Mechanizm działania adrenomimetyków B2. Leki rozkurczające oskrzela stosowane w doraźnym leczeniu astmy oskrzelowej u dzieci

Adrenomimetyki stanowią dość dużą grupę środków farmakologicznych stymulujących receptory adrenergiczne zlokalizowane w ścianach naczyń krwionośnych i tkankach narządów.

Skuteczność ich oddziaływania polega na wzbudzeniu cząsteczek białek, co prowadzi do zmiany procesów metabolicznych i odchyleń w funkcjonowaniu poszczególnych narządów i struktur.

Co to są receptory adrenergiczne?

Absolutnie wszystkie tkanki ciała zawierają adrenoreceptory, które są specyficznymi cząsteczkami białka na błonach komórkowych.

Pod wpływem adrenaliny, zwężenia lub tętniaka ścian naczyń krwionośnych może wystąpić wzrost napięcia lub rozluźnienie tkanek mięśni gładkich. Adrenomimetyk pomaga zmienić wydzielanie śluzu z gruczołów, poprawić przewodzenie impulsów elektrycznych i zwiększyć napięcie włókien mięśniowych itp.

Porównawczy wpływ adrenomimetyków na adrenoreceptory przedstawiono w poniższej tabeli.

Różnorodność adrenoreceptorów	Wpływ adrenomimetyków
Alfa 1	Zlokalizowane są w małych tętnicach, a reakcja na noradrenalinę prowadzi do zwężenia ścian naczyń krwionośnych i zmniejszenia przepuszczalności małych naczyń włosowatych. Receptory te są również zlokalizowane w tkankach mięśni gładkich. Dzięki działaniu stymulującemu następuje wzrost źrenicy, wzrost ciśnienia krwi, zatrzymanie moczu, zmniejszenie obrzęku i siła procesu zapalnego.
Alfa 2	Receptory A2 są wrażliwe na działanie adrenaliny i noradrenaliny, jednak ich aktywacja prowadzi do zmniejszenia produkcji adrenaliny. Wpływ na cząsteczki alfa2 prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi, zwiększenia przepuszczalności naczyń i poszerzenia ich światła
betta-1	Znajdują się one głównie w jamie serca i nerek, reagując na działanie noradrenaliny. Ich pobudzenie prowadzi do zwiększenia liczby skurczów serca, a także zwiększenia bicia i zwiększenia tętna.
Beta 2	Zlokalizowane bezpośrednio w oskrzelach, jamie wątroby i macicy. Stymulując witaminę B2, syntetyzuje się noradrenalinę, rozszerzając oskrzela i aktywując tworzenie glukozy w wątrobie, a także łagodzi skurcze
Beta 3	Zlokalizowane są w tkance tłuszczowej i wpływają na rozkład komórek tłuszczowych z wydzieleniem ciepła i energii

Fotoschemat – lokalizacja adrenoreceptorów

Klasyfikacja adrenomimetyków ze względu na mechanizm działania

Adrenomimetyki klasyfikuje się ze względu na mechanizm działania leków na organizm człowieka.

Wyróżnia się następujące typy:

• akcja bezpośrednia- niezależnie działają na receptory, takie jak katecholaminy wytwarzane przez organizm ludzki;
• Działanie pośrednie- prowadzą do pojawienia się katecholamin, które organizm sam wytwarza;
• akcja mieszana- połączyć oba powyższe czynniki.

Ponadto adrenomimetyki o działaniu bezpośrednim mają własną klasyfikację (alfa i beta), co pomaga je rozdzielić według składników leków stymulujących adrenoreceptory.

Lista leków

Pobudzające receptory adrenergiczne	Lista leków
Alfa 1	Chlorowodorek fenylefryny (metazon)
	Midodryna (Gutron)
Alfa 2	Ksylometazolina (Galazolina)
	Nafazolina (naftyzyna)
	Oksymetazolina (Nazivin)
	Klonidyna (Klonidyna)
A-1, A-2, B-1, B2	Epinefryna (chlorowodorek adrenaliny lub wodorowinian)
A-1, A-2, B-1	Noradrenalina (wodorowinian noradrenaliny)

Wskazania do stosowania

Główne czynniki, w których przepisywane są adrenomimetyki to:

• Zapalenie błon śluzowych zatok nosowych, oczu, jaskra;
• Patologie układu oddechowego ze zwężeniem oskrzeli i astmą oskrzelową;
• Znieczulenie miejscowe;
• Zakończenie kurczliwości struktur serca;
• Nagły spadek ciśnienia krwi;
• warunki szoku;
• niewydolność serca;
• Śpiączka hipoglikemiczna.

Jakie są specjalne adrenomimetyczne środki działania pośredniego?

Stosuje się nie tylko środki bezpośrednio związane z receptorami adrenergicznymi, ale także inne, mające działanie pośrednie, blokujące procesy rozkładu adrenaliny i noradrenaliny, obniżając niepotrzebne adrenomimetyki.

Najpopularniejszymi lekami pośrednimi są imipramina i efedryna.

Przez podobieństwo działania do leku adrenalina porównuje się efedrynę, której zaletą jest możliwość stosowania bezpośrednio w jamie ustnej, a działanie jest znacznie dłuższe.

Charakterystyczną cechą Adrenaliny jest pobudzenie receptorów mózgowych, co spowodowane jest wzrostem napięcia ośrodka oddechowego.

Taki lek jest przepisywany w celu zapobiegania astmie oskrzelowej, przy obniżonym ciśnieniu, stanach wstrząsu, a także jest stosowany w leczeniu nieżytu nosa w leczeniu miejscowym.

Niektóre rodzaje adrenomimetyków mogą przenikać przez barierę krew-mózg i działać na nie miejscowo, co pozwala na ich zastosowanie w psychoterapii, jako leków przeciwdepresyjnych.

Powszechnie przepisywane są inhibitory monoaminooksydazy, które zapobiegają deformacji amin endogennych, noradrenaliny i serotoniny, zwiększając ich liczbę na receptorach adrenergicznych.

Zdjęcie działania rozszerzającego oskrzela adrenomimetyków

W leczeniu stanów depresyjnych stosuje się Tetrindol, Moklobemid i Nialamid.

Co to są nieselektywne adrenomimetyki?

Preparaty tej postaci mają właściwość wzbudzania zarówno receptorów alfa, jak i beta, wywołując szereg odchyleń w większości tkanek organizmu. Nieselektywnym adrenomimetykiem jest zarówno epinefryna, jak i norepinefryna.

Pierwsza z nich, Adrenalina, pobudza wszystkie rodzaje receptorów.

Jego główne działania wpływające na strukturę osoby to:

• Zwężenie ścian naczyń krwionośnych skóry i błon śluzowych, rozszerzenie ścian naczyń mózgowych, tkanek mięśniowych i naczyń struktury serca;
• Wzrost liczby funkcji skurczowych i siły skurczów mięśnia sercowego;
• Zwiększenie wymiaru oskrzeli, zmniejszenie tworzenia się wydzieliny śluzowej przez gruczoły oskrzelowe, usunięcie obrzęków.

Ten nieselektywny agonista receptorów adrenergicznych stosowany jest w leczeniu doraźnym w okresie alergii, stanów wstrząsowych, z ustaniem skurczów serca, śpiączką hipoglikemiczną. Do środków znieczulających dodaje się adrenalinę, aby wydłużyć czas ich działania.

Działanie noradrenaliny w większości jest podobne do skuteczności adrenaliny, ale jej nasilenie jest mniejsze. Oba leki mają taki sam wpływ na tkankę mięśni gładkich i procesy metaboliczne.

Noradrenalina pomaga zwiększyć siłę skurczu mięśnia sercowego, zwężać naczynia krwionośne i podnosić ciśnienie krwi, ale liczba skurczów mięśnia sercowego może się zmniejszyć, co jest spowodowane stymulacją innych receptorów komórkowych w tkankach serca.

Głównymi czynnikami, w których stosowana jest noradrenalina, są stany szokowe, sytuacje traumatyczne i zatrucia toksynami, gdy spada ciśnienie krwi.

Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ istnieje ryzyko progresji ataku hipotonicznego, niewydolności nerek (w przypadku przedawkowania), śmierci tkanek skóry w miejscu wstrzyknięcia, konsekwencji zwężenia małych naczyń włosowatych.

Adrenalina i norepinefryna

Jaki jest efekt leczenia agonistami alfa-adrenergicznymi?

Ta podgrupa leków to leki działające głównie na receptory alfa-adrenergiczne.

Tutaj następuje podział na dwie kolejne podgrupy: selektywną (wpływa na 1 gatunek) i nieselektywną (wpływa na oba typy receptorów alfa).

Do leków nieselektywnych zalicza się noradrenalinę, która oprócz receptorów alfa pobudza także receptory beta.

Leki alfa-1-adrenergiczne obejmują Midodrine, Ethylephrine i Mezaton. Leki te dobrze wpływają na warunki szoku, zwiększając napięcie naczynia, zwężając małe naczynia, co prowadzi do ich stosowania w warunkach obniżonego ciśnienia i szoku.

Leki wywołujące pobudzenie receptorów alfa-2-adrenergicznych są dość powszechne, ponieważ możliwe jest ich stosowanie miejscowe. Najczęściej: Vizin, Naftyzyna, Ksylometazolina i Galazolina.

Stosowane są w leczeniu ostrych stanów zapalnych zatok i oczu. Wskazaniami do stosowania są nieżyt nosa pochodzenia zakaźnego lub alergicznego, zapalenie spojówek, zapalenie zatok.

Leki te są bardzo poszukiwane, ponieważ efekt pojawia się wystarczająco szybko i łagodzi zatkany nos pacjenta. Jednak przy długotrwałym stosowaniu lub przedawkowaniu może wystąpić uzależnienie i zanik błon śluzowych, których nie można już zmienić.

Ponieważ przy stosowaniu tych leków dochodzi do miejscowego podrażnienia i zaniku błon śluzowych, a także wzrostu ciśnienia krwi, zaburzeń rytmu skurczów serca, zabrania się ich stosowania przez dłuższy czas.

W przypadku niemowląt, pacjentów z nadciśnieniem, chorych na cukrzycę i jaskrę takie leki mają przeciwwskazania do stosowania.

Dla dzieci przygotowywane są specjalne krople z mniejszą dawką adrenomimetyków, ale ważne jest również, aby stosować je zgodnie z zalecanym dawkowaniem.

Selektywne adrenomimetyki alfa-2 o działaniu ośrodkowym działają ogólnoustrojowo na organizm. Są w stanie przejść przez barierę krew-mózg i stymulować adrenoreceptory mózgu.

Wśród tych leków najczęstsze są Clonidine, Katapresan, Dopegyt, Methyldop, które są stosowane w leczeniu nadciśnienia.

Mają następujący efekt:

• Zmniejsz produkcję wody w jelicie cienkim;
• Mają działanie uspokajające i przeciwbólowe;
• Zmniejsz ciśnienie krwi i tętno;
• Przywróć rytm serca;
• Zmniejsz produkcję śliny i łez.

Leczenie alfa-agonistami

Co jest specjalnego w agonistach beta-adrenergicznych?

Receptory beta zlokalizowane są w większym stopniu w jamie serca (beta-1) oraz w tkance mięśni gładkich oskrzeli, ścian naczyń, pęcherza moczowego i macicy (beta-2). Grupa ta może oddziaływać zarówno na jeden receptor (selektywny), jak i nieselektywny – stymulując kilka receptorów jednocześnie.

Adrenostymulatory z tej grupy mają taki mechanizm działania - aktywują ściany naczyń i narządy.

Skuteczność ich działania polega na zwiększeniu liczby i siły skurczów wszystkich elementów strukturalnych serca, podniesieniu ciśnienia krwi, a także poprawie przewodnictwa impulsów elektrycznych.

Leki z tej grupy skutecznie rozluźniają tkankę mięśni gładkich macicy i oskrzeli, dlatego są dość skutecznie stosowane w leczeniu zwiększonego napięcia tkanki mięśniowej macicy w okresie rodzenia dziecka, ryzyka poronienia i leczenia astmy.

Selektywny agonista beta-1 – Dobutamina, stosowany w krytycznych stanach układu sercowego. Stosowany jest w przypadku ostrej lub przewlekłej niewydolności serca, której organizm nie jest w stanie samodzielnie zrekompensować.

Selektywne adrenomimetyki beta-2 zyskały wystarczającą popularność. Leki tego rodzaju pomagają rozluźnić tkankę mięśni gładkich oskrzeli, dlatego nazywane są lekami rozszerzającymi oskrzela.

Leki z tej grupy charakteryzują się szybką skutecznością i mogą być stosowane w leczeniu astmy, szybko łagodząc objawy duszności. Najpopularniejszymi lekami są terbutalina i salbutamol, które są wytwarzane w postaci inhalatorów.

Leków tych nie należy stosować długo i w dużych dawkach, ponieważ mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca, nudności i odruchy wymiotne.

Preparaty długo działające (Volmax, Salmeterol) mają znaczną zaletę w porównaniu z wyżej wymienionymi lekami: można je stosować przez długi czas i działają zapobiegawczo, zapobiegając wystąpieniu objawów braku powietrza.

Najdłużej działa Salmeterol, który utrzymuje się przez dwanaście godzin lub dłużej. Narzędzie ma właściwość powtarzalnej stymulacji adrenoreceptora.

Ginipral jest przepisywany w celu zmniejszenia napięcia mięśni macicy, z ryzykiem przedwczesnego porodu, naruszenia jego funkcji skurczowej podczas skurczów z ryzykiem ostrego głodu tlenu u płodu. Działania niepożądane mogą obejmować zawroty głowy, drżenie, nieregularne bicie serca, czynność nerek i niskie ciśnienie krwi.

Nieselektywnymi beta-agonistami są isadryna i orcyprenalina, które stymulują zarówno receptory beta-1, jak i beta-2.

Pierwszy z nich, Isadrin, stosuje się w terapii doraźnej w patologiach serca w celu zwiększenia częstotliwości skurczów serca przy znacznym niskim ciśnieniu lub blokadzie drogi przedsionkowo-komorowej.

Wcześniej lek był przepisywany na astmę, ale obecnie, ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na serce, preferuje się selektywnych agonistów beta-2. Jego przeciwwskazaniem jest niedokrwienie serca, a patologia ta towarzyszy astmie u osób starszych.

Drugi z nich, Orciprenalina, jest przepisywany w leczeniu niedrożności oskrzeli w astmie, w nagłych przypadkach patologii serca - patologicznie zmniejszonej liczby skurczów serca, blokady dróg przedsionkowo-komorowych lub zatrzymania akcji serca.

W jaki sposób adrenomimetyki wprowadzane są do organizmu?

Preparaty z tej grupy działają bezpośrednio lub pośrednio na całe narządy organizmu człowieka, w budowie których znajdują się tkanki mięśniowe.

Leki można wprowadzać do organizmu na różne sposoby:

• Wprowadzenie adrenaliny do mięśnia skutecznie zwiększa tempo ciśnienia krwi;
• Miejscowe podawanie leków polega na stosowaniu następujących rodzajów: kropli do oczu, aerozoli, sprayów, maści itp.;

Podawanie dożylne jest równie powszechne, zwłaszcza gdy lek jest pilnie potrzebny.

Dość często leki z tej grupy łączy się ze środkami znieczulającymi w celu uzyskania długotrwałego efektu.

Jakie skutki uboczne mogą wystąpić?

W przypadku niewłaściwego stosowania, przedawkowania lub długotrwałego stosowania blokerów adrenergicznych mogą wystąpić działania niepożądane, w tym:

• pobudzenie psychomotoryczne;
• Niskie ciśnienie;
• Przyzwyczajenie się do składników leku i brak skuteczności działania;
• Kryzys nadciśnieniowy.

Profilaktyka poprawiająca efektywność

• Odpowiednie odżywianie;
• Utrzymanie bilansu wodnego;
• Bardziej aktywny tryb życia;
• Aktywne sporty;
• Wybierz dawkowanie z lekarzem;
• W trakcie leczenia należy regularnie się badać.

Wideo: Adrenomimetyka.

Wniosek

Leki z tej grupy mają doskonałe działanie w terapii szerokiego zakresu patologii. Jednak leki mają osobne skutki uboczne, dlatego adrenomimetyki należy stosować dopiero po wyznaczeniu wykwalifikowanego specjalisty.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów cierpiących na cukrzycę, wyraźne złogi miażdżycowe w naczyniach mózgu, nadciśnienie i patologie tarczycy.

Przed użyciem narkotyków należy skonsultować się z lekarzem.

Nie lecz się samodzielnie i bądź zdrowy!

Adrenomimetyki stanowią dużą grupę leków farmakologicznych, które działają stymulująco na adrenoreceptory zlokalizowane w narządach wewnętrznych i ścianach naczyń. Efekt ich działania zależy od wzbudzenia odpowiednich cząsteczek białka, co powoduje zmianę metabolizmu i funkcjonowania narządów i układów.

Adrenoreceptory występują we wszystkich tkankach organizmu i są to specyficzne cząsteczki białka na powierzchni błon komórkowych. Wpływ na adrenoreceptory adrenaliny i norepinefryny (naturalnych katecholamin organizmu) powoduje różnorodne efekty terapeutyczne, a nawet toksyczne.

Przy stymulacji adrenergicznej może wystąpić zarówno skurcz, jak i rozszerzenie naczyń, rozluźnienie mięśni gładkich lub odwrotnie, skurcz mięśnia poprzecznie prążkowanego. Adrenomimetyki zmieniają wydzielanie śluzu przez komórki gruczołowe, zwiększają przewodność i pobudliwość włókien mięśniowych itp.

Efekty, jakie pośredniczy w działaniu adrenomimetyków, są bardzo zróżnicowane i zależą od rodzaju receptora, który jest w konkretnym przypadku pobudzany. W organizmie znajdują się receptory α-1, α-2, β-1, β-2, β-3. Wpływ i interakcja epinefryny i noradrenaliny z każdą z tych cząsteczek to złożone mechanizmy biochemiczne, nad którymi nie będziemy się rozwodzić, wymieniając jedynie najważniejsze skutki pobudzenia określonych adrenoreceptorów.

Receptory α1 zlokalizowane są głównie na małych naczyniach tętniczych (tętniczkach), a ich pobudzenie prowadzi do skurczu naczyń, zmniejszenia przepuszczalności ścian naczyń włosowatych. Efektem działania leków stymulujących te białka jest wzrost ciśnienia krwi, zmniejszenie obrzęków i nasilenie reakcji zapalnej.

Receptory α2 mają nieco inne znaczenie. Są wrażliwe zarówno na adrenalinę, jak i noradrenalinę, jednak ich połączenie z mediatorem powoduje efekt odwrotny, czyli wiążąc się z receptorem, adrenalina powoduje zmniejszenie jej własnego wydzielania. Oddziaływanie na cząsteczki α2 prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi, rozszerzenia naczyń i zwiększenia ich przepuszczalności.

Serce jest uważane za dominującą lokalizację receptorów β1-adrenergicznych, dlatego efektem ich stymulacji będzie zmiana jego pracy - zwiększone skurcze, wzrost tętna, przyspieszenie przewodzenia wzdłuż włókien nerwowych mięśnia sercowego. Efektem stymulacji β1 będzie także wzrost ciśnienia krwi. Oprócz serca receptory β1 znajdują się w nerkach.

Receptory β2-adrenergiczne występują w oskrzelach, a ich aktywacja powoduje rozszerzenie drzewa oskrzelowego i ustąpienie skurczu. Receptory β3 obecne w tkance tłuszczowej sprzyjają rozkładowi tłuszczu z wydzieleniem energii i ciepła.

Istnieją różne grupy adrenomimetyków: alfa- i beta-agoniści, leki o działaniu mieszanym, selektywne i nieselektywne.

Adrenomimetyki są w stanie wiązać się z samymi receptorami, w pełni odtwarzając działanie endogennych mediatorów (adrenaliny, noradrenaliny) - leków działających bezpośrednio. W pozostałych przypadkach lek działa pośrednio: wzmaga produkcję naturalnych mediatorów, zapobiega ich zniszczeniu i wychwytowi zwrotnemu, co pozwala zwiększyć stężenie mediatora na zakończeniach nerwowych i wzmocnić jego działanie (działanie pośrednie).

Wskazaniami do powołania adrenomimetyków mogą być:

• , nagły spadek ciśnienia krwi, ;
• Astma oskrzelowa i inne choroby układu oddechowego, którym towarzyszy skurcz oskrzeli; ostre procesy zapalne błony śluzowej nosa i oczu, jaskra;
• śpiączka hipoglikemiczna;
• Podanie znieczulenia miejscowego.

Nieselektywne adrenomimetyki

Adrenomimetyki o działaniu nieselektywnym są w stanie pobudzić zarówno receptory alfa, jak i beta, powodując szeroki zakres zmian w wielu narządach i tkankach. Należą do nich epinefryna i norepinefryna.

Adrenalina aktywuje wszystkie typy receptorów adrenergicznych, ale jest uważany głównie za beta-agonistę. Jego główne efekty:

1. Zwężenie naczyń skóry, błon śluzowych, narządów jamy brzusznej i zwiększenie światła naczyń mózgu, serca i mięśni;
2. Zwiększona kurczliwość mięśnia sercowego i częstość akcji serca;
3. Rozszerzenie światła oskrzeli, zmniejszenie tworzenia się śluzu przez gruczoły oskrzelowe, zmniejszenie obrzęku.

Adrenalina wykorzystywana jest głównie w celu zapewnienia pomocy doraźnej i doraźnej. w ostrych reakcjach alergicznych, w tym we wstrząsie anafilaktycznym, zatrzymaniu krążenia (wewnątrzsercowym), śpiączce hipoglikemicznej. Do leków znieczulających dodaje się adrenalinę, aby wydłużyć czas ich działania.

Działanie noradrenaliny jest pod wieloma względami podobne do adrenaliny, ale jest mniej wyraźne. Oba leki w równym stopniu wpływają na mięśnie gładkie narządów wewnętrznych i metabolizm. Norepinefryna zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego, zwęża naczynia krwionośne i zwiększa ciśnienie, ale częstość akcji serca może nawet spaść z powodu aktywacji innych receptorów komórek serca.

Główne zastosowanie noradrenaliny jest ograniczone koniecznością podniesienia ciśnienia krwi w przypadku wstrząsu, urazu, zatrucia. Należy jednak zachować ostrożność ze względu na ryzyko niedociśnienia, niewydolności nerek w przypadku niewłaściwego dawkowania, martwicy skóry w miejscu wstrzyknięcia na skutek zwężenia małych naczyń mikrokrążenia.

Alfa-agoniści

Alfa-agoniści reprezentują leki działające głównie na receptory alfa-adrenergiczne, przy czym są one selektywne (tylko jeden typ) i nieselektywne (działają zarówno na cząsteczki α1, jak i α2). Noradrenalina jest lekiem nieselektywnym, który jednocześnie pobudza receptory beta.

Do selektywnych agonistów alfa1 zalicza się mezaton, etylefrynę, midodrynę. Leki z tej grupy mają dobry efekt przeciwwstrząsowy ze względu na zwiększone napięcie naczyniowe, skurcz małych tętnic, dlatego są przepisywane w przypadku ciężkiego niedociśnienia i wstrząsu. Miejscowemu ich stosowaniu towarzyszy zwężenie naczyń, mogą być skuteczne w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, jaskry.

Stymulatory receptora alfa2 są bardziej powszechne ze względu na możliwość zastosowania głównie lokalnego. Najbardziej znanymi przedstawicielami tej klasy agonistów adrenergicznych są naftyzyna, galazolina, ksylometazolina, vizin. Leki te są szeroko stosowane w leczeniu ostrego zapalenia nosa i oczu. Wskazaniami do ich powołania są alergiczny i zakaźny nieżyt nosa, zapalenie zatok, zapalenie spojówek.

Ze względu na szybko pojawiający się efekt i dostępność tych środków, cieszą się one dużą popularnością jako leki, które pozwalają szybko pozbyć się tak nieprzyjemnego objawu, jak zatkany nos. Należy jednak zachować ostrożność podczas ich stosowania, ponieważ przy nadmiernym i długotrwałym entuzjazmie dla takich kropli rozwija się nie tylko lekooporność, ale także zanikowe zmiany w błonie śluzowej, które mogą być nieodwracalne.

Możliwość wystąpienia odczynów miejscowych w postaci podrażnienia i zaniku błony śluzowej oraz skutków ogólnoustrojowych (wzrost ciśnienia, zmiany rytmu serca) nie pozwala na ich długotrwałe stosowanie, są także przeciwwskazane u niemowląt, osoby z nadciśnieniem, jaskrą i cukrzycą. Oczywiste jest, że zarówno pacjenci z nadciśnieniem, jak i diabetycy nadal stosują te same krople do nosa, co wszyscy inni, jednak powinni zachować szczególną ostrożność. Dla dzieci produkowane są specjalne produkty zawierające bezpieczną dawkę adrenomimetyków, a matki powinny dbać o to, aby dziecko nie otrzymało ich za dużo.

Selektywni agoniści alfa2 o działaniu ośrodkowym mają nie tylko działanie ogólnoustrojowe na organizm, mogą przenikać przez barierę krew-mózg i aktywować adrenoreceptory bezpośrednio w mózgu. Ich główne efekty to:

• i tętno;
• Normalizuj rytm serca;
• Mają działanie uspokajające i wyraźne działanie przeciwbólowe;
• Zmniejsz wydzielanie śliny i płynu łzowego;
• Zmniejsza wydzielanie wody w jelicie cienkim.

Szeroko rozpowszechnione są metylodopa, klonidyna, guanfacyna, katapresan, dopegit które stosuje się w leczeniu. Ich zdolność do ograniczania wydzielania śliny, działania znieczulającego i łagodzącego pozwala na ich stosowanie jako leków dodatkowych podczas znieczulenia oraz jako środki znieczulające do znieczulenia rdzeniowego.

Beta-agoniści

Receptory beta-adrenergiczne zlokalizowane są głównie w sercu (β1) i mięśniach gładkich oskrzeli, macicy, pęcherza moczowego, ścianach naczyń (β2). β-agoniści mogą mieć charakter selektywny, oddziałujący tylko na jeden typ receptora, i nieselektywny.

Mechanizm działania beta-agonistów związany jest z aktywacją receptorów beta w ścianach naczyń i narządach wewnętrznych. Główne działanie tych leków to zwiększenie częstotliwości i siły skurczów serca, zwiększenie ciśnienia, poprawa przewodzenia serca. Agoniści beta-adrenergiczni skutecznie rozluźniają mięśnie gładkie oskrzeli i macicy, dlatego z powodzeniem stosowane są w leczeniu astmy oskrzelowej, zagrożenia poronieniem i zwiększonego napięcia macicy w czasie ciąży.

Do nieselektywnych beta-agonistów zalicza się isadrynę i orcyprenalinę, które stymulują receptory β1 i β2. Isadrynę stosuje się w kardiologii ratunkowej w celu zwiększenia częstości akcji serca w przypadku ciężkiej bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego. Wcześniej był również przepisywany na astmę oskrzelową, ale obecnie, ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, preferuje się selektywnych agonistów beta2. Isadrin jest przeciwwskazany w chorobie niedokrwiennej serca, chorobie często towarzyszącej astmie oskrzelowej u pacjentów w podeszłym wieku.

Orcyprenalina (Alupent) jest przepisywana w leczeniu niedrożności oskrzeli w astmie, w nagłych stanach kardiologicznych - bradykardii, zatrzymaniu akcji serca, blokadzie przedsionkowo-komorowej.

Dobutamina jest selektywnym agonistą receptorów beta1-adrenergicznych. stosowany w stanach nagłych w kardiologii. Wskazany jest w przypadku ostrej i przewlekłej niewyrównanej niewydolności serca.

Powszechne stosowanie selektywnych stymulantów beta2-adrenergicznych. Leki o tym działaniu rozluźniają głównie mięśnie gładkie oskrzeli, dlatego nazywane są również lekami rozszerzającymi oskrzela.

Leki rozszerzające oskrzela mogą działać szybko, wówczas stosuje się je w celu powstrzymania ataków astmy oskrzelowej i pozwalają szybko złagodzić objawy uduszenia. Najpopularniejszy salbutamol to terbutalina, produkowana w postaci inhalacyjnej. Leków tych nie można stosować stale i w dużych dawkach, ponieważ możliwe są działania niepożądane, takie jak tachykardia, nudności.

Długo działające leki rozszerzające oskrzela (salmeterol, volmax) mają zdecydowaną przewagę nad wyżej wymienionymi lekami: można je przepisywać przez długi czas jako podstawowe leczenie astmy oskrzelowej, zapewniają trwały efekt i zapobiegają występowaniu duszności i uduszenia atakują samych siebie.

Salmeterol ma najdłuższy czas działania, sięgający 12 godzin lub więcej. Lek wiąże się z receptorem i jest w stanie go wielokrotnie stymulować, dlatego nie jest konieczne przepisywanie dużej dawki salmeterolu.

Aby zmniejszyć napięcie macicy na ryzyko przedwczesnego porodu, przerwanie jej skurczów podczas skurczów z prawdopodobieństwem ostrego niedotlenienia płodu, przepisano ginpral, który stymuluje receptory beta-adrenergiczne mięśniówki macicy. Skutki uboczne Gipralu mogą obejmować zawroty głowy, drżenie, zaburzenia rytmu serca, czynność nerek, niedociśnienie.

Adrenomimetyka działania pośredniego

Oprócz środków bezpośrednio wiążących się z adrenoreceptorami, istnieją inne, które działają pośrednio, blokując rozpad naturalnych mediatorów (adrenaliny, noradrenaliny), zwiększając ich uwalnianie i zmniejszając wychwyt zwrotny „nadmiaru” adrenostymulatorów.

Wśród pośrednich agonistów adrenergicznych stosuje się efedrynę, imipraminę, leki z grupy inhibitorów monoaminooksydazy. Te ostatnie są przepisywane jako leki przeciwdepresyjne.

Efedryna działa bardzo podobnie do adrenaliny, a jej zaletami są możliwość podawania doustnego i dłuższy efekt farmakologiczny. Różnica polega na stymulującym wpływie na mózg, który objawia się pobudzeniem, wzrostem napięcia ośrodka oddechowego. Efedrynę przepisuje się w celu łagodzenia ataków astmy oskrzelowej, z niedociśnieniem, wstrząsem, możliwe jest miejscowe leczenie nieżytu nosa.

Zdolność niektórych adrenomimetyków do przenikania przez barierę krew-mózg i wywierania na nią bezpośredniego działania pozwala na ich wykorzystanie w praktyce psychoterapeutycznej jako leków przeciwdepresyjnych. Powszechnie przepisywane inhibitory monoaminooksydazy zapobiegają niszczeniu serotoniny, noradrenaliny i innych endogennych amin, zwiększając w ten sposób ich stężenie na receptorach.

Nialamid, tetrindol, moklobemid stosuje się w leczeniu depresji. Imipramina, należąca do grupy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, zmniejsza wychwyt zwrotny neuroprzekaźników, zwiększając stężenie serotoniny, noradrenaliny, dopaminy w miejscu przekazywania impulsów nerwowych.

Adrenomimetyki mają nie tylko dobre działanie terapeutyczne w wielu stanach patologicznych, ale także bardzo niebezpieczne z pewnymi skutkami ubocznymi, w tym zaburzenia rytmu, niedociśnienie lub przełom nadciśnieniowy, pobudzenie psychoruchowe itp., dlatego leki z tych grup należy stosować wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy je stosować ze szczególną ostrożnością u osób cierpiących na cukrzycę, ciężką miażdżycę mózgu, nadciśnienie tętnicze i patologię tarczycy.

Wideo: adrenomimetyka - informacje dla studentów

Każdy lek należy do określonej grupy farmakologicznej. Oznacza to, że niektóre leki mają ten sam mechanizm działania, wskazania do stosowania i skutki uboczne. Jedną z głównych grup farmakologicznych są beta-agoniści. Leki te są szeroko stosowane w leczeniu patologii układu oddechowego i sercowo-naczyniowego.

Co to są agoniści receptora B?

Beta-agoniści to grupa leków stosowanych w leczeniu różnych chorób. W organizmie wiążą się ze specyficznymi receptorami zlokalizowanymi w mięśniach gładkich oskrzeli, macicy, sercu i tkance naczyniowej. Ta interakcja powoduje stymulację komórek beta. W rezultacie aktywowane są różne procesy fizjologiczne. Kiedy agoniści B wiążą się z receptorami, stymulowana jest produkcja takich substancji biologicznych, jak dopamina i adrenalina. Inna nazwa tych związków to beta-agoniści. Ich główne skutki to zwiększenie częstości akcji serca, wzrost ciśnienia krwi i poprawa przewodnictwa oskrzelowego.

Beta-agoniści: działanie w organizmie

Beta-agonistów dzieli się na agonistów B1 i B2. Receptory tych substancji zlokalizowane są w narządach wewnętrznych. Związani z nimi beta-agoniści prowadzą do aktywacji wielu procesów w organizmie. Wyróżnia się następujące działanie agonistów B:

1. Zwiększony automatyzm serca i lepsze przewodzenie.
2. Wzrost pulsu.
3. Przyspieszenie lipolizy. Przy stosowaniu agonistów B1 we krwi pojawiają się wolne kwasy tłuszczowe, będące produktami rozkładu trójglicerydów.
4. Wzrost ciśnienia krwi. Działanie to wynika z stymulacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Wiązanie adrenomimetyków z receptorami B1 prowadzi do wymienionych zmian w organizmie. Znajdują się one w mięśniu sercowym, naczyniach krwionośnych, tkance tłuszczowej i komórkach nerek.

Receptory B2 znajdują się w oskrzelach, macicy, mięśniach szkieletowych i centralnym układzie nerwowym. Ponadto znajdują się w sercu i naczyniach krwionośnych. Beta-2-agoniści powodują następujące skutki:

1. Poprawa przewodnictwa oskrzelowego. Działanie to wynika z rozluźnienia mięśni gładkich.
2. Przyspieszenie glikogenolizy w mięśniach. W rezultacie mięśnie szkieletowe kurczą się szybciej i mocniej.
3. Relaksacja mięśniówki macicy.
4. Przyspieszenie glikogenolizy w komórkach wątroby. Prowadzi to do wzrostu poziomu cukru we krwi.
5. Wzrost częstości akcji serca.

Jakie leki należą do grupy agonistów B?

Lekarze często przepisują beta-agonistów. Leki należące do tej grupy farmakologicznej dzielą się na leki krótko działające i szybko działające. Ponadto izolowane są leki, które mają selektywny wpływ tylko na niektóre narządy. Niektóre leki działają bezpośrednio na receptory B1 i B2. Najbardziej znane leki z grupy beta-agonistów to leki Salbutamol, Fenoterol, Dopamina. B-mimetyczki stosuje się w leczeniu chorób płuc i serca. Ponadto niektóre z nich są stosowane na oddziale intensywnej terapii (lek „Dobutamina”). Rzadziej leki z tej grupy są stosowane w praktyce ginekologicznej.

Klasyfikacja beta-agonistów: rodzaje leków

Beta-agoniści to grupa farmakologiczna obejmująca dużą liczbę leków. Dlatego dzieli się je na kilka grup. Klasyfikacja agonistów B obejmuje:

1. Nieselektywni beta-agoniści. Do tej grupy należą leki „Orcyprenalina” i „Izoprenalina”.
2. Selektywnymi agonistami B1. Znajdują zastosowanie na oddziałach kardiologii i intensywnej terapii. Przedstawicielami tej grupy są leki Dobutamina i Dopamina.
3. Selektywnymi agonistami beta-2. Do tej grupy zaliczają się leki stosowane w chorobach układu oddechowego. Z kolei selektywni agoniści B2 dzielą się na leki krótko działające i leki o działaniu długotrwałym. Pierwsza grupa obejmuje leki „Fenoterol”, „Terbutalin”, „Salbutamol” i „Hexoprenaline”. Leki długo działające to leki Formoterol, Salmeterol i Indakaterol.

Wskazania do stosowania agonistów B

Wskazania do stosowania agonistów B zależą od rodzaju leku. Nieselektywne beta-agoniści obecnie praktycznie nie są stosowane. Wcześniej stosowano je w leczeniu niektórych rodzajów arytmii, pogorszenia przewodzenia serca i astmy oskrzelowej. Lekarze wolą obecnie przepisywać selektywnych agonistów receptorów B. Ich zaletą jest to, że mają znacznie mniej skutków ubocznych. Ponadto leki selektywne są wygodniejsze w użyciu, ponieważ wpływają tylko na niektóre narządy.

Wskazania do powołania agonistów B1:

1. Szok o dowolnej etiologii.
2. Zawalić się.
3. Zdekompensowane wady serca.
4. Rzadko - ciężka choroba niedokrwienna serca.

Agoniści B2 są przepisywani na astmę oskrzelową, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. W większości przypadków leki te stosuje się w postaci aerozoli. Czasami w praktyce ginekologicznej stosuje się lek „Fenoterol”, aby spowolnić poród i zapobiec poronieniu. W tym przypadku lek podaje się dożylnie.

W jakich przypadkach przeciwwskazane są agoniści receptorów B-adrenergicznych?

Agoniści B2 są przeciwwskazani w następujących przypadkach:

1. Nietolerancja na beta-agonistów.
2. Ciąża powikłana krwawieniem, odklejeniem łożyska, groźbą poronienia.
3. Dzieci poniżej 2 roku życia.
4. Procesy zapalne w mięśniu sercowym, zaburzenia rytmu.
5. Cukrzyca.
6. Zwężenie aorty.
7. Nadciśnienie tętnicze.
8. Ostra niewydolność serca.
9. tyreotoksykoza.

Lek „Salbutamol”: instrukcje użytkowania

Salbutamol jest krótko działającym agonistą receptora B2. Stosowany jest w leczeniu zespołu niedrożności oskrzeli. Najczęściej stosowany w aerozolach, 1-2 dawki (0,1-0,2 mg). Zaleca się, aby dzieci inhalowały przez nebulizator. Istnieje również postać leku w postaci tabletek. Dawka dla dorosłych wynosi 6-16 mg na dzień.

„Salbutamol”: cena leku

Lek stosuje się w monoterapii łagodnej astmy oskrzelowej. Jeśli u pacjenta występuje średni lub ciężki etap choroby, stosuje się leki o przedłużonym działaniu (długo działający beta-agoniści). Stanowią podstawową terapię astmy oskrzelowej. Aby szybko złagodzić atak astmy, stosuje się lek „Salbutamol”. Cena leku wynosi od 50 do 160 rubli, w zależności od producenta i dawki zawartej w fiolce.

Adrenomimetyki w astmie oskrzelowej dzieli się na selektywne (aktywują tylko receptory beta-2) i nieselektywne (aktywują receptory beta-1 i beta-2). Aktywacja receptorów beta-2 adrenergicznych sprzyja rozluźnieniu mięśni gładkich oskrzeli i prowadzi do ich rozszerzenia.

Adrenomimetyki w astmie oskrzelowej powinny pobudzać receptory beta-2-adrenergiczne oskrzeli, co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej i wzrostu poziomu cyklicznego monofosforanu adenozyny (c-AMP) w mięśniach gładkich oskrzeli. Ponadto adrenomimetyki w niewielkim stopniu zakłócają uwalnianie mediatorów skurczu oskrzeli z komórek tucznych. Co jest ważne w leczeniu astmy oskrzelowej. Przeczytaj więcej na naszej stronie internetowej o innych.

Selektywne adrenomimetyki w dużych dawkach oprócz aktywacji receptorów beta-2 w oskrzelach, mogą także aktywować receptory beta-1 w sercu i receptory alfa-adrenergiczne w naczyniach. Z tymi receptorami związane są główne skutki uboczne adrenomimetyków, takie jak podwyższone ciśnienie krwi, tachykardia. Dlatego w przypadku astmy oskrzelowej lepiej jest przyjmować selektywne niż nieselektywne adrenomimetyki (co omówimy poniżej). Ponieważ selektywne pobudzają je tylko w dużych dawkach, a nieselektywne - w żadnym.

Selektywne adrenomimetyki w astmie oskrzelowej są przepisywane w inhalatorach aerozolowych z odmierzoną dawką.

Nebulizatory stosuje się wyłącznie u pacjentów, którzy nie potrafią prawidłowo posługiwać się inhalatorem (dzieci)

Cząsteczki adrenomimetyków wdychane przez nebulizator są 3-4 razy większe niż cząsteczki w aerozolu, dlatego dawki tych leków w nebulizatorach są odpowiednio 3-4 razy większe. Adrenomimetyki selektywne w astmie oskrzelowej dzielą się na leki długo i krótko działające.

Selektywne, długo działające adrenomimetyki

Głównymi lekami będącymi długo działającymi selektywnymi adrenomimetykami (12 godzin lub dłużej) są:

• klenbuterol,
• salmeterol,
• formoterol.

Leki charakteryzują się dużą lipofilowością, co przyczynia się do ich akumulacji w błonach komórek mięśni gładkich. Zapewnia to trwałość działania. Ta grupa leków jest najczęściej stosowana w leczeniu astmy oskrzelowej. Mianowicie:

1. w połączeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami, gdy te ostatnie mają niewystarczający efekt (na przykład z pojawieniem się nocnych ataków astmy);
2. w połączeniu z glikokortykosteroidami w celu zmniejszenia ich dawki i tym samym uniknięcia skutków ubocznych;
3. w zapobieganiu atakom astmy wywołanym wysiłkiem fizycznym.

Takie ograniczenia w stosowaniu leków z tej grupy uzasadnione są zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu astmy oskrzelowej. Długo działających selektywnych adrenomimetyków nie można nagle przerwać i stosować w monoterapii astmy oskrzelowej, a także w celu zatrzymania jej ataków.

Clenbuterol jest lekiem dopingującym dla sportowców, ponieważ ma działanie anaboliczne.

Selektywne, krótko działające adrenomimetyki

Główni przedstawiciele krótko działających selektywnych adrenomimetyków (efekt utrzymuje się 3-4 godziny):

• terbutalina,
• fenoterol (berotek),
• salbutamol (albuterol),
• lewalbuterol,
• bitolterol,
• metaproterenol (alupent),
• pirbuterol.

Leki z tej grupy mają silny, szybki (w ciągu 5 minut) i krótkotrwały (3-4 godzin) efekt. Krótko działające selektywne adrenomimetyki są najskuteczniejszymi lekami powstrzymującymi atak astmy oskrzelowej. Adrenomimetyki w astmie oskrzelowej stosuje się w formie, aby uniknąć ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Przy stosowaniu podskórnym terbutalina może zastąpić epinefrynę (należącą do nieselektywnych adrenomimetyków, o czym przeczytasz poniżej) w łagodzeniu ciężkich ataków astmy.

Nie zaleca się stosowania tej podgrupy w celu zapobiegania atakom astmy, ponieważ:

• są krótkotrwałe
• przy długotrwałym stosowaniu może rozwinąć się oporność na ich działanie rozszerzające oskrzela,
• zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Nieselektywne adrenomimetyki w astmie oskrzelowej

Do nieselektywnych adrenomimetyków w astmie oskrzelowej (aktywujących receptory beta-1 i beta-2) zalicza się:

• izoprenalina (izoproterenol, isadryna),
• epinefryna (adrenalina),
• efedryna.

Leki z tej grupy są obecnie rzadko stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej, gdyż nadmiernie stymulują układ sercowo-naczyniowy poprzez aktywację receptorów alfa i/lub beta-1 adrenergicznych. Nieselektywne adrenomimetyki w astmie oskrzelowej mają następujące najczęstsze działania niepożądane:

1. tachyarytmie,
2. drżenie,
3. poczucie niepokoju,
4. bicie serca.

Agoniści beta-2 są najstarszymi i najszerzej stosowanymi lekami w leczeniu astmy oskrzelowej. W ciągu ostatnich 20 lat nie było ani jednego większego uogólnienia, z którego nie wynikałoby, że wziewni beta-agoniści są lekiem z wyboru w leczeniu zaostrzeń astmy oskrzelowej. Wyjaśniając mechanizm działania beta-agonistów, uwaga skupia się głównie na receptorze beta-2-adrenergicznym dróg oddechowych, który zasadniczo odpowiada za działanie rozszerzające oskrzela.

Klasyfikacja receptorów adrenergicznych opiera się na patofizjologicznym działaniu różnych agonistów, wynikach badań aktywności i wiązania agonistów i antagonistów z tymi receptorami oraz późniejszym określeniu ich struktury (sekwencji aminokwasów).

Struktura i funkcja receptorów beta-2-adrenergicznych. Receptory adrenergiczne należą do dużej nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, a w ich działaniu pośredniczy układ cyklazy adenylanowej. Receptor beta-2 adrenergiczny zawiera siedem hydrofobowych regionów transbłonowych. Jego funkcja polega na wiązaniu się z białkiem Gs, co jest stymulowane przez cyklazę adenylanową, co prowadzi do wzrostu poziomu cAMP w komórce, pełniąc rolę drugiego przekaźnika i powodując aktywację funkcji receptora. Przynajmniej część działania receptora beta-2-adrenergicznego na mięśnie gładkie polega na otwarciu kanałów potasowych aktywowanych wapniem poprzez cAMP lub bezpośrednio przez białko Gs. Podwyższone stężenie cAMP oprócz rozluźnienia mięśni gładkich oskrzeli, hamuje uwalnianie mediatorów natychmiastowej reakcji nadwrażliwości, szczególnie z komórek tucznych.

Po związaniu się z receptorem lub przekazaniu sygnału następuje zmniejszenie wrażliwości receptora beta-2-adrenergicznego na dalszą stymulację. Ten proces odczulania składa się z dwóch faz. Pierwsza, trwająca od kilku sekund do minut, charakteryzuje się odszczepieniem receptora beta-2-adrenergicznego od białka Gs poprzez fosforylację regionów cytoplazmatycznych. W tym przypadku następuje szybkie rozszczepienie receptora i szybkie przywrócenie połączenia po usunięciu bodźca aktywującego. Druga faza odczulania wiąże się z przedłużoną ekspozycją na agonistę przez kilka godzin i objawia się zmniejszeniem powinowactwa receptora do agonisty lub naruszeniem połączenia receptora z układem cyklazy adenylanowej. Proces ten może być powiązany z mechanizmami niezależnymi od cAMP lub być wywołany przez cAMP poprzez zmniejszenie transkrypcji mRNA dla receptora beta-2-adrenergicznego. Istnieją również mechanizmy powodujące syntezę nowych receptorów poprzez cAMP modulujący ekspresję receptora beta-2-adrenergicznego.

Dystrybucja receptorów beta-2-adrenergicznych. Receptory beta-2-adrenergiczne są szeroko obecne w drogach oddechowych i są obecne na komórkach mięśni gładkich, nabłonku, gruczołach podśluzówkowych, pęcherzykach płucnych, nerwach presynaptycznych, a także na licznych komórkach zapalnych biorących udział w procesie astmatycznym. Chociaż u człowieka mięśnie gładkie nie są unerwione przez nerwy adrenergiczne, receptory beta-2-adrenergiczne są tu liczne. Natomiast naczynia płucne są bogate w unerwienie współczulne. Głównym działaniem agonistów beta-2 jest stymulacja odpowiednich receptorów mięśni gładkich, prowadząca do rozszerzenia oskrzeli. Maksymalną gęstość receptorów beta-adrenergicznych określa się na poziomie małych i średnich oskrzeli. Chociaż agoniści beta-2 mogą również zwiększać klirens śluzowo-rzęskowy, wydzielanie gruczołów śluzowych, wytwarzanie środków powierzchniowo czynnych i modulować neurotransmisję cholinergiczną, efekty te są minimalne w porównaniu z wpływem na mięśnie gładkie.

Klasyfikacja sympatykomimetyków i ich działanie farmakologiczne. R.P.Ahlquist (1948) jako pierwszy sklasyfikował dwa typy receptorów adrenergicznych: receptory alfa, charakteryzujące się największym powinowactwem do adrenaliny, oraz receptory beta, charakteryzujące się dużym powinowactwem do izoproterenolu. Stymulacja receptora alfa powoduje skurcz mięśni gładkich, natomiast stymulacja receptora beta powoduje relaksację. A.M. Lands i in. (1967) dalej różnicowali beta-agonistów na podtypy beta-1 i beta-2. Receptor Beta-1 ma takie samo powinowactwo do adrenaliny i noradrenaliny, beta-2 ma większe powinowactwo do adrenaliny. Receptory beta-2 są równomiernie rozmieszczone w narządach, beta-1 - są reprezentowane głównie w mięśniu sercowym. Jednakże 50% receptorów komorowych i przedsionkowych należy do podtypu beta-2.

Katecholaminy, noradrenalina i epinefryna, konkurują z egzogennie podawanym lekiem adrenergicznym o wiązanie się z receptorem beta-2. Do uniwersalnych sympatykomimetyków zaliczają się leki działające na receptory alfa i beta-adrenergiczne. Do tej grupy zalicza się epinefrynę i efedrynę. Obydwa leki charakteryzują się szybkim i krótkotrwałym działaniem, eliminowane są przez nerki. Są powoli metabolizowane w wątrobie, a adrenalina - z utworzeniem metabolitu o działaniu beta-blokującym.

Obecnie leki z tej grupy są rzadko stosowane w klinice. Głównymi wskazaniami do ich powołania są ostre ataki astmy, reakcje anafilaktyczne, epizody niedrożności oskrzeli związane z przewagą obrzęku błony śluzowej oskrzeli. Tak wąski zakres wskazań leków z tej grupy wynika z obecności dość dużej liczby skutków ubocznych.

Wśród leków nieuniwersalnych, czyli agonistów receptorów adrenergicznych beta-1 i beta-2, wyróżnia się sympatykomimetyki selektywne i nieselektywne.

Do nieselektywnych sympatykomimetyków zalicza się leki stymulujące zarówno receptory beta-1, jak i beta-2-adrenergiczne. Ze względu na szybki i namacalny efekt oraz łatwość stosowania form inhalacyjnych, leki te od razu znalazły szerokie zastosowanie. Leki nieselektywne obejmują chlorowodorek izoprenaliny (nowodryna, isadryna), siarczan orcyp-renaliny (alupent, astmapent).

Na początku lat 60., w związku z dużą popularnością i często niekontrolowanym stosowaniem tych leków, odnotowano wzrost śmiertelności chorych na astmę z powodu powikłań farmakoterapii.

Agonistów beta-adrenergicznych dzieli się na katecholaminy i niekatecholaminy, odpowiednio izoproterenol i albuterol (salbutamol). Zmiany w różnych częściach struktury agonisty receptorów beta mogą zwiększać specyficzność beta-2 i czas trwania rozszerzenia oskrzeli. Długo działający agoniści beta-2 z długimi lipofilowymi łańcuchami bocznymi są mocowani w miejscu sąsiadującym z receptorem adrenergicznym beta-2, przedłużając skuteczność leku. Jednocześnie obiektywnie osiąga się maksymalny efekt rozszerzający oskrzela przy minimalizacji skutków ubocznych. Zidentyfikowano geny odpowiedzialne za zmiany receptorów beta-adrenergicznych, co sugeruje, że mogą być one powiązane z astmą nocną lub innymi cechami fenotypu astmy.

Pomimo długotrwałego stosowania agonistów beta-2 pozostaje wiele pytań i kontrowersji. Najwięcej pytań dotyczy wzrostu śmiertelności w astmie oskrzelowej, opisywanej w formie „epidemii”. W 1948 roku Benson i Perlman powiązali przedawkowanie wdychanego aerozolu adrenaliny z kardiotoksycznością i śmiercią. Następnie przeprowadzono ocenę pierwszego beta-agonisty, izoprenaliny. Obserwacje związane z przedawkowaniem i rozwojem stanu oporności u pacjentów z astmą i śmiercią związaną ze zwiększeniem stosowania tego leku. Na początku lat 60. XX wieku opisano największą „epidemię” zgonów z powodu astmy, występującą głównie w Walii, Anglii, Nowej Zelandii i Australii. Wzrost umieralności z 1 do 3 na 100 000 ludności w tym okresie wynikał z wprowadzenia na rynek nowej formy izoprenaliny. Van Meter w 1969 roku zauważył, że nasilenie ataków astmy zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem dawki przepisanej izoprenaliny i stosowaniem bardziej aktywnego, nieselektywnego beta-agonisty, orcyprenaliny. Stwierdzony związek z późniejszym wycofaniem tego produktu z rynku farmaceutycznego w stosunkowo krótkim czasie doprowadził do spadku umieralności do poprzedniego poziomu. Druga „epidemia” śmiertelności z powodu astmy wystąpiła w Nowej Zelandii pod koniec lat 70. i na początku lat 80. Po kilku badaniach analitycznych powiązano tę epidemię z wprowadzeniem stosunkowo nieselektywnego beta-agonisty, fenoterolu. Stwierdzono wysoki odsetek osób zażywających narkotyki wśród ciężko chorych pacjentów, których najwyraźniej nie można kontrolować za pomocą innych leków.

W 1990 roku opublikowano badanie W.O. Spitzera, w którym przeprowadzono analizę recept na leki u 12301 chorych na astmę. Stwierdzono, że stosowanie fenoterolu, salbutamolu, doustnych beta-agonistów i teofiliny wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu. Ryzyko zgonu było istotnie wyższe w przypadkach, gdy czas stosowania salbutamolu przekraczał 1 miesiąc. Zwiększona śmiertelność może wiązać się z różnymi mechanizmami, do których zaliczają się zaburzenia rytmu serca, maskowanie wpływu beta-agonistów na postępujący proces zapalny oraz negatywny wpływ na stany zapalne w drogach oddechowych. Opisywano śmiertelną astmę u pacjentów, którzy nadużywali beta-agonistów. Opinii specjalistów na temat negatywnego wpływu niektórych beta-agonistów w normalnych lub podwyższonych dawkach nie podzielają inni autorzy. Analiza tych samych danych i badań prowadzi tych autorów do bardzo różnych, mniej niepokojących wniosków. Sugeruje się, że w wielu przypadkach czynnikiem poprzedzającym zwiększenie częstotliwości stosowania i dawek beta-agonistów było nasilenie choroby. W większości przypadków pacjenci ci nie otrzymywali leczenia przeciwzapalnego. Istnieje jednak ogólna zgoda co do tego, że zwiększenie stosowania beta-agonistów powyżej standardowych zalecanych dawek może mieć dodatkowy negatywny wpływ i przyczynić się do złego rokowania choroby.

Efedryna. Pierwsza wzmianka o stosowaniu leków o działaniu sympatykomimetycznym (pochodnych efedryny) pojawia się kilka tysiącleci p.n.e. Efedryna jest pierwszym beta-agonistą do zastosowania terapeutycznego. Zsyntetyzowana w 1923 roku efedryna była stosowana przez wiele lat. Działanie rozszerzające oskrzela efedryny jest pośrednie, głównie poprzez noradrenalinę wydzielaną z zakończeń nerwów adrenergicznych. Początkowo efedrynę łączono z małymi dawkami teofiliny i fenobarbitalu, aby zmniejszyć skutki uboczne efedryny na ośrodkowy układ nerwowy. Efedryna ma słabe działanie rozszerzające oskrzela i wymagane są znacznie wyższe dawki (2,5-10 razy) niż bezpośrednio działające nowe doustne sympatykomimetyki. Jednak przy dużych dawkach obserwuje się działania niepożądane, takie jak pobudzenie, bezsenność, drżenie kończyn, nadciśnienie, zatrzymanie moczu. W związku z tym obecnie efedryna praktycznie nie jest stosowana u dzieci.

Adrenalina. Adrenalina (epinefryna) zatrzymuje objawy reakcji alergicznych typu natychmiastowego (wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy itp.). Lek działa na receptory alfa, beta-1 i beta-2. Adrenalina jest pierwszym syntetycznym beta-agonistą. Obecnie lek ten stosowany jest głównie w leczeniu anafilaksji. Najlepszą drogą podania jest podanie domięśniowe (działanie rozpoczyna się szybciej niż po podaniu podskórnym). Adrenalina zaczyna działać szybko, ale efekt jest krótkotrwały. Działania niepożądane dotyczą ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia. W przypadku dzieci adrenalinę w rozcieńczeniu 1:1000 podaje się w ilości 0,01 ml / kg (1,0 mg / ml), z reguły nie więcej niż 0,3 ml 0,1% roztworu. W razie potrzeby tę samą dawkę można powtórzyć w odstępach 20 minut. U dzieci do 6 miesiąca życia. wystarcza dawka 0,05 ml, od 6 miesięcy do 6 lat - 0,12 ml, od 6 do 12 lat - 0,25 ml, powyżej 12 lat - 0,5 ml. Zwrócono uwagę na fakt, że adrenalina jest wskazana u pacjenta z astmą oskrzelową, jeśli nie jest on w stanie wytworzyć szczytowego przepływu podczas wydechu [Baranov A.A., 1999].

Izoproterenol. Pierwszym lekiem opornym na katecholo-o-metylotransferazę był izoproterenol (izoprenalina). Lek podawano drogą inhalacji, w tym przez nebulizator, podjęzykowo, pozajelitowo. Przy podawaniu wziewnym lek jest szybko metabolizowany do metoksyizoprenaliny, która w niektórych przypadkach może powodować skurcz oskrzeli. Maksymalny efekt izoprenaliny występuje w ciągu 1-3 minut, jednak nie trwa dłużej niż 1-1,5 godziny. Nebulizacja 5% roztworem była kiedyś standardową metodą leczenia zaostrzeń astmy oskrzelowej. Jednak kardiotoksyczność izoproterenolu, nawet w małych dawkach, sprawiła, że ​​terapia ta jest niepopularna i praktycznie nie nadaje się do stosowania u dzieci.

Terbutalina. Terbutalina jest krótko działającym selektywnym agonistą receptorów beta-2 stosowanym doustnie, pozajelitowo lub w postaci aerozolu. Podobnie jak inni selektywni beta-agoniści, terbutalina jest oporna na katecholo-o-metylotransferazę i monoaminooksydazę, co pozwala na jej podawanie na różne sposoby. W porównaniu z izoprenaliną terbutalina ma 2 razy bardziej aktywny wpływ na napięcie drzewa oskrzelowego i znacznie słabiej na częstość akcji serca. Działanie terbutaliny po 1-2 inhalacjach (0,25 mg) utrzymuje się przez 4-4,5 godziny. Terbutalinę podaje się w postaci proszku za pomocą turbuhalera. Siarczan terbutaliny (Bricanil Turbuhaler) to inhalator suchego proszku wielokrotnego użytku. Zawiera 0,5 mg w 1 inhalacji. Inhalator jest aktywowany poprzez wdech pacjenta. Wytworzone turbulentne przepływy wychwytują proszek substancji czynnej podczas inhalacji, co przyczynia się do jej penetracji do oskrzeli. Dzieciom powyżej 3. roku życia przydziela się dawkę 0,5 mg (1 dawka) w zależności od potrzeb.

Salbutamol. Salbutamol jest krótko działającym agonistą receptorów beta-2 stosowanym od 1968 r. w postaci tabletek, aerozolu w roztworze, inhalatora z odmierzoną dawką oraz suchego proszku do inhalacji. Salbutamol wykazuje głównie działanie beta-2-agonistyczne. Po podaniu doustnym rozszerzenie oskrzeli rozwija się w ciągu 15 minut, ze szczytem od 2 do 4 godzin i czasem trwania do 5 godzin.Po podaniu doustnym po 30 minutach lek jest oznaczany w osoczu, osiągając maksymalny poziom po 2 godzinach. Wdychanie 200 µg salbutamolu powoduje rozszerzenie oskrzeli po 1 minucie, które trwa 4-6 h. Przy inhalacji jedynie 10-20% podanej dawki dociera do dystalnych oskrzeli i pęcherzyków płucnych, natomiast lek nie ulega metylacji przy udziale enzym katecholo-o-metylotransferaza, czyli nie przekształca się w metabolity o działaniu beta-blokującym. Część dawki, która pozostaje w drogach oddechowych, a także osadza się w jamie ustnej i gardle i zostaje połknięta – ulega wchłonięciu, przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego, jest metabolizowana w wątrobie, a następnie wydalana z moczem w postaci niezmienionej oraz w postaci siarczanu fenolu. Stopień wiązania salbutamolu z białkami osocza wynosi 10%.

Salbutamol podaje się za pomocą inhalatora z odmierzoną dawką 100 mcg leku na każdy oddech (Ventolin, Salamol, Salbutamol). U dzieci w wieku 2-6 lat pojedynczą dawkę 100-200 mcg, 6-12 lat - 200 mcg, powyżej 12 lat - 200-400 mcg przepisuje się nie więcej niż 3-4 razy dziennie. Aby zapewnić lepszą dostawę do dróg oddechowych, stosuje się salbutamol (Ventolin) w połączeniu ze spejserem (Bebihaler i Volumatic). Salbutamol można stosować za pomocą nebulizatora, dla którego jest on produkowany w specjalnych plastikowych pojemnikach (nebule Ventolin) zawierających 2,5 mg leku w postaci siarczanu salbutamolu w 2,5 ml soli fizjologicznej. Ventolin Nebula nie jest przeznaczony do wstrzykiwań i stosuje się go w postaci nierozcieńczonej. Średnia dawka początkowa salbutamolu inhalowanego za pomocą nebulizatora u dzieci powyżej 18. miesiąca życia wynosi 2,5 mg, minimalna 1,25 mg. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć pod nadzorem lekarza do 5 mg. Inhalacje można powtarzać 4 razy dziennie. Rodziców dzieci stosujących w domu mgławice Ventolin należy ostrzec, że samodzielne zwiększenie dawki leku nie jest możliwe, o tym może zdecydować wyłącznie lekarz prowadzący.

Lek Ventolin Easy Breathing to aerozol z odmierzoną dawką do inhalacji. Produkowany w formie plastikowego pudełka z inhalatorem, zawiera 100 mikrogramów salbutamolu w jednej dawce. Cechą urządzenia jest brak konieczności synchronizacji oddechu z naciśnięciem puszki. Inhalator jest aktywowany poprzez wdech pacjenta. Podczas wdechu zawór otwiera się i pewna dawka leku dostaje się do dróg oddechowych.

Salbutamol stosuje się także w postaci proszku do inhalacji (Ventodisk, Salben) za pomocą specjalnego urządzenia. Ventodisc zawiera 1 dawkę 200 mcg lub 400 mcg siarczanu salbutamolu. Salben w 1 dawce zawiera 200 mcg salbutamolu. W preparacie tym jako proszek nośnikowy zastosowano benzoesan sodu (9,8 mg), który ma właściwości antyseptyczne, mukolityczne i przeciwgrzybicze. Cyklohaler służy jako urządzenie do inhalacji.

Wśród skutków ubocznych salbutamolu należy wymienić tachykardię, drżenie kończyn i ból głowy.

Fenoterol. Fenoterol, pochodna metaproterynolu, jest krótko działającym selektywnym agonistą beta-2. Fenoterol jest szybko wchłaniany po podaniu wziewnym. Podczas wdychania lek przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego, podobnie jak inne leki w aerozolu, na dwa sposoby. Pierwszy z nich w niewielkim stopniu zależy od dawki wziewnej i wiąże się z wchłanianiem leku z błony śluzowej dróg oddechowych; druga zależy od ilości przyjętego leku, czyli jest związana z początkowo wchłoniętą dawką. Fenoterol nie jest metabolizowany przez enzym katecholo-o-metylotransferazę. Wiązanie z białkami osocza wynosi 40-55%.

Fenoterol podaje się dzieciom w wieku powyżej 6 lat za pomocą inhalatora z odmierzoną dawką. Korzystny jest Berotek-100 zawierający 1 dawkę inhalacyjną 100 mcg leku. Stosowanie fenoterolu w postaci Berotek-100 może zmniejszyć częstość występowania skutków ubocznych i osiągnąć lepszą tolerancję leku.

W porównawczych randomizowanych badaniach skuteczności i tolerancji fenoterolu i salbutamolu wykazano, że fenoterol w dawce 200 mcg ma nieco silniejsze działanie rozszerzające oskrzela w porównaniu z fenoterolem i salbutamolem w dawce 100 mcg. Jednocześnie, jak wspomniano powyżej, pod względem tolerancji Berotek-200 (200 μg) jest znacznie gorszy od Berotek-100 (100 μg) i salbutamolu w dawce 100 μg. Berotek N (bromowodorek fenoterolu) jest dostępny w inhalatorze aerozolowym z odmierzoną dawką - 100 mcg w pojedynczej dawce inhalacyjnej w oparciu o bezpieczną alternatywę dla freonu wodorofluoroalkanu (HFA) jako gaz nośny, który jest akceptowany przez Międzynarodowe Konsorcjum Aerozoli Farmaceutycznych (IPACT) jako optymalny pod względem bezpieczeństwa i równoważny pod względem właściwości farmakologicznych wypełniacza do aerozoli dozowanych. W okresie przejściowym na bezfreonowe aerozole dozujące na rynku farmaceutycznym mogą jednocześnie pojawiać się zawierające freon postacie leku Berotek: Berotek 100 i Berotek N w dawce 100 µg w jednej inhalacji z alternatywnym paliwem pędnym. Stosuje się je u dzieci powyżej 6. roku życia 1-2 inhalacje do 3-4 razy dziennie.

Berotek- roztwór do inhalacji zawiera 1 ml bromowodorku fenoterolu 1,0 mg. U dzieci w wieku 6-12 lat stosuje się 0,25-0,5 ml (5-10 kropli) roztworu. U dzieci w wieku poniżej 6 lat istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku. Leczenie odbywa się wyłącznie pod nadzorem lekarza, stosuje się dawkę 50 mcg/kg. Najpierw do komory nebulizatora wprowadza się sterylny roztwór soli fizjologicznej w wymaganej objętości (1,5-2,0 ml), a następnie dodaje się odpowiednią do wieku dawkę Berotek. Roztwór pozostały po użyciu nie jest wykorzystywany.

Skutki uboczne Berotek nie różnią się od innych sympatykomimetyków. Fenoterol powoduje inotropowe i chronotropowe działanie na układ sercowo-naczyniowy porównywalne z izoproterenolem i bardziej wyraźne niż salbutamol i terbutalina w równoważnych dawkach.

Napięcie oskrzeli zależy głównie od przywspółczulnego unerwienia cholinergicznego i jest znacznie zwiększone w astmie oskrzelowej, która powoduje nadreaktywność oskrzeli i odruchowe zwężenie oskrzeli. Neuroprzekaźnik acetylocholina, uwalniany w zakończeniach nerwowych, działając na receptory cholinergiczne, prowadzi do skurczu mięśni gładkich, wzmaga wydzielanie gruczołów podśluzówkowych i powoduje zwężenie oskrzeli. Przy niewystarczającym działaniu rozszerzającym oskrzela beta-2-agonistów dodatkowe podanie bromku ipratropium, który ma działanie antycholinergiczne, prowadzi do efektu synergistycznego. Skład połączonego leku Berodual obejmuje bromowodorek fenoterolu i bromek ipratropium. Lek stosuje się w postaci aerozolu odmierzonej dawki (w 1 dawce fenoterolu 50 mcg i bromku ipratropium 29 mcg), roztworu do inhalacji (1 ml - 20 kropli, zawiera 500 mcg fenoterolu i 250 mcg bromku ipratropium). Dozowany aerozol jest przepisywany dzieciom powyżej 3. roku życia, 1-2 dawki 3 razy dziennie. Fenoterol w połączeniu z lekiem antycholinergicznym charakteryzuje się dużą skutecznością i niewielką częstością występowania działań niepożądanych. Roztwór Beredual stosuje się do inhalacji przez nebulizator u dzieci do 6. roku życia w dawce 0,5 ml (10 kropli) do 3 razy dziennie, u dzieci powyżej 6. roku życia -0,5-1,0 (10-20 kropli) do 4 raz dziennie. Zalecaną dawkę rozcieńczyć w komorze nebulizatora solą fizjologiczną do 2,0-3,0 ml.

Pod koniec lat 80. stworzono dwa przedłużone beta-sympatykomimetyki - formoterol i salmeterol, których czas działania sięga 12 godzin, co pozwala zmniejszyć częstotliwość podawania do 2 razy dziennie. Czas działania agonistów beta-2 można wytłumaczyć lipofilowością leku. Formoterol, charakteryzujący się dużą lipofilowością, przedostaje się do plazmalemy i zostaje w niej zatrzymany. Jednocześnie znaczna ilość leku, który może rozpuścić się w wodzie, pozwala na osiągnięcie natychmiastowej interakcji z receptorem beta-2-adrenergicznym komórek mięśni gładkich, co prowadzi do szybkiego wystąpienia efektu rozszerzającego oskrzela podczas przyjmowania formoterol, podobny do krótko działających beta-2-agonistów. O przedłużonym działaniu decyduje stopniowe uwalnianie małych porcji formoterolu z błony komórkowej.

W przeciwieństwie do tradycyjnych adrenomimetyków, efekt długotrwałych preparatów pojawia się nieco później. W związku z tym leki nie mają na celu powstrzymania ataków skurczu oskrzeli, ale można je zalecić w dłuższej, stałej terapii, aby zapobiec atakom astmy i zaostrzeniu choroby. Jednakże opinie na temat celowości długotrwałego stosowania sympatykomimetyków o przedłużonym działaniu są dość kontrowersyjne. Na podstawie danych z badań wpływu beta-2-agonistów na uwalnianie mediatorów przez komórki tuczne in vitro, salmeterol i formoterol przypisuje się działanie przeciwzapalne. Leki te hamowały uwalnianie mediatorów stanu zapalnego z uwrażliwionej tkanki płuc, stymulowały makrofagi pęcherzykowe i zmniejszały aktywność eozynofilów.

Formoterol. Formoterol jest wysoce selektywnym, długo działającym agonistą receptorów beta-2 o szybkim początku działania. Przepisując 12 μg leku, maksymalne rozszerzenie oskrzeli obserwuje się po 5 minutach i trwa 12 godzin.Stosuje się go zarówno w leczeniu podtrzymującym, jak i doraźnym. Formoterol zapewnia znaczną ochronę przed skurczem oskrzeli wywołanym metacholiną przez 12 godzin i hamuje skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym i hiperwentylacją przez okres do 4 godzin po inhalacji. W wyniku badania porównawczego wykazano, że formoterol w ciągu 12 godzin po podaniu wykazuje nie mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż salbutamol przy maksymalnym działaniu. 3-4 godziny po podaniu formoterol jest znacznie bardziej aktywny niż salbutamol. Lek wchłania się średnio w 60%, wiąże się z białkami i jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do glukuronidów. Formoterol jest wydalany głównie w postaci metabolitów (do 94% podanej dawki), ilość formoterolu w postaci niezmienionej nie przekracza 7-14%. Nie odnotowano kumulacji leku.

Lek formoterol (Oxysturbuhaler) jest proszkiem do inhalacji. Stosuje się go u dzieci od 12. roku życia. Każda inhalowana dawka zawiera 4,5 mikrograma lub 9 mikrogramów fumaranu formoterolu. Efekt pojawia się po 1-3 minutach i utrzymuje się przez 12 h. Po 4 minutach u wszystkich pacjentów zaobserwowano wzrost FEV1.Oxys stosuje się w leczeniu i zapobieganiu odwracalnej niedrożności dróg oddechowych oraz w skojarzeniu z lekami przeciwzapalnymi.

Foradil- odmierzona dawka formoterolu w aerozolu do inhalacji, 1 dawka zawiera 12 mcg fumaranu formoterolu. Jest przepisywany dzieciom powyżej 5 lat w dawce 12-24 mcg 2 razy dziennie.

Salmeterol. Salmeterol (Serevent) jest selektywnym, długo działającym agonistą beta-2. Efekt utrzymuje się przez 12 h. Budową przypomina salbutamol, z długim lipofilowym łańcuchem bocznym, który wiąże składnik dokładnie w pobliżu receptora beta-2-adrenergicznego, co przedłuża działanie leku.

Lipofilowość salmeterolu jest tysiące razy większa niż salbutamolu i innych beta-agonistów. Dzięki temu lek szybko przenika przez błonę komórkową, a następnie powoli przemieszcza się wzdłuż warstw fosfolipidowych samego receptora. Zakłada się, że cząsteczka salmeterolu ulega przekształceniu w taki sposób, że jej aktywna część wiąże się z tym samym miejscem receptora, z którym możliwe jest oddziaływanie salbutamolu i adrenaliny i zapewnia receptorowy mechanizm działania. Kolejna część cząsteczki salmeterolu, długi, elastyczny łańcuch, wnika głęboko w obszar hydrofobowy błony komórkowej i determinuje jego właściwości farmakologiczne. Najwyraźniej może to wyjaśniać różnicę między salmeterolem a innymi beta-agonistami. Wiązanie salbutamolu z receptorem jest konkurencyjne i dlatego ulega szybkiej dysocjacji, podczas gdy salmeterol jest agonistą niekonkurencyjnym. Pod tym względem salbutamol jest lekiem krótko działającym, podczas gdy działanie salmeterolu utrzymuje się przez długi czas.

To właśnie dzięki unikalnemu mechanizmowi działania salmeterolu osiągane jest przedłużenie działania leku. Salmeterol działa lokalnie w płucach. Pomimo zastosowania nowo opracowanej, wysoce czułej metody, salmeterol w osoczu można wykryć dopiero w ciągu 20–30 minut po inhalacji, dlatego nie jest możliwe pełne scharakteryzowanie jego profilu farmakologicznego. Przy długotrwałym, ponad 12-miesięcznym stosowaniu salmeterolu u pacjentów z obturacją dróg oddechowych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

Salmeterol u pacjentów z astmą oskrzelową może zmniejszać nadwrażliwość na histaminę i metacholinę. Należy zauważyć, że salmeterol, podobnie jak formoterol, zmniejsza wczesne i późne reakcje alergiczne. Jednakże analiza składu komórkowego krwi i wydzieliny oskrzelowej wykazała, że ​​stopień aktywności funkcjonalnej komórek warunkujących rozwój procesów zapalnych nie zmniejsza się w trakcie leczenia sympatykomimetykami. Wykazano, że salmeterol w układach wrażliwych na działanie kortykosteroidów, takich jak synteza cytokin przez fibroblasty czy apoptoza eozynofilów, nasila działanie steroidu.

Salmeterol(Serevent) jest przepisywany dzieciom powyżej 4 roku życia, 25-50 mcg 2 razy dziennie, w tym celu można zastosować spacer Volumatic. Najczęściej salmeterol przepisywany jest w dawce 50 mcg 2 razy dziennie, co jest optymalne dla pacjentów z łagodną i umiarkowaną astmą oskrzelową. W przypadku cięższego przebiegu choroby lek stosuje się w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi i doustnymi, kromoglikanem sodu, nedokromilem i teofiliną [Chuchalin A.G. i in., 1998]. Salmeterol w dawce 50 mcg zapewnia znacznie większe działanie w porównaniu do salbutamolu w dawce 200 mcg 4 razy dziennie. Zaostrzenie astmy oskrzelowej podczas leczenia salmeterolem obserwowano znacznie rzadziej niż po zastosowaniu salbutamolu. U dzieci stosowanie terapii skojarzonej z wziewnymi kortykosteroidami (propionian flutykazonu) i przedłużonymi beta-2-agonistami może zwiększyć skuteczność terapii bez zwiększania dawki wziewnych kortykosteroidów [Geppe I.A. i in., 1999].

Częstość występowania działań niepożądanych (bóle głowy, skurcze mięśni, drżenie, kołatanie serca) nie różni się od innych sympatykomimetyków i wynosi 1,5-3% przy dawce 50 mcg i do 7-8% przy dawce 100 mcg.

Spiropent (Clenbuterol) - ma przedłużone działanie rozszerzające oskrzela do 12 godzin poprzez selektywną stymulację receptorów beta-2. Tabletka zawiera 0,02 mg chlorowodorku klenbuterolu. Dzieciom powyżej 12. roku życia podawać 1 tabletkę 2 razy dziennie. Syrop Spiropenta (5 ml syropu zawiera 0,005 mg chlorowodorku klenbuterolu) jest przepisywany dzieciom do 2. roku życia – 5 ml 2 razy dziennie, 2-4 lat – 5 ml 3 razy dziennie, 4-6 lat – 10 ml 2 razy dziennie, 6 -12 lat - 15 ml 2 razy dziennie.

Współczesna farmakologia uwzględnia kierunki terapii astmy oskrzelowej i wykorzystuje właściwości beta-2-agonistów przy tworzeniu leków skojarzonych.

Stosuje się kombinację kromonów z krótko działającymi beta-2-agonistami (Ditek, Intal-plus) oraz kombinację wziewnych kortykosteroidów i długo działających beta-agonistów (Seretide).

Dietek. Ditek to aerozol odmierzany w dawce zawierający dwie substancje czynne o różnych właściwościach: selektywny beta-2-agonista fenoterol (0,05 mg) i chromoglikan sodu (1,0 mg).

Działanie sympatykomimetyka, poprzez wiązanie się z receptorami beta-2-adrenergicznymi mięśni oskrzeli, powoduje silne działanie rozszerzające oskrzela, kromoglikan sodu działa stabilizująco na komórki tuczne. Lek hamuje uwalnianie histaminy, czynników chemotaktycznych i innych związków, blokując w ten sposób natychmiastową reakcję alergiczną. To z kolei zapobiega „początkowi” późnej fazy reakcji alergicznych. Badania kliniczne wykazały przewagę ditequ nad obydwoma składnikami stosowanymi oddzielnie. Pod względem skuteczności Ditek nie ustępuje Intalowi jako środka „podstawowego” lub terapii przeciwalergicznej.

Ditek ma działanie zapobiegawcze i może być stosowany jako środek podstawowej terapii dzięki połączeniu działania zapobiegawczego i terapeutycznego oraz jako lek objawowy w łagodnym ataku. Stosować 2 dawki 4 razy dziennie. Aby zapobiec skurczowi oskrzeli, przed kontaktem z alergenem lub wysiłkiem fizycznym należy wdychać 2 dawki leku.

Seretyd - lek wziewny do regularnego leczenia. Seretide zawiera propionian flutykazonu i salmetorol, ma działanie przeciwzapalne i rozszerzające oskrzela. Jest dostępny w postaci proszku w opakowaniu wielodyskowym oraz w postaci inhalatora z odmierzaną dawką hydrofluoroalkanu. Każda dawka krążka wielokrążkowego zawiera 50 mikrogramów ksynafonianu salmeterolu w połączeniu ze 100 lub 250 mikrogramami propionianu flutykazonu (odpowiednio Seretide 50/100 lub Seretide 50/250).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania seretydu wykazano w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 4200 dzieci i dorosłych z różnym stopniem astmy. Wykazano, że seretide jest skuteczniejszy od monoterapii każdym ze składników i jest tak samo skuteczny, jak oba leki stosowane jednocześnie, ale w różnych inhalatorach. Istnieją dowody, że kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo zwiększają skuteczność krótko działających beta-agonistów w przypadku pojawienia się pierwszych objawów tolerancji, co może być bezpośrednio związane z działaniem kortykosteroidów na receptory beta-adrenergiczne. Z drugiej strony sugeruje się, że duże dawki beta-agonistów mogą zmniejszać skuteczność wziewnych kortykosteroidów.

Dane dotyczące interakcji dwóch składników leku zależą od różnic w mechanizmach działania. Łańcuch boczny cząsteczki salmeterolu oddziałuje z zewnętrzną częścią błony receptorów beta-2, powodując przedłużone działanie rozszerzające oskrzela. Propionian flutykazonu wiąże się z wewnątrzkomórkowym receptorem glukokortykoidowym i tworzy aktywny kompleks receptor-steroid. Kompleks ten w postaci dimeru migruje do jądra komórkowego i wiąże się z określonymi sekwencjami DNA. Prowadzi to do transkrypcji różnych genów odpowiedzialnych za syntezę mediatorów przeciwzapalnych, a ostatecznie do działania przeciwzapalnego. Wykazano, że długo działające beta-mimetyki i kortykosteroidy wchodzą w interakcje na poziomie molekularnym. Kortykosteroidy zwiększają transkrypcję receptorów beta-2 adrenergicznych w płucach człowieka i zwiększają syntezę receptorów beta-2 w błonie śluzowej dróg oddechowych. Istnieją dowody na to, że kortykosteroidy zmniejszają odczulanie i tolerancję receptorów beta-2, a długo działający agoniści receptorów beta-2, w tym salmeterol, stymulują (poprzez mechanizm fosforylacji) nieaktywny receptor steroidowy. W rezultacie ten ostatni staje się bardziej wrażliwy na aktywację zależną od steroidów. Seretide jest przepisywany dzieciom w wieku powyżej 4 lat z różnym stopniem nasilenia astmy oskrzelowej przy utrzymujących się objawach choroby, w trakcie leczenia wziewnymi kortykosteroidami, a także pacjentom, którzy przy regularnym stosowaniu leków rozszerzających oskrzela i kromonów wymagają stosować wziewne kortykosteroidy. Zastosowanie leku skojarzonego doprowadziło do znacznej poprawy czynności płuc, zapewniając niezawodną kontrolę objawów astmy w porównaniu z podwojeniem dawki wziewnego kortykosteroidu. Badanie czynności nadnerczy podczas leczenia seretydem nie wykazało jego wpływu na układ podwzgórze-przysadka-nadnercza. Lek był dobrze tolerowany u dzieci. Wśród działań niepożądanych u dzieci leczonych seretydem odnotowano podrażnienie błony śluzowej gardła (6%), ból głowy (6%) i kandydozę (4%).

Sposoby wprowadzenia. Agonistów beta-2 można podawać doustnie, wziewnie lub pozajelitowo. Optymalny efekt terapeutyczny dają inhalacje u dzieci z inhalatora aerozolowego z odmierzoną dawką ze spejserem lub przez nebulizator. Podawanie agonistów beta-2 za pomocą spejsera umożliwia dostarczenie powtarzanych dawek, w sumie równoważnych podanym przy użyciu nebulizatora. Ze względu na negatywny wpływ chlorofluorowęglowodorów na warstwę ozonową, zgodnie z Protokołem Montrealskim (1986), w inhalatorach aerozolowych z odmierzaną dawką, freon zastępuje się propelentami, które nie uszkadzają warstwy ozonowej. Opracowywane i udoskonalane są inne sposoby podawania: suche inhalatory z odmierzaną dawką, nebulizatory, inhalatory ułatwiające oddychanie. W 1997 roku Rosja przyjęła Narodowy Program „Astma oskrzelowa u dzieci”. Strategia leczenia i profilaktyka”. Celem programu jest poprawa diagnostyki i leczenia dzieci chorych na astmę oskrzelową. Ważne miejsce zajmuje terapia zaostrzeń u dzieci chorych na astmę oskrzelową, którą często prowadzą lekarze medycyny ratunkowej. We współczesnej praktyce szeroko stosuje się terapię aerozolową, co wiąże się z możliwością szybkiego dostarczenia leków przez drogi oddechowe, dużą aktywnością miejscową i zmniejszeniem ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Jego stosowanie może być utrudnione ze względu na ciężkość schorzenia lub cechy wieku. W związku z tym w ostatnich latach terapia nebulizatorami staje się coraz bardziej powszechna w leczeniu zaostrzeń astmy oskrzelowej.

Terapia nebulizatorem odbywa się za pomocą specjalnego urządzenia nebulizatora, składającego się z samego nebulizatora i kompresora, który wytwarza przepływ 4-6 l/min w celu rozpylenia cząstek leku o wielkości 2-5 mikronów.

Terapia nebulizatorem nie wymaga koordynacji wdechu z oddychaniem i pozwala na wytworzenie wysokich stężeń leku w płucach. Celem terapii nebulizatorem jest podanie terapeutycznej dawki leku w postaci aerozolu i uzyskanie odpowiedzi farmakodynamicznej w krótkim czasie.

Całkowita objętość leku rozpylonego przez nebulizator wynosi 2-3 ml, dlatego początkowo do nebulizatora wlewa się 1-1,5 ml soli fizjologicznej, a następnie dodaje się wymaganą dawkę środka oskrzelowego.

Preferowana jest inhalacja przez usta, dziecko oddycha przez ustnik, jednak u dzieci w pierwszych latach życia można zastosować specjalnie dobraną, obcisłą maskę. Czas inhalacji wynosi 5-10 minut, aż do całkowitego zaprzestania rozpylania leku.

W leczeniu dzieci terapia nebulizatorem zajmuje szczególne miejsce ze względu na łatwość wykonania, wysoką skuteczność i możliwość stosowania jej już od pierwszych miesięcy życia. Terapię nebulizatorem stosuje się w przypadku dowolnego nasilenia ataku. Jednocześnie należy pamiętać, że w leczeniu chorego dziecka należy brać pod uwagę zarówno cechy przebiegu choroby poprzedzającej zaostrzenie, jak i samo zaostrzenie.

Ogólnoustrojowe działanie agonistów beta-2. Ogólnoustrojowe działanie beta-2-agonistów zależy od dawki i może towarzyszyć poprawie drożności oskrzeli po inhalacji leku. Wchłanianie ogólnoustrojowe obserwuje się przez łożysko naczyń płucnych, składniki lipofilowe są szybciej wchłaniane z przewodu pokarmowego.

Hipokaliemia. Ogólnie rzecz biorąc, hipokaliemię obserwuje się po ogólnoustrojowym podaniu beta-agonistów, ale można ją również zaobserwować po inhalacji dużych dawek. Hipokaliemia jest wynikiem wewnątrzkomórkowego transferu potasu do mięśni szkieletowych w wyniku stymulacji błonowej ATPazy sodowej/potasowej przez agonistę beta. Istnieją dowody na wewnątrzkomórkowy ruch jonów potasu poprzez stymulację trzustkowych receptorów beta-2, co prowadzi do wzrostu stężenia insuliny. Zewnątrzkomórkowe stężenie jonów potasu jest najważniejszą przyczyną stabilności mięśnia sercowego. Dlatego przy przepisywaniu dużych dawek beta-2-agonistów możliwe są zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QT w EKG. Hipokalemiczne działanie beta-2-agonistów można nasilić poprzez jednoczesne podawanie kortykosteroidów, leków moczopędnych i teofiliny.

Niedotlenienie. Powołanie leków spazmolitycznych oskrzeli może zwiększyć niedotlenienie. Zmniejszenie PaO2 obserwuje się w ciągu 5 minut po wyznaczeniu leku rozszerzającego oskrzela. Choć niedotlenienie jest przemijające i łagodne, w ciężkiej astmie jej zaostrzenie może nasilić zmiany w mięśniu sercowym.

Zaburzenia metaboliczne. Po powołaniu beta-2-agonistów obserwuje się zmniejszenie stężenia magnezu, wapnia i fosforu w surowicy, co prawdopodobnie jest związane ze wzrostem poziomu krążenia insuliny.

toksyczność mięśnia sercowego. Beta-agoniści poprzez działanie na receptory beta zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego (efekt inotropowy) i częstotliwość skurczów (efekt chronotropowy). Jednocześnie zwiększa się pojemność minutowa serca i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Efekt ten można zminimalizować poprzez zastosowanie selektywnych agonistów beta-2. W przypadku nadużywania agonistów beta-2 można zaobserwować znaczące skutki hemodynamiczne, takie jak zwiększenie pojemności minutowej serca, objętość wyrzutowa. Leczenie kortykosteroidami zapobiega tym zaburzeniom.

Wpływ na centralny układ nerwowy. Selektywni beta-agoniści nie powodują znaczącej stymulacji ośrodkowego układu nerwowego, gdyż nie przenikają przez barierę krew-mózg.

Mięśnie szkieletowe. Drżenie kończyn jest zjawiskiem zależnym od dawki ogólnoustrojowego podawania agonistów beta-2.

paradoksalny skurcz oskrzeli. U wybranych pacjentów, którzy nieprawidłowo stosowali inhalatory z odmierzaną dawką aerozolu, obserwowano paradoksalny skurcz oskrzeli po zastosowaniu beta-agonistów. Odruchowy skurcz oskrzeli może być spowodowany drażniącym działaniem urządzenia aerozolowego lub tachyfilaksją beta-adrenergiczną.

Taktyka stosowania beta-2-agonistów. Beta-2-agoniści stanowią pierwszą linię leczenia skurczu oskrzeli w łagodnej, umiarkowanej, a nawet ciężkiej astmie, często zapewniając odwracalność skurczu oskrzeli. Krótko działające wziewne beta-agoniści są najlepszymi lekami powstrzymującymi ataki astmy i zapobiegającymi zaostrzeniom astmy oskrzelowej i skurczowi oskrzeli wywołanemu wysiłkiem fizycznym. W przypadku, gdy pacjent objęty jest planową terapią, a jednocześnie istnieje potrzeba dodatkowego przepisywania sympatykomimetyków wziewnych, najczęściej pojawia się pytanie o nieadekwatność terapii. Stosowanie wziewnych sympatykomimetyków powinno być ograniczone do minimum i przepisywane w razie potrzeby jako „karetka”, ponieważ przebieg kontrolowanej lekami astmy oskrzelowej z reguły nie wymaga częstego ich stosowania. Uważa się, że regularne stosowanie krótko działających beta-agonistów nie jest wystarczające do zapewnienia odpowiedniej kontroli objawów astmy, zmienności szczytowego przepływu wydechowego i nadreaktywności oskrzeli.

Podstawą terapii są leki przeciwzapalne z okazjonalną receptą na beta-agonistów „na żądanie”. Skuteczność agonistów beta-2 często daje pacjentom fałszywe poczucie poprawy, co prowadzi do przerwania terapii przeciwzapalnej. Ostrożność w regularnym przepisywaniu beta-mimetyków wynika z założenia rozwoju tachyfilaksji po lekach rozszerzających oskrzela lub zmniejszenia zdolności beta-2-agonistów do wywoływania ochrony przed zwężeniem oskrzeli wywołanym innymi bodźcami. W przypadku wielokrotnego stosowania beta-agonistów przebieg choroby może się pogorszyć, a nadreaktywność oskrzeli może wzrosnąć. Nie jest jasne, co powoduje zmiany w zmniejszeniu działania rozszerzającego oskrzela i czasie działania. Regularne leczenie chorych na łagodną astmę oskrzelową beta-agonistami wiąże się ze zwiększeniem zmienności szczytowego przepływu wydechowego, zmniejszeniem natężonej objętości wydechowej oraz zwiększeniem reaktywności oskrzeli na histaminę w porównaniu z okresem przed leczeniem. Zmiany takie obserwuje się przy stosowaniu terbutaliny, fenoterolu i salbutamolu, a także prawdopodobnie leków z całej klasy beta-agonistów. Mechanizm tych zmian jest niejasny. Przypuszcza się, że odczulanie receptorów beta następuje wraz ze zmniejszeniem rozluźnienia mięśni gładkich i wzrostem uwalniania mediatorów, zmniejszeniem liczby i stanu funkcjonalnego receptorów beta, jednak inni autorzy uważają, że nie jest to spowodowane odczulaniem, ale zwiększenie ekspozycji na alergen po rozszerzeniu oskrzeli i późniejsze zwiększenie nadreaktywności oskrzeli.

W literaturze ostatnich lat aktywnie dyskutuje się o możliwości stałego, regularnego stosowania beta-2-agonistów i zaletach takiego spotkania w porównaniu z ich okazjonalnym stosowaniem. Trudno w tej chwili powiedzieć, na ile sprawiedliwy jest ten punkt widzenia. Bez dalszych badań wieloośrodkowych nie da się jeszcze odpowiedzieć na to pytanie. Zgodnie z GINA i Krajowym Programem „Astma oskrzelowa u dzieci. Strategia leczenia i profilaktyka” z punktu widzenia stopniowego podejścia do leczenia, nawet w przypadku łagodnej astmy oskrzelowej u dzieci, w przypadku konieczności częstego (więcej niż 3 razy w tygodniu) przepisywania beta-2-agonistów, wskazana jest korekta terapii przeciwzapalnej Zalecana.

Opieka podstawowa w warunkach ambulatoryjnych obejmuje inhalację krótko działających beta-2-agonistów w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaostrzeń, w miarę możliwości przez spacer o dużej objętości (u małych dzieci z maską na twarz) do 10 inhalacji (1 oddech co 1530 s) lub po nebulizatorze. W przypadku ciężkiego ataku preferowana jest terapia nebulizatorem. Beta-2-agonistów stosuje się okresowo w odstępach 20-30 minut przez godzinę, a następnie w razie potrzeby co 4 godziny. Działanie spazmolityczne oskrzeli można wzmocnić poprzez dodanie bromku ipratropium.

Obecnie, wraz z powstawaniem długo działających beta-agonistów, zaleca się łączenie tych leków z terapią przeciwzapalną.

Chociaż mechanizmy nadreaktywności oskrzeli w astmie oskrzelowej są wciąż badane, za główną przyczynę tej choroby uważa się obecność stanu zapalnego w drogach oddechowych. W związku z tym terapia przeciwzapalna w przypadku łagodnej i umiarkowanej astmy obejmuje kromoglikan i nedokromil sodu, w przypadku umiarkowanej i ciężkiej astmy oskrzelowej, wziewne kortykosteroidy. Podstawowa terapia przeciwzapalna zmniejsza proces zapalny, a leki bronchospasmolityczne ułatwiają reakcje bronchospastyczne.

Przepisując sympatykomimetyki wziewne, należy zwrócić szczególną uwagę na technikę inhalacji. Przed wprowadzeniem leku pacjent musi wziąć głęboki oddech. Wdech należy wykonywać powoli przez 1-2 sekundy przed naciśnięciem zaworu inhalatora tak, aby opadł on w momencie maksymalnej częstości wdechu. Po inhalacji leku należy wstrzymać oddech na 5-10 sekund.

Jednym z najważniejszych okazał się problem synchronizacji wdechu z momentem zażycia leku. Niektóre chore dzieci nie są w stanie opanować i prawidłowo wykonać manewru oddechowego. Takim pacjentom zaleca się stosowanie specjalnych urządzeń, takich jak spacery, indywidualne inhalatory ultradźwiękowe (nebulizatory) lub przejście na inhalację leków w postaci proszku za pomocą spinhalerów, dishalerów i turbohalerów.

Z powyższego wynika zatem, że beta-2-agoniści są jednymi z głównych środków w leczeniu astmy oskrzelowej i są stosowane w celu zatrzymania napadów skurczu oskrzeli (krótko działające formy inhalacyjne) oraz jako środek profilaktyczny zapobiegający atakom nocnym uduszenia i zaostrzenia samej astmy, chorób (długotrwałe przyjmowanie leków).

Antagoniści receptorów cholinergicznych. Antagoniści cholinergiczni są obecnie szeroko stosowani w leczeniu obturacyjnych chorób dróg oddechowych. Autonomiczne unerwienie dróg oddechowych jest zwykle zapewniane głównie przez przywspółczulny układ nerwowy poprzez włókna nerwu błędnego. W płucach gałęzie nerwu błędnego są szeroko reprezentowane w zwojach okołooskrzelowych, najczęściej zlokalizowanych w pobliżu dużych oskrzeli. Unerwienie gruczołów śluzowych, komórek mięśni gładkich, komórek nabłonka tętnic płucnych i rzęskowych odbywa się poprzez włókna pozazwojowe, które dostarczają acetylocholinę i są w stanie aktywować receptory muskarynowe w płucach.

Aktywacja tych receptorów powoduje zwiększoną produkcję śluzu, skurcze mięśni gładkich i zwiększoną pracę rzęsek. Ton cholinergiczny jest dominującym czynnikiem kontrolującym prawidłową fizjologię płuc.

Niewielka liczba odprowadzających włókien nerwowych reprezentuje nieadrenergiczny, niecholinergiczny układ nerwowy (gałęzie purynergiczne). Do mediatorów tego układu nerwowego zalicza się wazoaktywny peptyd jelitowy, peptyd histydynowy, metioninę, które wraz z acetylocholiną występują w zakończeniach nerwowych. Mediatory uwalniane po stymulacji zakończeń purynegicznych przeciwdziałają skurczom mięśni gładkich, wywierając działanie rozszerzające oskrzela odwrotne do działania acetylocholiny uwalnianej z zakończeń nerwów przywspółczulnych.

Nerwy cholinergiczne są głównym mechanizmem nerwowym zwężającym oskrzela u zwierząt i ludzi. Nerwy cholinergiczne wznoszą się do pnia mózgu i opadają jako nerw błędny, przechodząc do zwojów znajdujących się w ścianie dróg oddechowych. Z tych zwojów krótkie włókna pozazwojowe biegną do mięśni gładkich i gruczołów podśluzówkowych. Podczas stymulacji nerwu błędnego uwalniana jest acetylocholina, która aktywuje receptory muskarynowe w mięśniach gładkich i gruczołach podśluzówkowych, powodując zwężenie oskrzeli i zwiększoną produkcję śluzu. Receptory muskarynowe regulują wydzielanie śluzu, zarówno z gruczołów podśluzowych, jak i z komórek nabłonka błony śluzowej dróg oddechowych.

W drogach oddechowych zlokalizowane są receptory czynników drażniących i niezmielinizowane włókna C. Te same receptory znajdują się w przełyku i górnych drogach oddechowych. Odruchowe podrażnienie w wyniku narażenia przez drogi oddechowe, w tym zimne powietrze, histaminę i inne czynniki drażniące, może obejmować odruch aksonalny. Impuls dociera do pnia mózgu drogami doprowadzającymi, a następnie wraca drogami odprowadzającymi nerwu błędnego do dróg oddechowych. Potencjalnie odruch błędny można znacznie zmniejszyć za pomocą leków antycholinergicznych. Leki antycholinergiczne hamują działanie acetylocholiny na receptory muskarynowe i w ten sposób ograniczają aktywność cholinergiczną odpowiedzialną za napięcie oskrzelowo-ruchowe. Jednakże leki antycholinergiczne powodują jedynie częściowe odwracanie niedrożności w większości chorób płuc, ponieważ za powodowanie zwężenia oskrzeli odpowiedzialne są nie tylko szlaki cholinergiczne. W przypadku skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem fizycznym, hiperwentylacją, zimnym powietrzem leki te są mniej skuteczne niż agoniści beta-2.

Podtypy receptorów muskarynowych w drogach oddechowych. Na podstawie badań farmakologicznych i zastosowania specyficznych sond DNA rozpoznano pięć podtypów receptorów muskarynowych, jednak ich dokładna lokalizacja w drogach oddechowych i rola terapeutyczna nie są dobrze określone.

Podtypy receptorów muskarynowych w drogach oddechowych pełnią różne funkcje (Tabela 14-1). Receptor M1 jest zlokalizowany w ścianie pęcherzyków płucnych, promuje neurotransmisję przez zwoje przywspółczulne i wzmaga odruchy cholinergiczne. Receptory M2 działają jako autoreceptory na pozazwojowych nerwach cholinergicznych i hamują uwalnianie acetylocholiny. Uzyskano dowody, że procesy te mogą być upośledzone w astmie oskrzelowej (w wyniku stanu zapalnego dróg oddechowych) i mogą nasilać odruchy cholinergiczne. Receptory M2 wywołują spazmatyczną odpowiedź mięśni gładkich dróg oddechowych poprzez hydrolizę fosfoinozytydu i są dominującymi receptorami w gruczołach podśluzówkowych i śródbłonku naczyniowym dróg oddechowych. Receptory M4 i M5 nie są wykrywane w drogach oddechowych, natomiast w płucach królika receptory M4 są izolowane w ścianie pęcherzyków płucnych i na mięśniach gładkich. Leki przeciwcholinergiczne selektywnie blokujące receptory M3 i M1 można z powodzeniem stosować jako nieselektywnych antagonistów niedrożności dróg oddechowych.

Tabela 14-1

Lokalizacja i funkcja podtypów receptorów muskarynowych w drogach oddechowych

Typ receptora	Lokalizacja	Funkcjonować
M1	zwoje przywspółczulne	neurotransmisja
	Gruczoły podśluzowe	Zwiększone wydzielanie?
	ściana pęcherzyków płucnych
M2	Nerwy pozazwojowe cholinergiczne
		Antagonizm rozszerzenia oskrzeli
	Współczujące nerwy	Hamowanie uwalniania noradrenaliny
M3	Mięśnie gładkie dróg oddechowych	Skurcz
	Gruczoły podśluzowe	Zwiększone wydzielanie śluzu
	komórki nabłonkowe	Zwiększenie bicia rzęsek?
	Komórki śluzowe?	Zwiększenie wydzielania
	komórki śródbłonka	Rozszerzenie naczyń poprzez uwolnienie tlenku azotu
M4	ściana pęcherzyków płucnych
	Mięśnie gładkie u królików
	Nerwy pozazwojowe cholinergiczne?	Hamowanie uwalniania acetylocholiny
M5	Jeszcze nie zidentyfikowany w płucach

Cholinergiczne mechanizmy nerwowe mogą odgrywać rolę w zwężeniu dróg oddechowych w astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Cholinergiczny odruch zwężania oskrzeli może zostać wywołany w astmie przez mediatory stanu zapalnego, takie jak bradykinina, która aktywuje zakończenia nerwów czuciowych w drogach oddechowych. Ponieważ leki przeciwcholinergiczne są skuteczne w leczeniu zaostrzeń astmy, przyjmuje się, że w rozwoju zaostrzeń astmy biorą udział mechanizmy cholinergiczne.

Badania eksperymentalne wykazały, że wirus grypy i podstawowe białko eozynofilów mogą hamować receptor M2, a nie receptor M3. Może to wyjaśniać zwiększoną rolę odruchu cholinergicznego w rozwoju zwężenia oskrzeli w czasie zaostrzenia astmy, na skutek zakażenia wirusem lub ekspozycji na alergen. Infekcja wirusowa zakłóca funkcje odbioru cholinergicznego M2 nie tylko na skutek rozwoju zmian zapalnych, ale także poprzez bezpośredni wpływ produktów namnażania wirusa na stan aparatu receptorowego komórek nabłonkowych.

terapii antycholinergicznej. Główną funkcją włókien cholinergicznych jest zwiększenie napięcia oskrzelowo-ruchowego, zwiększenie wydzielania przez gruczoły podśluzowe i zwiększenie aktywności rzęskowej komórek nabłonkowych. Ponieważ większość receptorów muskarynowych i unerwienia cholinergicznego koncentruje się w ośrodkowych drogach oddechowych, działanie leków antycholinergicznych ma na celu głównie zmniejszenie skurczu oskrzeli w ośrodkowych drogach oddechowych. Aktywacja cholinergiczna ma istotny wpływ na powstawanie zespołu obturacyjnego oskrzeli, co wiąże się nie tylko z wpływem nerwu błędnego na napięcie oskrzelowo-motoryczne, ale także z udziałem tego układu w regulacji oddychania. Rozważa się także udział tego układu w powstawaniu nadreaktywności oskrzeli.

Leki przeciwcholinergiczne obejmują alkaloidy roślinne, w tym atropinę, po nieselektywnych antagonistów receptorów muskarynowych. Leki atropinowe mają szereg poważnych skutków ubocznych ze strony różnych narządów i układów, łatwo przenikają przez barierę krew-mózg, co ogranicza ich stosowanie u dzieci.

Bromek ipratropium. Postęp terapii antycholinergicznej wiąże się z pojawieniem się bromku ipratropium (Atrovent), który charakteryzuje się niską absorpcją z powierzchni błony śluzowej. W związku z tym przy stosowaniu wziewnym działanie ogólnoustrojowe bromku ipratropium jest minimalne. Bromek ipratropium hamuje układ cyklicznego guanozyno-3,5-monofosforanu w przywspółczulnych zakończeniach nerwowych. Maksymalną gęstość receptorów cholinergicznych określa się na poziomie dużych i nieco mniejszych - średnich oskrzeli. Bromek ipratropium jest wysoce konkurencyjny w stosunku do neuroprzekaźnika acetylocholiny. Bromek ipratropium w porównaniu z atropiną wykazuje większą selektywność (1,4-2 razy) w stosunku do receptorów muskarynowych i w mniejszym stopniu hamuje tworzenie się śluzu. Biodostępność przy podaniu drogą inhalacyjną nie przekracza 10%. Działanie pojawia się 5-25 minut po inhalacji i osiąga maksimum po 30-180 minutach (średnio -90 minut). Okres półtrwania wynosi od 3 do 4 godzin, a czas działania do 5-6 godzin.

Atrovent jest dostępny w postaci aerozolu (w jednorazowej dawce 0,02 mg) i roztworu do inhalacji (0,025% roztwór, 1 ml zawiera 0,25 mg leku). Bromek ipratropium wchodzi w skład leku berodual, który jest połączeniem fenoterolu i bromku ipratropium w postaci aerozolu dozującego oraz roztworu do inhalacji przez nebulizator. Jedna dawka berodualu zawiera 0,05 mg fenoterolu i 0,02 mg bromku ipratropium.

Bromek ipratropium jest nieselektywnym antagonistą receptorów muskarynowych. Nie ma znaczących skutków toksycznych i dlatego jest stosowany u dzieci z obturacją oskrzeli zarówno samodzielnie, jak i w skojarzeniu z agonistami beta-2, wzmagając działanie sympatykomimetyków. Przydatność bromku ipratropium w pediatrii wykazano od początku lat 80-tych. Dawka bromku ipratropium dla wszystkich grup wiekowych przy stosowaniu za pomocą nebulizatora wynosi 250 mikrogramów (połowa dawki dla dzieci poniżej 1 roku życia). U dzieci z niedrożnością oskrzeli bromek ipratropium jest jedynym lekiem rozszerzającym oskrzela, który może zapewnić działanie bez ryzyka wystąpienia hipoksemii. Bromek ipratropium można skutecznie stosować w ostrym zapaleniu oskrzelików, w przypadku braku odpowiedzi na inny lek rozszerzający oskrzela. Lek daje pozytywny efekt u dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną. Bromek ipratropium można stosować w skojarzeniu z sympatykomimetykami. Analiza danych literaturowych za pomocą metaanalizy za lata 1966-1992. wykazali, że dodanie ipratropium do beta-2-agonistów u dzieci prowadzi do statystycznie bardziej istotnej poprawy FEV1, ale nie wpływa znacząco na długość pobytu w szpitalu, częstotliwość hospitalizacji. Badanie krzywej zależnej od dawki wykazało, że optymalna dawka wynosi ponad 75 mcg. Bromek ipratropium po dodaniu do salbutamolu daje dodatkowy pozytywny efekt w postaci znacznego wzrostu FEV1 już po 1 godzinie od podania. Stwierdzono, że u dzieci w wieku 5–17 lat stosowanie dużych dawek salbutamolu i bromku ipratropium w leczeniu ciężkiej astmy jest skuteczniejsze i bezpieczniejsze niż sam salbutamol. F. Quereshi i in. (1998) w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo wykazali, że dodanie wziewnego bromku ipratropium za pomocą nebulizatora (500 mg w 2,5 ml) zmniejszyło częstość hospitalizacji dzieci. Stwierdzono także znaczną poprawę czynności płuc u dzieci z ciężką astmą oskrzelową, które otrzymywały dodatkowo bromek ipratropium. LH.PIotnick i F.M.Ducharme (1998) wybrali randomizowane, kontrolowane badania z kilku baz danych MEDLINE (od 1966 do 1997), EMBASE i CINAHL, porównujące skuteczność jednej lub większej liczby dawek wziewnych leków antycholinergicznych w połączeniu z beta-2-agonistami i monoterapią beta-2-mimetyki stosowane w napadach astmy u dzieci w wieku od 18 miesięcy do 17 lat. Wykazano, że u dzieci z ciężkimi napadami drgawkowymi dodanie wielokrotnych dawek beta-2-agonistów w skojarzeniu z lekiem przeciwcholinergicznym, bromkiem ipratropium, jest skuteczne i bezpieczne.

W terapii nebulizatorem u dzieci skutecznie stosuje się złożony lek Berodual, który obejmuje fenoterol (500 mcg) i bromek ipratropium (250 mcg). Połączenie beta-agonisty o szybkim działaniu (5-15 minut),

i bromek ipratropium (maksymalny efekt po 30-90 minutach) pozwala uzyskać szybki i długotrwały efekt, przewyższający działanie leków jednoskładnikowych. W przypadku nebulizatora roztwór berodualu (1 ml - 20 kropli) zmieszano z solą fizjologiczną do uzyskania objętości 2,0-4,0 ml. U dzieci w wieku 6-14 lat stosuje się 0,5-1,0 ml (10-20 kropli), co w większości przypadków wystarcza do poprawy stanu. W ciężkich przypadkach może być konieczna dawka 2,0 ml (40 kropli), którą należy wdychać pod nadzorem lekarza. W razie potrzeby berodual jest przepisywany wielokrotnie, do 4 razy dziennie. Dzieciom do 6. roku życia zaleca się 25 mikrogramów bromku ipratropium i 50 mikrogramów fenoterolu (2 krople) na kg masy ciała, nie więcej jednak niż 0,5 ml (10 kropli) 3 razy na dobę. Czas inhalacji, w zależności od wieku, waha się od 5 do 10 minut.

Bromek ipratropium stosuje się w leczeniu łagodnych i umiarkowanych napadów astmy. W ciężkich zaostrzeniach bromek ipratropium daje dodatkowe działanie spazmolityczne oskrzeli. Jest przepisywany do 4 razy dziennie w odstępie 4-5 godzin, ze szczytem rozszerzenia oskrzeli po 60 minutach.

Literatura

1. Baranow A.A. Leczenie doraźne astmy oskrzelowej u dzieci. Poradnik dla lekarzy. -M. -1999.
2. Geppe N.A., Kolosova N.G., Bunatyan A.F. Zróżnicowane podejście do przepisywania wziewnych kortykosteroidów w leczeniu astmy oskrzelowej u dzieci. // Pulmonologia. - 1999, nr 4.
3. Geppe N.A., Farobina E.G., Kuleshov V.N. Działanie rozszerzające oskrzela berotek i berodual w astmie oskrzelowej u dzieci. / Mat. XU Sympozjum Społeczne. krajów na temat problemów pulmonologii dziecięcej. - Kijów, 1989. - P. 97-98 Gusarov A.M., Korostovtsev D.S., Makarova I.V. Współczesne leczenie dzieci z astmą oskrzelową w ostrym napadzie, w stanie astmatycznym w fazie przedszpitalnej i na oddziale ratunkowym szpitala. // Alergologia. - 1999, nr 2. - S. 42-50. Ogólnopolski program „Astma oskrzelowa u dzieci. Strategia leczenia i profilaktyka”. - M. - 1997.
4. Chuchalin A.G., Chernyak B.A., Mednikova R.B., Beda M.V. Skuteczność skojarzonego stosowania propionianu flutykazonu i salmeterolu w 18-miesięcznej terapii chorych na steroidozależną astmę oskrzelową. // Pulmonologia. - 1998, nr 3. - S. 64-70.
5. Ahkquist R.P. Badanie receptorów adrenotropowych. // Am.J Physiol. - 1948. -153. - P. 586. Anenden V., Egemba G., Kessel B. i in. Salmeterol Ułatwianie apoptozy indukowanej flutykazonem u eozynofilów chorych na astmę przed i po prowokacji antygenem. // Eur Resp J. -1998. -12. — 157 s.
6. Arvidsson P., Larsson S., Lofdahl C.G. i in. Formoterol, nowy, długo działający lek rozszerzający oskrzela do inhalacji. // Eur Respir J. - 1989. - 2. - s. 325.
7. Aubier M., Pieters W., Schlosser N.J.J. i in. Salmeterol/propionian flutykazonu (50/500 mcg) w połączeniu z inhalatorem Diskus (Seretide) jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu astmy steroidozależnej. // Medycyna oddechowa. - 1999. - 93 (12). - P. 876-884.
8. Baraniuc J.N., Ali M., Brody D. i in. Glukokortykoidy indukują funkcję receptora beta-2-adrenergicznego w ludzkiej błonie śluzowej nosa. // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - 155. - s. 704-710.
9. Barnes P.J. Receptory B-adrenergiczne w mięśniach gładkich, nerwach i komórkach zapalnych. // Life Sci.- 1993.- 52.-str.2101.
10. Barnes P.J. Mechanizmy nerwowe w astmie. W Holgate ST, Austen KF i in. (eds): Fizjologia astmy, immunofarmakologia i leczenie – 4,h Międzynarodowe sympozjum. -Academic Press, San Diego. - 1993. - str. 259-273.
11. Bekc R. Zastosowanie bromku ipratropium drogą inhalacyjną w leczeniu ostrej astmy u dzieci. //Arch. De PCdiatrie. - 1995. - 2 Elastyczny 2. - str. 1453-1483.
12. Bowton D.L., Goldsmith W.M., Haponik E.F. Zamiana inhalatorów z odmierzaną dawką na nebulizatory ręczne. Sukces w oszczędzaniu kosztów w dużym szpitalu doraźnym. // Klatka piersiowa. -1992, - 101.-str. 305-308.
13. Chung-K.-F. Uzupełniająca rola glikokortykokortykosteroidów i długo działających agonistów beta-adrenergicznych. // Alergia. - 1998. -53 (42Suppl). - P. 7-13.
14. Colacone A., Afilalo M. Porównanie albuterolu podawanego za pomocą inhalatora z odmierzaną dawką (i komory utrzymującej) lub mokrego nebulizatora w ostrej astmie. // Klatka piersiowa. - 1993. - 104. - s. 835-841.
15. Crane J., Burgess C., Baesley R. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i hipokaliemię wziewnego salbutamolu, fenoterolu i izoprenaliny. // Klatka piersiowa. - 1989. - 44. - s. 136.
16. Dahl R., Pedersen B., Vcnge P. Wpływ wziewnego salmeterolu na zapalenie oskrzeli: badanie płukania oskrzelowo-pęcherzykowego u pacjentów z astmą oskrzelową. // Am Rev Respira Dis. - 1991. - 143 (uzupełnienie). - P. 649.
17. Eickelberg O., Roth M., Lorx i in. Niezależna od liganda aktywacja receptora glukokortykoidowego przez antagonistów receptora b-2-adrenergicznego w pierwotnych ludzkich fibroblastach płuc i komórkach mięśni gładkich naczyń. // J Biol Mol Chem. - 1999 r. - 274 ust. 2. - P. 1005-1010.
18. Fanta C.H., Rossing T.H. McFadden E.R. W leczeniu ostrej astmy wskazane jest leczenie skojarzone z sympatykomimetykami i metyloksantynami. // Jestem J Med. - 1986. - 80 (1). -P. 5.
19. Green SA, Spasoff A.P., Coleman R.A. i in. Trwała aktywacja receptora pary białek G poprzez „zakotwiczone” wiązanie agonisty: molekularna lokalizacja egzozytu salmeterolu w obrębie receptora beta2-adrenergicznego. // J. Biol. Chem. - 1996. - 271. - s. 24029-2435.
20. Brutto NJ Leki przeciwcholinergokowe. W Weiss EB, Stein M (red.) Astma oskrzelowa. — Little, Brown and Co, Boston. - 1993. - str. 876-883.
21. Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia astmy. — Narodowy Instytut Zdrowia. EPR 2.-NIH Wyd. nr 97-4051 A. 1997. - s. 25 29-49.
22. Higgins R.M., Cookson W.O. Lane DJ i in. Arytmia serca spowodowana terapią nebulizowanymi agonistami beta. // Lancet. - 1987. - 2. - s. 863.
23. Jedrys U., Kurzawa R. i in. Ocena działania rozszerzającego oskrzela berodualu i jego składników: fenoterolu i bromku ipratropium u dzieci chorych na astmę oskrzelową. // Pneumologia: Alergologia. Polska. - 1994. - 61(11-12). -P. 615-22.
24. Johnson M. Farmakologia salmeterolu. // Płuco. - 1990. - 168 (uzupełnienie). - P. 115.
25. Johnson M. The (3-adrenoreceptor. // Am J Resp Crit Care Med. - 1998. - 158. - str. 146-153.
26. Jones A.E., Callejas S., Sadre K. i in. Oznaczanie leków do leczenia astmy w osoczu metodą automatycznej ekstrakcji do fazy stałej i LC-MC-MS. Postępowanie 45lh. Konferencja ASMS na temat spektrometrii mas i tematów pokrewnych. Palm Springs 1997.-str. 560 .
27. Kelsen S.G., Church N.L., Gillman SA i in. Salmeterol dodany do terapii wziewnymi kortykosteroidami jest skuteczniejszy niż podwojenie dawki wziewnych kortykosteroidów: randomizowane badanie kliniczne. //J Astma. - 1999. - 36. - s. 703-715.
28. Liggett S.B., Raymond J.R. Farmakologia i biologia molekularna receptorów adrenergicznych.W Bouloux PM (red): Katecholaminy. Ballieres Endokrynologia kliniczna i metabolizm. Tom 7. - WB Sauders Co, Londyn. - 1993. - str. 279.
29. Lofdahl C.G., Chung K.F. Długo działający agoniści receptora b2-adrenergicznego: nowa perspektywa w leczeniu astmy. // Eur Respir J. - 1991. - 4. - s. 2 218-226.
30. Lonky SA, Tisi G.M. Określanie zmian kalibru przepływu powietrza w astmie: rola submaksymalnego natężenia przepływu wydechowego. // Klatka piersiowa. - 1980. - 77. - s. 741.
31. Mak J.C., Nishikawa M., Barnes P.J. Glukokortykosteroidy zwiększają transkrypcję receptora b2-adrenergicznego w ludzkich płucach. // Jestem J Physiol. - 1995. -268. — L41-46.
32. McAlpine L.G., Thomas N.C. Profilaktyka astmy wysiłkowej za pomocą wziewnego formoterolu, długo działającego agonisty receptorów beta2-adrenergicznych. // Medycyna oddechowa. - 1990. - 84. -str. 293.
33. Me Fadden E.R. Powróciły kontrowersje dotyczące agonistów beta-2. //Ann Alergia Astma Immunol. - 1995. - 75(2).-str. 173-6.
34. Moler F.W., Hurwitz M.E., Custer J.R. Poprawa wyników klinicznych astmy i PaCo2 u dzieci z ciężką astmą leczonych terbutaliną w ciągłej nebulizacji. // J Alergia Clin Immunol. - 1988. - 81. - s. 1101.
35. Narodowy Program Edukacji o Astmie: Wytyczne dotyczące diagnozowania i leczenia astmy. -Narodowy Instytut Flearta, Płuc i Krwi. Publikacja Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych 91-3042, 1991.
36. Nelson H.S., Spector S.L. i in. Odpowiedź na lek rozszerzający oskrzela wdychanie rosnących dawek albuterolu w aerozolu. // J Alergia Clin Immunol. - 1983. - 72. - s. 371.
37. Osmond MN., Klassen TP. Skuteczność bromku ipratropium w ostrej astmie dziecięcej: metaanaliza. // Akademicka medycyna ratunkowa. - 1995. - 2 (7). - P. 651-6.
38. Qureshi F., Pestian J., Davis P. Wpływ nebulizowanego ipratropium na częstość hospitalizacji dzieci chorych na astmę.//N Engl J Med. - 1998. - 8. - 339 (15). - P. 1030-5.
39. Palmqvist M., Persson G., Lazer L. i in. Wziewny suchy proszek formoterol i salmeterol u pacjentów z astmą: początek działania, czas trwania efektu i siła działania. // Eur Resp J. - 1997.-v. 10. - str. 2484-2489.
40. Plotnick L.H., Ducharme F.M. Czy do agonistów receptora b2 należy dodawać wziewne leki przeciwcholinergiczne w leczeniu ostrej astmy u dzieci i młodzieży? Przegląd systematyczny. //BJM. — 1998.-317.-s. 971-7.
41. Phillips P.J., Vedig A.E., Jones P.L. i in. Metaboliczne i sercowo-naczyniowe skutki uboczne agonistów receptora b2-adrenergicznego, salbutamolu i rimterolu. // Br J Clinic Pharmacol. - 1980. - 9. -str. 483.
42. Richardson J.B. Unerwienie płuc. // Eur J Resir Dis 1982. - 117, giętki. - P. 13.
43. Roth M., Eickelberg O., Kohler E. i in. Blokery kanału Ca2+ modulują metabolizm kolagenu w macierzy zewnątrzkomórkowej. // Proc Nat Acad Sci USA. — 1996.-93. - P. 5478-5482.
44. Rubin B.K., Alers G.M. Stosowanie leków przeciwcholinergicznych u dzieci. // Jestem. J.Med. - 1996. - 129. -100 (1 A). - P. 49S-53S.
45. Sears M.R., Taylor R.D., Print C.G. i in. Regularne leczenie wziewnym agonistą receptorów B w astmie oskrzelowej. // Lancet. - 1990. -336. - P. 1391-1396.
46. Sharma R.K., Edwards K., Hallet C. i in. Percepcja pediatryczna wśród pacjentów inhalatora Diskus, nowatorskiego wielodawkowego inhalatora proszkowego do stosowania w leczeniu astmy. Porównanie z inhalatorem turbuhalerowym.//Clin Drug Invest. — 1996.- 11.-s. 145-153.
47. Shefer A.L., Arm J.P. Środki i antagoniści sympatykomimetyczne i cholinergiczne. W: Allen P. Kaplan (wyd. 2). - Alergia. - 1997. - str. 664.
48. Silverman M. Rola antycholinergicznej terapii przeciwmuskarynowej rozszerzającej oskrzela u dzieci. // Płuco. - 1990. - s. 304-309.
49. Schuh S., Jonson D.W., Callahan S. i in. Skuteczność często nebulizowanego bromku ipratropium dodanego do częstej terapii dużymi dawkami albuterolu w ciężkiej astmie. // J. Pediatria. - 1995. - 126 (4).-str. 639-45.
50. Schlosser N.J.J., Steinmetz K.-O., Aubier M. i in. Ocena długoterminowego bezpieczeństwa stosowania inhalatora złożonego salmeterol/propionian flutykazonu (50/500 mg) u pacjentów z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych. // Eur Res J. - 1998. -12 (Suppl 28). - P. 328.
51. Vathenen A.S., Knox A.J. Higgins i in. Zwiększenie reaktywności oskrzeli z odbicia po leczeniu wziewną terbutaliną. //lancet. - 1988. - 1. - s. 554-558.
52. Wahedna I., Wong C.S. i in. Kontrola astmy w trakcie i po zaprzestaniu regularnego leczenia agonistami beta2.//Am Rev RespirDis. - 1993, - 148. - s. 1993-148. 707-712.
53. Watson T.A., Becker A.B., Simsons F.E. Porównanie roztworu ipratropium Roztwór fenoterolu i ich połączenia podawanego za pomocą nebulizatora i maski na twarz dzieciom chorym na ostrą astmę.//J. Alergia. — 1988.-v. 82.-str. 1012-1018.
54. Widdicombe J.G. Przywspółczulny układ nerwowy w chorobach dróg oddechowych.// Scand J Respir Dis. - 1979. - 103 Elastyczny. - P. 38-43.
55. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N. i in. Porównanie dodatku salmeterolu do wziewnych steroidów z podwojeniem dawki wziewnych kortykosteroidów. //Am J Respir Crit Care Med. - 1996. - 153. - s. 1481-1488.
56. Woolcock AJ. Beta agonista i śmiertelność z powodu astmy Jakie pytania pozostają? //Narkotyki 1996, 40(5): 653-6