उद्धरण के लिए:लियोनोवा एम.वी. नई और आशाजनक दवाएं जो रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली को अवरुद्ध करती हैं // आरएमजे। चिकित्सा समीक्षा. 2013. क्रमांक 17. एस. 886

धमनी उच्च रक्तचाप (एएच) और अन्य हृदय रोगों के विकास में रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) की भूमिका वर्तमान में प्रमुख मानी जाती है। कार्डियोवास्कुलर सातत्य में, उच्च रक्तचाप जोखिम कारकों में से एक है, और कार्डियोवास्कुलर सिस्टम को नुकसान का मुख्य पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र एंजियोटेंसिन II (एटीआईआई) है। एटीआईआई आरएएएस का एक प्रमुख घटक है - एक प्रभावकारक जो वाहिकासंकीर्णन, सोडियम प्रतिधारण, सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की सक्रियता, कोशिका प्रसार और अतिवृद्धि, ऑक्सीडेटिव तनाव के विकास और संवहनी दीवार की सूजन को लागू करता है।

वर्तमान में, आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली दवाओं की दो श्रेणियां पहले ही विकसित की जा चुकी हैं और व्यापक रूप से नैदानिक ​​​​रूप से उपयोग की जाती हैं - एसीई अवरोधक और एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स। इन वर्गों के औषधीय और नैदानिक ​​प्रभाव भिन्न-भिन्न हैं। एसीई एक जिंक मेटालोप्रोटीनेज पेप्टाइडेज़ है जो एटीआई, एटी1-7, ब्रैडीकाइनिन, पदार्थ पी और कई अन्य पेप्टाइड्स को चयापचय करता है। एसीई अवरोधकों की कार्रवाई का तंत्र मुख्य रूप से एटीआईआई के गठन की रोकथाम से जुड़ा हुआ है, जो वासोडिलेशन, नैट्रियूरेसिस को बढ़ावा देता है और एटीआईआई के प्रो-इंफ्लेमेटरी, प्रोलिफेरेटिव और अन्य प्रभावों को समाप्त करता है। इसके अलावा, एसीई अवरोधक ब्रैडीकाइनिन के क्षरण को रोकते हैं और इसके स्तर को बढ़ाते हैं। ब्रैडीकाइनिन एक शक्तिशाली वैसोडिलेटर है, यह नैट्रियूरेसिस को शक्तिशाली बनाता है, और सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि इसमें कार्डियोप्रोटेक्टिव (हाइपरट्रॉफी को रोकता है, मायोकार्डियम को इस्केमिक क्षति को कम करता है, कोरोनरी रक्त आपूर्ति में सुधार करता है) और वैसोप्रोटेक्टिव क्रिया है, जो एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार करती है। साथ ही, ब्रैडीकाइनिन का उच्च स्तर एंजियोएडेमा के विकास का कारण है, जो एसीई अवरोधकों की गंभीर कमियों में से एक है, जो किनिन के स्तर को काफी बढ़ा देता है।
एसीई अवरोधक हमेशा ऊतकों में एटीआईआई के गठन को पूरी तरह से अवरुद्ध करने में सक्षम नहीं होते हैं। अब यह स्थापित हो गया है कि अन्य एंजाइम जो एसीई से जुड़े नहीं हैं, मुख्य रूप से एंडोपेप्टिडेज़, जो एसीई अवरोधकों से प्रभावित नहीं होते हैं, वे भी ऊतकों में इसके परिवर्तन में भाग ले सकते हैं। परिणामस्वरूप, ACE अवरोधक ATII के प्रभावों को पूरी तरह से समाप्त नहीं कर सकते हैं, जो उनकी प्रभावशीलता में कमी का कारण हो सकता है।
इस समस्या का समाधान ATII रिसेप्टर्स और दवाओं की पहली श्रेणी की खोज से संभव हुआ जो चुनिंदा रूप से AT1 रिसेप्टर्स को ब्लॉक करते हैं। AT1 रिसेप्टर्स के माध्यम से, ATII के प्रतिकूल प्रभावों का एहसास होता है: वाहिकासंकीर्णन, एल्डोस्टेरोन का स्राव, वैसोप्रेसिन, नॉरपेनेफ्रिन, द्रव प्रतिधारण, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और कार्डियोमायोसाइट्स का प्रसार, एसएएस का सक्रियण, साथ ही नकारात्मक प्रतिक्रिया तंत्र - रेनिन का गठन . AT2 रिसेप्टर्स "लाभकारी" कार्य करते हैं, जैसे वासोडिलेशन, मरम्मत और पुनर्जनन प्रक्रियाएं, एंटीप्रोलिफेरेटिव क्रिया, भ्रूण के ऊतकों का विभेदन और विकास। ATII रिसेप्टर ब्लॉकर्स के नैदानिक ​​​​प्रभावों को AT1 रिसेप्टर्स के स्तर पर ATII के "हानिकारक" प्रभावों के उन्मूलन के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है, जो ATII के प्रतिकूल प्रभावों को अधिक पूर्ण रूप से अवरुद्ध करता है और AT2 रिसेप्टर्स पर ATII के प्रभाव में वृद्धि प्रदान करता है। , जो वासोडिलेटिंग और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावों को पूरक करता है। एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स किनिन प्रणाली में हस्तक्षेप किए बिना आरएएएस पर एक विशिष्ट प्रभाव डालते हैं। किनिन प्रणाली की गतिविधि पर प्रभाव की कमी, एक ओर, अवांछनीय प्रभावों (खांसी, एंजियोएडेमा) की गंभीरता को कम करती है, लेकिन दूसरी ओर, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स को एक महत्वपूर्ण एंटी-इस्केमिक और वासोप्रोटेक्टिव प्रभाव से वंचित करती है, जो उन्हें एसीई अवरोधकों से अलग करता है। इस कारण से, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग के संकेत बहुमत में एसीई अवरोधकों की नियुक्ति के संकेतों को दोहराते हैं, जिससे वे वैकल्पिक दवाएं बन जाती हैं।
उच्च रक्तचाप के इलाज के व्यापक अभ्यास में आरएएएस ब्लॉकर्स की शुरूआत के बावजूद, परिणामों और पूर्वानुमान में सुधार की समस्याएं बनी हुई हैं। इनमें शामिल हैं: जनसंख्या में रक्तचाप नियंत्रण में सुधार की संभावना, प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप के उपचार की प्रभावशीलता, हृदय रोग के जोखिम को और कम करने की संभावना।
आरएएएस को प्रभावित करने के नए तरीकों की खोज सक्रिय रूप से जारी है; अन्य निकट संपर्क प्रणालियों का अध्ययन किया जा रहा है और कार्रवाई के कई तंत्रों वाली दवाएं विकसित की जा रही हैं, जैसे एसीई और न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ (एनईपी) अवरोधक, एंडोटिलिन-परिवर्तित एंजाइम (ईपीएफ) और एनईपी अवरोधक, एसीई/एनईपी/ईपीएफ अवरोधक।
वासोपेप्टिडेज़ अवरोधक
सुप्रसिद्ध एसीई के अलावा, वैसोपेप्टिडेज़ में 2 अन्य जिंक मेटालोप्रोटीनेज़ शामिल हैं - नेप्रिल्सिन (तटस्थ एंडोपेप्टिडेज़, एनईपी) और एंडोटिलिन-परिवर्तित एंजाइम, जो औषधीय प्रभावों के लिए भी लक्ष्य हो सकते हैं।
नेप्रिलिसिन संवहनी एंडोथेलियम द्वारा निर्मित एक एंजाइम है और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड, साथ ही ब्रैडीकाइनिन के क्षरण में शामिल है।
नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली को तीन अलग-अलग आइसोफोर्मों द्वारा दर्शाया जाता है: एट्रियल नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (ए-प्रकार), मस्तिष्क नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (बी-प्रकार), जो एट्रियम और मायोकार्डियम में संश्लेषित होते हैं, और एंडोथेलियल सी-पेप्टाइड, जो अंतर्जात आरएएएस अवरोधक हैं। उनके जैविक कार्य। और एंडोटिलिन-1 (तालिका 1)। नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के हृदय और गुर्दे पर प्रभाव संवहनी स्वर और पानी और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन पर प्रभाव के साथ-साथ लक्ष्य अंगों पर एंटीप्रोलिफेरेटिव और एंटीफाइब्रोटिक प्रभाव के माध्यम से रक्तचाप को कम करना है। हाल ही में, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली लिपिड ऑक्सीकरण, एडिपोसाइट गठन और भेदभाव, एडिपोनेक्टिन सक्रियण, इंसुलिन स्राव और कार्बोहाइड्रेट सहिष्णुता के चयापचय विनियमन में शामिल है, जो चयापचय सिंड्रोम के विकास के खिलाफ सुरक्षा प्रदान कर सकती है।
आज तक, यह ज्ञात हो गया है कि हृदय रोगों का विकास नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली के विनियमन से जुड़ा है। तो, उच्च रक्तचाप में, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड की कमी होती है, जिससे नमक संवेदनशीलता और बिगड़ा हुआ नैट्रियूरेसिस होता है; पुरानी हृदय विफलता (सीएचएफ) में, कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली के हार्मोन की असामान्य कार्यप्रणाली देखी जाती है।
इसलिए, अतिरिक्त हाइपोटेंसिव और सुरक्षात्मक कार्डियोरेनल प्रभाव प्राप्त करने के लिए एनईपी अवरोधकों का उपयोग नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली को मजबूत करने के लिए किया जा सकता है। नेप्रिल्सिन के निषेध से अंतर्जात नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के नैट्रियूरेटिक, मूत्रवर्धक और वासोडिलेटरी प्रभाव में वृद्धि होती है और परिणामस्वरूप, रक्तचाप में कमी आती है। हालाँकि, एनईपी अन्य वासोएक्टिव पेप्टाइड्स, विशेष रूप से एटीआई, एटीआईआई और एंडोटिलिन -1 के क्षरण में भी शामिल है। इसलिए, एनईपी अवरोधकों के संवहनी स्वर पर प्रभाव का संतुलन परिवर्तनशील है और अवरोधक और फैलाने वाले प्रभावों की प्रबलता पर निर्भर करता है। लंबे समय तक उपयोग के साथ, एटीआईआई और एंडोटिलिन -1 के गठन के प्रतिपूरक सक्रियण के कारण नेप्रिल्सिन अवरोधकों का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव कमजोर रूप से व्यक्त होता है।
इस संबंध में, एसीई इनहिबिटर और एनईपी इनहिबिटर के प्रभावों का संयोजन कार्रवाई के एक पूरक तंत्र के परिणामस्वरूप हेमोडायनामिक और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावों को महत्वपूर्ण रूप से प्रबल कर सकता है, जिसके कारण नाम के तहत एकजुट कार्रवाई के दोहरे तंत्र के साथ दवाओं का निर्माण हुआ। - वैसोपेप्टिडेज़ अवरोधक (तालिका 2, चित्र 1) .
वासोपेप्टिडेज़ के ज्ञात अवरोधकों को एनईपी/एसीई के लिए चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री की विशेषता है: ओमापैट्रिलैट - 8.9:0.5; फ़ैज़िडोप्रिलैट - 5.1:9.8; सम्पत्रिलत - 8.0:1.2. परिणामस्वरूप, आरएएएस की गतिविधि और सोडियम प्रतिधारण के स्तर और अंग सुरक्षा (हाइपरट्रॉफी, एल्बुमिनुरिया, संवहनी कठोरता का प्रतिगमन) की परवाह किए बिना, वासोपेप्टिडेज़ अवरोधकों को हाइपोटेंशन प्रभाव प्राप्त करने के लिए बहुत अधिक अवसर प्राप्त हुए। नैदानिक ​​​​अध्ययनों में सबसे अधिक अध्ययन किया गया ओमापैट्रिलैट था, जिसने एसीई अवरोधकों की तुलना में उच्च एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभावकारिता दिखाई, और सीएचएफ वाले रोगियों में इजेक्शन अंश में वृद्धि हुई और नैदानिक ​​​​परिणामों में सुधार हुआ (इम्प्रेस, ओवरचर अध्ययन), लेकिन एसीई अवरोधकों पर लाभ के बिना।
हालाँकि, ओमापैट्रिलैट के उपयोग के साथ बड़े नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, एसीई अवरोधकों की तुलना में एंजियोएडेमा की अधिक घटना पाई गई। यह ज्ञात है कि एसीई अवरोधकों का उपयोग करते समय एंजियोएडेमा की घटना आबादी में 0.1 से 0.5% तक होती है, जिनमें से 20% मामले जीवन के लिए खतरा होते हैं, जो ब्रैडीकाइनिन और इसके मेटाबोलाइट्स की सांद्रता में कई गुना वृद्धि से जुड़ा होता है। एक बड़े बहुकेंद्रीय अध्ययन OCTAVE (n=25,302) के परिणाम, जिसे विशेष रूप से एंजियोएडेमा की घटनाओं का अध्ययन करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, से पता चला कि ओमापैट्रिलैट के साथ उपचार के दौरान इस दुष्प्रभाव की घटना एनालाप्रिल समूह से अधिक है - 2.17% बनाम 0.68% (सापेक्ष जोखिम 3.4)। इसे एसीई और एनईपी के सहक्रियात्मक निषेध के दौरान किनिन के स्तर पर बढ़ते प्रभाव से समझाया गया था, जो एमिनोपेप्टिडेज़ पी के निषेध से जुड़ा था, जो ब्रैडीकाइनिन के क्षरण में शामिल है।
एक नवीन दोहरी एसीई/एनईपी अवरोधक वैसोपेप्टिडेज़ अवरोधक, इलेपेट्रिल में एनईपी की तुलना में एसीई के लिए अधिक आकर्षण है। स्वस्थ स्वयंसेवकों में आरएएएस और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड की गतिविधि पर प्रभाव पर इलेपेट्रिल के फार्माकोडायनामिक प्रभावों का अध्ययन करते समय, यह पाया गया कि दवा खुराक-निर्भरता (5 और 25 मिलीग्राम की खुराक पर) और महत्वपूर्ण रूप से (88% से अधिक) को दबा देती है। नमक संवेदनशीलता की परवाह किए बिना, 48 घंटे से अधिक समय तक प्लाज्मा में एसीई। साथ ही, दवा ने 48 घंटों के लिए प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में काफी वृद्धि की और एल्डोस्टेरोन के स्तर को कम कर दिया। इन परिणामों ने 10 मिलीग्राम की खुराक पर एसीई अवरोधक रैमिप्रिल के विपरीत, आरएएएस का एक स्पष्ट और लंबा दमन दिखाया, जिसे एसीई पर इलेपेट्रिल के अधिक महत्वपूर्ण ऊतक प्रभाव और एसीई के लिए अधिक आत्मीयता और एक तुलनीय डिग्री द्वारा समझाया गया था। इर्बेसार्टन 150 मिलीग्राम + 10 मिलीग्राम रैमिप्रिल के संयोजन की तुलना में आरएएएस की नाकाबंदी। आरएएएस पर प्रभाव के विपरीत, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड पर इलेपेट्रिल का प्रभाव 25 मिलीग्राम की खुराक के बाद 4-8 घंटे की अवधि में इसके उत्सर्जन के स्तर में क्षणिक वृद्धि से प्रकट हुआ, जो कम और कमजोर आत्मीयता का संकेत देता है। एनईपी के लिए और इसे ओमापैट्रिलैट से अलग करता है। इसके अलावा, इलेक्ट्रोलाइट उत्सर्जन के स्तर के संदर्भ में, दवा में रामिप्रिल या इर्बेसार्टन के साथ-साथ अन्य वैसोपेप्टिडेज़ अवरोधकों की तुलना में अतिरिक्त नैट्रियूरेटिक प्रभाव नहीं होता है। दवा लेने के 6-12 घंटे बाद अधिकतम हाइपोटेंशन प्रभाव विकसित होता है, और औसत रक्तचाप में कमी 5±5 और 10±4 मिमी एचजी होती है। क्रमशः कम और उच्च नमक संवेदनशीलता पर। फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं के अनुसार, इलेपेट्रिल एक सक्रिय मेटाबोलाइट वाला एक प्रोड्रग है, जो 1-1.5 घंटों में अधिकतम एकाग्रता के साथ तेजी से बनता है और धीरे-धीरे समाप्त हो जाता है। अभी तीसरे चरण का क्लिनिकल परीक्षण चल रहा है।
आरएएएस और एनईपी के दोहरे दमन का एक वैकल्पिक मार्ग एटीआईआई रिसेप्टर्स और एनईपी (छवि 2) की नाकाबंदी के संयोजन द्वारा दर्शाया गया है। एसीई अवरोधकों के विपरीत, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स किनिन के चयापचय को प्रभावित नहीं करते हैं, इसलिए उनमें एंजियोएडेमा विकसित होने का जोखिम संभावित रूप से कम होता है। वर्तमान में, पहली दवा, एक एटीआईआई रिसेप्टर अवरोधक, जो 1:1, एलसीजेड696 के अनुपात में एनईपी को बाधित करने के प्रभाव के साथ है, चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही है। संयुक्त दवा अणु में प्रोड्रग के रूप में वाल्सार्टन और एक एनईपी अवरोधक (एएचयू377) शामिल हैं। उच्च रक्तचाप (एन=1328) के रोगियों में एक बड़े अध्ययन में, 200-400 मिलीग्राम की खुराक पर एलसीजेड696 ने रक्तचाप में 5 की अतिरिक्त कमी के रूप में 160-320 मिलीग्राम की खुराक पर वाल्सार्टन की तुलना में हाइपोटेंशन प्रभाव में लाभ दिखाया। /3 और 6/3 mmHg. . LCZ696 का काल्पनिक प्रभाव पल्स दबाव में अधिक स्पष्ट कमी के साथ था: 2.25 और 3.32 मिमी एचजी तक। क्रमशः 200 और 400 मिलीग्राम की खुराक पर, जिसे वर्तमान में संवहनी दीवार की कठोरता और हृदय संबंधी परिणामों पर प्रभाव के लिए एक सकारात्मक पूर्वानुमान कारक माना जाता है। उसी समय, LCZ696 के साथ उपचार के दौरान न्यूरोह्यूमोरल बायोमार्कर के अध्ययन में वाल्सार्टन की तुलना में रेनिन और एल्डोस्टेरोन के स्तर में तुलनात्मक वृद्धि के साथ नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के स्तर में वृद्धि देखी गई। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में सहनशीलता अच्छी थी, और एंजियोएडेमा का कोई भी मामला नोट नहीं किया गया था। PARAMOUMT परीक्षण अब CHF और अप्रभावित EF वाले 685 रोगियों पर पूरा हो चुका है। अध्ययन के नतीजों से पता चला कि एलसीजेड696 वाल्सर्टन की तुलना में एनटी-प्रोबीएनपी के स्तर को तेजी से और अधिक स्पष्ट रूप से कम करता है (प्राथमिक समापन बिंदु बढ़ी हुई नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड गतिविधि और सीएचएफ में खराब पूर्वानुमान का एक मार्कर है), और बाएं आलिंद के आकार को भी कम करता है , जो इसके रीमॉडलिंग के प्रतिगमन को इंगित करता है . CHF और कम EF वाले रोगियों में एक अध्ययन जारी है (PARADIGM-HF अध्ययन)।
एंडोटिलिन सिस्टम अवरोधक
एंडोटिलिन प्रणाली संवहनी स्वर और क्षेत्रीय रक्त प्रवाह के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। तीन ज्ञात आइसोफोर्मों में से, एंडोटिलिन-1 सबसे अधिक सक्रिय है। ज्ञात वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभावों के अलावा, एंडोटिलिन अंतरकोशिकीय मैट्रिक्स के प्रसार और संश्लेषण को उत्तेजित करता है, और गुर्दे के जहाजों के स्वर पर सीधे प्रभाव के कारण, पानी और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस के नियमन में शामिल होता है। एंडोटिलिन के प्रभाव को विशिष्ट ए-प्रकार और बी-प्रकार के रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से महसूस किया जाता है, जिनके कार्य परस्पर विपरीत होते हैं: वाहिकासंकीर्णन ए-प्रकार के रिसेप्टर्स के माध्यम से होता है, और वासोडिलेशन बी-प्रकार के माध्यम से होता है। हाल के वर्षों में, यह स्थापित किया गया है कि बी-प्रकार के रिसेप्टर्स एंडोटिलिन -1 की निकासी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, अर्थात। इन रिसेप्टर्स की नाकाबंदी एंडोटिलिन-1 की रिसेप्टर-निर्भर निकासी को बाधित करती है और इसकी एकाग्रता को बढ़ाती है। इसके अलावा, बी-प्रकार के रिसेप्टर्स एंडोटिलिन-1 के गुर्दे के प्रभाव के विनियमन और पानी और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस के रखरखाव में शामिल हैं, जो महत्वपूर्ण है।
वर्तमान में, कई बीमारियों के विकास में एंडोटिलिन की भूमिका सिद्ध हो चुकी है। एएच, सीएचएफ, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप, क्रोनिक किडनी रोग; एंडोटिलिन और मेटाबोलिक सिंड्रोम, एंडोथेलियल डिसफंक्शन और एथेरोजेनेसिस के स्तर के बीच घनिष्ठ संबंध दर्शाता है। 1990 के दशक से नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए उपयुक्त एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी की खोज चल रही है; ए/बी-प्रकार के रिसेप्टर्स के लिए चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री वाली 10 दवाएं पहले से ही ज्ञात हैं ("सेंटन्स")। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में एक नैदानिक ​​​​अध्ययन में पहले गैर-चयनात्मक एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी - बोसेंटन - ने एसीई अवरोधक एनालाप्रिल की तुलना में हाइपोटेंशन प्रभावकारिता दिखाई। उच्च रक्तचाप में एंडोटिलिन प्रतिपक्षी की प्रभावकारिता पर आगे के अध्ययनों ने प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप और उच्च हृदय जोखिम के उपचार में उनकी नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता दिखाई है। ये डेटा दो बड़े नैदानिक ​​​​परीक्षणों DORADO (n=379) और DORADO-AC (n=849) में प्राप्त किए गए थे, जिसमें प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में ट्रिपल संयोजन चिकित्सा में दारुसेन्टान जोड़ा गया था। डोराडो अध्ययन में, प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले मरीज़ क्रोनिक किडनी रोग और प्रोटीनुरिया से जुड़े थे, और दारुसेंटन के अतिरिक्त के परिणामस्वरूप, न केवल रक्तचाप में उल्लेखनीय कमी देखी गई, बल्कि प्रोटीन उत्सर्जन में भी कमी आई। बाद में एवोसेंटन का उपयोग करने वाले मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में एक अध्ययन में एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभाव की पुष्टि की गई। हालाँकि, डोराडो-एसी अध्ययन में, तुलनित्र और प्लेसिबो की तुलना में अतिरिक्त बीपी में कमी का कोई फायदा नहीं था, जो आगे के अध्ययन को समाप्त करने का कारण था। इसके अलावा, CHF वाले रोगियों में एंडोटिलिन प्रतिपक्षी (बोसेंटन, दारुसेंटन, एनरासेंटन) के 4 बड़े अध्ययनों में, परस्पर विरोधी परिणाम प्राप्त हुए, जिसे एंडोटिलिन -1 की एकाग्रता में वृद्धि से समझाया गया था। द्रव प्रतिधारण (परिधीय शोफ, मात्रा अधिभार) से जुड़े प्रतिकूल प्रभावों के कारण एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी का आगे का अध्ययन निलंबित कर दिया गया था। इन प्रभावों का विकास बी-प्रकार के रिसेप्टर्स पर एंडोटिलिन प्रतिपक्षी के प्रभाव से जुड़ा हुआ है, जिसने अन्य मार्गों के माध्यम से एंडोटिलिन प्रणाली को प्रभावित करने वाली दवाओं की खोज को बदल दिया है; और एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के पास वर्तमान में केवल एक ही संकेत है, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप का उपचार।
संवहनी स्वर के नियमन में एंडोटिलिन प्रणाली के उच्च महत्व को ध्यान में रखते हुए, वैसोपेप्टिडेज़ - ईपीएफ के माध्यम से कार्रवाई के एक अन्य तंत्र की खोज चल रही है, जो सक्रिय एंडोटिलिन -1 (चित्र 3) के निर्माण में शामिल है। एसीई को अवरुद्ध करना और एनईपी के निषेध के साथ संयोजन प्रभावी ढंग से एंडोटिलिन -1 के गठन को रोक सकता है और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के प्रभाव को प्रबल कर सकता है। कार्रवाई के दोहरे तंत्र के फायदे, एक ओर, एंडोटिलिन सक्रियण द्वारा मध्यस्थता वाले संभावित वाहिकासंकीर्णन से जुड़े एनईपी अवरोधकों के नुकसान को रोकने में हैं, दूसरी ओर, एनईपी अवरोधकों की नैट्रियूरेटिक गतिविधि द्रव प्रतिधारण की भरपाई करना संभव बनाती है। एंडोटिलिन रिसेप्टर्स के गैर-चयनात्मक नाकाबंदी से जुड़ा हुआ है। डाग्लुट्रिल एनईपी और ईपीएफ का दोहरा अवरोधक है, जो चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में है। अध्ययनों ने हृदय और संवहनी रीमॉडलिंग में कमी, हाइपरट्रॉफी और फाइब्रोसिस के प्रतिगमन के कारण दवा के स्पष्ट कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए हैं।
प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक
यह ज्ञात है कि एसीई अवरोधक और एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स एक फीडबैक तंत्र द्वारा रेनिन गतिविधि को बढ़ाते हैं, जो आरएएएस ब्लॉकर्स की प्रभावशीलता से बचने का कारण है। रेनिन RAAS कैस्केड में पहले चरण का प्रतिनिधित्व करता है; यह गुर्दे की जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है। एंजियोटेंसिनोजेन के माध्यम से रेनिन एटीआईआई के गठन, वाहिकासंकीर्णन और एल्डोस्टेरोन के स्राव को बढ़ावा देता है, और प्रतिक्रिया तंत्र को भी नियंत्रित करता है। इसलिए, रेनिन निषेध आरएएएस प्रणाली की अधिक पूर्ण नाकाबंदी को प्राप्त करना संभव बनाता है। रेनिन अवरोधकों की खोज 1970 के दशक से चल रही है; लंबे समय तक, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (2% से कम) में उनकी कम जैवउपलब्धता के कारण रेनिन अवरोधकों का मौखिक रूप प्राप्त करना संभव नहीं था। मौखिक प्रशासन के लिए उपयुक्त पहला प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक, एलिसिरिन, 2007 में पंजीकृत किया गया था। एलिसिरिन में कम जैवउपलब्धता (2.6%), लंबा आधा जीवन (24-40 घंटे), एक एक्स्ट्रारेनल उन्मूलन मार्ग है। एलिसिरिन की फार्माकोडायनामिक्स एटीआईआई के स्तर में 80% की कमी के साथ जुड़ी हुई है। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​अध्ययन में, 150-300 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर एलिसिरिन से एसबीपी में 8.7-13 और 14.1-15.8 मिमी एचजी की कमी आई। क्रमशः, और डीबीपी - 7.8-10.3 और 10.3-12.3 मिमी एचजी तक। . एलिसिरिन का हाइपोटेंशियल प्रभाव रोगियों के विभिन्न उपसमूहों में देखा गया, जिनमें मेटाबॉलिक सिंड्रोम, मोटापा वाले रोगी शामिल थे; गंभीरता के संदर्भ में, यह एसीई अवरोधकों, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के प्रभाव के बराबर था, और वाल्सार्टन, हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड और एम्लोडिपाइन के संयोजन में एक योज्य प्रभाव नोट किया गया था। कई नैदानिक ​​अध्ययनों ने दवा के ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए हैं: मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी वाले रोगियों में एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभाव (एवीओआईडी अध्ययन, एन=599), उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी का प्रतिगमन (एएलएवाई अध्ययन, एन=465)। इस प्रकार, एवीओआईडी अध्ययन में, 100 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर लोसार्टन के साथ 3 महीने के उपचार के बाद और रक्तचाप के लक्ष्य स्तर तक पहुंचने के बाद (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
इसके अलावा, रोगियों के पूर्वानुमान पर प्रभाव के आकलन के साथ अन्य हृदय रोगों के उपचार में एलिसिरिन के नैदानिक ​​​​अध्ययनों की एक श्रृंखला आयोजित की जा रही है: एएलओएफटी (एन = 320), एस्ट्रोनॉट (एन = 1639), एटमॉस्फियर (एन) =7000) सीएचएफ वाले रोगियों में अध्ययन, मधुमेह मेलेटस और उच्च हृदय जोखिम वाले रोगियों में ALTITUDE अध्ययन, पोस्टिनफार्क्शन रीमॉडलिंग वाले रोगियों में ASPIRE अध्ययन।
निष्कर्ष
हृदय रोगों को रोकने की समस्याओं को हल करने के लिए, कार्रवाई के एक जटिल एकाधिक तंत्र के साथ नई दवाओं का निर्माण जारी है, जो हेमोडायनामिक और न्यूरोह्यूमोरल विनियमन के तंत्र के एक कैस्केड के माध्यम से आरएएएस की अधिक पूर्ण नाकाबंदी की अनुमति देता है। ऐसी दवाओं के संभावित प्रभाव न केवल एक अतिरिक्त एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव प्रदान करने की अनुमति देते हैं, बल्कि प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप सहित उच्च जोखिम वाले रोगियों में रक्तचाप के स्तर पर नियंत्रण भी प्राप्त करते हैं। कार्रवाई के कई तंत्र वाली दवाएं अधिक स्पष्ट ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव में लाभ दिखाती हैं, जो हृदय प्रणाली को और अधिक नुकसान से बचाएगी। आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली नई दवाओं के लाभों का अध्ययन करने के लिए उच्च रक्तचाप और अन्य हृदय रोगों के रोगियों के पूर्वानुमान पर उनके प्रभाव के और अधिक शोध और मूल्यांकन की आवश्यकता है।

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रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली (आरएएएस) के अध्ययन का इतिहास, जो अपनी गतिविधि के औषधीय मॉड्यूलेशन के दृष्टिकोण विकसित करने के मामले में सबसे सफल साबित हुआ, जिससे हृदय और गुर्दे की बीमारियों वाले रोगियों के जीवन को लम्बा करने की अनुमति मिली। , 110 साल पहले शुरू हुआ। रेनिन की पहचान कब हुई - पहला घटक। बाद में, प्रायोगिक और नैदानिक ​​​​अध्ययनों में, रेनिन की शारीरिक भूमिका और विभिन्न रोग स्थितियों में आरएएएस गतिविधि के नियमन में इसके महत्व को स्पष्ट करना संभव हो गया, जो एक अत्यधिक प्रभावी चिकित्सीय रणनीति - प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधकों के विकास का आधार बन गया।

वर्तमान में, पहला प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक रासिलेज़ (अलिसिरिन) उन स्थितियों में भी उचित है जहां अन्य आरएएएस अवरोधक - एसीई अवरोधक और एआरबी का संकेत नहीं दिया जाता है या प्रतिकूल घटनाओं के विकास के कारण उनका उपयोग मुश्किल है।

एक और परिस्थिति जो अन्य आरएएएस ब्लॉकर्स की तुलना में उच्च रक्तचाप के लक्षित अंगों की रक्षा में प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधकों की अतिरिक्त संभावनाओं पर भरोसा करना संभव बनाती है, वह यह है कि नकारात्मक प्रतिक्रिया के कानून के अनुसार, अन्य स्तरों पर आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली दवाओं का उपयोग करते समय, वहां प्रोरेनिन की सांद्रता में वृद्धि, और प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में वृद्धि है। यह वह परिस्थिति है जो एसीई अवरोधकों की प्रभावशीलता में अक्सर देखी गई कमी को रद्द करती है, जिसमें ऊंचे रक्तचाप को कम करने की उनकी क्षमता के दृष्टिकोण से भी शामिल है। 1990 के दशक की शुरुआत में, जब एसीई अवरोधकों के कई ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव आज की तरह विश्वसनीय रूप से स्थापित नहीं किए गए थे, तो यह दिखाया गया था कि जैसे-जैसे उनकी खुराक बढ़ती है, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि और प्लाज्मा एंजियोटेंसिन एकाग्रता में काफी वृद्धि होती है। एसीई अवरोधकों और एआरबी के साथ, थियाजाइड और लूप मूत्रवर्धक भी प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में वृद्धि को भड़का सकते हैं।

एलिसिरिन पहला प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक था, जिसकी प्रभावशीलता की पुष्टि नियंत्रित चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षणों में की गई थी, जिसमें कार्रवाई की पर्याप्त अवधि होती है और मोनोथेरेपी में भी ऊंचे रक्तचाप को कम कर दिया जाता है, और इसके नुस्खे को अब एक अभिनव दृष्टिकोण माना जा सकता है। उच्च रक्तचाप का उपचार. एसीई अवरोधकों और एआरबी के साथ आरएएएस के व्यक्तिगत घटकों के प्लाज्मा एकाग्रता और गतिविधि पर इसके प्रभाव की तुलना की गई। यह पता चला कि एलिसिरिन और एनालाप्रिल लगभग समान रूप से एंजियोटेंसिन II के प्लाज्मा एकाग्रता को कम करते हैं, लेकिन एलिसिरिन के विपरीत, एनालाप्रिल प्रशासन के कारण प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में 15 गुना से अधिक वृद्धि हुई। एआरबी के साथ तुलना करने पर आरएएएस घटकों की गतिविधि के संतुलन में नकारात्मक परिवर्तनों को रोकने के लिए एलिसिरिन की क्षमता का भी प्रदर्शन किया गया।

एक नैदानिक ​​​​अध्ययन का एक एकत्रित विश्लेषण, जिसमें एलिसिरिन मोनोथेरेपी या प्लेसिबो प्राप्त करने वाले कुल 8481 मरीज़ शामिल थे, से पता चला कि एलिसिरिन की एक खुराक 150 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर थी। या 300 मिलीग्राम/दिन। एसबीपी में 12.5 और 15.2 मिमी एचजी की कमी हुई। क्रमशः, 5.9 mmHg कमी की तुलना में, प्लेसिबो (पी<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

2009 में, एक बहुकेंद्रीय नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण के परिणाम प्रकाशित किए गए थे, जिसमें 1124 उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में एलिसिरिन और हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड की प्रभावशीलता की तुलना की गई थी। यदि आवश्यक हो, तो इन दवाओं में एम्लोडिपिन मिलाया गया। मोनोथेरेपी अवधि के अंत तक, यह स्पष्ट हो गया कि एलिसिरिन हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड (-17.4/-12.2 मिमी एचजी बनाम -14.7/-10.3 मिमी एचजी; आर) की तुलना में रक्तचाप में अधिक स्पष्ट कमी लाता है।< 0,001)

प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक (अलिसिरिन)

गुर्दे द्वारा रेनिन के स्राव को उत्तेजित करता है, जिससे परिसंचारी रक्त की मात्रा और गुर्दे का छिड़काव कम हो जाता है। रेनिन, बदले में, एंजियोटेंसिनोजेन को एंजियोटेंसिन I में परिवर्तित करता है, जो एंजियोटेंसिन II का अग्रदूत है, और बाद वाला प्रतिक्रियाओं का एक समूह शुरू करता है जिससे रक्तचाप में वृद्धि होती है। इस प्रकार, रेनिन स्राव के दमन से एंजियोटेंसिन II का उत्पादन कम हो सकता है। थियाजाइड मूत्रवर्धक, एसीई अवरोधक और एआरबी लेते समय, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि बढ़ जाती है। इसलिए, रेनिन गतिविधि का दमन संपूर्ण रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली को दबाने के लिए एक संभावित प्रभावी रणनीति हो सकती है। एलिसिरिन एक नए वर्ग की पहली दवा है - एक प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक, जिसके लिए हाइपोटेंशन गतिविधि सिद्ध हो चुकी है। इस तरह की पहले से पेश की गई दवाओं की तुलना में एलिसिरिन के मौखिक फॉर्मूलेशन की बेहतर जैवउपलब्धता और लंबे आधे जीवन से इस दवा को दिन में एक बार लेने की अनुमति मिलती है।

एलिसिरिन मोनोथेरेपी और थियाजाइड मूत्रवर्धक (हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड), एसीई अवरोधक (रेमिप्रिल, लिसिनोप्रिल) दोनों के संयोजन में रक्तचाप को प्रभावी ढंग से कम करता है। एआरबी (वलसार्टन) या सीसीबी (एम्लोडिपाइन)। जब एलिसिरिन को इन एंटीहाइपरटेन्सिव एजेंटों के साथ लिया जाता है, तो प्लाज्मा रेनिन गतिविधि नहीं बढ़ती है, बल्कि बेसल स्तर पर या उससे भी नीचे रहती है। एलिक्सिरेन में प्लेसबो जैसी सुरक्षा और सहनशीलता है और फ़्यूरोसेमाइड के अपवाद के साथ, यह दवाओं की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ परस्पर क्रिया नहीं करता है। उच्च रक्तचाप वाले मधुमेह रोगियों में एलिसिरिन की दीर्घकालिक प्रभावकारिता और सहनशीलता पर वर्तमान में सीमित डेटा हैं। परिणामस्वरूप, मधुमेह के रोगियों में उच्च रक्तचाप के उपचार में इस दवा की सटीक भूमिका पूरी तरह से स्थापित नहीं हो पाई है।

एलिसिरेन (रासिलेज़ दवा) - गोलियाँ 150 मिलीग्राम और 300 मिलीग्राम, प्रारंभिक खुराक 150 मिलीग्राम / प्रति दिन 1 बार, 2 सप्ताह के बाद रक्तचाप के अपर्याप्त नियंत्रण के साथ, खुराक को 300 मिलीग्राम / प्रति दिन 1 बार तक बढ़ाया जा सकता है

कार्रवाई की प्रणाली. उच्चरक्तचापरोधी एजेंट, गैर-पेप्टाइड संरचना का चयनात्मक रेनिन अवरोधक। मोनोथेरेपी के रूप में और अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव एजेंटों के साथ संयोजन में एलिसिरिन का उपयोग करते समय, नकारात्मक प्रतिक्रिया का दमन बेअसर हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में कमी आती है (धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में औसतन 50-80%), साथ ही स्तर भी एंटीटेंसिन I और II का। पहली खुराक के बाद, कोई हाइपोटेंसिव प्रतिक्रिया (पहली खुराक का प्रभाव) नहीं होती है और वासोडिलेशन के जवाब में हृदय गति में प्रतिवर्ती वृद्धि होती है।

फार्माकोकाइनेटिक्स।मौखिक प्रशासन के बाद, एलिसिरिन की अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता तक पहुंचने का समय 1-3 घंटे है, पूर्ण जैवउपलब्धता 2.6% है। एक साथ भोजन के सेवन से दवा के फार्माकोडायनामिक्स पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है। इसलिए, एलिसिरिन को भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जा सकता है। एकाग्रता की परवाह किए बिना, एलिसिरिन मामूली रूप से प्लाज्मा प्रोटीन (47-51%) से बंधा होता है। एलिसिरिन का उन्मूलन आधा जीवन 40 घंटे (34 से 41 घंटे तक भिन्न होता है) है। यह मुख्य रूप से आंतों (91%) के माध्यम से अपरिवर्तित उत्सर्जित होता है। ली गई खुराक का लगभग 1.4% CYP3A4 आइसोन्ज़ाइम की भागीदारी से चयापचय किया जाता है। मौखिक प्रशासन के बाद, लगभग 0.6% एलिसिरिन गुर्दे द्वारा उत्सर्जित होता है। 65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों में एलिसिरिन का उपयोग करते समय, दवा की खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है। हल्के से मध्यम यकृत हानि (चाइल्ड-पुघ स्कोर 5-9) वाले रोगियों में एलिसिरिन के फार्माकोकाइनेटिक्स में महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं होता है।

दवा बातचीत। अन्य दवाओं के साथ एलिसिरिन की परस्पर क्रिया की संभावना कम है। निम्नलिखित दवाओं में से किसी एक के साथ एलिसिरिन का उपयोग करने पर, इसका सी मैक्स या एयूसी बदल सकता है: वाल्सार्टन (28% की कमी), मेटफॉर्मिन (28% की कमी), एम्लोडिपिन (की वृद्धि) 29%), सिमेटिडाइन (19% वृद्धि)। चूँकि प्रायोगिक अध्ययनों में यह पाया गया कि पी-ग्लाइकोप्रोटीन (अणुओं का एक झिल्ली वाहक) एलिसिरिन के अवशोषण और वितरण के नियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, पी को बाधित करने वाले पदार्थों के साथ एक साथ उपयोग करने पर बाद के फार्माकोकाइनेटिक्स को बदलना संभव है। -ग्लाइकोप्रोटीन (निषेध की डिग्री के आधार पर)। पी-ग्लाइकोप्रोटीन के कमजोर या मध्यम रूप से सक्रिय अवरोधकों, जैसे एटेनोलोल, डिगॉक्सिन, एम्लोडिपाइन और सिमेटिडाइन के साथ एलिसिरिन की कोई महत्वपूर्ण बातचीत नहीं हुई। संतुलन अवस्था में पी-ग्लाइकोप्रोटीन एटोरवास्टेटिन (80 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर) के एक सक्रिय अवरोधक के साथ एक साथ उपयोग के साथ, एलिसिरिन (300 मिलीग्राम / दिन की खुराक) के एयूसी और सी अधिकतम में 50% की वृद्धि देखी गई है। पी-ग्लाइकोप्रोटीन केटोकोनाज़ोल (200 मिलीग्राम) और एलिसिरिन (300 मिलीग्राम) के सक्रिय अवरोधक के एक साथ प्रशासन के साथ, बाद के सीमैक्स में 80% की वृद्धि देखी गई है। प्रायोगिक अध्ययनों में, केटोकोनाज़ोल के साथ एलिसिरिन के एक साथ प्रशासन से जठरांत्र संबंधी मार्ग से उत्तरार्द्ध के अवशोषण में वृद्धि हुई और पित्त के साथ इसके उत्सर्जन में कमी आई। केटोकोनाज़ोल या एटोरवास्टेटिन के साथ एक साथ उपयोग करने पर प्लाज्मा में एलिसिरिन की सांद्रता में परिवर्तन, एलिसिरिन की खुराक को 2 गुना बढ़ाकर निर्धारित सांद्रता की सीमा में होने की उम्मीद है। नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, 600 मिलीग्राम की खुराक पर एलिसिरिन की सुरक्षा और अधिकतम अनुशंसित चिकित्सीय खुराक में 2 गुना वृद्धि का प्रदर्शन किया गया है। केटोकोनाज़ोल या एटोरवास्टेटिन के साथ एलिसिरिन का उपयोग करते समय, एलिसिरिन की खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है। जब साइक्लोस्पोरिन (200 और 600 मिलीग्राम) जैसे अत्यधिक सक्रिय पी-ग्लाइकोप्रोटीन अवरोधक के साथ प्रयोग किया जाता है, तो स्वस्थ व्यक्तियों में एलिसिरिन (75 मिलीग्राम) के सी अधिकतम और एयूसी में क्रमशः 2.5 और 5 गुना की वृद्धि देखी गई (इसे उपयोग करने की अनुशंसा नहीं की जाती है) साइक्लोस्पोरिन के साथ एक साथ एलिसिरिन)। फ़्यूरोसेमाइड के साथ एलिसिरिन के एक साथ उपयोग से, फ़्यूरोसेमाइड के एयूसी और सी अधिकतम में क्रमशः 28% और 49% की कमी होती है। शुरुआत में और उपचार के दौरान फ़्यूरोसेमाइड के साथ एलिसिरिन निर्धारित करते समय संभावित द्रव प्रतिधारण को रोकने के लिए, नैदानिक ​​​​प्रभाव के आधार पर फ़्यूरोसेमाइड की खुराक को समायोजित करना आवश्यक है। जब एलिसिरिन का उपयोग पोटेशियम लवण, पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक, पोटेशियम युक्त टेबल नमक के विकल्प, या किसी अन्य औषधीय उत्पाद के साथ किया जाता है जो रक्त में पोटेशियम की एकाग्रता को बढ़ा सकता है तो सावधानी बरती जानी चाहिए।

खराब असर।पाचन तंत्र से: अक्सर - दस्त. त्वचा संबंधी प्रतिक्रियाएं: कभी-कभी - त्वचा पर लाल चकत्ते। प्रयोगशाला मापदंडों की ओर से: शायद ही कभी - हीमोग्लोबिन और हेमटोक्रिट की एकाग्रता में मामूली कमी (औसतन 0.05 mmol / l और 0.16%, क्रमशः), जिसके लिए उपचार बंद करने की आवश्यकता नहीं होती है, रक्त सीरम में पोटेशियम की सांद्रता में मामूली वृद्धि (प्लेसीबो के साथ 0.6% की तुलना में 0.9%)। एलर्जी प्रतिक्रियाएं: कुछ मामलों में - एंजियोएडेमा।

मतभेद और प्रतिबंध.मतभेद: 18 वर्ष से कम उम्र के बच्चे और किशोर, गर्भावस्था, स्तनपान (स्तनपान), एलिसिरिन के प्रति अतिसंवेदनशीलता। गर्भावस्था और स्तनपान (स्तनपान) के दौरान उपयोग वर्जित है।

गंभीर यकृत हानि (बाल-पुघ पैमाने पर 9 अंक से अधिक) वाले रोगियों में एलिसिरिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा स्थापित नहीं की गई है।

एलिसिरिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा स्थापित नहीं की गई है: गंभीर रूप से कमजोर गुर्दे समारोह वाले रोगियों में (सीरम क्रिएटिनिन> महिलाओं के लिए 150 μmol / l और पुरुषों के लिए > 177 μmol / l और / या ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर 30 मिलीलीटर / मिनट से कम), नेफ्रोटिक सिंड्रोम, नवीकरणीय उच्च रक्तचाप और नियमित हेमोडायलिसिस प्रक्रिया के दौरान।

सावधानी के साथ, एलिसिकिरेन का उपयोग एकतरफा या द्विपक्षीय गुर्दे की धमनी स्टेनोसिस या एकल गुर्दे की धमनी के स्टेनोसिस, मधुमेह मेलेटस, कम बीसीसी, हाइपोनेट्रेमिया, हाइपरकेलेमिया, या किडनी प्रत्यारोपण के बाद के रोगियों में किया जाना चाहिए।

एलिसिरिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा स्थापित नहीं की गई है: गंभीर रूप से कमजोर गुर्दे समारोह वाले रोगियों में (सीरम क्रिएटिनिन> महिलाओं के लिए 150 μmol / l और पुरुषों के लिए > 177 μmol / l और / या ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर 30 मिलीलीटर / मिनट से कम), नेफ्रोटिक सिंड्रोम, नवीकरणीय उच्च रक्तचाप और नियमित हेमोडायलिसिस प्रक्रिया के दौरान, साथ ही गंभीर यकृत रोग (चाइल्ड-पुघ स्केल पर 9 अंक से अधिक) वाले रोगियों में, गुर्दे की धमनियों के एकतरफा या द्विपक्षीय स्टेनोसिस या स्टेनोसिस वाले रोगियों में एक किडनी की धमनी.

एसीई अवरोधक के साथ संयोजन में एलिसिरिन के साथ उपचार के दौरान मधुमेह के रोगियों में, हाइपरकेलेमिया की आवृत्ति (5.5%) में वृद्धि हुई थी। मधुमेह के रोगियों में एलिसिरिन और आरएएएस को प्रभावित करने वाली अन्य दवाओं का उपयोग करते समय, रक्त प्लाज्मा और गुर्दे के कार्य की इलेक्ट्रोलाइट संरचना की नियमित निगरानी करना आवश्यक है।

एलिसिरिन थेरेपी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, पोटेशियम, क्रिएटिनिन और रक्त यूरिया नाइट्रोजन की एकाग्रता में वृद्धि संभव है, जो आरएएएस को प्रभावित करने वाली दवाओं की विशेषता है। कम बीसीसी और/या हाइपोनेट्रेमिया (मूत्रवर्धक की उच्च खुराक की पृष्ठभूमि सहित) वाले रोगियों में एलिसिरिन के साथ उपचार की शुरुआत में, रोगसूचक धमनी हाइपोटेंशन संभव है। उपयोग से पहले, जल-नमक संतुलन के उल्लंघन का सुधार किया जाना चाहिए। कम बीसीसी और/या हाइपोनेट्रेमिया वाले रोगियों में, उपचार नजदीकी चिकित्सकीय देखरेख में किया जाना चाहिए।

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली रक्तचाप और द्रव और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। रेनिन का प्रत्यक्ष अवरोधक - एलिसिरिन, प्लाज्मा रेनिन की गतिविधि को कम करके, कार्डियो- और नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता है। उच्चरक्तचापरोधी प्रभाव लिंग, जाति, आयु, बॉडी मास इंडेक्स पर निर्भर नहीं करता है। एलिसिरिन और एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स और कैल्शियम प्रतिपक्षी का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव तुलनीय है। एलिसिरिन मोटापा, मधुमेह मेलेटस, बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह और चयापचय सिंड्रोम वाले रोगियों में प्रभावी है।

धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार में प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक - एलिसिरिन

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली रक्तचाप और द्रव और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक - एलिसिरिन, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि को कम करता है, कार्डियो- और नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्रदान करता है। उच्चरक्तचापरोधी प्रभाव लिंग, जाति, आयु, बॉडी मास इंडेक्स से स्वतंत्र होता है। एलिसिरिन और एंजियोटेंसिन परिवर्तित एंजाइम अवरोधक, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स, कैल्शियम प्रतिपक्षी का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव तुलनीय है। एलिसिरिन मोटापा, मधुमेह, गुर्दे की शिथिलता और मेटाबोलिक सिंड्रोम वाले रोगियों में प्रभावी है।

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली (आरएएएस) के अध्ययन के दौरान, इसकी औषधीय गतिविधि को विनियमित करने के लिए दृष्टिकोण विकसित किए गए हैं। RAAS के पहले घटक, रेनिन की पहचान 110 साल पहले की गई थी। बाद में, रोग संबंधी स्थितियों में आरएएएस गतिविधि के नियमन में इसका महत्व दिखाया गया, जो प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक (डीआरआई) के विकास का आधार बन गया। आरएएएस रक्तचाप (बीपी) और द्रव और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। आरएएएस गतिविधि में वृद्धि धमनी उच्च रक्तचाप (एएच), क्रोनिक हृदय विफलता (सीएचएफ), क्रोनिक किडनी रोग और प्रणालीगत एथेरोस्क्लेरोसिस के गठन और प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। आरएएएस सीधे ऊतक वृद्धि और विभेदन, सूजन और एपोप्टोसिस के मॉड्यूलेशन के साथ-साथ कई न्यूरोहुमोरल पदार्थों के संश्लेषण और स्राव की प्रक्रियाओं में शामिल है। आरएएएस के मुख्य प्रभाव विशिष्ट रिसेप्टर्स की उत्तेजना के माध्यम से एंजियोटेंसिन II (एटीआईआई) के माध्यम से महसूस किए जाते हैं। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर उपप्रकार 1 (एटी1) के सक्रिय होने से वाहिकासंकुचन होता है, वैसोप्रेसिन, एल्डोस्टेरोन, एंडोटिलिन, नॉरपेनेफ्रिन की रिहाई को उत्तेजित करता है। अन्य एंजियोटेंसिन रिसेप्टर उपप्रकारों (एटी3, एटी4 और एटीएक्स) की शारीरिक भूमिका का अध्ययन जारी है। ATII कोलेजन मैट्रिक्स के संचय, साइटोकिन्स, चिपकने वाले अणुओं के उत्पादन, इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग सिस्टम के सक्रियण, भ्रूण फेनोटाइप जीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति में योगदान देता है, मायोकार्डियल रीमॉडलिंग और बाएं वेंट्रिकुलर (LV) हाइपरट्रॉफी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, ATII प्रक्रियाओं में भाग लेता है धमनी रीमॉडलिंग, ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस की तीव्रता, उच्च रक्तचाप, सीएचएफ, एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी क्षति, मधुमेह और गैर-मधुमेह नेफ्रोपैथी, मधुमेह मेलेटस (डीएम) में एंजियोपैथी, गर्भवती महिलाओं के एक्लम्पसिया, अल्जाइमर रोग के गठन और प्रगति में योगदान देता है। हृदय रोगों की प्रगति एटीआईआई के वैसोप्रेसर प्रभाव पर निर्भर नहीं करती है।

रेनिन स्राव एटीआई, एटीआईआई और आरएएएस कैस्केड के अन्य उत्पादों के संश्लेषण को बढ़ाने में पहला कदम है। आरएएएस के बाद के प्रभावों का कार्यान्वयन विशिष्ट रिसेप्टर्स पर रेनिन के प्रभाव से नियंत्रित होता है, जिससे एटीआईआई में वृद्धि होती है।

हाल तक, निम्नलिखित आरएएएस अवरोधक मौजूद थे - एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक (एसीई अवरोधक) और एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी)। एसीई अवरोधकों की क्रिया का तंत्र इस प्रकार है: एसीई गतिविधि को दबा दिया जाता है, जिससे एटीआईआई के प्रभाव में कमी आती है और वैसोप्रेसर्स (ब्रैडीकाइनिन और प्रोस्टाग्लैंडीन ई 2) के क्षरण में मंदी आती है। ARBs प्रतिस्पर्धात्मक रूप से ATII रिसेप्टर्स को रोकते हैं और ATII के प्रभाव को कम करते हैं। रेनिन और प्रोरेनिन के रिसेप्टर्स कोशिका की सतह पर स्थित होते हैं। रेनिन द्वारा सेलुलर सिग्नलिंग मार्ग के सक्रिय होने से फाइब्रोसिस और सेलुलर हाइपरट्रॉफी होती है। हाल के वर्षों में, RAAS गतिविधि को ATII के उत्पादन को सीमित करके, ATII और एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर्स की नाकाबंदी के कारण, रेनिन स्राव के प्रतिबंध के कारण, मुख्य रूप से β-ब्लॉकर्स के उपयोग के माध्यम से नियंत्रित किया गया है। कई अध्ययनों से पता चला है कि एसीई इनहिबिटर, एआरबी या एल्डोस्टेरोन की मदद से आरएएएस गतिविधि में पर्याप्त कमी वास्तव में प्राप्त होने के बजाय अनुमानित है, क्योंकि आरएएएस ब्लॉकर्स के एंटीहाइपरटेन्सिव और ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभावों से "बचने" की घटना उनके दीर्घकालिक के दौरान विकसित होती है। उपयोग। इस घटना को दूर करने के लिए, एसीई इनहिबिटर + एआरबी, एसीई इनहिबिटर + β-ब्लॉकर, एसीई इनहिबिटर + स्पिरोनोलैक्टोन के संयोजन का उपयोग किया जाता है। पीआईआर के उद्भव को आरएएएस गतिविधि पर अधिक पूर्ण नियंत्रण प्राप्त करने और "पलायन" घटना पर काबू पाने के एक तरीके के रूप में देखा जाता है।

पहली पीआईआर को 1970 के दशक में संश्लेषित किया गया था, लेकिन मौखिक प्रशासन के लिए उपयुक्त पहली दवा एलिसिरिन (ए) थी। ए., लक्ष्य अणु के सक्रिय भाग से जुड़कर, एंजियोटेंसिनोजेन के साथ इसकी बातचीत को रोकता है। प्लाज्मा रेनिन (एआरपी) की गतिविधि को कम करके, ए में कार्डियो- और नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव होते हैं। आरएएएस अवरोधक एआरपी को उत्तेजित करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप निम्नलिखित प्रभाव होते हैं: ग्लोमेरुलस में वाहिकासंकीर्णन, सूजन, फाइब्रोसिस (गुर्दे); अतिवृद्धि, फाइब्रोसिस, वाहिकासंकीर्णन (हृदय); हाइपरप्लासिया, हाइपरट्रॉफी, सूजन, लिपिड ऑक्सीकरण, फाइब्रोसिस (वाहिकाएं); वाहिकासंकुचन (मस्तिष्क)। A. RAAS के सक्रियण के बिंदु पर कार्य करता है और ARP को कम करता है। एसीई अवरोधकों और एआरबी के विपरीत, ए एटीआई, एआईआई और एआरपी के स्तर को कम करता है। रेनिन में एंजाइमैटिक के साथ-साथ रिसेप्टर-मध्यस्थता गतिविधि भी होती है।

फार्माकोकाइनेटिक्स ए. नैदानिक ​​अध्ययनों ने प्लेसबो की तुलना में ए सहनशीलता दिखाई है। इस दवा की कार्रवाई की अवधि 24 घंटे से अधिक है, और गुर्दे का वासोडिलेशन 48 घंटे तक बना रह सकता है। ए का आधा जीवन लगभग 40 घंटे है, जो प्रति दिन एक खुराक प्रदान करता है। अनुशंसित प्रारंभिक खुराक ए 150 मिलीग्राम है जिसे 300 मिलीग्राम तक और बढ़ाया जा सकता है। ए की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताएं उपवास ग्लाइसेमिया और ग्लाइकोसिलेटेड हीमोग्लोबिन के प्लाज्मा सांद्रता पर निर्भर नहीं करती हैं। दवा का निष्कासन पित्त में अपरिवर्तित होता है, मूत्र में उत्सर्जन होता है<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

उच्चरक्तचापरोधी प्रभावकारिता ए. एआरपी एक संकेतक है जो न केवल उच्च रक्तचाप (रेनोवस्कुलर) के दुर्लभ माध्यमिक रूपों के निदान के लिए आवश्यक है। एआरपी का नैदानिक ​​​​और पूर्वानुमानित महत्व इस प्रकार है: संकेतक अन्य जोखिम कारकों (पुरुष लिंग, धूम्रपान, टाइप 2 मधुमेह, मोटापा (ओब), मेटाबोलिक सिंड्रोम) और लक्ष्य अंग क्षति की उपस्थिति के साथ संयोजन में उच्च रक्तचाप के साथ बढ़ता है। टीओएम) (ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में लगातार कमी); रेनिन एआरपी में वृद्धि आईट्रोजेनिक हो सकती है, जो एसीई अवरोधकों और/या मूत्रवर्धक (लूप, थियाजाइड) द्वारा उकसाई जाती है, जिससे गुर्दे में सोडियम की हानि होती है: आरएएएस की और सक्रियता देखी जाती है, जिससे रक्तचाप पर नियंत्रण का नुकसान होता है और सीएचएफ की प्रगति होती है; एआरपी में वृद्धि हमेशा पीओएम के बढ़ने और संभावित रूप से घातक कार्डियोवैस्कुलर (सीवी) और गुर्दे की जटिलताओं का कारण बनती है; बढ़ा हुआ एआरपी पीआईआर के औषधीय प्रभाव के लिए एक स्वतंत्र कारक है, जो रक्तचाप में कमी और पीओएम की प्रगति को रोकना संभव बनाता है। ए. मोनोथेरेपी और अन्य दवाओं के संयोजन में एक प्रभावी एंटीहाइपरटेन्सिव दवा की भूमिका का दावा कर सकता है। पीआईआर के उपयोग के लिए संकेत हैं: उच्च रक्तचाप के हाइपररेनिन वेरिएंट, नॉर्मोरेनिन उच्च रक्तचाप, जिसमें प्रोरेनिन और प्रोरेनिन रिसेप्टर्स की मध्यस्थता सक्रियण से ऊतक विनाश होता है। पीआईआर को न केवल नवीकरणीय उच्च रक्तचाप और सीएचएफ के लिए संकेत दिया गया है, बल्कि प्रोरेनिन की बढ़ी हुई प्लाज्मा सांद्रता (सहानुभूति तंत्रिका तंत्र के अतिसक्रियण के साथ उच्च रक्तचाप, चयापचय सिंड्रोम, टाइप 2 मधुमेह, रजोनिवृत्ति) के लिए भी संकेत दिया गया है।

मोनोथेरेपी ए हल्के से मध्यम उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में डायस्टोलिक रक्तचाप (डीबीपी) और सिस्टोलिक रक्तचाप (एसबीपी) में खुराक पर निर्भर कमी प्रदान करती है। 8-सप्ताह के प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन में I-II डिग्री (सेंट) के उच्च रक्तचाप वाले 672 रोगियों में ए की प्रभावकारिता और सुरक्षा के मूल्यांकन से एसबीपी और डीबीपी में खुराक पर निर्भर कमी का पता चला। ए का उच्चरक्तचापरोधी प्रभाव इसके बंद होने के बाद दो सप्ताह तक बना रहा; ए को अच्छी तरह से सहन किया गया था; प्रतिकूल घटनाओं की आवृत्ति प्लेसीबो से भिन्न नहीं थी। ए - व्यापार नाम रासिलेज़ (पी) - 150 मिलीग्राम की खुराक पर एसबीपी 13 मिमी एचजी कम कर देता है। कला।, और डीबीपी 10.3 मिमी एचजी द्वारा। कला।, और 300 मिलीग्राम की खुराक पर एसबीपी 15 से 22 मिमी एचजी तक कम हो जाता है। कला। (कला के आधार पर। एजी), और डीबीपी - 11 मिमी एचजी तक। कला। ए सुबह के समय रक्तचाप पर नियंत्रण प्रदान करता है। ए के रद्द होने के बाद, कोई "रिबाउंड" घटना नहीं होती है। 8481 रोगियों सहित नैदानिक ​​​​परीक्षणों का एकत्रित विश्लेषण। ए मोनोथेरेपी या प्लेसिबो के साथ इलाज करने पर पता चला कि 150 या 300 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर ए की एक खुराक से एसबीपी में 12.5 और 15.2 मिमी एचजी की कमी हुई। कला। क्रमशः 5.9 मिमी एचजी की कमी के साथ तुलना की गई। कला। प्लेसिबो प्राप्त करने वाले रोगियों में (पी<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

2009 में, एक बहुकेंद्रीय नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण के परिणाम प्रकाशित किए गए थे, जिसमें 1124 उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में ए और एचसीटीजेड (प्रारंभिक एंटीहाइपरटेंसिव थेरेपी) की प्रभावकारिता की तुलना की गई थी; यदि आवश्यक हो, तो इन दवाओं में एम्लोडिपिन मिलाया गया। मोनोथेरेपी अवधि (सप्ताह 12) के अंत तक, यह स्पष्ट हो गया कि ए एचसीटीजेड (-17.4/-12.2 मिमी एचजी बनाम -14.7/-10.3 मिमी एचजी एचजी, आर) की तुलना में रक्तचाप में अधिक स्पष्ट कमी लाता है।<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

ए. की रक्तचाप को कम करने और एल्बुमिनुरिया को कम करने की क्षमता स्थापित की गई है। उच्च रक्तचाप के साथ मधुमेह अपवृक्कता वाले 599 रोगियों में एवीओआईडी अध्ययन में, एल्बुमिनुरिया (एल्ब्यूमिन/मूत्र क्रिएटिनिन के अनुपात द्वारा) पर लोसार्टन और ए की अधिकतम खुराक के संयोजन के प्रभाव का मूल्यांकन किया गया था। लोसार्टन (100 मिलीग्राम/दिन) में ए (300 मिलीग्राम/दिन) मिलाने से मूत्र एल्ब्यूमिन/क्रिएटिनिन अनुपात में पूरे समूह में 20% (100%) और 24.7% की उल्लेखनीय कमी आई। 50% या अधिक. लोसार्टन + प्लेसिबो समूह में, केवल 12.5% ​​रोगियों में मूत्र एल्ब्यूमिन/क्रिएटिनिन अनुपात में 50% या उससे अधिक की कमी हासिल की गई (पी)<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

और उच्च रक्तचाप की संयुक्त चिकित्सा के साथ।हल्के से मध्यम उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में बिना और साथ में A. + HCTZ DBP और SBP में महत्वपूर्ण कमी प्रदान करता है। अन्य एचसीटीजेड संयोजनों की तुलना में अधिक मरीज़ ए + एचसीटीजेड संयोजन के साथ बीपी नियंत्रण प्राप्त करते हैं। उच्च रक्तचाप और डीएम वाले रोगियों में, ए + रामिप्रिल मोनोथेरेपी के दोनों घटकों की तुलना में रक्तचाप को काफी बेहतर ढंग से कम करता है। ए रामिप्रिल की तुलना में काफी बेहतर रक्तचाप नियंत्रण प्रदान करता है। हल्के से मध्यम उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, ए + वाल्सार्टन मोनोथेरेपी के दोनों घटकों की तुलना में रक्तचाप को काफी बेहतर ढंग से कम करता है। 5 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर एम्लोडिपाइन के साथ मिलाने पर रक्तचाप काफी कम हो जाता है। 5 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर एम्लोडिपाइन की तुलना में ए रक्तचाप नियंत्रण के स्तर को बढ़ाता है। A. ± HCTZ उच्च रक्तचाप के दीर्घकालिक उपचार में प्रभावी हैं। ए + वाल्सार्टन ± एचसीटीजेड दीर्घकालिक एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता प्रदान करता है (चिकित्सा के 6 महीने का अंतरिम विश्लेषण)।

2009 में, ALTITUDE (कार्डियो-रीनल एंडपॉइंट्स का उपयोग करके टाइप 2 मधुमेह में एलिसिरिन ट्रायल) अध्ययन (एस्पायर हायर प्रोग्राम का हिस्सा) का डिज़ाइन प्रकाशित किया गया था, जो ए और मानक के संयोजन का उपयोग करके आरएएएस की दोहरी नाकाबंदी के प्रभाव का अध्ययन करता है। सीवीसी और गुर्दे की जटिलताओं के उच्च जोखिम वाले मधुमेह टाइप 2 के रोगियों में थेरेपी (एसीई अवरोधक या एआरबी), आंशिक रूप से आरडीए में वृद्धि के कारण। इस अध्ययन का प्राथमिक लक्ष्य संयुक्त अंत बिंदु (हृदय मृत्यु और जटिलताओं: सफल पुनर्जीवन, गैर-घातक एमआई, गैर-घातक स्ट्रोक, सीएचएफ के कारण अनियोजित अस्पताल में भर्ती) पर प्रभाव पर मानक चिकित्सा में ए जोड़ने की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करना है; अंतिम चरण की गुर्दे की विफलता का विकास, सीरम क्रिएटिनिन का दोगुना होना, गुर्दे की क्षति से संबंधित कारणों से मृत्यु)। यह अध्ययन लगभग 4 वर्षों तक चलना चाहिए, और इसके परिणाम टाइप 2 मधुमेह में कार्डियोरेनल सिंड्रोम की प्रगति को रोकने के लिए एसीई अवरोधक या एआरबी के साथ ए के संयोजन के उपयोग को उचित ठहराने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं। ए की सबसे बड़ी दक्षता उच्च रक्तचाप के उन प्रकारों में उम्मीद की जा सकती है, जिनमें एआरपी (उभरते आवश्यक उच्च रक्तचाप, ओबीजे, मेटाबोलिक सिंड्रोम, टाइप 2 मधुमेह, क्रोनिक रीनल फेल्योर) को बढ़ाने की प्रवृत्ति होती है। उपचार के पहले चरण में पहले से ही उच्च रक्तचाप वाले अधिकांश रोगियों को संयुक्त एंटीहाइपरटेंसिव थेरेपी की आवश्यकता होती है और, जैसा कि हाल ही में प्रकाशित नैदानिक ​​​​परीक्षणों में से एक में दिखाया गया है, संयोजनों के हिस्से के रूप में, ए प्रारंभिक एआरपी की परवाह किए बिना अपनी गतिविधि बरकरार रखता है। उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में एआरपी में वृद्धि को एक नैदानिक ​​​​मार्कर और संभावित घातक सीवी घटनाओं के लिए एक स्वतंत्र जोखिम कारक के रूप में माना जाता है। एआरपी का फार्माकोलॉजिकल मॉड्यूलेशन गुर्दे की क्षति, चयापचय सिंड्रोम और मोटापे से जुड़े एएच वाले रोगियों में सीवीडी के जोखिम को प्रबंधित करने के लिए सबसे आशाजनक दृष्टिकोणों में से एक है। . एवीओआईडी अध्ययन (मधुमेह में प्रोटीनुरिया के मूल्यांकन में एलिसिरिन) (एस्पायर हायर प्रोग्राम का हिस्सा) को विभिन्न स्थितियों में लक्ष्य अंग सुरक्षा में एक विशेष एंटीहाइपरटेन्सिव दवा की क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जिसमें संभावित रूप से घातक होने का बहुत अधिक जोखिम होता है। जटिलताएँ (एलवी हाइपरट्रॉफी, टाइप 2 डीएम)। , एचएसएन)। अंतरिम परिणाम बताते हैं कि रेनिन की प्रत्यक्ष ए-नाकाबंदी दीर्घकालिक पूर्वानुमान में सुधार के लिए सबसे उपलब्ध रणनीतियों में से एक है। ALLAY (द एलिसिरिन लेफ्ट वेंट्रिकुलर असेसमेंट ऑफ हाइपरट्रॉफी) अध्ययन में, A ने उच्च रक्तचाप और अधिक वजन वाले रोगियों में, LV मायोकार्डियम के द्रव्यमान सूचकांक में कमी का कारण बना, जो इसकी हाइपरट्रॉफी के प्रतिगमन को दर्शाता है। ए और लोसार्टन के संयोजन ने अकेले लोसार्टन की तुलना में एलवी मायोकार्डियम के द्रव्यमान सूचकांक में 20% की अतिरिक्त कमी प्रदान की, लेकिन यह अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण मूल्य तक नहीं पहुंच सका। एएलओएफटी अध्ययन (एलिस्किरेन ऑब्जर्वेशन ऑफ हार्ट फेलियर ट्रीटमेंट स्टडी) के परिणामों के अनुसार, खराब पूर्वानुमान (नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के प्लाज्मा एकाग्रता में लगातार वृद्धि) और उच्च रक्तचाप के संकेतों के साथ सीएचएफ के लिए मानक उपचार आहार में ए को शामिल करने से अनुपात में और सुधार हुआ है। माइट्रल छिद्र और ट्रांसमिट्रल रक्त प्रवाह के क्षेत्र में माइट्रल रिगर्जेटेशन के परिमाण का। ए के लिए धन्यवाद, मैलाडेप्टिव न्यूरोहुमोरल सक्रियण (मस्तिष्क नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के प्लाज्मा स्तर और इसके एन-एमिनोटर्मिनल अग्रदूत (एनटी-प्रो बीएनपी), मूत्र एल्डोस्टेरोन एकाग्रता, एआरपी) के मार्करों की एकाग्रता में कमी हासिल करना संभव था। गुर्दे की क्षति के विकास को रोकने के उद्देश्य से ए के उपयोग की संभावनाएं इसकी उच्च सुरक्षा से निर्धारित होती हैं, जो स्पष्ट रूप से क्रिएटिनिनमिया और पोटेशियम बढ़ने के कम जोखिम के कारण अन्य आरएएएस ब्लॉकर्स (एसीई अवरोधक, एआरबी और एल्डोस्टेरोन विरोधी) से काफी बेहतर है। मुख्य रूप से मूत्र के बजाय पित्त में उत्सर्जित, ए अपने एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव को बरकरार रखता है लेकिन ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में लगातार कमी वाले रोगियों में गुर्दे के कार्य को ख़राब नहीं करता है। यह नेफ्रोलॉजी में है कि एक साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं के कई वर्गों की मदद से आरएएएस की आक्रामक नाकाबंदी अंतिम चरण की गुर्दे की विफलता को रोकने के मामले में प्रभावी हो सकती है। ए एल्बुमिनुरिया (प्रत्येक दवा के साथ मोनोथेरेपी से काफी बेहतर) और रोगियों के एक समूह में गुर्दे के कार्य में अपरिवर्तनीय गिरावट की संभावना को कम करता है (प्रोटीनमेह> 1 ग्राम / दिन), जैसा कि COOPERATE अध्ययन में दिखाया गया है (एंजियोटेंसिन का संयोजन उपचार) -II रिसेप्टर अवरोधक और गैर-मधुमेह गुर्दे की बीमारी में एंजियोटेंसिन-कन्वर्टिंग-एंजाइम अवरोधक)। ONTARGET अध्ययन (OngoiNg Telmisartan अकेले और रामिप्रिल ग्लोबल एंडपॉइंट ट्रायल के साथ संयोजन में) से पता चला है कि ACE अवरोधकों और ARBs का संयोजन धमनी हाइपोटेंशन और हाइपरकेलेमिया की अधिक संभावना से जुड़ा है, और, इन दवाओं के साथ मोनोथेरेपी की तुलना में, एक के साथ जुड़ा हुआ है। कार्यक्रम हेमोडायलिसिस की शुरुआत की आवृत्ति में वृद्धि और पीओएम के साथ उच्च जोखिम वाले रोगियों में क्रिएटिनिनमिया दोगुना हो गया है। ए के नेफ्रोप्रोटेक्टिव गुणों के प्रदर्शन की वस्तुएँ निम्नलिखित नैदानिक ​​​​स्थितियाँ हो सकती हैं: उच्च रक्तचाप / चयापचय सिंड्रोम या एल्बुमिनुरिया के साथ टाइप 2 मधुमेह; एएच ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में लगातार कमी के साथ जुड़ा हुआ है; प्रोटीनुरिया (नेफ्रोटिक सहित) और इसके बिना क्रोनिक किडनी रोग में उच्च रक्तचाप (उदाहरण के लिए, ट्यूबलो-इंटरस्टिशियल नेफ्रोपैथी); विभिन्न मूल के नवीकरणीय उच्च रक्तचाप; जिन रोगियों में, विभिन्न कारणों से, एसीई इनहिबिटर या एआरबी का उपयोग करने पर क्रिएटिनिनमिया या हाइपरकेलेमिया में वृद्धि होती है; टर्मिनल क्रोनिक रीनल फेल्योर, जिसमें प्रोग्राम हेमोडायलिसिस या स्थायी आउट पेशेंट पेरिटोनियल डायलिसिस से इलाज किया गया शामिल है; किडनी प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ता।

उच्चरक्तचापरोधी दवाओं (एआईडी) की एक नई श्रेणी में पीओएम की प्रगति को धीमा करने के लिए साक्ष्य की मात्रा बढ़ाने के लिए अधिक शोध की आवश्यकता है।

ए, स्पष्ट रूप से, उच्च रक्तचाप से पीड़ित रोगियों की अधिकांश श्रेणियों के लिए संकेत दिया गया है, और यह परिस्थिति संयोजन चिकित्सा के लिए एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं के एक अतिरिक्त वर्ग के रूप में उच्च रक्तचाप के निदान और उपचार (चौथे संशोधन, 2010) के लिए उच्च रक्तचाप पर रूसी सिफारिशों में परिलक्षित होती है। गुर्दे की क्षति के विकास के साथ, ए अंतिम चरण की गुर्दे की विफलता को रोकने और इन रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार करने में प्रभावी हो सकता है।

पर। आंद्रेइचेव, जेड.एम. गैलीवा

कज़ान राज्य चिकित्सा विश्वविद्यालय

आंद्रेइचेव नेल अलेक्जेंड्रोविच - चिकित्सा विज्ञान के उम्मीदवार, एसोसिएट प्रोफेसर, फैकल्टी थेरेपी और कार्डियोलॉजी विभाग

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03.07.2012

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धमनी उच्च रक्तचाप (उच्च रक्तचाप) में रक्त में रेनिन एंजाइम की मात्रा बढ़ जाती है। इससे शरीर के रक्त और ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 प्रोटीन की मात्रा में लगातार और लंबे समय तक वृद्धि होती है। एंजियोटेंसिन 2 में वासोकोनस्ट्रिक्टिव प्रभाव होता है, शरीर में सोडियम और जल प्रतिधारण को बढ़ावा देता है, जिससे रक्तचाप में वृद्धि होती है। लंबे समय तक रक्त और ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 का उच्च स्तर रक्तचाप यानी धमनी उच्च रक्तचाप में लगातार वृद्धि का कारण बनता है। रेनिन अवरोधक - एक दवा जो रेनिन के साथ मिलती है, जिसके परिणामस्वरूप रेनिन बेअसर हो जाता है और एंजाइमेटिक गतिविधि खो देता है। यह परस्पर संबंधित होकर रक्त और ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 के स्तर में कमी की ओर जाता है - रक्तचाप में कमी के लिए।

AT2 में वासोकोनस्ट्रिक्टिव प्रभाव होता है, जो शरीर में सोडियम और पानी की अवधारण को बढ़ावा देता है। इससे परिसंचारी रक्त की मात्रा में वृद्धि और वृद्धि होती है। दूसरे, हृदय संकुचन की शक्ति में वृद्धि होती है। यह सब कुल मिलाकर सिस्टोलिक (ऊपरी) और डायस्टोलिक (निचला) दोनों में (बीपी) में वृद्धि का कारण बनता है। रक्त में रेनिन का स्तर जितना अधिक होगा, रक्त में AT2 का स्तर जितना अधिक होगा, रक्तचाप उतना ही अधिक होगा।

एंजाइमेटिक परिवर्तनों का क्रम: रेनिन + एंजियोटेंसिनोजेन = एंजियोटेंसिन 1 + एसीई = एंजियोटेंसिन 2, कहलाता है रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली (आरएएस)या रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस). आरएएस की सक्रियता (बढ़ी हुई गतिविधि) से तात्पर्य रेनिन, एटी2 के रक्त स्तर में वृद्धि से है।

रक्त में रेनिन का उच्च स्तर रक्त और ऊतकों में AT2 के स्तर में वृद्धि का कारण बनता है। लंबे समय तक रक्त और ऊतकों में AT2 का उच्च स्तर रक्तचाप में लगातार वृद्धि का कारण बनता है, अर्थात -।

रक्त में रेनिन के स्तर में कमी से रक्त और ऊतकों में AT2 के स्तर में कमी होती है - रक्तचाप में कमी होती है।

रेनिन अवरोधक- एक औषधीय पदार्थ जो रेनिन के साथ संयोजन में प्रवेश करता है, जिसके परिणामस्वरूप रेनिन बेअसर हो जाता है, अपनी एंजाइमेटिक गतिविधि खो देता है, और रक्त में रेनिन की एंजाइमेटिक गतिविधि कम हो जाती है। रेनिन अवरोधक से बंधा रेनिन एंजियोटेंसिनोजेन को एटी1 में विभाजित करने की अपनी क्षमता खो देता है। इसी समय, रक्त और ऊतकों में एटी2 के स्तर में परस्पर कमी होती है - रक्तचाप में कमी, आरएएस की गतिविधि में कमी, रक्त प्रवाह में सुधार, अंगों और ऊतकों को रक्त की आपूर्ति शरीर।

एलिसिरिनवर्तमान में यह पहला और एकमात्र रेनिन अवरोधक है जिसके साथ नैदानिक ​​​​परीक्षणों के सभी चरण किए गए हैं और जिसे 2007 से धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए अनुशंसित किया गया है।

औषधीय पदार्थ एलिसिरिनव्यापार (वाणिज्यिक) नामों के तहत फार्मास्युटिकल उद्योग द्वारा उत्पादित:

1. रसिलेज़एक साधारण दवा के रूप में जिसमें केवल एक दवा पदार्थ होता है - एलिसिरिन;
2. को रसिलेज़एक संयुक्त (जटिल) दवा के रूप में जिसमें दो दवाएं शामिल हैं: रेनिन अवरोधक एलिसिरिन और मूत्रवर्धक दवा हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड (सैलूरेटिक, थियाजाइड मूत्रवर्धक)।

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