Тяжелый комбинированный иммунодефицит у детей: возможные причины, симптомы и способы лечения. Первичные комбинированные иммунодефициты

Фенотип: Приобретённый иммунитет отсутствует; рудиментарный тимус; мало тимоцитов и телец Хасселла.

Клинические проявления: Кожные инфекции, сепсис, пневмония и диарея, начинающиеся в возрасте 3 мес; задержка роста; тяжёлые оппортунистические инфекции (например, Pneumocystis, Candida); гипоплазия лимфоидной ткани; хондродисплазия; вероятен летальный исход в возрасте 2 лет (без лечения).

болезнь иммунодефицитный человек

Частичные комбинированные иммунодефициты

Синдром Вискотта-Олдрича

Фенотип: Ускоренный синтез и катаболизм всех Ig; врождённый дефект тромбоцитов.

Клинические проявления: Экзема; тромбоцитопения; рецидивирующие инфекции; пневмоцистная и герпетическая инфекции в подростковом периоде; злокачественные опухоли в 10-12% случаев.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Лиу-Бар).

Фенотип: Гипоплазия тимуса; мало телец Хасселла; врождённые дефекты Т- и В-лимфоцитов.

Клинические проявления: Прогрессирующая мозжечковая атаксия; телеангиэктазии; рецидивирующие инфекции; часты злокачественные новообразования.

Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов.

Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной активностью вспомогательных А-клеток - макрофагов и биологически активных веществ, где основное значение имеет комплемент.

Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы определяется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описана как синдром Чедиака-Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофобию. В раннем постнатальном периоде летальность высока.

Дефекты системы комплемента

Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов. Самый распространенный из наследственных дефектов комплемента - недостаточность ингибитора С1, наследуемого по аутосомно - доминантному типу. Эта недостаточность связана с развитием ангионевротического отека, или болезнью Квинке.

Недостаточность отдельных компонентов системы комплемента приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологических эффектов:

регуляции и индукции иммунного ответа;

стимуляции хемотаксиса нейтрофилов;

иммунного прилипания - начального этого фагоцитоза;

иммунного цитолиза;

опсонизации бактерий;

реакции конглютинации;

активизации кининовой свертывающей системы;

Диагностика первичных иммунодефицитов

Поскольку иммунодефициты часто передаются по наследству, важно выявить в семейном анамнезе других детей с подобными заболеваниями, а также установить, не являются ли родители родственниками между собой, так как многие из этих болезней передаются как рецессивный признак. Конкретная же диагностика иммунодефицита определяется его природой, т. е. тем, какое звено иммунитета нарушено: системы Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, других клеток иммунной системы или биосинтез антител.

С этой целью проводят следующие исследования:

1. Полный анализ крови с подсчетом общего количества лимфоцитов. Если их меньше чем 2000 в 1 мл, то можно предполагать наличие иммунодефицита. Важно также установить общее количество отдельно В- и Т-лимфоцитов и качественный состав последних. Подсчет тромбоцитов позволяет выявить тромбоцитопению, часто наблюдаемую при этих заболеваниях.
2. Определение общего уровня иммуноглобулинов и их количественного и качественного соотношения в сыворотке крови. Содержание в 100 мл крови иммуноглобулинов менее чем 400 мг % или IgG менее 200 мг % дает основание подозревать иммунодефицит.
3. Рентгенологическое исследование носоглотки и шеи в боковой проекции. Отсутствие тени тимуса и лимфоидной ткани указывает на клеточный иммунодефицит.
4. Проба на повышенную чувствительность замедленного типа. Ее отсутствие - свидетельство дефекта количества или функций Т-лимфоцитов.
5. Определение митогенного эффекта фитогемагглютинина на лимфоциты или определение эффекта бласттрансформации. Их отсутствие или слабое проявление также указывает на дефицит Т-клеток.
6. Определение фагоцитарной активности и активности системы комплемента в опытах с живыми бактериями. У больных, страдающих первичным иммунодефицитом, функции этих систем часто подавлены, поэтому они подвержены различным инфекционным процессам.
7. Использование других, более специализированных тестов, применяемых для изучения иммунного статуса.

Лечение первичного иммунодефицита

В зависимости от степени выраженности иммунодефицита и его разновидности лечение может иметь свои особенности.

Важными моментами является оценка целесообразности использования живых вакцин, отказ от курения и приема алкоголя, назначение антибиотиков широкого спектра при бактериальной инфекции или современных противовирусных препаратов при болезнях, вызываемыми вирусами.

Возможно проведение иммунокоррекции:

с помощью трансплантации костного мозга (важного органа иммунной системы);

восполнение отдельных элементов иммунной системы, например, иммуноглобулинов;

Вторичные (приобретенные). Они являются следствием нарушения иммунорегуляции, что связывают с травмами, перенесенными инфекциями, лечебными воздействиями и прочими причинами.

Вторичные иммунодефициты представляют собой приобретенные заболевания иммунной системы, так же как и превичные иммунодефициты связанные с ослаблением иммунитета и повышенной частотой инфекционных болезней. Пожалуй, самым известным вторичным иммунодефицитом является СПИД в результате ВИЧ-инфекции.

Вторичные иммунодефициты могут быть связаны с инфекциями (ВИЧ, тяжелые гнойные инфекции...), лекарственными средствами (преднизолон, цитостатики), облучением, некоторым хроническими заболеваниями (сахарный диабет).

То есть, любое действие, направленное на ослабление нашей иммунной системы, может приводить к вторичному иммунодефициту. Однако скорость развития иммунодефицита и его неизбежность могут сильно варьировать, так, например, при ВИЧ-инфекции развитие иммнодефицита неизбежно, в то время как не все люди, страдающие сахарным диабетом, могут иметь иммунодефицитное состояние даже спустя годы после начала болезни.

Вторичные иммунодефициты, связанные с ВИЧ.

СПИД - известно, что его возбудитель ВИЧ способен избирательно поражать и выводить из строя всего одну из перечня субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно Т-хелперы. Но даже при таком избирательном дефекте отмечаются изменения, как в гуморальных защитных механизмах организма, так и в клеточных, поскольку Т-хелперы относятся к иммунорегуляторным субпопуляциям Т-лимфоцитов. Как правило, пациенты умирают от тяжёлых инфекций, вызванных различными патогенными и оппортунистическими микроорганизмами.

Вторичные иммунодефициты, связанные с антибиотикотерапией.

Необходимо помнить, что иммунные нарушения могут возникнуть после проведения любой, даже рациональной антибиотикотерапии. Для данной группы больных характерна высокая степень риска развития инфекций, вызванных как патогенными или условно-патогенными, так и оппортунистическими микроорганизмами, обитающими в окружающей среде либо входящими в состав резидентной микрофлоры.

Вторичные иммунодефициты, связанные с ожогами и опухалями.

Ожоги кожных покровов приводят к свободному проникновению микроорганизмов в организм, а также нарушают водный и электролитный баланс. Ожоги II и III степеней значительно снижают выраженность клеточных реакций. При ожогах, охватывающих более 20% поверхности тела, часто развивается снижение способности фагоцитов к хемотаксису. Для пациентов с тяжёлыми ожогами и сепсисом характерно увеличение числа Т-супрессоров в периферической крови. Нарушения функций селезёнки или спленэктомия приводят к снижению синтеза IgM.

Значительная часть IgM образуется в лимфоидной ткани селезёнки; основная функция AT данного класса - опсонизация микроорганизмов, имеющих капсулу. У пациентов повышен риск развития пневмонии, бактериемии и менингита. Нарушения кроветворения сопровождаются быстрым снижением количества циркулирующих сегментоядерных нейтрофилов, имеющих короткий период жизни. Лейкопения может прогрессировать вплоть до полного отсутствия сегментоядерных нейтрофилов в крови (агра-нулоцитоз). Пациенты подвержены множеству инфекций - наиболее типичны пневмонии, бактериемии и инфекции мочевыводящих путей. Злокачественные новообразования любого типа сопровождаются нарушениями иммунного статуса пациента. Угнетение клеточных иммунных реакций наблюдают у пациентов с солидными эпителиальными опухолями и хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Данный принцип систематизации иммунодефицитных состояний базируется на анализе непосредственных причин их появления. Детерминированные генетически иммунодефицитные состояния выявляют преимущественно у детей в первые месяцы их жизни, причем такие дети не доживают, чаще всего до одного года, если только не проводится активное лечение, в частности замещение обнаруженных дефектов.

Диагностика вторичных иммунодефицитов.

Обязательным условием для выявления иммунодефицита является хроническая (часто рецидиирующая) инфекция.

В большинстве случаев самыми простыми анализами можно выявить серьезные поломки в иммунной системе: общее (абсолютное) количество лейкоцитов, а также их подтипов нейтрофилов, лимфоцитов и монооцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, исследование на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Гораздо реже возникает необходимость диагностики более тонких элементов иммунной системы: фагоцитарная активность макрофагов, подтипы В- и Т-лимфоцитов (определение так называемых CD маркеров) и их способность к делению, продукция факторов воспаления (цитокины), определение элементов системы комплемента и д.р.

Лечение вторичного иммунодефицита

В основе лечения вторичного иммунодефицита лежат следующие общие принципы:

борьба с инфекцией;

вакцинирование (при наличие показаний);

заместительная терапия, например, иммуноглобулинами;

использование иммуномодуляторов.

Профилактика иммунодефицитов

В связи с наследственным характером первичных иммунодефицитов для этой группы заболеваний профилактики не существует.

Профилактика вторичных иммунодефицитов в основном сводится к тому, чтобы избегать заражения ВИЧ-инфекцией (защищенный секс, использование стерильных медицинских инструментов и т.д).

Специфический дефект. Нарушение дифференцирования ствольной клетки в В- и Т-лимфоциты. Аутосомно-рецессивный тип. Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 - трансдуктора сигналу в Т-лімфоцитах, необходимого для их пролиферации. Характерное отсутствие CD8+ клеток в периферической крови. Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболевания, исхудания, задержка развития. Характерны лимфопения и гипоплазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипогаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кожные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые 1-2 года жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.

Синдром Луи-Бар, атаксия -- телеангиэктазия с аутосомно-рецессивным типом наследования. Специфический дефект. Нарушение функции Т- и В-лимфоцитов. Снижен уровень Ig А, Ig E и IgG. Гипоплазия тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин. Клинические особенности. Телеангиектазия кожных покровов и глаз; прогрессирующая атаксия мозжечка; рецидивирующая инфекция околоносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; бронхоэктатическая болезнь; повышен уровень альфа-фетопротеина. В перспективе - поражение нервной, эндокринной, сосудистой систем, злокачественные опухоли. Заболевание чаще диагностируется в 5-7-летнем возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У половины больных отмечается отставание в умственном развитии, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые больные доживают до 20 и даже 40 лет.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, ИД сцеплен с Х-хромосомой) - первичное иммунодефицитное состояние Х-сцепленного типа, проявляющееся триадой симптомов, определяющихся у мальчиков с раннего возраста: 1) повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям (частые ОРЗ, бронхолегочные инфекции, инфекции Лор-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ); 2) геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопенией; 3). атопическим дерматитом и экземой. Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ клеток. Нарушение продукции IgM к капсульным бактериям (пневмококки). Уровень IgG в норме. Уровень IgА и IgE повышен. Изогемагглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов, как правило, в норме. Клинические особенности. Первые проявления возможны из 2 - 5 месячного возраста, наблюдается триада - экзема, тромбоцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания. Впоследствии развиваются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения). С возрастом возможна стабилизация состояния.

Синдром Нимегена является формой комбинированного иммунодефицита эндемической для Украины. Характерен аутосомно-рецисивний тип наследования - мутация гена, который размещен на 8 хромосоме. Нарушение репарации ведет к накоплению повреждений ДНК. Дети с синдромом Нимегена часто бывают славянского происхождения. Клиническая картина: микроцефалия, которая с возрастом прогрессирует. Повреждение головного мозга: субарахноидальные кисты, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия; «птицеподобное» лицо - низкий лоб, выступающие скулы, большой нос, сравнительно большие и диспластические уши. Задержка физического развития, задержка формирования вторичных половых признаков, олигофрения. Нарушение пигментации в виде пятен “кофе с молоком”. Иногда теленгектазии, пигментные невусы, капиллярные или кавернозные гемангиомы. Преждевременная седина. Аномалии развития других систем. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей, из формирования бронхоэктазов. Причина смерти - злокачественные образования: лимфомома, острый лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз. первичный иммунодефицит генетический комплемент

Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой). Х-сцепленная форма иммунной недостаточности с аномалией лиганда CD40 и гипериммуноглобулинемией М является комбинированным первичным иммунодефицитом. Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиганда. Взаимодействие Т-и В-лимфоцитов за счет контакта молекул Сd40лиганд - CD40 является критическим событием, необходимым для переключения В-клеток из синтеза IgM на синтез иммуноглобулинов других изотипов и формирования клонов плазматических клеток соответствующей специфичности. Низкие уровни IgG, Но и Е. Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерные рецидивирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортунистичных инфекций, в частности, обусловленных Pneumocystis carinii.

Синдром Гуда - тяжелый комбинированный иммунодефицит. Тип наследования не установлен. Гистологически - задержка развития тимуса. Клиническая картина: рецидивирующие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; склонность к злокачественным опухолям.

Метафизарная хондродисплазия Мак-К"юзика (синдром коротконогих карликов, синдром хрящево-волосистой гипоплазии). Для иммунодефицита с синдромом коротконогих карликов характерен аутосомно-рецисивний тип наследования. Клинические особенности: непропорциональное телосложение с момента рождения, конечности коротки и толсты, низкорослость, вокруг шеи, конечностей выраженные кожные складки, зубы малых размеров, неправильной формы, сплющивания тел позвонков, поясничный лордоз, сплющивание грудной клетки, искривления нижних ребер наружу, искривление нижних конечностей, гипермобильность суставов, которая сопровождается расширением амплитуды движений, дефекты формирования волос. Синдром кишечной мальабсорбции, целиакия, рецидивирующие инфекционные заболевания.

Синдром Чедиака - Стейнбринка - Хигаси. Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высвобождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к слиянию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса. Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточувствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными инфекциями, которые вызваны, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У таких больных нейтрофилы содержат гигантские лізосоми, которые хранят способность сливаться с фагосомами, но теряют способность высвобождать ферменты, которые содержатся в них. Как следствие этого развивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба). Специфический дефект. Снижена продукция интерферона гамма Т-хелперами 1-го типа. Повышена продукция IgE >1000 МЕ/МЛ при наличии в анамнезе дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с “холодным” течением; высвобождается гистамин который нарушает хемотаксис нейтрофилов. Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так называемыми холодными абсцессами кожи и подкожной клетчатки, лимфоузлов, повторными гнойными отитами с холодным течением, хронической экземой. Абсцессы получили название холодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в т.ч. деструктивных (в 50%) с исходом в пневмоцеле (в 50%), абсцессы печени. Характерными соматическими признаками являются атипичный “атопический дерматит”, диспластические черты лица, спонтанные переломы трубчатых костищ (Табл. 8).

Опыт лечения больных с первичными иммунодефицитами позволил установить существование определенных ассоциаций между видом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями. Для дефицита гуморальной и фагоцитарной систем иммунитета характерное наличие внеклеточной бактериальной инфекции, а для дефицита клеточного звена иммунитета - внутриклеточная бактериальная инфекция, а также вирусная, протозойная инфекция и микоз.

Физиологический иммунодефицит раннего детства Несовершенство иммунной системы у детей первых лет (особенно первых месяцев) жизни стало причиной выделения физиологичного иммунодефицита раннего детства, которое касается в той или иной мере всех звеньев иммунитета.

Установлено, что недостаточность питания матери в период внутриутробного развития плода приводит к нарушению развития иммунной системы (прежде всего это отображается на размерах и функциях тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причиной негативных последствий для человека.

В период развития плода свыше 22 недель гестации под воздействием пищевых алергенів матери у эмбриона может развиться сенсибилизация, способная в будущем оказаться атопическими реакциями на этот конкретный аллерген.

В период раннего постнатального дозревания иммунная система ребенка находится под благотворным влиянием грудного молока, которое содержит, кроме необходимых питательных веществ, разные цитокини и гормоны, которые контролируют правильное развитие иммунной системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микроэлементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к развитию недостаточности иммунной системы новорожденного.

В период после отлучения от груди под воздействием пищевых продуктов происходит поляризация функции Т-хелперів 1-го и 2-го типа, развивается толерантність к пищевым продуктам, закладывается основа для проявлений атопии.

Дефицит компонентов системы комплемента. Первичный дефицит компонентов системы комплемента встречается реже, чем другие первичные иммунодефициты: частота их составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов. Генетические дефекты описаны для большинства компонентов комплемента - Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 и С9. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень дефектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нормой. Наиболее часто в человеческой популяции оказывается дефицит С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным за дефектом этого белка. У представителей японской национальности наиболее часто оказывается дефицит Clq: приблизительно один из пятидесяти является гетерозиготным. Самым частым клиническим симптомом, который ассоциируется с дефектами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), является иммунокомплексные заболевание. Тогда как врожденные дефекты поздних компонентов комплемента (от С5 к С8) ассоциируются с рецидивирующей гонококовой инфекцией. Дефицит СЗ клинически оказывается рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом, найденные клинико-иммунологические ассоциации подтверждают важность системы комплемента: 1) в элиминации и/або солюбилизации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной защите; 3) в механизмах опсонизации. В клиническом плане важными являются также врожденные дефекты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора и СЗb-инактиватора (фактор I). Дефицит С1-ингибитора клинически оказывается врожденным ангионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Такие больные склонны к рецидивирующим атакам подкожных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. В таблице 5 приведены клинические проявления, связанные с дефицитом разных компонентов комплемента.

Врожденный ангионевротический отек Одним из клинических примеров первичного дефекта в системе комплемента является врожденный ангионевротический отек, обусловленный недостаточностью ингибитора первого компонента комплемента, - С1-ингибитора (С1-инг). Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основным клиническим симптомом заболевания является рецидивирующий отек кожи и слизевых оболочек без признаков воспаления. Самая частая локализация отека: конечности, лицо, слизистая оболочка полости рта, желудка и кишок. глотки (зева), гортани. Клинические особенности врожденной формы ангионевротического отека, отличающие его от аллергической формы такого отека: 1) ограниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) белая расцветка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль, тошнота и диарея при отеке слизевой оболочки желудка и кишок; 5) отсутствие зуда; 6) редкое наличие макуло-папулезной и эритематозной сыпи, которая не зудит; 7) отсутствие ассоциации с крапивницей.

Отек слизевой оболочки кишок может быть причиной непроходимости, а отек слизевой оболочки верхних дыхательных путей - привести к асфиксии.

К факторам, которые провоцируют развитие отека, относятся: 1) травма: а) манипуляции с зубами; б) тонзиллэктомия; в) эндотрахеальные манипуляции; г) случайная травма; 2) физическое перенапряжение; 3) менструация; 4) беременность; 5) эмоциональный шок; 6) тревога, стресс. В 1/3 случая причинные факторы развития отека не установлены. Достаточно часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития отека в этом месте они чувствуют колотье или ощущение сжатия.

Длительность ангионевротического отека, как правило, 24-72 часа. Этот признак также можно использовать для дифференциальной диагностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которого характерное более быстрое исчезновение.

Частота появления отека у разных больных варьирует. Некоторые больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. В других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два триместра беременности и во время родов ангионевротический отек не развивается.

Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД, SCID) – группа первичных иммунодефицитов . При ТКИД в результате того или иного генетического нарушения резко нарушена выработка и/или функционирование как В-лимфоцитов , так и Т-лимфоцитов . Соответственно, подорваны оба основных вида иммунитета: как выработка антител, за которую «отвечают» В-лимфоциты, так и клеточный иммунитет, в котором ключевую роль играют Т-лимфоциты. Больные с самого рождения практически беззащитны перед инфекциями, и до недавнего времени единственным способом продлить их жизнь было содержание в полностью стерильной среде.

Существует целый ряд разновидностей ТКИД.
* X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (Х-ТКИД, X-SCID) – наиболее распространенный ТКИД (около 50% всех случаев). Организм производит B-лимфоциты, не способные к нормальному функционированию; при этом число Т-лимфоцитов очень мало.
* Недостаточность аденозиндезаминазы (около 15% случаев ТКИД) – серьезное нарушение иммунной системы. При этой болезни происходит накопление веществ, ведущих к разрушению лимфоцитов; в крови наблюдается дефицит зрелых В- и Т-лимфоцитов, особенно последних.
* Синдром Оменна – заболевание, при котором резко снижен уровень В-лимфоцитов, а Т-лимфоциты функционируют аномально, вызывая симптомы, сходные с аутоиммунным заболеванием или с реакцией «трансплантат против хозяина» .
* Известны и другие виды ТКИД, включая ретикулярный дисгенез (в крови наблюдается дефицит не только лимфоцитов, но и других лейкоцитов – моноцитов и нейтрофилов), синдром «голых лимфоцитов» и др.

Частота встречаемости и факторы риска

Суммарная частота ТКИД составляет порядка 1-2 случаев на 100 тысяч новорожденных. Она может быть повышена в сообществах людей, где распространены близкородственные браки.

Все ТКИД – наследственные заболевания. Как следует из названия, наследование Х-сцепленного ТКИД – Х-сцепленное рецессивное . Это значит, что болезнь встречается исключительно у мальчиков, но наследуется от матери, которая клинически здорова, однако является носителем «дефектного» гена. У сыновей такой женщины-носителя вероятность заболевания составляет 50%. Наследование остальных ТКИД – аутосомно-рецессивное , то есть ребенок (мальчик или девочка) может родиться больным только в случае, если и отец, и мать являются носителями генетического дефекта; при этом вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с ТКИД, рекомендуется консультация генетика.

Признаки и симптомы

Проявления ТКИД в первую очередь связаны с нарушениями иммунитета. У детей наблюдаются постоянные тяжелые инфекции с самых первых месяцев жизни: хронический понос, воспаления легких (особенно типичны пневмонии, вызванными простейшими – пневмоцистами), тяжелые грибковые поражения (кандидоз кожи и слизистых оболочек, особенно ротовой полости), воспаления уха, проявления герпеса и т.п. Дети медленно растут, плохо набирают вес; у них снижен аппетит и часто повышена температура.

При некоторых видах ТКИД, таких как синдром Оменна , могут также наблюдаться проявления, похожие на симптомы реакции «трансплантат против хозяина» – например, сыпь, покраснение и шелушение кожи.

Диагностика

Если у ребенка с первых месяцев жизни постоянно наблюдаются тяжелые инфекции, которые угрожают его жизни и мешают ему расти и развиваться, то это повод предположить врожденный иммунодефицит, в том числе, возможно, ТКИД. Особенно типичны для ТКИД пневмонии, вызванные пневмоцистами (Pneumocystis jiroveci ), и тяжелые грибковые поражения слизистых оболочек – кандидоз (молочница, монилиаз).

Лабораторная диагностика ТКИД включает в себя измерения уровней различных лимфоцитов и антител в крови. Для обнаружения конкретного генетического дефекта может применяться молекулярно-генетический анализ . Производятся и другие исследования.

Так как лечение детей с ТКИД желательно начинать как можно раньше, то в США обсуждается введение программ скрининга всех новорожденных. Существует относительно простой анализ на присутствие особых веществ (побочные продукты созревания Т-лимфоцитов – так называемые TREC), который во многих случаях позволяет различать здоровых новорожденных и детей с ТКИД. Однако пока эта методика не полностью отработана.

Лечение

Как только ребенку поставлен диагноз ТКИД, необходимо немедленно начинать лечение. Больным производят внутривенные введения иммуноглобулина и применяют лекарства для лечения и профилактики инфекций. Кроме того, во избежание заражения любыми инфекционными заболеваниями больной содержится в изолированном стерильном боксе.

Однако это все лишь временные меры, позволяющие на какое-то время избежать резкого ухудшения состояния больного. При большинстве форм ТКИД, включая Х-сцепленную форму, синдром Оменна и др., основным методом лечения является трансплантация костного мозга , причем желательно провести ее как можно раньше. Донорский костный мозг восстановит нормальное кроветворение , в крови появятся функциональные лимфоциты . Если выработка антител В-лимфоцитами окажется недостаточной даже после трансплантации, можно использовать внутривенные вливания иммуноглобулина.

При трансплантациях по поводу ТКИД донором костного мозга сравнительно часто становится кто-то из родителей (гаплоидентичная трансплантация). Вид кондиционирования зависит от заболевания; при некоторых формах ТКИД возможна трансплантация без интенсивной предварительной химиотерапии , так как организм больного не способен на отторжение трансплантата из-за очень низкого собственного иммунитета.

Несколько особняком стоит такая форма ТКИД, как недостаточность аденозиндезаминазы : здесь основной формой лечения является заместительная терапия этим ферментом. Трансплантация костного мозга также возможна. Известны примеры успешного использования генотерапии. Проводятся также клинические испытания генотерапии при Х-сцепленном ТКИД .

Необходимо помнить о том, что больным ТКИД противопоказано проведение вакцинации «живыми» вакцинами: к примеру, прививка БЦЖ, осуществленная в роддоме, может вызвать тяжелое системное заболевание.

Прогноз

Без лечения дети, рожденные с тем или иным ТКИД, обычно погибают в течение первых 1-2 лет жизни (при некоторых формах болезни – в течение первых месяцев). Однако трансплантация костного мозга в случае успеха приводит к выздоровлению. Доля успешных трансплантаций у этих больных довольно высока, особенно если их общее состояние до трансплантации было достаточно сохранным: до 80% детей выздоравливает. Если функция В-лимфоцитов (выработка антител) остается недостаточной после трансплантации, возможно внутривенное введение иммуноглобулинов.

Комбинированные иммунодефициты включают в себя группу заболеваний, клинически и иммунологически характеризующуюся дефектом как Т-, так и В-лимфоцитов. Диагностические критерии обычно включают начало заболевания в раннем возрасте в виде тяжелых, потенциально смертельных инфекций, глубокое нарушение клеточного иммунитета, дефицит антител и лимфопению.

Клинически выявляют: задержку роста и моторного развития, персистируюгцие, вялотекущие, упорные инфекции, вызванные низковирулентными микроорганизмами (например, Candida, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что требует дифференциальной диагностики с ВИЧ-инфекцией у младенцев.

В табл. 283 представлены основные варианты ТКИН.

Обычно в первые три месяца жизни рост и развитие детей более или менее нормальные, особенно если не сделана прививка BCG, но затем замедляются прибавки массы и длины тела, развиваются гипотрофия, стойкие молочница и нарушения трофики кожных покровов, диарея. Характерны: лимфоцитопения, интерстициальная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, тяжелые инфекционные процессы, обусловленные цитомегалови- русом и другими герпетическими вирусами, аденовирусом, грибами. Трансплацентарная передача материнских лимфоцитов может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина» в виде кожной эритематозной или папулезной сыпи и поражения печени.

При лабораторном исследовании выявляют гипогаммаглобулинемию, снижение пролиферативной активности лимфоцитов. Близкое к норме количество лимфоцитов может являться результатом трансплацентарной передачи лимфоцитов от матери.

Таблица 283

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), тип наследования и иммунологические нарушения (Кондратенко И.В., 2004)

Иммунодефицит	Тип наследования	Сывороточные иммуноглобулины	Циркулирующие лимфоциты
Иммунодефицит	Тип наследования	Сывороточные иммуноглобулины	т	В	NK
Ретикулярная дисгенезия	АР	а	и	44	44
RAG1/RAG2 ТКИН	АР	и	а	44	N
Синдром Оменна	АР	и	v/ N	44	N/T
Радиочувствительная	АР	и	44	44	N
Х-сцепленная ТКИН	Х-сцепл.	и	44	N/f	44
Дефицит JAK3	АР	и	44	N/T	44
Дефицит IL-7R	АР	и	44	N/T	N
Дефицит CD45	АР	4	44	N/T	4
Дефицит аденозиндезаминазы	АР	и	44	4	4
Дефицит пуриннуклелзидфосфори- лазы	АР	4/N	44	4/N	4/n
Дефицит ZAP70	АР	4/N	v(wCD8)	N	N
Дефицит CD25	АР		4	N	N
Дефицит CD3r	АР	N	N(vCD3)	N	N
^Дефицит CD3e	АР	N	N(4CD3)	N	N
Дефицит ТАР	АР	N	4(44CD8)	N	N
Дефицит МНС II	АР	N	4(44CD4)	N	N

Примечания: N - норма; і - снижение; 4-і - резкое снижение.

RAG1/RAG2 ТКИН - обусловлена мутацией recombination activating genes (RAG1 и RAG2), инициирующих формирование иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

Дефицит CD45 - характеризуется отсутствием трансмембранной протеинкиназы.

Дефицит IL-7R.

Экспрессия рецептора для IL-7 критична для развития Т-лимфоцитов, но не В-лимфоцитов.

Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation) характеризуется низкой экспрессией молекул HLA I класса на поверхности клеток, селективным дефицитом IgG2, отсутствием антительного ответа на полисахаридные антигены, тяжелым течением респираторных бактериальных инфекций, гранулематозными поражениями кожи. Возможно позднее клиническое проявление иммунодефицита.

Дефицит CD25 обусловлен мутацией гена a-цепи IL-2, приводит к нарушению пролиферации Т-клеток, апоптоза в тимусе, экспансии аутореактивных клонов и лимфоидной инфильтрации тканей.

Синдром Оменна - вариант ТКИД, характеризующийся развитием вскоре после рождения генерализованной эритродермии, алопеции, деск- вамации эпителия, диареи, гипотрофии, гепатоспленомегалии, гиперэози- нофилии и выраженного подъема концентрации IgE в крови. В крови и тканях повышено количество ТЬ2-клеток. Уровни В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, G, продукция IL-2, INFy - резко снижены.

Синдром Незелофа - вариант ТКИД с нормальным уровнем иммуноглобулинов и сохраненной лимфоидной тканью, но резко сниженными уровнями CD4 и CDS-лимфоцитов (при нормальном соотношении между ними), характеризующийся хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи, диареей, гипотрофией из-за мальабсорбции, легочными и другими инфекционными процессами, сепсисом.

Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) наследуется аутосомно-рецес- сивно. Генетический дефект вызван мутациями в пределах гена 20-й хромосомы, кодирующего АДА. Прогрессивно снижаются уровни Т- и В-кле- ток и иммуноглобулинов в связи с накоплением токсических метаболитов (бАТФ и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих рибонуклеотидре- дуктазу и, таким образом, синтез ДНК и пролиферацию клеток. С иммунологическими дефектами ассоциированы аномалии хрящей (ребер с расширением их передней части, нарушениями их соеденения с позвонками, утолщением зон роста, лопаток, таза). Диагноз ставят на основании обнаружения в моче дезоксиаденозина и отсутствия в лизатах эритроцитов фермента аденозиндезаминазы.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) является результатом мутации гена, локализованного в 14-й хромосоме и ответственного за синтез данного фермента. Токсический метаболит - гуанозинтрифосфат (сПТФ), накапливающийся в результате дефицита фермента, нарушает пролиферацию клеток. Т-лимфоциты более чувствительны к СІГТФ, чем В-лимфоциты, и поражаются в большей степени. В этом состоит иммунологическое различие между дефицитами АДА и ПНФ. Ассоциированными признаками являются: аутоиммунные гемолитические анемии и неврологические симптомы в виде судорог, спастической тетраплегии, атаксии.

Дефицит молекул II класса МНС («синдром лысых лимфоцитов»). Это гетерогенная группа заболеваний (выделено, по крайней мере, 3 подгруппы), обусловленных дефектом в белках, запускающих транскрипцию молекул II класса, в результате чего нарушается функция распознавания антигена с участием СБ4+лимфоцитов. При этом содержание Т- и В-кле- ток существенно не изменено, но уменьшена субпопуляция Т-хелперов, нарушен клеточный иммунитет и синтез антител. Иммунологические расстройства ассоциируются с задержкой развития и затяжной диареей.

Ретикулярная дисгенезия - это редкое, наследуемое по аутосомно-ре- цессивному типу заболевание. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников (дефект стволовой клетки). Заболевание характеризуется резко выраженной лим- фопенией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, септическим течением инфекционного процесса с летальным исходом в первые недели жизни.

Дефицит CD3y или CD3e протекает при нормальном содержании в крови Т-, В-клеток и иммуноглобулинов. В связи с различной степенью экспрессии CD3 рецепторов на мембране Т-клеток клинические проявления такого дефицита вариабельны даже в одной семье.

Дефицит CD8 лимфоцитов встречается редко, наследуется аутосом- но-рецессивно, обусловлен мутацией гена, расположенного на 2-й хромосоме, кодирующего протеинкиназу, ассоциированную с і^-цепью Т-клеточ- ного рецептора (ZAP70), и участвующего в передаче сигнала в клетку. Количество CD4+ клеток нормально или повышено, но они функционально неактивны, CD8+ клетки вообще отсутствуют. Клиника типична для ТКИН. Трансплантация костного мозга у некоторых детей привела к коррекции дефицита.

Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с Х-хромосомой (болезнь Дункана) - сочетанное расстройство Т- и В-клеточного иммунитета, развивающееся после заражения вирусом Эпстайна-Барр. До контакта с этим возбудителем дефекта иммунитета нет, но после инфицирования, которое может произойти в любом возрасте, развиваются гипогаммаглобулинемия, снижение синтеза у-интерферона и соотношения хелперных/супрессорных клеток, активности клеток - естественных киллеров. Цитотоксические Т-клетки атакуют зараженные вирусом Эпстайна-Барр аутологичные Т-клетки, что приводит к тяжелому течению мононуклеоза с печеночной недостаточностью и смерти в 3/4 случаев.

Радиочувствительная ТКИН идентифицирована в 1998 г. и характеризуется нарушением восстановления разрывов ДНК, происходящих при рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR. У больных нарушена ак-

тивность ДНК-зависимой и других протеинкиназ, отвечающих также за репарацию разрывов ДНК, индуцированных радиацией. Ген назван Artemis.

Тяжёлым комбинированным иммунодефицитом (SCID) является патология, которая известна как синдром мальчика в пузыре, поскольку больные люди сильно уязвимы перед инфекционными болезнями и должны пребывать в стерильной среде. Данный недуг - результат сильного повреждения в иммунной системе, поэтому последняя считается практически отсутствующей.

Это заболевание, которое относится к категории и обусловлено множественными молекулярными дефектами, приводящими к тому, что нарушаются функции Т-клеток и В-клеток. Иногда нарушаются функции клеток-киллеров. В большинстве случаев диагноз заболевания ставится в возрасте до 3 месяцев от рождения. И без помощи врачей такой ребенок очень редко сможет прожить больше двух лет.

О болезни

Каждые два года экспертами Всемирной организации здравоохранения очень внимательно пересматривается классификация этого заболевания и согласуется с современными методами борьбы, касающихся нарушений иммунной системы и иммунодефицитных состояний. За последние несколько десятков лет ими было выделено восемь классификаций болезни.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит довольно-таки хорошо изучен в мире, и всё же выживаемость больных детей не очень высока. Здесь важна точная и специфическая диагностика, которая будет учитывать неоднородность патогенеза иммунных нарушений. Однако она зачастую проводится или в неполном объеме, или несвоевременно, с большим опозданием.

Типичные инфекции и болезни кожи - наиболее распространенные признаки тяжелого комбинированного иммунодефицита. Причины рассмотрим ниже. Как раз именно они помогают в постановке диагноза у детей.

Учитывая, что в последние годы достижения в генной терапии и возможности пересадки костного мозга шагнули далеко вперед, пациенты с SCID имеют хорошую возможность развития здоровой иммунной системы и, как следствие, надежду на выживание. Но все же, если стремительно развивается серьезная инфекция, то прогноз зачастую бывает неблагоприятным.

Причины заболевания

Главная причина тяжелого комбинированного иммунодефицита — это мутации на генетическом уровне, а также синдром «голых» лимфоцитов, недостаточность молекул тирозинкиназы.

К этим причинам относятся такие инфекции, как гепатит, пневмония, парагрипп, цитомегаловирус, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирус, энтеровирус, аденовирус, вирус простого герпеса, ветряной оспы, золотистый стафилококк, энтерококки и стрептококки, Также предрасположенность вызывают грибковые инфекции: желчный и почечный кандидоз, Candida Albicans, легионелла, моракселла, листерия.

Многие из этих патогенных факторов присутствуют и в организме абсолютно здорового человека, но при формировании неблагоприятных условий может произойти такая ситуация, когда защитные свойства организма снизятся, что, в свою очередь, спровоцирует развитие иммунодефицитных состояний.

Отягчающие факторы

Что может спровоцировать тяжелый комбинированный иммунодефицит? Присутствие у больных детей материнских Т-клеток. Это обстоятельство способно вызвать покраснение кожи с Т-клеточной инфильтрацией, повышение количества печеночного фермента. Неадекватно организм может отреагировать и на неподходящий трансплантат костного мозга, переливания крови, отличающейся по параметрам. К признакам отторжения можно отнести: разрушение билиарного эпителия, некротическую эритродермию на слизистой кишечника.

В прошлые годы новорожденных детей вакцинировали вирусом коровьей оспы. В связи с этим детки с тяжелыми иммунодефицитными состояниями умирали. На сегодняшний день вакцину БЦЖ, которая содержит в своем составе бациллу Кальметта-Герена, применяют во всем мире, но и она нередко является причиной смерти детей с этим заболеванием. Поэтому очень важно помнить, что больным SCID категорически запрещены живые вакцины (БЦЖ, ветряной оспы).

Основные формы

Тяжелый комбинированный иммунодефицит у детей - заболевание, характеризующееся разбалансировкой Т- и В-клеток, вследствие чего возникает ретикулярный дисгенез.

Это довольно редкая патология костного мозга, которая характеризуется уменьшением количества лимфоцитов и полным отсутствие гранулоцитов. На производство эритроцитов и мегакариоцитов оно никак не влияет. Это заболевание характеризуется недоразвитостью вторичных лимфоидных органов, а также является очень тяжелой формой SCID.

Причиной данного дисгенеза является невозможность предшественников гранулоцитов формировать здоровые стволовые клетки. Поэтому искажаются функции кроветворения и костного мозга, клетки крови не справляются со своей функцией, соответственно иммунная система не может защитить организм от инфекций.

Другие формы

К другим формам SCID относятся:

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Недостаток Т-клеток, и, как следствие, отсутствие активности в В-клетках.
Дефицит аденозиндезаминазы. Недостаток этого фермента может привести к избыточному скоплению токсичных продуктов метаболизма внутри лимфоцитов, что вызывает отмирание клеток.

Дефицит гамма-цепей Т-клеточного рецептора. Он обусловлен мутацией гена на Х-хромосоме.
Дефицит янус-киназы-3, дефицит CD45, дефициты CD3-цепи (комбинированный иммунодефицит, при котором возникают мутации в генах).

Среди медиков бытует мнение, что существует некая группа нераспознанных иммунодефицитных состояний.

Причины и симптомы тяжелого комбинированного иммунодефицита часто взаимосвязаны.

Однако имеет место еще ряд редких генетических заболеваний иммунной системы. Это комбинированные иммунодефициты. Они имеют менее тяжелые клинические проявления.

Больным с такой формой дефицита помогает пересадка костного мозга и от родственников, и от посторонних доноров.

Проявления недуга

Эти состояния характеризуются следующими проявлениями:

Тяжелые инфекции (менингит, пневмония, сепсис). При этом для ребенка со здоровым иммунитетом они могут не представлять серьезной угрозы, тогда как ребенку с тяжелым комбинированным ИД (ТКИД) несут смертельную опасность.
Проявления воспалений слизистых оболочек, увеличение лимфоузлов, респираторные симптомы, кашель, хрипы.
Нарушения функции почек и печени, поражения кожи (покраснения, сыпь, язвы).
Молочница (грибковые инфекции половых органов и ротовой полости); проявления аллергических реакций; ферментные нарушения; рвота, диарея; плохие результаты анализов крови.

Диагностировать тяжелый иммунодефицит в настоящее время становится все сложнее, так как очень широко распространено применение антибиотиков, которые в свою очередь в качестве побочного эффекта имеют свойство изменять характер течения заболеваний.

Лечение тяжелых комбинированных иммунодефицитов представлено ниже.

Методы терапии

Так как, в основе метода лечения таких тяжелых иммунодефицитов лежит пересадка костного мозга, то иные методы лечения, практически неэффективны. Здесь необходимо учитывать возраст больных (от момента рождения и до двух лет). Детям обязательно нужно оказывать внимание, проявлять к ним любовь, ласку и заботу, создавать уют и положительный психологический климат.

Члены семьи и все родственники должны не только поддерживать такого ребенка, но и сохранять внутри семьи доброжелательные, искренние и теплые отношения. Изолирование больных деток недопустимо. Они должны находиться дома, внутри семьи, получая при этом необходимое поддерживающее лечение.

Госпитализация

Госпитализация в стационар требуется при наличии тяжелых инфекций, или если состояние ребенка нестабильно. При этом нужно обязательно исключить контакт с родными, перенесшими в недавнем времени ветряную оспу или какие-либо другие вирусные заболевания.

Также необходимо соблюдать в строгости правила личной гигиены всех членов семьи, находящихся рядом с ребенком.

Стволовые клетки для трансплантации получают в основном из костного мозга, но в некоторых случаях для этой цели может подойти и даже периферическая от родственных доноров.

Идеальным вариантом является родной брат или сестра больного ребенка. Но могут быть успешными пересадки и от «связанных» доноров, то есть матери или отца.

Что говорит статистика?

По статистике (за последние 30 лет) общий процент выживаемости пациентов после операций составляет 60-70. Больше шансов на успех в том случае, если пересадка проведена на ранних этапах развития заболевания.

Операции такого рода должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.

Итак, в статье был рассмотрен тяжелый комбинированный иммунодефицит у ребенка.