiegiem chirurgicznym, jest szeroko stosowana w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy (IB2-IVA). Wskaźnik przeżycia 5-letniego po zastosowaniu radioterapii sięga 65% i waha się od 15% do 80% w zależności od rozległości procesu nowotworowego. Zaawansowanie procesu w okolicy miednicy jest najczęstszą przyczyną zgonów chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy. Choć stosowanie radioterapii dużymi dawkami promieniowania prowadzi do zmniejszenia częstości progresji miejscowej, to uszkodzenie popromienne tkanek i narządów miednicy małej ogranicza możliwość dalszego zwiększania dawki. Ponadto radioterapia nie pozwala skutecznie kontrolować przerzutów w okołooczodołowych węzłach chłonnych zaotrzewnowych, które obserwuje się u 30% chorych z miejscowo zaawansowanym procesem, a także nie wpływa na rozwój przerzutów odległych.
Wszystko to stanowiło przesłankę do wspólnego stosowania radioterapii i chemioterapii w leczeniu chorych na raka szyjki macicy. Podejście to ma wiele uzasadnień teoretycznych. Leki przeciwnowotworowe nasilają uszkodzenia popromienne komórek nowotworowych zakłócając mechanizm naprawy uszkodzonego DNA, synchronizując wejście komórek nowotworowych do faz cyklu komórkowego najbardziej wrażliwych na uszkodzenia popromienne, redukując liczbę komórek nowotworowych w fazie spoczynku, oraz zdolność do zabijania odpornych na promieniowanie komórek nowotworowych, które są w stanie niedotlenienia. Ponadto same leki przeciwnowotworowe działają cytostatycznie nie tylko na guz pierwotny i przerzuty regionalne, ale są także w stanie kontrolować istniejące przerzuty odległe. Zatem łączne zastosowanie radioterapii i chemioterapii powinno zwiększyć efekt przeciwnowotworowy leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy.
Stosowanie chemioterapii i radioterapii może następować sekwencyjnie, gdy najpierw stosuje się jedną metodę, a następnie inną lub przepisuje się obie metody jednocześnie. Sekwencyjne stosowanie radioterapii w pierwszym etapie i farmakoterapii w drugim etapie wydaje się mało obiecujące ze względu na wyraźne zmiany włókniste w strefie napromieniania i mechaniczne trudności z wprowadzeniem leków przeciwnowotworowych do strefy wzrostu guza. Najczęściej stosowaną sekwencją jest ta, w której w pierwszej kolejności podaje się chemioterapię (neoadjuwant), a następnie radioterapię. Oprócz powyższych teoretycznych przesłanek, chemioterapia w pierwszym etapie powinna zmniejszyć wielkość guza pierwotnego i ułatwić radioterapię.
W 9 randomizowanych badaniach chemioterapia neoadjuwantowa nie poprawiła natychmiastowych i odległych wyników radioterapii (tab. 1). Przeciwnie, w 8 z 9 wyników skojarzonego stosowania chemioterapii neoadjuwantowej i radioterapii było gorsze niż w przypadku samej radioterapii, a w 2 badaniach to pogorszenie znacząco skróciło oczekiwaną długość życia pacjentów. Jak można wyjaśnić wyniki? Przeprowadzenie chemioterapii w pierwszym etapie prowadzi do eliminacji wrażliwych klonów komórkowych i pojawienia się komórek opornych zarówno na chemioterapię, jak i późniejszą radioterapię. To właśnie selekcja odpornych na promieniowanie komórek nowotworowych w wyniku chemioterapii może wyjaśnić niepowodzenie tej ostatniej.
O słuszności tego założenia świadczą wyniki badania europejskiego wykazujące przewagę chemioterapii neoadjuwantowej, po której następuje operacja, w porównaniu z radioterapią u pacjentów w stadiach BC IB-IIB. Chemioterapia w pierwszym etapie, oprócz wpływu na odległe przerzuty, zmniejszyła wielkość guza pierwotnego i zwiększyła szansę na wykonanie radykalnej operacji. W tym przypadku negatywny wpływ chemioterapii na selekcję opornych klonów został zniwelowany poprzez ich radykalne chirurgiczne usunięcie. Zatem chemioterapia neoadjuwantowa, a następnie radioterapia nie jest obecnie możliwa. U pacjentek z potencjalnie resekcyjnym rakiem szyjki macicy bardziej uzasadnione wydaje się zastosowanie chemioterapii neoadjuwantowej, po której następuje zabieg chirurgiczny i radioterapia lub chemioradioterapia.
Jednoczesne stosowanie chemioterapii i radioterapii można stosować jako samodzielną metodę leczenia lub jako uzupełnienie wcześniejszej interwencji chirurgicznej. W dostępnej literaturze dostępne są wyniki 6 randomizowanych badań dotyczących stosowania chemioradioterapii.
Do badania SWOG włączono 243 pacjentki z rakiem szyjki macicy w stopniach IA2, IB, IIA, które w pierwszym etapie przeszły radykalną histerektomię i limfadenektomię miedniczą. Wskazanie radioterapii lub chemioradioterapii tłumaczono obecnością przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych, rozsiewem nowotworu do tkanki parametrycznej lub obecnością komórek nowotworowych wzdłuż marginesu resekcji. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową radioterapię w dawce SOD 49,3 Gy (ROD 1,7 Gy, 29 frakcji) przez 5 tygodni. W grupie chemioradioterapii pacjenci otrzymywali cisplatynę w dawce 70 mg/m2 przez 1 dzień oraz wlew 5-fluorouracylu w dawce dziennej 1000 mg/m2 przez 4 dni co 3 tygodnie przez 4 kursy po 1 i 2 kursy prowadzone na tle radioterapii. Chemioterapia znacząco poprawiła długoterminowe wyniki radioterapii (4-letnie przeżycie bez nawrotów wyniosło 80% w przypadku chemioradioterapii i 63% w przypadku radioterapii, 4-letnie przeżycie całkowite odpowiednio 81% i 71%) poprzez zmniejszenie częstości występowania obu nawrotów i odległych przerzutów. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym i gruczolakorakiem odnieśli takie same korzyści z chemioterapii. Wykazano, że poprawę wyników odległych obserwuje się u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 3 kursy chemioterapii. Autorzy doszli do wniosku, że chemioradioterapia znacząco poprawia wyniki histerektomii i limfadenektomii miednicy u pacjentek we wczesnych stadiach raka szyjki macicy.
W innym badaniu z udziałem pacjentów we wczesnych stadiach CC chemioradioterapia poprzedzała kolejną operację. W badaniu GOG-123 u chorych na raka szyjki macicy w stopniu IB z minimalną średnicą guza pierwotnego wynoszącą 4 cm i więcej (w przypadku podejrzenia powiększonych regionalnych węzłów chłonnych w tomografii komputerowej wymagana była biopsja igłowa) w pierwszym etapie otrzymywał radioterapię lub radioterapię w skojarzeniu z cisplatyną . Całkowita dawka napromieniania przymacicza wynosiła 75 Gy, a ściany miednicy 55 Gy. Cisplatynę w dawce 40 mg/m2 podawano co tydzień przez 6 tygodni, podczas których stosowano radioterapię. U wszystkich pacjentek wykonano histerektomię 3–6 tygodni po zakończeniu leczenia. Do badania włączono 183 pacjentów, którzy otrzymali chemioradioterapię i 186 pacjentów, którzy otrzymali samą radioterapię. Jednoczesne podawanie radioterapii i cytostatyków było dobrze tolerowane i nie powodowało wydłużenia czasu leczenia, które w obu grupach wynosiło 50 dni. Jednakże chemioradioterapia istotnie zmniejszyła stopień progresji miejscowej (9% w porównaniu do 21% w grupie radioterapii), co spowodowało istotne wydłużenie średniej długości życia. Wskaźniki 3-letniego przeżycia wyniosły 83% i 74% odpowiednio w grupie chemioradioterapii i radioterapii (p=0,008). Łączne zastosowanie radioterapii i cytostatyków zmniejszyło ryzyko progresji i śmierci z powodu raka szyjki macicy odpowiednio o 49% i 46%.
W 4 innych badaniach radioterapię lub chemioradioterapię stosowano jako samodzielną metodę leczenia u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy. Do badania RTOG włączono 386 pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB-IIA (o średnicy guza pierwotnego 5 cm i więcej) i IIB-IVA lub z morfologicznie potwierdzonymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych. Pacjentki otrzymywały radioterapię zewnętrzną okolicy miednicy do całkowitej dawki ogniskowej 45 Gy (pojedyncza 1,8 Gy), a po 2 tygodniach od jej zakończenia brachyterapię radioaktywnym cezem lub radem tak, aby całkowita dawka promieniowania na szyjkę macicy (punkt A) wynosił 85 gr. . Radioterapię przeprowadzono u 193 chorych, kolejnych 193 chorych jednocześnie otrzymało chemioterapię cisplatyną w dawce 75 mg/m2 w 1. dobie i 5-fluorouracylem w dawce 4000 g/m2 w ciągłym wlewie dożylnym od 1. do 5. dnia, podobny przebieg powtórzono w 22. dniu, a następnie kolejny – jednocześnie z brachyterapią. 5-letnie przeżycie wolne od choroby wyniosło odpowiednio 40% i 67% w grupie radioterapii i skojarzonej, 5-letnie przeżycie całkowite odpowiednio 58% i 73% (p = 0,004). Chemioterapia istotnie zmniejszyła częstość występowania przerzutów odległych (13% w porównaniu z 33% w grupie radioterapii) oraz ryzyko zgonu u pacjentek z rakiem szyjki macicy o 41% w porównaniu z radioterapią. Toksyczność połączenia obu terapii była umiarkowana.
W badaniu GOG-120 526 pacjentek w stopniu IIB, III, IVB raka szyjki macicy poddano radioterapii z jednoczesnym podawaniem hydroksymocznika (Hydrea) 3 g/m2 2 razy w tygodniu doustnie przez 6 tygodni (grupa 1) lub cisplatyny w dawce dawka 40 mg/m2 tygodniowo przez 6 tygodni (grupa 2) lub kombinacja cisplatyny 50 mg/m2 w dniach 1. i 29., 5-fluorouracyl w dawce dziennej 1000 mg/m2 we wlewie dożylnym przez 4 dni w dniach 1 i 29 oraz hydroksymocznik 2 g/m2 doustnie 2 razy w tygodniu przez 6 tygodni (grupa 3). Prowadzono radioterapię wiązkami zewnętrznymi do dawki całkowitej 40,8 Gy (24 frakcje) lub 51 Gy (30 frakcji), a po 3 tygodniach brachyterapię w dawce 40 Gy w stopniu IIB lub 30 Gy w stopniu III-IVA. Zatem całkowita dawka ogniskowa dla szyjki macicy i parametrów wyniosła 80,8 Gy (stadium IIB) lub 81 Gy (stadium III-IVA), a dla ściany miednicy odpowiednio 55 Gy i 60 Gy, przy całkowitym czasie leczenia wynoszącym 63 dni. Dwuletnie przeżycie wolne od nawrotów choroby było istotnie wyższe w grupach leczonych cisplatyną (67% i 64%) w porównaniu z grupą leczoną hydroksymocznikiem (47%). Względne ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących cisplatynę samą lub w skojarzeniu wyniosło odpowiednio 0,61 i 0,58 (ryzyko zgonu w grupie hydroksymocznika przyjęto jako 1), tj. uległa obniżeniu o 39% i 42% (tab. 1). Biorąc pod uwagę mniejszą toksyczność i łatwość podawania cisplatyny w porównaniu ze skojarzeniem cisplatyny, 5-fluorouracylu i hydroksymocznika, należy rozważyć podawanie cisplatyny w połączeniu z radioterapią.
W badaniu GOG-85 368 pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IIB-IVA poddano radioterapii z jednoczesnym zastosowaniem produktu Hydrea lub radioterapii w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 50 mg/m2 pc. w dniach 1. i 29. oraz 5-fluorouracylem w infuzji w dawce dziennej 1000 mg/m2 przez 4 dni, począwszy od 1. i 29. dnia. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonano operację usunięcia węzłów chłonnych zaotrzewnowych przyortalnych. Do badania nie włączono pacjentów z przerzutami do okołoaortalnych węzłów chłonnych, otrzewnej lub obecnością komórek nowotworowych w wymazach z otrzewnej. Chemioradioterapia znacząco poprawiła przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite. Wskaźniki przeżycia 9-letniego wyniosły 55% w przypadku chemioradioterapii z włączeniem cisplatyny i 5-fluorouracylu oraz 43% w przypadku preparatu Hydrea.
Istnieje tylko jedno badanie (NCIC), w którym nie znaleziono przekonujących dowodów na korzyść chemioradioterapii. W badaniu tym 259 pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB-IVA z guzem pierwotnym większym niż 5 cm lub potwierdzonymi morfologicznie przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych otrzymało standardową radioterapię samą lub w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 40 mg/m2 w 1, 8, 15, 22, 29 i 35 dni. Wskaźniki 3- i 5-letniego przeżycia całkowitego nie różniły się istotnie pomiędzy obiema grupami (69% i 62% w przypadku chemioradioterapii oraz 66% i 58% w przypadku samej radioterapii). Ryzyko śmierci z powodu raka szyjki macicy podczas chemioradioterapii zmniejszyło się o 10%.
Tak więc w 6 badaniach ponad 1800 pacjentek z rakiem szyjki macicy otrzymało chemioradioterapię. W pięciu badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka szyjki macicy o 30–50% w przypadku chemioradioterapii w porównaniu z radioterapią lub radioterapią w skojarzeniu z produktem Hydrea. Nawet badanie NCIC odnotowało 10% zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie chemioradioterapii, choć nie było to istotne. Podsumowanie wyników leczenia wszystkich 1800 pacjentek w 6 badaniach wskazuje na istotne zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka szyjki macicy o 36% w grupie chemioradioterapii.
Przedstawione dane wskazują zatem na celowość łącznego stosowania radioterapii i chemioterapii u chorych na miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy. Trudno powiedzieć, jaki schemat chemioterapii należy zalecić. Oczywiście hydroksymocznik jest znacznie gorszy od cisplatyny i opartych na niej kombinacji w zakresie nasilenia efektu napromieniania. Wobec braku randomizowanych badań oceniających korzyści z jakiegokolwiek skojarzenia w tej grupie pacjentów, jako najmniej toksyczny można zalecić schemat cotygodniowego podawania cisplatyny w dawce 40-50 mg/m2 pc. Należy kontynuować poszukiwania skutecznych i niskotoksycznych kombinacji cytostatyków, dobrze komponujących się z radioterapią, włączając w to takie leki jak ifosfamid, bleomycyna, taksany itp.
Prawdopodobnie w różnych stadiach choroby dodanie chemioterapii powinno mieć różne cele. Jeżeli we wczesnych stadiach chemioterapia ma przede wszystkim nasilać miejscowy efekt radioterapii, to w późniejszych stadiach choroby celem chemioterapii jest zahamowanie przerzutów odległych. Stąd różnica zarówno w wyborze cytostatyków, jak i intensywności chemioterapii. Wiele pozostaje do zrobienia, aby zoptymalizować połączenie tych dwóch podejść terapeutycznych, zarówno pod względem skuteczności na różnych etapach choroby, jak i tolerancji leczenia.
Radioterapia i chemioradioterapia jako samodzielna metoda nie mają przewagi nad leczeniem chirurgicznym. Długoterminowe przeżycie w stadiach I-II można osiągnąć jedynie u 25-30% pacjentów z całkowitą resorpcją guza. Pozytywną stroną jest możliwość uniknięcia ryzyka śmiertelności pooperacyjnej i zachowanie przełyku. Należy jednak zaznaczyć, że powikłania popromienne (zapalenie przełyku, wrzód, zwężenie, przetoka) rozwijają się w 30–40% przypadków i z reguły wymagają leczenia operacyjnego.
Metoda radioterapii.
Zdalną radioterapię prowadzimy metodą napromieniania konwencjonalnego (standardowego) lub konformalnego ROD 1,8-2,0-2,5 Gy 5 frakcji tygodniowo do SOD 60-70 Gy w trybie niezależnym, SOD 40-50 Gy w okresie przedoperacyjnym lub pooperacyjnym tryb. Stosuje się ciągły lub dzielony cykl radioterapii. Naświetlanie przeprowadza się na urządzeniach do terapii gamma lub akceleratorach liniowych.
Zmianę pierwotną napromienia się albo wyłącznie radioterapią wiązkami zewnętrznymi, albo (przy stosunkowo niewielkim guzie pierwotnym i możliwością wprowadzenia endostatów) – za pomocą radioterapii kontaktowej po dawce radioterapii wiązkami zewnętrznymi wynoszącej 46–50 Gy do góry do SOD, równowartość 70 Gy. Zastosowanie skojarzonej radioterapii pozwala na ponad 2-krotne zwiększenie szybkości całkowitej resorpcji guza w porównaniu z samą radioterapią zewnętrzną.
Planowana objętość promieniowania obejmuje guz pierwotny plus 5 cm tkanki prawidłowej w górę i w dół od granic guza oraz 2 cm w bok. Regionalne węzły chłonne pierwszej bariery (N 1) napromieniowuje się tą samą dawką co nowotwór.
Gdy guz zlokalizowany jest w okolicy szyjnej, naświetlaniu poddawany jest odcinek szyjny i górny odcinek piersiowy oraz wszystkie przylegające do niego węzły chłonne, w tym nadobojczykowe.
Gdy guz jest zlokalizowany w okolicy górnej i/lub środkowej klatki piersiowej, naświetlaniu poddawany jest cały odcinek piersiowy aż do poziomu przepony i węzłów chłonnych śródpiersia.
Gdy guz jest zlokalizowany w dolnej części klatki piersiowej, napromieniowaniu poddawany jest odcinek piersiowy i brzuszny poniżej poziomu przepony, węzły chłonne śródpiersia i okołożołądkowe.
Wysokość pól napromieniania waha się od 11 do 22 cm, szerokość pól wynosi 5–6 cm. Wykorzystywane są łącznie 4 pola napromieniania.
Leczenie chemioradioterapią obejmuje radioterapię zdalną całkowitą dawką pochłoniętą do 50 Gy w przebiegu ciągłym (dawka suboptymalna) z frakcjonowaniem 1,8–2 Gy. Na początku i bezpośrednio po zakończeniu radioterapii kursy polichemioterapii przeprowadza się według schematu „cisplatyna + 5-fluorouracyl”, następnie przeprowadza się 1-2 kolejne kursy polichemioterapii w odstępie 28 dni.
Przeciwwskazaniami do radioterapii wiązkami zewnętrznymi są: obecność lub zagrożenie rozwojem przetok przełykowych; rozpad guza z objawami krwawienia; kiełkowanie całej ściany tchawicy, głównych oskrzeli i aorty; niewyrównane choroby współistniejące.
Jeżeli pacjent odmawia leczenia operacyjnego lub istnieją przeciwwskazania do zabiegu, wskazany jest przebieg radioterapii skojarzonej:
Etap I – radioterapia wiązkami zewnętrznymi w suboptymalnej dawce 50 Gy, 2 Gy 5 razy w tygodniu w trybie ciągłym przez 5 tygodni.
II etap – brachyterapia 3 tygodnie po radioterapii wiązkami zewnętrznymi w 3 sesjach po 5 Gy w odstępie 7 dni. Punkt obliczeniowy (punkt odniesienia) znajduje się 1 cm od środka źródła promieniotwórczego.
Planując paliatywny przebieg radioterapii w przypadku ciężkiego zwężenia guza, przebieg skojarzonej radioterapii można rozpocząć od sesji brachyterapii.
Dla poprawy efektu stosuje się polichemioterapię
– cisplatyna 75 mg/m 2 dożylnie w dniu 1;
– fluorouracyl 1000 mg/m2 (750 mg/m2), dożylnie; w 1., 2., 3., 4. dniu.
Ogólny schemat leczenia:
Przeciwwskazania do brachyterapii:
48. Długość guza wzdłuż przełyku przekracza 10 cm.
49. Obecność przerzutów odległych.
50. Rozprzestrzenianie się guza na tchawicę i oskrzela główne.
51. Lokalizacja guza w odcinku szyjnym przełyku.
52. Wyraźne zwężenie przełyku, przez które nie można przejść endoskopem.
Leczenie raka przełyku w zależności od lokalizacji i stopnia zaawansowania procesu nowotworowego
Dla cytatu: Illarionova N.A., Denisenko A.N., Kuznetsov S.S., Onoprienko O.V., Kachalina O.V., Ermolaeva A.M., Grebenkina E.V., Zinoviev S.V. Przedoperacyjna chemioradioterapia raka szyjki macicy z włączeniem tegafuru (dane wstępne) // BC. 2011. №2. S. 50
Streszczenie. Rak szyjki macicy zajmuje 3. miejsce w strukturze zachorowań na nowotwory złośliwe wśród kobiet w Rosji (po raku piersi i raku endometrium). Około 50% pacjentów z powodu wykrycia powszechnej choroby w momencie rozpoznania umrze w ciągu pierwszego roku. Standardem postępowania w zaawansowanych stadiach choroby jest chemioradioterapia. W ramach badania pilotażowego autorzy zbadali natychmiastowe wyniki przedoperacyjnej chemioradioterapii z włączeniem tegafuru u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy. Wstępne dane wykazały dobrą tolerancję schematu i jego wysoką skuteczność wraz z osiągnięciem patomorfozy terapeutycznej IV stopnia. u 25% pacjentów. Wykazano brak negatywnego wpływu chemioradioterapii na możliwość wykonania etapu operacyjnego i istotnych powikłań w okresie pooperacyjnym.
Słowa kluczowe: rak szyjki macicy, tegafur, cisplatyna, chemioradioterapia, patomorfoza.
Rak szyjki macicy (CC) zajmuje 3. miejsce w strukturze zapadalności na nowotwory złośliwe u Rosjanek (po raku piersi i endometrium) oraz 1. miejsce w strukturze umieralności z powodu patologii onkoginekologicznych u kobiet w wieku od 20 do 40 lat, osiągając 60% .
Wyraźnie wzrasta zapadalność na raka szyjki macicy wśród młodych kobiet w wieku do 40 lat. Szczególnie zauważalny jest wzrost zachorowań wśród kobiet do 29. roku życia, który wynosi około 7% rocznie. Prawie połowa kobiet umiera w ciągu pierwszego roku w wyniku wykrycia choroby w stadiach III-IV.
Radioterapię i leczenie chirurgiczne uważa się za standardowe w leczeniu miejscowo zaawansowanych postaci raka szyjki macicy. Jednak ich wyniki pozostają niezadowalające.
W ciągu ostatnich trzydziestu lat wiodące ośrodki onkologiczne na świecie aktywnie gromadziły doświadczenia kliniczne w zakresie chemioradioterapii raka szyjki macicy u pacjentek pierwotnie nieoperacyjnych. Ponadto istnieje tendencja do odmawiania operacji ultraradykalnych ze względu na brak wzrostu średniej długości życia pacjentów, dużą częstość występowania poważnych powikłań.
Stosowanie terapii cytostatycznej zwiększa uszkodzenia radiacyjne komórek nowotworowych poprzez zakłócanie mechanizmu naprawy DNA, synchronizując wejście komórek nowotworowych w te fazy cyklu komórkowego, które są najbardziej wrażliwe na ekspozycję na promieniowanie. Ponadto cytostatyki (w szczególności pochodne platyny) przyczyniają się do dewitalizacji opornych na promieniowanie komórek nowotworowych znajdujących się w stanie niedotlenienia.
Według V.V. Kuznetsova i in. (2002) i J.D. Bloss i wsp. (1995) zastosowanie cisplatyny w dawce 100 mg/m2 i radioterapii pozwala na uzyskanie całkowitej regresji guza pierwotnego i patomorfozy IV stopnia u co najmniej 30%, regresji ponad 50% i patomorfozy III stopnia u 50% pacjentów. Regresję mniejszą niż 50% z patomorfozą stopnia I-II osiąga się w około 20% przypadków.
Badania autorów krajowych (1998) również potwierdziły istotny efekt radiochemioterapii w porównaniu z samą metodą radioterapii. Wskaźniki 3-letniego przeżycia wyniosły 84% w grupie otrzymującej chemioradioterapię i 68% w grupie otrzymującej samą radioterapię (p=0,008). W przypadku leczenia kompleksowego zaobserwowano także zmniejszenie o 46% ryzyka zgonu z powodu raka szyjki macicy.
Odsetek 5-letnich przeżyć wolnych od nawrotów u pacjentów w stadium 1B-IV, którzy otrzymywali cisplatynę i długotrwałe wlewy 5-fluorouracylu jednocześnie z radioterapią wiązkami zewnętrznymi, wyniósł 67%; w grupie kontrolnej, gdzie wykonano jedynie radioterapię – 40%. Całkowite przeżycie 5-letnie wyniosło odpowiednio 73% i 58% (p=0,004). Częstość występowania przerzutów odległych w grupie chemioradioterapii była prawie 3-krotnie mniejsza w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio 13% i 33%), co wpłynęło na zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentek z rakiem szyjki macicy o 48% w porównaniu z radioterapią .
Według I.A. Kosenko (2000) chemioradioterapia raka szyjki macicy z użyciem 5-fluorouracylu i cisplatyny powoduje u wszystkich pacjentek częściową regresję nowotworu o 20-45% objętości początkowej.
Wydłużenie życia chorych na raka szyjki macicy poddawanych chemioradioterapii osiąga się poprzez zmniejszenie częstości występowania wznów miejscowych (3-krotnie) i przerzutów odległych (5-krotnie) w porównaniu z tradycyjną radioterapią.
Najczęstszą przyczyną zgonów chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy jest postęp procesu w okolicy miednicy, rozwój niewydolności nerek w wyniku niedrożności guza i ucisku moczowodów; u około 4,4% pacjentów występują przerzuty odległe w płucach, śledzionie i mózgu.
Zatem wyniki leczenia miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy po zastosowaniu chemioradioterapii poprawiają się, ale generalnie pozostają niezadowalające.
W badaniu tym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność nowego schematu chemioterapii składającego się z cotygodniowej cisplatyny i codziennego tegafuru. To połączenie opiera się na znanych danych dotyczących synergizmu leków zawierających platynę i tegafur zarówno między sobą, jak i z radioterapią (oba leki są stosowane jako radiomodyfikatory).
Tegafur [Ftorafur®, Grindex (Łotwa)] jest pochodną 5-fluorouracylu (5-FU) do podawania doustnego.
Po podaniu konwersja nieaktywnej ftorafury w aktywny metabolit odbywa się na dwa sposoby. Pierwszy realizowany jest w wątrobie poprzez utlenianie przy udziale cytochromu P450. Drugi znajduje się bezpośrednio w tkance nowotworowej w wyniku hydrolizy pod wpływem fosforylazy tymidynowej (TF) i fosforylazy urydynowej. Wiadomo, że stężenie TF w guzie jest znacznie wyższe niż w niezmienionej tkance. Dlatego tworzenie aktywnego metabolitu 5-FU zachodzi w znacznie wyższych stężeniach w komórkach nowotworowych. Determinuje to niską toksyczność ogólnoustrojową i wysoką aktywność przeciwnowotworową Ftorafury®. Powstały 5-FU przekształca się w monofosforan 5-fluorodeoksyurydyny, który hamuje syntetazę tymidylanową, co leży u podstaw działania przeciwnowotworowego. Farmakokinetyka Ftorafury® zapewnia obecność 5-FU w stałym, niskim stężeniu, podobnym do tego przy długotrwałym wlewie 5-FU.
Cel pracy: poprawa doraźnych i odległych wyników leczenia raka szyjki macicy w stopniu IB2-III. poprzez zastosowanie nowych schematów chemioradioterapii (CRT) w połączeniu z leczeniem chirurgicznym.
Cele badawcze: określenie częstości progresji miejscowej, czasu trwania okresu wolnego od nawrotów oraz 1, 2 i 3-letniego przeżycia wolnego od nawrotów oraz całkowitego przeżycia; skutki uboczne nowego schematu przedoperacyjnej chemioradioterapii, jego wpływ na powikłania w okresie pooperacyjnym.
Dokonano oceny porównawczej budowy morfologicznej guza przed rozpoczęciem leczenia i po chemioradioterapii oraz oceny patomorfozy terapeutycznej.
Materiały i metody
Od marca do października 2011 roku na terenie Przychodni Onkologicznej w Niżnym Nowogrodzie do badania pilotażowego włączono 21 chorych na płaskonabłonkowego raka szyjki macicy w stopniach T1B2-T3N0-1M0, IV2-III.
W pierwszym etapie przeprowadzono chemioradioterapię obejmującą cotygodniowe podawanie cisplatyny (20 mg/m2) dożylnie w dniach 1, 8 i 15 oraz codzienne podawanie doustne tegafuru w dawce 1200 mg/dobę w dniach 1-21. Jednocześnie stosowano radioterapię wiązkami zewnętrznymi ROD 2 Gy codziennie 5 razy w tygodniu do łącznej dawki 30 Gy. (ryc. 1).
Na zakończenie etapu radiochemioterapii przeprowadzono kompleksową ocenę skuteczności leczenia u pacjentek z dynamiką dodatnią – radykalną histerektomię z obustronną limfadenektomią biodrową metodą Wertheima-Meigsa, rewizję węzłów chłonnych lędźwiowych, usunięcie powiększone węzły lędźwiowe. Do tej pory zoperowano 18 pacjentów. Późniejszą taktykę omawialiśmy indywidualnie.
Kryteria włączenia do badania:
. pacjentki z rakiem szyjki macicy w stadiach T1B2-T3NM0, IV2-III;
. ustna zgoda pacjenta na którąkolwiek z planowanych metod leczenia;
. histologiczne potwierdzenie diagnozy;
. wiek pacjentów - od 18 do 70 lat;
. szacowana długość życia co najmniej 3 miesiące;
. ogólny stan pacjenta według skali WHO - nie więcej niż 2;
. pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniej specjalnego leczenia;
. liczba neutrofili - ponad 2000, płytek krwi - ponad 150 000 w 1 mm3 krwi;
. wskaźniki biochemiczne: kreatynina - nie więcej niż 1,5 normy;
. ALT lub AST nie więcej niż 3 górne granice normy;
. bilirubina całkowita nie przekracza 1,5 górnej granicy normy.
Kryteria wykluczenia z badania:
. specyficzne leczenie raka szyjki macicy w przeszłości;
. pierwotne liczne metachroniczne lub synchroniczne nowotwory złośliwe;
. wyraźny proces zapalny w miednicy;
. ogólny poważny stan pacjenta, z powodu współistniejących chorób wątroby, nerek, układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń neuropsychiatrycznych itp.;
. wrzód trawienny żołądka, wrzód dwunastnicy (w ostrej fazie), nieskorygowana cukrzyca;
. jakiekolwiek upośledzenie intelektualne lub inne wpływające na zdolność do przestrzegania procedur protokołu;
. przewlekłe stosowanie kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych;
. ciąża;
. różne choroby neurologiczne (zapalenie wielonerwowe itp.);
. kacheksja;
. oddalenie miejsca zamieszkania pacjenta, uniemożliwiające regularną obserwację;
. uczulony na stosowane leki.
Efekt kliniczny ocenia się według kryteriów RECIST. Toksyczność oceniano według kryteriów NCI-CTC (wersja 4.03).
Do oceny patomorfozy terapeutycznej wykorzystano ilościowe metody morfologiczne. Podstawą badań morfometrycznych były metody ilościowe wykorzystujące metody zliczania „punktów” i „pól”, opracowane przez G.G. Awtandiłow. Ocenie ilościowej poddano (jednocześnie) obszary stref martwicy oraz obszary o zachowanej i niezmienionej strukturze, komórki nowotworowe z obecnością nieodwracalnych form dystrofii i zmian w jądrze, elementy nowotworu będące w stanie mitozy. odrębnie w tej grupie oznaczono zawartość mitoz patologicznych). Zastosowano preparaty histologiczne skrawków schodkowych i seryjnych z materiału operacyjnego, zliczanie przeprowadzono w 10 polach widzenia z obliczeniem średnich arytmetycznych. Wynik wyrażono w procentach. Uzyskane dane liczbowe poddano obróbce statystycznej zgodnie z zasadami statystyki medycznej. Uzyskane dane pozwoliły na obiektywizację oceny patomorfozy w ramach tradycyjnych stopni zaproponowanych przez G.A. Lavnikova i in. .
wyniki
Aby określić tolerancję przedoperacyjnej chemioradioterapii z użyciem tegafuru, przeanalizowaliśmy częstość powikłań w trakcie leczenia. Powikłaniami były dodatkowe dolegliwości i zmiany patologiczne, które wystąpiły w pierwszym etapie leczenia. Wszystkie powikłania były przemijające i dobrze reagowały na leczenie objawowe.
Najczęstszymi objawami były: biegunka (I-II stopień) – 2 chorych (10%), nudności (I stopień) – 6 (29%), zawroty głowy (I stopień) – 3 (14%), ból głowy (art. I. ) - 2 (10%) - w wyniku przyjmowania tegafuru; zapalenie pęcherza moczowego – 7 chorych (33%), zapalenie irektii – 5 (24%) – jako powikłanie radioterapii.
Rozkład toksyczności hematologicznej po CRT przedstawiono w tabeli 1. Najczęściej występowała leukopenia (I-II stopień) – 9 chorych, niedokrwistość (I stopień) – 5 chorych. Nie zaobserwowano objawów III-IV stopnia toksyczności.
Nie stwierdzono wyraźnego negatywnego wpływu przedoperacyjnego przebiegu chemioradioterapii na przebieg i trudności techniczne interwencji chirurgicznej. Jednocześnie z subiektywnych cech elementu operacyjnego należy skupić się na obrzęku, zwiększonej „wrażliwości” i krwawieniu tkanek w obszarze narażenia na promieniowanie, a także nieznacznym zmniejszeniu zróżnicowania „warstw” tkanki podlegającej podziałowi. Nie obserwowano powikłań w okresie pooperacyjnym.
Zatem według naszych danych przedoperacyjny przebieg chemioradioterapii z włączeniem tegafuru należy uznać za dobrze tolerowany i bezpieczny.
Według kryteriów RECIST pełną odpowiedź kliniczną uzyskano u 5 pacjentów (24%). We wszystkich tych przypadkach wystąpił nowotwór rogowaciejący. U 13 pacjentów (62%) wystąpił częściowy efekt kliniczny, z czego 10 miało raka zrogowaciałego, a 3 raka niezrogowaciałego. U 3 chorych (14%) stwierdzono stabilizację procesu, w 2 przypadkach – nowotwór rogowacący, u 1 – nierogowacący.
W badaniu histologicznym materiału operacyjnego stwierdzono następujące zmiany. Przede wszystkim należy zauważyć, że rozkład zmian alternatywnych jest mozaikowy, tj. naprzemienność obszarów głębokich, nieodwracalnych uszkodzeń z bardziej powierzchowną dezorganizacją. Nie przeszkadza to jednak w ustaleniu stopnia patomorfozy terapeutycznej w ramach tradycyjnych schematów.
Oceniając uzyskane wyniki, można zauważyć, że patomorfoza w naszych przypadkach charakteryzowała się wykryciem wystarczająco dużych obszarów całkowitej martwicy nowotworu z utratą pierwotnej struktury histologicznej, zajmujących do 99% powierzchni nowotworu (tj. , IV stopień patomorfozy) w 25% przypadków. U tych pacjentów ustalono pełny efekt kliniczny.
U 14 pacjentów (77,8%) utworzyły się rozległe obszary martwicy tkanki nowotworowej, bardziej widoczne w rakach keratynizujących. Tak więc w przypadku raka keratynizującego (10 przypadków) wolumetryczny obszar martwicy wyniósł 91,6 ± 1,4%, w przypadku raka nierogowaciającego (4 przypadki) - 89,8 ± 3,5% (różnice są istotne statystycznie, р<0,05).
W niektórych przypadkach stwierdzono pewną liczbę zachowanych elementów nowotworu, ale zmiany w nich były nieodwracalne, a mianowicie: kropelki szkliste i dystrofię wodnistą, kariopiknozę, karioreksję, nieżywotne formy podziału (ryc. 2-5).
Zmiany morfologiczne pozwalają zatem stwierdzić, że rozważana metoda leczenia ma dużą zdolność niszczenia.
Jako ilustrację przedstawiamy opis przypadku skutecznej przedoperacyjnej chemioradioterapii raka szyjki macicy.
50-letnia pacjentka skarżyła się na plamienie kontaktowe z dróg rodnych.
Oglądane w lusterkach: z szyjki macicy wychodzi egzofita długości około 3 cm, przy kontakcie krwawi. Podczas badania odbytniczo-pochwowego: stwierdza się guz wywodzący się z szyjki macicy, naciekający włókno przymacicza. Trzon macicy i przydatki nie są powiększone. Ściany miednicy są wolne. Kolposkopię przedstawiono na rycinie 6.
USG narządów miednicy: szyjka macicy - wymiary są zwiększone 40x34x42 mm, bliżej trzonu macicy znajduje się guzowata formacja o obniżonej echogeniczności, 32x36 mm, kontury są rozmyte, nierówne, z obfitym przepływem krwi.
Wykonano biopsję formacji. Dane histologiczne: rak płaskonabłonkowy średnio zróżnicowany, z tendencją do rogowacenia z rozrostem naciekowym na całej grubości biopsji. W ten sposób ustalono stadium T2bN0M0 (ryc. 7).
Pacjentka przeszła przedoperacyjny cykl chemioradioterapii: SOD 30 Gy, ROD 2 Gy – 5 razy w tygodniu. Raz w tygodniu co tydzień cisplatyna 35 mg w dniach 1, 8 i 15, tegafur 1200 mg od 1 do 21 dnia dziennie.
Oceniając skuteczność leczenia po 2 tygodniach stwierdzono całkowitą resorpcję guza pierwotnego. Wyniki powtórnej kolposkopii przedstawiono na rycinie 8.
USG narządów miednicy: szyja o wyraźnych nierównych konturach 32x26 mm. Zewnętrzny kontur jest dobrze odwzorowany, ściany są jednorodne, w niektórych miejscach z pojedynczymi sygnałami. Endocervix jest miejscami hipoechogeniczny, całkiem równy. Przepływ krwi nie ulega poprawie.
Po 2 tygodniach, po zakończeniu chemioradioterapii, przeprowadzono leczenie chirurgiczne w zakresie radykalnej histerektomii z obustronną limfadenektomią biodrową metodą Wertheima-Meigsa, rewizję węzłów chłonnych lędźwiowych.
W badaniu morfologicznym materiału operacyjnego stwierdzono: raka płaskonabłonkowego szyjki macicy z rogowaceniem z objawami patomorfozy terapeutycznej III-IV stopnia. Inwazja mniejsza niż 1 mm. W 9 zbadanych węzłach chłonnych nie stwierdzono przerzutów.
W okresie pooperacyjnym nie wystąpiły żadne powikłania. Chorą wypisano do domu w 10. dobie po operacji.
Od rozpoczęcia leczenia minęło 8 miesięcy, nie ma oznak nawrotu choroby.
Dyskusja i wnioski
Pomimo wizualnej lokalizacji, obecności klasycznych podejść do profilaktyki, diagnostyki i leczenia, rak szyjki macicy pozostaje jednym z najpilniejszych problemów współczesnej onkoginekologii. Standardowe metody leczenia (chirurgiczne i radiacyjne) wyczerpały się, dlatego istnieje potrzeba opracowania nowych, bardziej zaawansowanych metod skojarzonego i kompleksowego leczenia tej patologii.
Zalety naszej metody są następujące:
- przeprowadzenie przedoperacyjnego kursu chemioradioterapii tegafurem umożliwiło wykonanie radykalnej operacji w II stopniu zaawansowania u 18 (87%) chorych. Radykalna chirurgia pozwala na odpowiednie stadium zaawansowania, co z kolei pozwala na zaplanowanie odpowiedniego leczenia uzupełniającego (zarówno radioterapię, jak i chemioterapię), poprawia jakość życia chorych;
- brak negatywnego wpływu na jakość życia pacjentów. Toksyczność III-IV art. nie zaobserwowano. W naszych obserwacjach nie stwierdzono reakcji radiacyjnych III-IV stopnia. Zaobserwowano wysokie przestrzeganie przez pacjentów leczenia tegafurem, powiązane z wygodą i dobrą tolerancją.
Uzyskane przez nas zmiany morfologiczne (25% – patomorfoza IV stopnia), ocena efektu klinicznego (24% – całkowity, 62% – częściowy) pozwalają stwierdzić, że rozpatrywana metoda leczenia ma charakter wysoce terapeutyczny i rokuje pozytywne wyniki w dłuższej perspektywie wyniki.
W trakcie stosowania nowego schematu leczenia (8 miesięcy) nie odnotowano nawrotów choroby.
Ten etap pracy pozwala na wyciągnięcie jedynie wstępnych wniosków. Jednak już pierwsze doświadczenia wykazały zasadność stosowania przedoperacyjnej chemioradioterapii z dodatkiem tegafuru.
Literatura
1. Onkologia: wytyczne krajowe, wyd. VI Chissova, MI Davydova. -M.: GEOTAR-Media, 2008, 820 s.
2. Mullagalieva A.M., Khasanov R.Sh., Shakirova E.Zh. Kompleksowe leczenie pacjentek z rakiem szyjki macicy o wysokim ryzyku progresji i stosowanie neoadjuwantowej chemioradioterapii. Medycyna Praktyczna.. 4(36) Czerwiec 2009 s. 67-70.
3. Bardyczow M.S. Uszkodzenia radiacyjne. Radioterapia nowotworów złośliwych. Poradnik dla lekarzy. Pod redakcją prof. Kiseleva E.S., M.: „Medycyna”, 1996, s. 437-457.
4. Piver G., Rutlege F., Smith J. Pięć klas rozszerzonej histerektomii u kobiet chorych na raka szyjki macicy. obste. Ginekol. 1974.44, s. 1. 265
5. Yuan C., Wang P., Lai C. i in. Analiza nawrotów E u 1115 pacjentek z rakiem szyjki macicy leczonych rodnikiem In Gynecol. obste. Invest., 2003.52 (2), s. 2. 127-132
6. Maksimov S.A., Guseynov K.D. Skojarzone leczenie raka szyjki macicy. Czasopismo „Onkologia Praktyczna”, 2002. v.Z, nr 3, s. 200-210
7. Lushnikov E.F. Morfologiczna metoda badania patomorfozy popromiennej nowotworów człowieka. sob. artykuły naukowe „Nowoczesne metody oceny skuteczności radioterapii”. Obnińsk, 1988, s. 52-56.
8. Buskley S.L., Tritz D.M., Van Le L., Higgins R., Servin B.V. i in. Przerzuty do węzłów chłonnych i rokowanie u chorych na raka szyjki macicy w I-II stopniu zaawansowania. Ginekol. Onkologia, 1996, 63, s. 4-9
9. Crentzberg C., Althol V., de Hoog M. i in. Badanie kontroli jakości dokładności ułożenia pacjenta podczas napromieniania pól miednicy. Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys., 1996, t. 34, nr 3, s. 2-3. 697-708.
9. A. G. Kosnikov, E. V. Bakhidze i S. Ya. Heterogeniczność patogenetyczna raka szyjki macicy. Zeszyty Onkologii 1996, nr 5.45-52..
10. Kostromina K.N. Nowoczesna strategia radioterapii chorych na raka szyjki macicy. Mater, konferencja naukowo-praktyczna „Rola radioterapii w onkologii ginekologicznej”. Obnińsk, 2-3 kwietnia 2002, s. 2002. 107-110.
11. Inoue T. Prognostyczne znaczenie głębokości inwazji w odniesieniu do przerzutów do węzłów chłonnych, rozrostu parametrycznego i typów komórek. Badanie 628 przypadków raka szyjki macicy w stopniu IB, IIA i 11B. Rak, 1994.54, s. 2. 3035-3042
12. Au J.L. i SadeeW. The Pharmacology of ftorafur (R,S-1-(tetrahydro-2-furanylo)-5-fluorouracyl).Recent Res. Cancer Res. 1981,76:100-114,.
13. Au J.L., WuA.T., Friedman M.A. i Sadee W. Farmakokinetyka i metabolizm ftorafuru u człowieka. Cancer Treat. Rep., 1979, 63:343-350.
14. Antilla MI, Sotaniemi E.A., Kairaluoma M.I i wsp. Farmakokinetyka ftorafuru po podaniu dożylnym i doustnym. Cancer Chemother Pharmacal (1983) 10:150-153.
15. Gutorov S.L. Ftorafur – perspektywy zastosowania we współczesnej onkologii klinicznej. Onkologia kliniczna. Tom 9, N1, 2007
16. Avtandilov G.G. Morfologia medyczna. M.: Medycyna, 1990. - 382 s.
17. Lavnikova G.A. Histologiczne metody ilościowej oceny stopnia terapeutycznego uszkodzenia nowotworu / Wytyczne. - Moskwa, 1979. - S.1-13.
18. Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE), wersja 4.0. Opublikowano: 28 maja 2009 (wersja 4.03: 14 czerwca 2010). (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf)
19. Banerjee A. Statystyki medyczne w prostym języku. Wydawca: Medycyna Praktyczna, 2007.