RCHD (Republikańskie Centrum Rozwoju Zdrowia Ministerstwa Zdrowia Republiki Kazachstanu)
Wersja: Protokoły kliniczne MH RK - 2015
Napadowy nocna hemoglobinuria[marchiafawa micheli] (D59.5)
Onkohematologia
informacje ogólne
Krótki opis
Zalecana
Rada Ekspertów
RSE na REM „Centrum Republikańskie
rozwój zdrowia”
Ministerstwo Zdrowia
I rozwój społeczny
Republika Kazachstanu
z dnia 9 lipca 2015 r
Protokół nr 6
Definicja:
Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) jest chorobą rzadką, nabytą, zagrażającą życiu, postępującą choroba ogólnoustrojowa krwi, charakteryzująca się przewlekłą hemolizą wewnątrznaczyniową, niewydolnością szpiku kostnego, zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych, niewydolność nerek I nadciśnienie płucne. .
Nazwa protokołu: Napadowa nocna hemoglobinuria u dorosłych
Kod protokołu:
Kod ICD -10:
D59.5 - Napadowa nocna hemoglobinuria.
Data opracowania protokołu: 2015
Skróty użyte w protokole:
* - leki zakupione w ramach jednego importu;
AA - niedokrwistość aplastyczna;
AG - nadciśnienie tętnicze;
BP - ciśnienie krwi;
ALAT – aminotransferaza alaninowa;
ASAT - aminotransferaza asparaginianowa;
HIV - ludzki wirus niedoboru odporności;
GGTP - transpeptydaza gammaglutamylowa;
ELISA - test immunoenzymatyczny;
CT - tomografia komputerowa;
dehydrogenaza LDH-mleczanowa;
MDS - zespół mielodysplastyczny;
MPO - mieloperoksydaza;
NE - naftyloesteraza;
UAC - ogólna analiza krew;
PNH - napadowa nocna hemoglobinuria;
sPNH - subkliniczna napadowa hemoglobinuria;
TCM - transplantacja szpik kostny;
UZDG - dopplerografia ultradźwiękowa;
UZDG - dopplerografia ultradźwiękowa;
USG - badanie ultrasonograficzne;
EF - frakcja wyrzutowa;
FGDS - fibrogastroduodenoskopia;
BH - częstość oddechów;
HR - tętno;
EKG - elektrokardiografia;
EchoCG - echokardiografia;
NMRI - jądrowy rezonans magnetyczny;
CD - klaster zróżnicowania;
HLA - ludzki system antygenów leukocytarnych;
Hb - hemoglobina;
Ht - hematokryt;
Tr - płytki krwi.
Użytkownicy protokołu: terapeuci, lekarze ogólna praktyka, onkolodzy, hematolodzy.
Skala poziomu dowodów.
|
Klasyfikacja
Klasyfikacja kliniczna:
Istnieją 3 główne formy PNH.
1. Klasyczny kształt charakteryzuje się klinicznymi i laboratoryjnymi objawami hemolizy wewnątrznaczyniowej bez objawów innych chorób związanych z niewydolnością szpiku kostnego (niedokrwistość aplastyczna (AA), zespół mielodysplastyczny (MDS), idiopatyczne włóknienie szpiku).
2. Rozpoznanie PNH u chorych na AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) i niezwykle rzadko z zwłóknieniem szpiku (idiopatyczne zwłóknienie szpiku/PNH), gdy choroby te mają kliniczne i / lub laboratoryjne objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej, a we krwi obwodowej wykryto klon komórek o fenotypie PNH.
3. postać subkliniczna choroby ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatyczne zwłóknienie szpiku/sPNH) diagnozowane u pacjentów bez objawów klinicznych i znaki laboratoryjne hemolizy, ale w obecności pomniejszego klonu komórek o fenotypie PNH (zwykle<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
Wyizolowanie postaci subklinicznej PNH nie ma samodzielnego znaczenia klinicznego, ale jest niezbędne do monitorowania takich pacjentów ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu wielkości klonu i progresji hemolizy, która może dominować wśród objawów klinicznych i wymagać odpowiedniego leczenia.
Biorąc pod uwagę fakt, że subkliniczna postać PNH w AA i/lub MDS nie ma niezależnego znaczenia klinicznego.
Klasyczna forma PNG.
Pacjenci z klasycznym PNH zazwyczaj mają ciężką hemolizę wewnątrznaczyniową z podwyższoną dehydrogenazą mleczanową (LDH) w surowicy, retikulocytozą i obniżonym poziomem haptoglobiny. W tym wariancie PNH nie ma jednoznacznych cech morfologicznych innych patologii szpiku kostnego (AA, MDS, zwłóknienie szpiku), a nieprawidłowości kariotypu nie są charakterystyczne
PNH na tle zespołów niewydolności szpiku kostnego (AA/PNH, MDS/PNH).
U pacjentów z AA/PNH i MDS/PNH rozpoznaje się kliniczne i laboratoryjne objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej. Na różnych etapach rozwoju choroby mogą dominować objawy niewydolności szpiku kostnego lub hemolizy wewnątrznaczyniowej, aw niektórych przypadkach występuje ich kombinacja. Chociaż pacjenci z małymi klonami PNH zwykle mają minimalne objawy i jedynie laboratoryjne oznaki hemolizy wewnątrznaczyniowej, konieczna jest obserwacja (dwa razy w roku). Wynika to z faktu, że z czasem ekspansja klonu jest możliwa wraz z rozwojem ciężkiej hemolizy i dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych.
Subkliniczna postać PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
U pacjentów z subklinicznym PNH nie występują kliniczne ani laboratoryjne objawy hemolizy. Małe populacje komórek z niedoborem GPIAP można wykryć jedynie za pomocą wysoce czułej cytometrii przepływowej. Postać subkliniczną PNH można rozpoznać na tle chorób charakteryzujących się upośledzoną czynnością szpiku kostnego, głównie AA i MDS, z czasem rozwija się postać hemolityczna AA/PNH.
Diagnostyka
Wykaz podstawowych i dodatkowych środków diagnostycznych:
Główne (obowiązkowe) badania diagnostyczne wykonywane w trybie ambulatoryjnym:
Pełna morfologia krwi (liczenie retikulocytów w rozmazie);
Immunofenotypowanie krwi obwodowej w celu określenia procentowego PNH erytrocytów typu I, II i III metodą cytometrii przepływowej;
biochemiczne badanie krwi (bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, LDH);
test Coombsa;
mielogram.
Dodatkowe badania diagnostyczne wykonywane w trybie ambulatoryjnym:
oznaczenie stężenia kwasu foliowego i witaminy B12;
· koagulogram;
standardowe badanie cytogenetyczne szpiku kostnego;
· ogólna analiza moczu
ELISA dla markerów wirusowego zapalenia wątroby;
ELISA dla markerów HIV;
ELISA dla markerów wirusów z grupy opryszczki;
· HLA - pisanie;
EKG;
USG narządów jamy brzusznej (wątroba, śledziona, trzustka, pęcherzyk żółciowy, węzły chłonne, nerki, u kobiet miednica mała);
Minimalny wykaz badań, które należy wykonać w przypadku skierowania do planowanej hospitalizacji:
ogólne badanie krwi (obliczanie leukoformula, płytek krwi i retikulocytów w rozmazie);
mielogram;
Grupa krwi i czynnik Rh
biochemiczne badanie krwi (białko całkowite, albuminy, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, kreatynina, mocznik, ALaT, ASAT, GGTP, glukoza, LDH, białko C-reaktywne, fosfataza zasadowa);
test Coombsa;
USG jamy brzusznej i śledziony;
· USG narządów miednicy mniejszej - dla kobiet.
Główne (obowiązkowe) badania diagnostyczne wykonywane na poziomie szpitalnym:
Ogólne badanie krwi (obliczanie leukoformula, płytek krwi i retikulocytów w rozmazie);
- immunofenotypowanie krwi obwodowej w celu określenia procentowego PNH erytrocytów typu I, II i III metodą cytometrii przepływowej;
- biochemiczne badanie krwi (bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, LDH);
- Test Coombsa
- mielogram.
- standardowe badanie cytogenetyczne szpiku kostnego;
- ELISA dla markerów wirusowego zapalenia wątroby;
- ELISA dla markerów HIV;
- ELISA dla markerów wirusów z grupy opryszczki;
RTG narządów klatki piersiowej.
Dodatkowe badania diagnostyczne wykonywane na poziomie szpitalnym:
oznaczanie poziomu haptoglobiny.
grupa krwi i czynnik Rh;
Biochemiczne badanie krwi (białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, kreatynina, mocznik, ALaT, ASAT, glukoza, LDH, GGTP, białko C-reaktywne, fosfataza alkaliczna);
metabolizm żelaza (oznaczenie poziomu żelaza w surowicy, całkowitej zdolności wiązania żelaza w surowicy oraz poziomu ferrytyny);
Oznaczanie stężenia kwasu foliowego i witaminy B12;
· koagulogram;
· HLA - pisanie;
· ogólna analiza moczu;
oznaczanie poziomu hemosyderyny w moczu;
test Reberga-Tareeva (oznaczenie współczynnika przesączania kłębuszkowego);
EKG;
USG narządów jamy brzusznej (wątroba, śledziona, trzustka, pęcherzyk żółciowy, węzły chłonne, nerki, u kobiet miednica mała);
prześwietlenie klatki piersiowej;
· USG tętnic i żył;
echokardiografia;
FGDS (rozszerzenie żył przełyku);
codzienne monitorowanie ciśnienia krwi;
Całodobowe monitorowanie EKG.
Czynności diagnostyczne podejmowane na etapie ratownictwa medycznego:
zbieranie skarg i anamneza choroby;
badanie lekarskie.
Kryteria diagnostyczne do postawienia diagnozy:
Skargi i anamnezy:
- słabość;
- szybka męczliwość;
- zwiększone krwawienie.
Anamneza:
należy zwrócić uwagę na:
- długotrwałe osłabienie;
- szybkie zmęczenie;
- częste choroby zakaźne;
- ostre ataki bólu w okolicy lędźwiowej;
- ciemnienie moczu, głównie w nocy i rano;
- zespół Budda-Chiariego (zakrzepica żył wątrobowych);
- zakrzepica różnych lokalizacji;
- zwiększone krwawienie;
- pojawienie się krwotocznych wysypek na skórze i błonach śluzowych;
- rejestracja w ambulatorium dla AA lub MDS.
Badanie lekarskie[
8
]:
- połączenie bladości i zażółcenia skóry;
- wysypki krwotoczne - wybroczyny, wybroczyny o różnych lokalizacjach;
- duszność;
- częstoskurcz;
- powiększenie wątroby;
- powiększenie śledziony.
Badania laboratoryjne:
Jeśli podejrzewa się PNH, cytometria przepływowa może zapewnić dokładną diagnozę. Cytometria przepływowa jest metodą najbardziej czułą i dostarczającą wielu informacji.
· Ogólna analiza krwi: Liczba retikulocytów jest zwykle zwiększona, a erytrocyty morfologicznie nie odbiegają od normy w rozmazach krwi obwodowej. Z powodu hemolizy normoblasty są często obecne we krwi, obserwuje się polichromatofilię. W wyniku znacznej utraty żelaza z moczem u pacjentów z PNH istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia niedoboru żelaza, a wówczas erytrocyty przybierają charakterystyczny dla IDA wygląd – hipochromiczne z tendencją do mikrocytozy.Liczba leukocytów i płytek krwi jest często zredukowany. Można również zaobserwować pancytopenię o różnym nasileniu. Jednak w przeciwieństwie do niedokrwistości aplastycznej retikulocytoza zwykle występuje wraz z cytopenią.
· Chemia krwi: W surowicy krwi zwiększa się ilość bilirubiny, wolnej hemoglobiny i methemoglobiny. Istnieją oznaki hemolizy wewnątrznaczyniowej, to znaczy zmniejszenie lub brak haptoglobiny, wzrost LDH oraz zwiększony poziom wolnej hemoglobiny i żelaza w moczu. Niskie poziomy haptoglobiny są konsekwentnie obserwowane w hemolizie wewnątrznaczyniowej, ale także w przypadkach hemolizy pozanaczyniowej, zwłaszcza przewlekłej. Ponieważ haptoglobina jest również odczynnikiem ostrej fazy, jej ostry spadek lub brak jest najbardziej pouczający.
· w moczu: może wystąpić krwiomocz i białkomocz. Stałymi oznakami wartości diagnostycznej są hemosyderynuria i wykrycie pozostałości krwi w moczu.
· Badanie morfologiczne: Szpik kostny wykazuje hiperplazję erytroidalną. Często określana przez hipoplazję szpiku kostnego, zmniejszoną zawartość siderocytów i sideroblastów.
· Immunofenotypowanie: Wczesną i wiarygodną oznaką fenotypu PNH jest ekspresja białek związanych z GPI: ekspresję CD14 i CD48 określa się na monocytach, CD16 i CD66b na granulocytach, CD48 i CD52 na limfocytach, CD55 i CD59 na erytrocytach, CD55, CD58 .
Badania instrumentalne:
· USG narządów jamy brzusznej: powiększenie wątroby, śledziony.
· USG tętnic i żył: zakrzepica tętnic i żył
· EKG: naruszenie przewodzenia impulsów w mięśniu sercowym.
· EchoCG: objawy niewydolności serca (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· TK/MRI całego ciała: wykrywanie zakrzepicy (mózgowej, wrotnej itp.)
· Tomografia komputerowa odcinka piersiowego: zmiany naciekowe w tkance płucnej, objawy nadciśnienia płucnego.
· FGDS: żylaki przełyku.
· Spirografia: badanie funkcji płuc.
Wskazania do konsultacji wąskich specjalistów:
Lekarz ds. rentgenowskiej diagnostyki i leczenia wewnątrznaczyniowego - zakładanie cewnika do żyły centralnej z dostępu obwodowego (PICC);
hepatolog - do diagnostyki i leczenia wirusowego zapalenia wątroby;
· ginekolog - ciąża, krwotok maciczny, krwotok miesiączkowy, konsultacja przy przepisywaniu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych;
Dermatowenereolog - zespół skórny nr.
specjalista chorób zakaźnych - podejrzenie infekcji wirusowej;
kardiolog - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność serca, zaburzenia rytmu i przewodzenia;
· neuropatolog ostry udar mózgowo-naczyniowy, zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, neuroleukemia;
neurochirurg - ostry udar mózgowo-naczyniowy, zespół zwichnięcia;
nefrolog (eferentolog) - niewydolność nerek;
onkolog - podejrzenie guzów litych;
otorynolaryngolog – w diagnostyce i leczeniu chorób zapalnych zatok przynosowych i ucha środkowego;
Okulista - zaburzenia widzenia, choroby zapalne oka i przydatków;
proktolog - szczelina odbytu, zapalenie przyzębia;
psychiatra - psychozy;
psycholog - depresja, anoreksja itp.;
· resuscytator - leczenie ciężkiej sepsy, wstrząsu septycznego, zespołu ostrego uszkodzenia płuc w zespole różnicowania i stanach terminalnych, zakładanie cewników do żył centralnych.
reumatolog - zespół Sweeta;
Chirurg klatki piersiowej - wysiękowe zapalenie opłucnej, odma opłucnowa, zygomykoza płuc;
· transfuzjolog - w zakresie doboru środków transfuzyjnych w przypadku dodatniego pośredniego odczynu mantyglobulinowego, niepowodzenia transfuzji, ostrej masywnej utraty krwi;
Urolog - choroby zakaźne i zapalne układu moczowego;
ftyzjatra - podejrzenie gruźlicy;
chirurg - powikłania chirurgiczne (zakaźne, krwotoczne);
· chirurg szczękowo-twarzowy - choroby zakaźne i zapalne układu zębowo-szczękowego.
Diagnostyka różnicowa
Diagnostyka różnicowa.
Diagnozę różnicową przeprowadza się z innymi typami niedokrwistości hemolitycznej oraz z cytopenicznym wariantem PNH - z niedokrwistością aplastyczną.
niedokrwistość z niedoboru B-12. Często konieczna jest diagnostyka różnicowa PNH przebiegającego z pancytopenią i hemolizą, od niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 z zespołem hemolitycznym. W obu tych chorobach hemoliza jest dość wyraźna. Różnice między tymi chorobami przedstawiono w tabeli:
Tabela. Różnicowe różnice diagnostyczne między niedokrwistością z niedoboru witaminy B12 a PNH.
| oznaki | Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 z zespołem hemolitycznym | PNH z pancytopenią |
| Esencja nozologiczna | Niedokrwistość spowodowana naruszeniem tworzenia się czerwonych krwinek i hemoglobiny z powodu niedoboru witaminy B-12 | Wariant nabytej niedokrwistości hemolitycznej - hemoliza wewnątrznaczyniowa, PNH |
| czarny mocz | - | + |
| Pojawienie się hemosyderyny i hemoglobiny w moczu | - | + |
| Wzrost zawartości wolnej hemobiny we krwi | - | + |
| wskaźnik koloru krwi | Podwyższony (niedokrwistość hiperchromiczna) | Zmniejszona (niedokrwistość hipochromiczna) |
| Zawartość żelaza we krwi | Normalny lub lekko podwyższony | Zredukowany |
| Megaloblastyczny typ hematopoezy (według mielogramu) | Charakterystyka | nie typowe |
| Hipersegmentowane neutrofile we krwi obwodowej | Charakterystyka | nie typowe |
Anemia aplastyczna. Różnicowanie AA i PNH jest konieczne, gdy niedokrwistości aplastycznej towarzyszy rozwój zespołu hemolitycznego. Wiadomo, że napadowa nocna hemoglobinuria objawia się niedokrwistością, tendencją do leukopenii, trombocytopenią. Tak więc sytuacja diagnostyczna może być dość skomplikowana przy wyraźnym podobieństwie objawów obu chorób. W tym miejscu należy również podkreślić, że wiodącymi objawami napadowej nocnej hemoglobinurii są hemosyderynuria i hemoglobinuria oraz wysoki poziom wolnej hemoglobiny w osoczu. Objawy te nie występują w niedokrwistości aplastycznej. Diagnozę różnicową tych dwóch chorób przedstawiono w tabeli.
Tabela. Różnicowe różnice diagnostyczne między AA z hemolizą a PNH.
| oznaki | AA z hemolizą | PNG |
| Oddawanie intensywnie ciemnego (czarnego) moczu, głównie w nocy | - | + |
| Ból brzucha i okolicy lędźwiowej | - | + |
| Zakrzepica naczyń obwodowych kończyn, nerek i innych lokalizacji | - | + |
| Powiększenie śledziony | - | + |
| Retikulocytoza | - | + |
| Wysoki poziom wolnej hemoglobiny we krwi | - | + |
| aplazja szpiku kostnego | Charakterystyka | Zdarza się to rzadko, częściej dochodzi do hiperplazji czerwonego zarodka krwiotwórczego |
| Hiperplazja tkanki krwiotwórczej w biopsji trepanem | - | + |
| Hemosyderynuria i hemoglobinuria | - | + |
Niedokrwistość autoimmunohemolityczna. Ze względu na występowanie hemoglobinurii i hemosyderynurii u pacjentów konieczne jest różnicowanie PNH z niedokrwistością autoimmunohemolityczną. Główne różnicowe różnice diagnostyczne:
W przypadku niedokrwistości autoimmunologicznej hemolitycznej testy na sacharozę i Hema są ujemne, w chorobie Marchiafava-Micheli - dodatnie;
W autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z termicznymi hemolizynami surowica pacjenta powoduje hemolizę erytrocytów dawcy.
Turystyka medyczna
Uzyskaj leczenie w Korei, Izraelu, Niemczech, USA
Turystyka medyczna
Uzyskaj porady dotyczące turystyki medycznej
Leczenie
Cele leczenia:
Osiągnięcie i utrzymanie remisji (patrz paragraf 15 – Wskaźniki skuteczności leczenia).
Taktyka leczenia:
Leczenie niefarmakologiczne:
Tryb II: ogólna ochrona.
Dieta: Pacjentom z neutropenią nie zaleca się stosowania określonej diety ( poziom dowodów B).
Leczenie.
Ogólny algorytm leczenia pacjentów z PNH w zależności od postaci choroby i nasilenia hemolizy przedstawiono na rycinie.
Algorytm postępowania u pacjentów z PNH.
Terapia Eklizumabem.
Ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się ze składnikiem C5 dopełniacza. Zapobiega to podziałowi C5 na C5a i C5b, hamując w ten sposób tworzenie cytokin prozapalnych (poprzez C5a) i MAC (poprzez C5b).
Do tej pory w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu TRIUMPH oceniono skuteczność ekulizumabu w stabilizowaniu poziomu hemoglobiny i zmniejszaniu uzależnienia od transfuzji u 87 pacjentów z PNH zależnych od transfuzji w ciągu 6 miesięcy terapii.
Badaniem objęto pacjentów powyżej 18 roku życia, którzy w ciągu ostatniego roku przebyli co najmniej 4 transfuzje pożywek zawierających erytrocyty, z klonem erytrocytów PNH typu III co najmniej 10%, liczbą płytek krwi co najmniej 100 tys./mcL oraz wzrost LDH ³1,5 w normie. Wszyscy pacjenci otrzymali szczepionkę przeciwmeningokokową przed rozpoczęciem leczenia.
Głównym wynikiem badania była stabilizacja poziomu hemoglobiny u 49% pacjentów leczonych ekulizumabem (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Wyniki tego badania stanowiły podstawę do zatwierdzenia przez FDA stosowania ekulizumabu w transfuzyjnym PNH z hemolizą.
Badania R. Hillmena i in. i późniejsze badania prospektywne mają pewne ograniczenia, które utrudniają ekstrapolację jego wyników na wszystkich pacjentów z PNH, które są szczegółowo opisane w raporcie FDA i przeglądzie Cochrane Arturo J Martí-Carvajala:
Skuteczność badano wyłącznie u pacjentów w wieku powyżej 18 lat;
· Dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są również ograniczone (jedynie 15 pacjentów biorących udział w badaniu miało ponad 65 lat);
· Do badania włączono wyłącznie pacjentów zależnych od transfuzji z hemolizą;
· Mała liczba pacjentów z epizodami zakrzepowymi, duża częstość przepisywania profilaktyki antykoagulacyjnej nie pozwalają na ocenę wpływu ekulizumabu na ryzyko powikłań zakrzepowych i zalecenie niestosowania antykoagulantów u pacjentów otrzymujących ekulizumab. Względne zmniejszenie częstości epizodów zakrzepowych na tle profilaktyki przeciwzakrzepowej i terapii ekulizumabem wynosi 81%;
· Zastosowany kwestionariusz jakości życia nie został zwalidowany dla pacjentów z PNH, a poprawa jakości życia mogła być związana jedynie ze wzrostem poziomu hemoglobiny;
· Krótki okres obserwacji;
Badanie było sponsorowane przez producenta leku;
· Brak jest danych dotyczących wpływu ekulizumabu w porównaniu z placebo na przeżycie całkowite, ryzyko transformacji w AML i MDS. Wydłużenie całkowitego czasu przeżycia wykazano tylko w jednym badaniu kontrolowanym historycznie (1997-2004). W 2013 roku opublikowano dane z trzech prospektywnych badań 195 pacjentów z PNH i hemolizą, które wykazały 97,6% przeżywalności po 36 miesiącach, ale nie było porównania z grupą placebo.
Ograniczone dane dotyczące stosowania ekulizumabu u kobiet w ciąży. Ciąża zwiększa częstość występowania ciężkich, zagrażających życiu powikłań PNH. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że ekulizumab przenika przez barierę krwiotwórczo-łożyskową i do mleka kobiecego. Ze względu na rzadkość występowania choroby obecnie nie ma kontrolowanych badań ekulizumabu u kobiet w ciąży. Opisano dwa przypadki przepisywania ekulizumabu kobietom w ciąży od 4. i 5. tygodnia ciąży z kolejnymi niepowikłanymi ciążami i urodzeniem zdrowych dzieci.
· Nawet przy długotrwałym leczeniu, trwającym około 30 miesięcy, około 18% pacjentów pozostaje zależnych od transfuzji. Możliwym wyjaśnieniem tego zjawiska jest udział w procesach wewnątrznaczyniowej hemolizy fragmentu dopełniacza C3, której ekulizumab nie hamuje.
Można zalecić włączenie ekulizumabu do programu leczenia następujących kategorii pacjentów z klasycznym PNH powyżej 18. roku życia:
uzależnienie od transfuzji z powodu przewlekłej hemolizy ( poziom dowodów A);
Obecność powikłań zakrzepowych poziom dowodówD);
Ciąża u pacjentek z PNH ( poziom dowodówD).
Przy ustalaniu wskazań do terapii ekulizumabem nie należy kierować się wyłącznie poziomem LDH.
Sposób podawania i dawkowanie ekulizumabu
Lek podaje się dożylnie, w kroplówce, przez 25-45 minut - dla dorosłych.
Przebieg leczenia obejmuje 4-tygodniowy cykl wstępny, po którym następuje cykl terapii podtrzymującej. Początkowy cykl to 600 mg leku raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Terapia podtrzymująca - 900 mg przez 5 tydzień, następnie wprowadzanie leku w dawce 900 mg co (14±2) dni.
„Przełomowa” hemoliza.
Standardowy schemat leczenia ekulizumabem jest wystarczający do całkowitej i stabilnej blokady hemolizy zależnej od dopełniacza. U niektórych pacjentów z powodu
Charakterystyka metabolizmu leku lub zakażenia mogą powodować „przełomową” hemolizę. W tej sytuacji oznaki hemolizy pojawiają się w ciągu 2-3 dni.
przed kolejnym wstrzyknięciem ekulizumabu. U pacjentów może wystąpić hemoglobinuria, powrót do pierwotnych objawów (duszność, osłabienie, skurcze mięśni gładkich itp.), konieczność przetoczeń krwi, zwiększenie poziomu LDH, retikulocytów i obniżenie poziomu haptoglobiny. Leczenie hemolizy „przełomowej” polega na skróceniu odstępu między wstrzyknięciami ekulizumabu do 12 dni lub zwiększeniu dawki do 1200 mg na 1-2 wstrzyknięcia.
Profilaktyka i leczenie zakażeń meningokokowych.
Podczas leczenia ekulizumabem konieczna jest terminowa kontrola pojawiania się objawów infekcji i infekcji bakteryjnych w celu przepisania antybiotyków. W przypadku rozpoznania zakażenia meningokokowego kolejne podanie leku jest anulowane.
Mechanizm działania ekulizumabu sugeruje zwiększone ryzyko choroby meningokokowej ( Neisseria meningitidis) na tle jego stosowania (poziom dowodu B).
Wszyscy chorzy powinni być zaszczepieni przeciwko meningokokom na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a także szczepienie przypominające między 2,5-3 rokiem terapii. Najkorzystniejsza jest czterowalentna skoniugowana szczepionka przeciwko serotypom A, C, Y i W135. Jeśli konieczne jest pilne leczenie ekulizumabem u pacjenta nieszczepionego, możliwe jest rozpoczęcie leczenia na tle odpowiedniej profilaktyki antybiotykowej, którą należy kontynuować przez 2 tygodnie po szczepieniu przeciwko zakażeniu meningokokowemu.
Terapia objawowa.
W leczeniu ekulizumabu leczenie objawowe obejmuje wyznaczenie kwasu foliowego (5 mg / dobę), witaminy B12 (w przypadku niedoboru), preparatów żelaza (w przypadku niedoboru), leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa) w przypadku zakrzepicy powikłania, transfuzje produktów krwiopochodnych w zależności od objawów klinicznych, nawodnienie podczas rozwoju kryzysu hemolitycznego. Preparaty żelaza należy podawać ostrożnie ze względu na możliwość nasilenia hemolizy.
Terapia przeciwzakrzepowa.
Po incydencie zakrzepowym może być zalecane długotrwałe (przez całe życie) leczenie przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny lub heparyny). Terapia zespołu Budda-Chiariego wymaga przebywania pacjenta na specjalistycznym oddziale chirurgicznym zajmującym się trombolizą miejscową i układową. Terapia przeciwzakrzepowa w prewencji pierwotnej zakrzepicy może być wskazana w wybranych przypadkach, jeśli klon PNH wykryto w ≥ 50% granulocytów i istnieje dodatkowe ryzyko powikłań zakrzepowych, z wyjątkiem pacjentów z aplazją szpiku kostnego.
wsparcie transfuzji.
Wskazania do przetaczania składników krwi:
Zawiesina/masa erytrocytów.
W odniesieniu do zawiesiny/masy erytrocytów konieczna jest selekcja według grupy krwi i czynnika Rh;
· w przypadku pacjentów po wielokrotnych transfuzjach w wywiadzie wskazana jest selekcja na antygeny: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
bezpośrednio przed transfuzją zawiesiny/masy erytrocytów konieczne jest wykonanie testu zgodności z surowicami standardowymi;
Progi, przy których rozważana jest potrzeba przetoczenia zawiesiny/masy erytrocytów: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· obliczenie maksymalnej objętości zawiesiny/masy erytrocytów według następującego wzoru: Hb (g/dl) x4 x masa biorcy (kg).
Koncentrat płytek krwi.
Koncentrat płytek krwi należy dobrać do grupy krwi i czynnika Rh;
transfuzja koncentratu płytek krwi w celu zapobiegania krwawieniu, przeprowadzana na poziomie Tr<10 тыс кл/мкл;
pacjentom z gorączką, krwawieniem z błon śluzowych zaleca się przetoczenie koncentratu płytek krwi na poziomie Tr<20 тыс кл/мкл;
Planując u pacjenta interwencję inwazyjną, zaleca się przetaczanie koncentratu płytek krwi na poziomie Tr<50 тыс кл/мкл;
Dawka terapeutyczna płytek krwi zalecana dla osób dorosłych: 3 x 10 11 komórek/l w objętości 200-300 ml.
Ocena skuteczności transfuzji:
zatrzymać krwawienie;
oznaczenie poziomu płytek krwi następnego dnia – poziom trwały Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Z wyłączeniem wszystkich przyczyn trombocytopenii konieczne jest zbadanie obecności przeciwciał przeciw leukocytom;
W przypadku wykrycia przeciwciał należy przeprowadzić transfuzję płytek krwi od dawcy zgodnego z HLA.
Świeżo mrożone osocze.
Ponieważ FFP zawiera dopełniacz, transfuzje mogą wywołać rozwój hemolizy u pacjentów z PNH. Najlepiej unikać transfuzji FFP w PNH.
Opieka medyczna świadczona w trybie ambulatoryjnym:
- wykaz leków podstawowych ze wskazaniem formy wydania (ze 100% prawdopodobieństwem użycia):
Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
. ekulizumab* 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml.
· filgrastym, roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, wstrzyknięcie 8 mg/4 ml.
Środki przeciwbakteryjne
azytromycyna, tabletka/kapsułka, 500 mg;
amoksycylina/kwas klawulanowy, tabletka powlekana, 1000 mg;
moksyfloksacyna, tabletka, 400 mg;
ofloksacyna, tabletka, 400 mg;
tabletka cyprofloksacyny, 500 mg;
metronidazol, tabletka, 250 mg, żel dentystyczny 20g;
erytromycyna, tabletka 250 mg.
anidulafungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg/fiolkę;
Clotrimazol, roztwór do użytku zewnętrznego 1% 15ml;
flukonazol, kapsułka/tabletka 150 mg.
acyklowir, tabletka, 400 mg, żel w tubie 100 000 jednostek 50g;
tabletki famcyklowiru 500 mg
Roztwory stosowane do korygowania naruszeń równowagi wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej
· dekstroza, roztwór do infuzji 5% 250ml;
Chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 500ml.
Heparyna, zastrzyk 5000 IU/ml, 5 ml; (do płukania cewnika)
tabletka z rywaroksabanem
· kwas traneksamowy, kapsułka/tabletka 250 mg;
Ambroksol, roztwór doustny i do inhalacji, 15mg/2ml, 100ml;
atenolol, tabletka 25 mg;
Drotaveryna, tabletka 40 mg;
lewofloksacyna, tabletka, 500 mg;
Tabletki lizynoprylu 5 mg
metyloprednizolon, tabletka, 16 mg;
kapsułka omeprazolu 20 mg;
prednizolon, tabletka, 5 mg;
Dioktaedryczny smektyt, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 3,0 g;
Torasemid, tabletka 10 mg;
fentanyl, transdermalny system terapeutyczny 75 mcg/h; (w leczeniu przewlekłego bólu u pacjentów z rakiem)
Opieka medyczna świadczona na poziomie szpitalnym:
- wykaz leków podstawowych ze wskazaniem formy wydania (ze 100% prawdopodobieństwem użycia):
Ekulizumab* 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml.
- wykaz dodatkowych leków ze wskazaniem formy uwalniania (mniej niż 100% prawdopodobieństwa użycia):
Leki zmniejszające toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych
. filgrastym, wstrzyknięcie 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, wstrzyknięcie 8 mg/4 ml.
Środki przeciwbakteryjne
azytromycyna, tabletka/kapsułka, 500 mg, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji dożylnych, 500 mg;
Amikacyna, proszek do wstrzykiwań, 500 mg/2 ml lub proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,5 g;
Amoksycylina z kwasem klawulanowym, tabletka powlekana, 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych i domięśniowych 1000 mg + 500 mg;
Wankomycyna, proszek/liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 1000 mg;
· gentamycyna, roztwór do wstrzykiwań 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cylastatyna proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg/500 mg;
Kolistymetan sodu*, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 1 milion j./fiolkę;
metronidazol tabletka, 250 mg, roztwór do infuzji 0,5% 100ml, żel dentystyczny 20g;
Lewofloksacyna, roztwór do infuzji 500 mg/100 ml, tabletka 500 mg;
linezolid, roztwór do infuzji 2 mg/ml;
Meropenem liofilizat/proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1,0 g;
moksyfloksacyna, tabletka 400 mg, roztwór do infuzji 400 mg/250 ml
ofloksacyna, tabletka 400 mg, roztwór do infuzji 200 mg/100 ml;
piperacylina, tazobaktam proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4,5 g;
· tygecyklina*, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 50 mg/fiolkę;
Tikarcylina/kwas klawulanowy, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji 3000 mg/200 mg;
cefepim, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2 g;
· cyprofloksacyna, roztwór do infuzji 200 mg/100 ml, 100 ml, tabletka 500 mg;
erytromycyna, tabletka 250 mg;
Ertapenem liofilizat, do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych i domięśniowych 1 g.
Leki przeciwgrzybicze
Amfoterycyna B*, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg/fiolkę;
anidulofungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg/fiolkę;
worykonazol proszek do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg/fiolkę;
tabletka worykonazolu, 50 mg;
· itrakonazol, roztwór doustny 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungina, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 50 mg;
klotrimazol, krem do użytku zewnętrznego 1% 30g, roztwór do użytku zewnętrznego 1% 15ml;
· mikafungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsułka/tabletka 150 mg, roztwór do infuzji 200 mg/100 ml, 100 ml.
Leki przeciwwirusowe
acyklowir, krem do użytku zewnętrznego, 5% - 5,0, tabletka - 400 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 250 mg;
Walacyklowir, tabletka, 500 mg;
walgancyklowir, tabletka, 450 mg;
· gancyklowir*, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 500 mg;
famcyklowir, tabletki, 500 mg №14.
Leki stosowane w leczeniu pneumocystozy
sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksazol/trimetoprim 480 mg tabletka.
Dodatkowe leki immunosupresyjne:
Deksametazon, wstrzyknięcie 4 mg/ml 1 ml;
metyloprednizolon, tabletka 16 mg, zastrzyk 250 mg;
Prednizolon, wstrzyknięcie 30 mg/ml 1 ml, tabletka 5 mg.
Roztwory stosowane do korygowania naruszeń gospodarki wodnej, elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, żywienie pozajelitowe
albumina, roztwór do infuzji 10%, 100 ml;
albumina, roztwór do infuzji 20% 100 ml;
· woda do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań 5 ml;
· dekstroza, roztwór do infuzji 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· chlorek potasu, roztwór do podania dożylnego 40 mg/ml, 10 ml;
· glukonian wapnia, roztwór do wstrzykiwań 10%, 5 ml;
· chlorek wapnia, roztwór do wstrzykiwań 10% 5 ml;
Siarczan magnezu, nastrzyk 25% 5 ml;
Mannitol, nastrzyk 15% -200,0;
· chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 500ml;
· chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 250ml;
Sodu chlorek, potasu chlorek, sodu octan roztwór do infuzji w 200 ml, 400 ml fiolce;
· chlorek sodu, chlorek potasu, octan sodu roztwór do infuzji 200ml, 400ml;
Sodu chlorek, potasu chlorek, sodu wodorowęglan roztwór do infuzji 400ml;
L-alanina, L-arginina, glicyna, L-histydyna, L-izoleucyna, L-leucyna, chlorowodorek L-lizyny, L-metionina, L-fenyloalanina, L-prolina, L-seryna, L-treonina, L-tryptofan , L-tyrozyna, L-walina, trójwodny octan sodu, pięciowodny glicerofosforan sodu, chlorek potasu, sześciowodny chlorek magnezu, glukoza, dwuwodny chlorek wapnia, mieszanka oliwek i oleju sojowego emulsja do inf.: pojemniki trzykomorowe 2 l
hydroksyetyloskrobia (pentaskrobia), roztwór do infuzji 6% 500 ml;
Kompleks aminokwasów, emulsja infuzyjna zawierająca mieszaninę olejów z oliwek i soi w proporcji 80:20, roztwór aminokwasów z elektrolitami, roztwór dekstrozy o łącznej kaloryczności 1800 kcal 1 opakowanie trzyczęściowe 500 ml.
Leki stosowane w intensywnej terapii (leki kardiotoniczne stosowane w leczeniu wstrząsu septycznego, leki zwiotczające mięśnie, wazopresyjne i znieczulające):
Aminofilina, iniekcja 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, iniekcja, 150 mg/3 ml;
atenolol, tabletka 25 mg;
Atrakurium besylan, roztwór do wstrzykiwań, 25 mg/2,5 ml;
atropina, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml;
diazepam, roztwór do podania domięśniowego i dożylnego 5 mg/ml 2 ml;
dobutamina*, iniekcja 250 mg/50,0 ml;
· dopamina, roztwór/koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4%, 5 ml;
zwykła insulina;
· ketamina, roztwór do wstrzykiwań 500 mg/10 ml;
· morfina, roztwór do wstrzykiwań 1% 1ml;
norepinefryna*, iniekcja 20 mg/ml 4,0;
· bromek pipekuronium, liofilizowany proszek do wstrzykiwań 4 mg;
propofol, emulsja do podania dożylnego 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
bromek rokuronium, roztwór do podania dożylnego 10 mg/ml, 5 ml;
tiopental sodu, proszek do sporządzania roztworu do podania dożylnego 500 mg;
· fenylefryna, roztwór do wstrzykiwań 1% 1ml;
fenobarbital, tabletka 100 mg;
immunoglobulina ludzka normalna, roztwór do infuzji;
Epinefryna, zastrzyk 0,18% 1 ml.
Leki wpływające na układ krzepnięcia krwi
Kwas aminokapronowy, roztwór 5% -100 ml;
Kompleks koagulantów przeciw inhibitorom, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.;
Heparyna, wstrzyknięcie 5000 IU/ml, 5 ml, żel w tubie 100000 IU 50g;
gąbka hemostatyczna, rozmiar 7*5*1, 8*3;
Nadroparyna, iniekcja w ampułkostrzykawkach, 2850 j.m. anty-Xa/0,3 ml, 5700 j.m. anty-Xa/0,6 ml;
Enoksaparyna, roztwór do wstrzykiwań w strzykawkach 4000 anty-Xa IU/0,4 ml, 8000 anty-Xa IU/0,8 ml.
Inne leki
bupiwakaina, iniekcja 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokaina, roztwór do wstrzykiwań, 2%, 2 ml;
Prokaina, zastrzyk 0,5%, 10 ml;
normalny roztwór immunoglobuliny ludzkiej do podawania dożylnego 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsułka 20 mg, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 40 mg;
famotydyna, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 20 mg;
Ambroksol, wstrzyknięcie, 15 mg/2 ml, roztwór doustny i do inhalacji, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodypina 5 mg tabletka/kapsułka;
acetylocysteina, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 3 g;
Deksametazon, krople do oczu 0,1% 8 ml;
Difenhydramina, wstrzyknięcie 1% 1 ml;
Drotaweryna, wstrzyknięcie 2%, 2 ml;
kaptopryl, tabletka 50 mg;
· ketoprofen, roztwór do wstrzykiwań 100 mg/2 ml;
· laktuloza, syrop 667g/l, 500 ml;
Lewomycetyna, sulfadimetoksyna, metyluracyl, trimekaina maść do użytku zewnętrznego 40g;
Tabletki lizynoprylu 5 mg
· metyluracyl, maść do stosowania miejscowego w tubie 10% 25g;
nafazolina, krople do nosa 0,1% 10ml;
nicergolina, liofilizat do przygotowania roztworu do wstrzykiwań 4 mg;
powidon-jod, roztwór do użytku zewnętrznego 1 l;
salbutamol, roztwór do nebulizatora 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, proszek do sporządzania zawiesiny do podawania doustnego 3,0 g;
spironolakton, kapsułka 100 mg;
Tobramycyna, krople do oczu 0,3% 5 ml;
Torasemid, tabletka 10 mg;
· tramadol, roztwór do wstrzykiwań 100 mg/2 ml;
Tramadol, roztwór doustny (krople) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanyl, przezskórny system terapeutyczny 75 mcg/h (do leczenia przewlekłego bólu u pacjentów z chorobą nowotworową);
kwas foliowy, tabletka, 5 mg;
furosemid, roztwór do wstrzykiwań 1% 2 ml;
chloramfenikol, sulfadimetoksyna, metyluracyl, trimekaina maść do użytku zewnętrznego 40g;
Chlorheksydyna, roztwór 0,05% 100ml;
Chloropiramina, wstrzyknięcie 20 mg/ml 1 ml.
Leczenie farmakologiczne udzielane na etapie doraźnej pomocy doraźnej: nie wykonano.
Inne rodzaje leczenia:
Inne rodzaje leczenia realizowane w trybie ambulatoryjnym: nie aplikuj.
Inne typy świadczone na poziomie stacjonarnym:
Przeszczep szpiku kostnego (poziom wiarygodności B)
Wskazania do TCM w PNH są podobne do ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.
Podczas gdy ekulizumab może kontrolować hemolizę wewnątrznaczyniową i związane z nią powikłania PNH, głównie zależność od transfuzji, allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) pozostaje jedynym ostatecznym sposobem leczenia tej choroby. Jednak TCM wiąże się z wysoką śmiertelnością. Tak więc w retrospektywnym badaniu 26 pacjentów z PNH z Włoch, którzy otrzymali BMT, 10-letnie przeżycie wyniosło 42%, a prawdopodobieństwo 2-letniego przeżycia u 48 pacjentów, którzy otrzymali BMT od rodzeństwa identycznego pod względem HLA, według w Międzynarodowym Rejestrze Przeszczepów Szpiku Kostnego wyniósł 56%. Niezależnie od wskazań do BMT odsetek powikłań pozostaje bardzo wysoki. Częstość występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi u pacjentów z PNH wynosi 42-54%, u połowy pacjentów rozwija się choroba żylno-okluzyjna wątroby, brak wszczepienia lub odrzucenie, a ponadto ryzyko ekspansji klonu PNH pozostaje . TCM i związane z nią powikłania niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentów.
Inne rodzaje leczenia udzielane na etapie ratownictwa medycznego: nie aplikuj.
Cechy postępowania z pacjentką w ciąży.
Ciąża z PNH wiąże się z dużą śmiertelnością matek i noworodków (odpowiednio 11,6% i 7,2%).
Obecnie opisano tylko pojedyncze przypadki terapii ekulizumabem w czasie ciąży z korzystnym wynikiem dla matki i płodu. Nie ma działania teratogennego leku. Podczas ciąży nie należy przerywać leczenia ekulizumabem. Jeśli pacjentka nie otrzymywała wcześniej ekulizumabu, lek może być przepisywany w czasie ciąży. Terapię ekulizumabem należy w tym przypadku kontynuować przez 3 miesiące po porodzie. W przypadku „przełomowej” hemolizy podczas ciąży może być konieczne dostosowanie dawki leku (np. leczenie podtrzymujące 900 mg na tydzień).
Interwencja chirurgiczna:
Interwencja chirurgiczna świadczona w trybie ambulatoryjnym: nie wykonano.
Interwencja chirurgiczna świadczona w szpitalu:
Wraz z rozwojem powikłań infekcyjnych i zagrażających życiu krwawień chorzy poddawani są zabiegom chirurgicznym zgodnie ze wskazaniami doraźnymi.
Dalsze zarządzanie:
W trakcie terapii ekulizumabem zalecane są następujące badania laboratoryjne: kliniczne badanie krwi z oznaczeniem retikulocytów, LDH, kreatyniny, mózgowego peptydu natriuretycznego B (jeśli to możliwe), D-dimerów, żelaza w surowicy, ferrytyny, bezpośredniego testu antyglobulinowego. Kontrolę wielkości klonu PNH przeprowadza się na podstawie wyników wysokoczułej cytometrii przepływowej.
U pacjentów otrzymujących ekulizumab występuje statystycznie istotny wzrost wielkości klonu PNH. W badaniu TRIUMPH w ciągu 26 tygodni liczba klonów PNH erytrocytów typu III wzrosła z 28,1% do 56,9%, podczas gdy w grupie placebo nie było żadnej zmiany. W przypadku odstawienia ekulizumabu konieczne jest monitorowanie wielkości klonu PNH, poziomu retikulocytów, haptoglobiny, LDH, bilirubiny, D-dimerów w celu wczesnego wykrycia hemolizy i zapobiegania potencjalnym powikłaniom.
Wskaźniki skuteczności leczenia:
Nie opracowano jeszcze specyficznego systemu oceny odpowiedzi na leczenie w PNH. Oceniając efekt leczenia należy wziąć pod uwagę:
· objawy kliniczne – osłabienie;
poziom hemoglobiny;
potrzeba transfuzji składników krwi;
epizody zakrzepowe;
Aktywność hemolizy (poziom retikulocytów, LDH, haptoglobiny).
Uwaga!
- Samoleczenie może spowodować nieodwracalne szkody dla zdrowia.
- Informacje zamieszczone na stronie MedElement nie mogą i nie powinny zastępować osobistej konsultacji lekarskiej. Koniecznie skontaktuj się z placówkami medycznymi, jeśli masz jakiekolwiek choroby lub objawy, które Cię niepokoją.
- Wybór leków i ich dawkowanie należy omówić ze specjalistą. Tylko lekarz może przepisać odpowiedni lek i jego dawkowanie, biorąc pod uwagę chorobę i stan organizmu pacjenta.
- Witryna MedElement jest wyłącznie źródłem informacji i materiałów referencyjnych. Informacje zamieszczone na tej stronie nie powinny być wykorzystywane do samowolnej zmiany zaleceń lekarskich.
- Redakcja MedElement nie ponosi odpowiedzialności za uszczerbek na zdrowiu lub szkody materialne wynikające z korzystania z tej strony.
Powoduje:
Przyczyny choroby są związane z wewnątrznaczyniowym niszczeniem erytrocytów, które są w dużej mierze wadliwe. Wraz z patologiczną populacją erytrocytów zachowana jest również część prawidłowych komórek o normalnej długości życia. Stwierdzono naruszenia w strukturze granulocytów i płytek krwi. Choroba nie jest dziedziczna, ale wszelkie czynniki zewnętrzne, które prowokują do powstania wadliwej populacji komórek, czyli klonu, tj. potomstwo pojedynczej pierwotnie zmienionej komórki nie jest znane.Powikłania zakrzepowe w PNH są związane z hemolizą wewnątrznaczyniową, prowokującą powstawanie zakrzepów. Pochodzenie ważnego, ale dalekiego od obowiązkowego objawu choroby - napadów hemoglobinurii w nocy lub rano - pozostaje niejasne. Paroksyzm nie jest związany z porą dnia, ale ze snem, który w ciągu dnia również może wywołać kryzys. W PNH występuje zwiększona wrażliwość patologicznych erytrocytów na dopełniacz. Być może jest to podstawa do wywołania kryzysu hemolitycznego przez transfuzję świeżej krwi, która zawiera czynniki aktywujące dopełniacz. Transfuzja krwi przechowywanej dłużej niż tydzień nie powoduje hemolizy.
Objawy napadowej nocnej hemoglobinurii:
Choroba rozwija się powoli: pojawiają się objawy umiarkowanej anemii, osłabienia, zmęczenia, kołatania serca podczas wysiłku fizycznego, bólu brzucha, któremu często towarzyszy zakrzepica naczyń krezkowych.Skóra i błony śluzowe są blado żółtawe, szarawe z powodu niedokrwistości i odkładania się hemosyderyny. Charakteryzuje się objawami hemolizy wewnątrznaczyniowej.
Pojawienie się czarnego moczu jest objawem niespójnym. Ponieważ PNH często towarzyszy leukopenia (głównie z powodu granulocytopenii), możliwe są przewlekłe powikłania infekcyjne. Małopłytkowość może być powikłana zespołem krwotocznym. Długotrwałe wydalanie hemoglobiny i hemosyderyny z moczem stopniowo prowadzi do rozwoju stanu niedoboru żelaza - pojawia się zespół asteniczny, pojawia się suchość skóry, łamliwość paznokci.
Obraz krwi początkowo charakteryzuje się niedokrwistością normochromiczną, a następnie hipochromiczną, niewielką retikulocytozą (2-4% lub więcej), leukopenią i trombocytopenią. Morfologia erytrocytów nie ma charakterystycznych cech.
W szpiku kostnym obserwuje się hiperplazję czerwonego zarodka, natomiast w trepanacie obserwuje się nieznaczny wzrost komórkowości szpiku kostnego, który w miarę postępu choroby może ulec hipoplazji.
W związku z trwającą stale wewnątrznaczyniową hemolizą w osoczu wzrasta zawartość wolnej hemoglobiny (zwykle poniżej 0,05 g/l). Poziomy żelaza w surowicy są początkowo prawidłowe, następnie mogą być znacznie obniżone. Wraz z typowym początkiem choroby, gdy dominuje zespół hemolityczny, może rozwinąć się obraz zespołu aplastycznego, który po kilku latach może być powikłany kryzysem hemolitycznym z typową nocną hemoglobinurią. Częściej kryzys hemolityczny wywołuje transfuzję krwi.
Diagnoza:
Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów hemolizy wewnątrznaczyniowej (niedokrwistość, niewielka retikulocytoza, obecność hemosyderyny w moczu). Wyjaśnij diagnozę za pomocą specjalnych badań (dodatni test sacharozy, test Hema, negatywny test Coombsa).Postać hemolizynowa autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, podobna w zewnętrznych objawach do PNH, występująca z hemolizą wewnątrznaczyniową, charakteryzuje się obecnością hemolizyn w surowicy krwi, pozytywnym odczynem Coombsa. W przeciwieństwie do PNH nie powoduje leukopenii i trombocytopenii, prednizolon zwykle daje dobry efekt. Obraz szpiku kostnego pozwala odróżnić PNH od niedokrwistości aplastycznej: przy aplazji trepanat charakteryzuje się przewagą tłuszczu, przy hemolizie hiperplazją komórkową, jednak w rzadkich przypadkach PNH może rozwinąć obraz hipoplazji szpiku kostnego, chociaż hemosyderyna stale znajduje się w moczu, a retikulocytoza we krwi.
Leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii:
Leczenie w przypadku braku ciężkiej niedokrwistości nie jest przeprowadzane. Ciężki zespół anemiczny wymaga transfuzji krwinek czerwonych; najlepsze efekty uzyskuje się przetaczając przemyte lub starzone erytrocyty przez 7-10 dni. W przypadku hipoplazji hematopoezy wskazane są sterydy anaboliczne: nerobol - 10-20 mg dziennie lub retabolil - 50 mg domięśniowo przez 2-3 tygodnie.Stosuje się preparaty żelaza, ale czasami mogą one wywołać kryzys hemolityczny. Aby zapobiec kryzysowi, żelazo jest przepisywane w małych dawkach podczas leczenia sterydami anabolicznymi. W przypadku zakrzepicy wskazana jest heparyna: przy pierwszym wstrzyknięciu dożylnie wstrzykuje się 10 000 IU, następnie 5-10 tysięcy IU 2-3 razy dziennie pod skórę brzucha (cienką igłą na głębokość 2 cm w tkankę tłuszczową ) pod kontrolą krzepnięcia krwi. Przeciwwskazania do leczenia heparyną - niedawne zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, a także obecność źródeł krwawienia.
Napadowa nocna hemoglobinuria (choroba Marchiafavy-Mikeli, choroba Strübinga-Marchiafavy) jest nabytą niedokrwistością hemolityczną związaną z wewnątrznaczyniowym niszczeniem wadliwych erytrocytów.
Napadowa nocna hemoglobinuria jest rzadką chorobą nabytą spowodowaną przerwaniem błony erytrocytów i charakteryzuje się przewlekłą niedokrwistością hemolityczną, przerywaną lub uporczywą hemoglobinurią i hemosyderynurią, incydentami, zakrzepicą i hipoplazją szpiku kostnego. Napadowa nocna hemoglobinuria jest jedną z rzadkich postaci niedokrwistości hemolitycznej. Występuje 1 przypadek tej choroby na 500 000 zdrowych osób. Choroba ta jest zwykle po raz pierwszy diagnozowana u osób w wieku 20-40 lat, ale może również wystąpić u osób starszych.
Co wywołuje nocną napadową hemoglobinurię (choroba Marquiafavy-Micheli): Napadowa nocna hemoglobinuria jest chorobą nabytą, najwyraźniej spowodowaną inaktywującą mutacją somatyczną w jednej z komórek macierzystych. Zmutowany gen (PIGA) znajduje się na chromosomie X; mutacja zaburza syntezę glikozylofosfatydyloinozytolu. Ten glikolipid jest niezbędny do wiązania wielu białek na błonie komórkowej, w tym CD55 (czynnik przyspieszający inaktywację dopełniacza) i protektyny.
Dotychczas u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią stwierdzono brak około 20 białek na krwinkach. Wraz z patologicznym klonem pacjenci mają również normalne komórki macierzyste i komórki krwi. Udział komórek patologicznych jest różny u różnych pacjentów, a nawet u tego samego pacjenta w różnym czasie.
Sugeruje się również, że napadowa nocna hemoglobinuria wynika z proliferacji wadliwego klonu komórek macierzystych szpiku kostnego; taki klon daje początek co najmniej trzem populacjom erytrocytów różniących się wrażliwością na aktywowane składniki dopełniacza.Zwiększona wrażliwość dopełniacza jest najbardziej charakterystyczna dla młodych krążących erytrocytów.
W napadowej nocnej hemoglobinurii leukocyty i płytki krwi, a także erytrocyty, również charakteryzują się defektami strukturalnymi błon. Brak immunoglobulin na powierzchni tych komórek przemawia za tym, że napadowa nocna hemoglobinuria nie należy do chorób autoagresywnych. Zgromadzone dane wskazują na obecność dwóch niezależnych populacji erytrocytów – patologicznej (niedożywającej dojrzałości) i zdrowej. Jednorodność uszkodzenia błony erytrocytów, leukocytów i płytek krwi jest argumentem przemawiającym za tym, że wspólna komórka prekursorowa mielopoezy ma największe szanse na otrzymanie informacji patologicznej. Wiodącą rolę w powstawaniu powikłań zakrzepowych odgrywa wewnątrznaczyniowe niszczenie erytrocytów i stymulacja procesu krzepnięcia przez czynniki uwalniane podczas ich rozpadu.
Patogeneza (co się dzieje?) podczas nocnej napadowej hemoglobinurii (choroba Marquiafavy-Micheli): Ze względu na brak dwóch białek – czynnika przyspieszającego rozpad (CD55) i protektyny (CD59, inhibitor kompleksu atakującego błonę), zwiększona jest wrażliwość erytrocytów na lityczne działanie dopełniacza. Czynnik przyspieszający rozpad niszczy C3-konwertazy i C5-konwertazy szlaków klasycznych i alternatywnych, a protektyna zapobiega polimeryzacji składnika C9 katalizowanej przez kompleks C5b-8, a zatem zakłóca tworzenie kompleksu atakującego błonę.
Płytki krwi również nie mają tych białek, ale ich żywotność nie ulega skróceniu. Z drugiej strony aktywacja dopełniacza pośrednio stymuluje agregację płytek krwi i zwiększa krzepliwość krwi. To prawdopodobnie wyjaśnia skłonność do zakrzepicy.
Objawy napadowej nocnej hemoglobinurii (choroba Marquiafavy-Micheli): Przydziel idiopatyczną postać napadowej nocnej hemoglobinurii i napadowej nocnej hemoglobinurii jako zespół towarzyszący wielu chorobom. Rzadko spotyka się również swoisty wariant idiomatycznej napadowej nocnej hemoglobinurii, której rozwój poprzedza faza hipoplazji układu krwiotwórczego.
Objawy napadowej nocnej hemoglobinurii są bardzo zróżnicowane – od łagodnego łagodnego do ciężkiego agresywnego. W klasycznej postaci hemoliza występuje podczas snu (hemogloburia nocna), co może być spowodowane nieznacznym spadkiem pH krwi w nocy. Jednak hemoglobinurię obserwuje się tylko u około 25% pacjentów, a u wielu nie w nocy. W większości przypadków choroba objawia się objawami niedokrwistości. Zaostrzenia hemolityczne mogą wystąpić po infekcji, intensywnym wysiłku fizycznym, zabiegu chirurgicznym, menstruacji, transfuzji krwi i terapeutycznej suplementacji żelaza. Hemolizie często towarzyszą bóle kości i mięśni, złe samopoczucie i gorączka. Charakteryzuje się takimi objawami jak bladość, żółtaczka, brązowe zabarwienie skóry i umiarkowana splenomegalia. Wielu pacjentów skarży się na trudności lub ból podczas połykania, często dochodzi do samoistnej hemolizy wewnątrznaczyniowej i infekcji.
Napadowa nocna hemoglobinuria często towarzyszy niedokrwistości aplastycznej, stanowi przedbiałaczkowemu, zaburzeniom mieloproliferacyjnym i ostrej białaczce szpikowej. Wykrycie splenomegalii u chorego z niedokrwistością aplastyczną powinno stanowić podstawę do badania w celu wykrycia napadowej nocnej hemoglobinurii.
Niedokrwistość jest często ciężka, ze stężeniem hemoglobiny 60 g/l lub niższym. Często występuje leukopenia i małopłytkowość. W rozmazie krwi obwodowej z reguły obserwuje się obraz normocytozy, jednak przy przedłużającej się hemosyderynurii występuje niedobór żelaza, objawiający się objawami anizocytozy i obecnością mikrocytarnych hipochromicznych erytrocytów. Zwiększa się liczba retikulocytów, z wyjątkiem przypadków niewydolności szpiku kostnego. Szpik kostny jest zwykle hiperplastyczny na początku choroby, ale później może rozwinąć się hipoplazja, a nawet aplazja.
Poziom fosfatazy alkalicznej w neutrofilach jest obniżony, czasami aż do jej całkowitego braku. Mogą występować wszystkie objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej, ale zwykle obserwuje się ciężką hemosyderynurię, prowadzącą do niedoboru żelaza. Ponadto przewlekła hemosyderynuria powoduje odkładanie się żelaza w kanalikach nerkowych i dysfunkcję ich proksymalnych odcinków. Test antyglobulinowy jest zwykle ujemny.
Zakrzepica żylna występuje u około 40% pacjentów i jest główną przyczyną zgonów. Żyły jamy brzusznej (wątrobowe, wrotne, krezkowe i inne) są zwykle zajęte, co objawia się zespołem Budda-Chiariego, zastoinową splenomegalią i bólami brzucha. Zakrzepica zatok opony twardej występuje rzadziej.
Rozpoznanie napadowej nocnej hemoglobinurii (choroba Marquiafavy-Micheli): Rozpoznanie napadowej nocnej hemoglobinurii należy podejrzewać u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, której towarzyszy czarny mocz, leukocytopenia i małopłytkowość oraz powikłania zakrzepowe. Mikroskopia osadu moczu wybarwiona na obecność żelaza jest ważna w celu wykrycia hemosyderynurii, dodatniego testu moczu na obecność benzydyny Gregersena.
We krwi wykrywa się niedokrwistość normochromiczną, która później może stać się hipochromiczna. Liczba retikulocytów nieznacznie wzrosła. Zmniejsza się liczba leukocytów i płytek krwi. W osoczu wzrasta zawartość wolnej hemoglobiny. W niektórych przypadkach następuje spadek zawartości żelaza w surowicy i wzrost poziomu bilirubiny. W moczu można wykryć białkomocz i liczbę hemoglobiny.
Mielogram zwykle wykazuje oznaki zwiększonej erytropoezy. W biopsji szpiku kostnego hiperplazja tkanki krwiotwórczej spowodowana wzrostem liczby erytro- i normoblastów, nagromadzenie zhemolizowanych erytrocytów w świetle rozszerzonych zatok, obszary krwotoku. Możliwy jest wzrost liczby osocza i komórek tucznych. Liczba granulocytów i megakariocytów jest zwykle zmniejszona. U niektórych pacjentów można wykryć pola dewastacji, reprezentowane przez obrzękowe zręby, komórki tłuszczowe. Wyraźny wzrost tkanki tłuszczowej w szpiku kostnym stwierdza się, gdy chorobie towarzyszy rozwój hipoplazji układu krwiotwórczego.
Test Hama (test kwasowy) i test Hartmana (test sacharozowy) są swoiste dla napadowej nocnej hemoglobinurii, ponieważ opierają się na najbardziej charakterystycznym dla tej choroby objawu – zwiększonej wrażliwości erytrocytów z defektem PNH na działanie dopełniacza.
Napadowa nocna hemoglobinuria może rozpocząć się od wcześniejszej hipoplazji układu krwiotwórczego, czasem pojawia się w późniejszych stadiach. Jednocześnie zdarzają się przypadki pojawienia się na różnych etapach choroby objawów hemolizy wewnątrznaczyniowej, z dodatnimi wynikami testów kwasowych i cukrowych. W takich przypadkach mówi się o zespole PNH lub niedokrwistości hipoplastycznej. Opisano chorych, u których rozwinęła się ostra białaczka szpikowa i erytromieloza na tle napadowej nocnej hemoglobinurii, przemijającego zespołu napadowej nocnej hemoglobinurii w ostrej białaczce mieloblastycznej, stwardnieniu kości i szpiku kostnego oraz przerzutach raka do szpiku kostnego. W dziedzicznej niedokrwistości dyserytropoetycznej z wielojądrzastymi normoblastami można wykryć dodatni test Hem.
W niektórych przypadkach konieczna jest diagnostyka różnicowa między napadową nocną hemoglobinurią a autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną z hemolizynami termicznymi, gdy test z sacharozą może dać wynik fałszywie dodatni. W prawidłowym rozpoznaniu pomaga test krzyżowo-sacharozowy z użyciem surowicy krwi pacjenta i erytrocytów dawcy, który wykrywa obecność hemolizyn. W próbce sacharozy aktywację dopełniacza zapewnia niska siła jonowa roztworu inkubacyjnego. Ten test jest bardziej czuły, ale mniej specyficzny niż test Hama.
Najbardziej czułą i specyficzną metodą jest cytometria przepływowa, która pozwala ustalić brak protektyny i czynnika przyspieszającego inaktywację dopełniacza na erytrocytach i neutrofilach.
Diagnozę różnicową przeprowadza się z niektórymi postaciami autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, występującymi z hemolizą wewnątrznaczyniową, chorobą nerek (z ciężkim białkomoczem), niedokrwistością aplastyczną, zatruciem ołowiem. W przypadku ciężkiej niedokrwistości wskazane są transfuzje erytrocytów przemytych izotonicznym roztworem chlorku sodu; w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy - terapia przeciwzakrzepowa. Niedobór żelaza leczy się suplementami żelaza. Przydatne są preparaty tokoferolu, a także hormony anaboliczne (nerobol, retabolil).
Leczenie nocnej napadowej hemoglobinurii (choroba Marchiafavy-Micheli): Leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii jest objawowe, ponieważ nie ma swoistej terapii. Główną metodą leczenia pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią są transfuzje przemytych (co najmniej 5-krotnie) lub rozmrożonych erytrocytów, które z reguły są dobrze tolerowane przez pacjentów przez długi czas i nie powodują izosensytyzacji. Transfuzje świeżo przygotowanej krwi pełnej lub krwinek czerwonych o okresie przydatności do spożycia krótszym niż 7 dni są przeciwwskazane ze względu na możliwość zwiększonej hemolizy, rozwój kryzysów hemoglobinurii z powodu obecności leukocytów w tych mediach transfuzyjnych, co prowadzi do powstawania przeciwciał antyleukocytarnych i aktywacji dopełniacza.
Objętość i częstość transfuzji zależy od stanu chorego, stopnia zaawansowania niedokrwistości oraz odpowiedzi na trwającą transfuzję krwi. U pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią, przy częstych transfuzjach krwi, mogą powstawać przeciwciała przeciw erytrocytom i antyleukocytom.
W tych przypadkach masę erytrocytów wybiera się według pośredniego testu Coombsa, przemywa się ją wielokrotnie solą fizjologiczną.
W leczeniu napadowej nocnej hemoglobinurii nerobol stosuje się w dawce dziennej 30-50 mg przez co najmniej 2-3 miesiące. Jednak u części pacjentów po odstawieniu leku lub w trakcie leczenia obserwuje się szybki wzrost hemolizy. Czasami przyjmowaniu tej grupy leków towarzyszy zmiana wyników prób wątrobowych, zwykle odwracalna.
W celu zwalczania hipoplazji szpiku kostnego zwykle stosuje się immunoglobulinę antytymocytarną, podobnie jak w przypadku niedokrwistości aplastycznej. Całkowita dawka 150 mg/kg jest podawana dożylnie przez 4-10 dni.
U pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią, ze względu na stałą utratę żelaza, często rozwija się jego niedobór w organizmie. Ponieważ często obserwuje się wzrost hemolizy na tle przyjmowania preparatów żelaza, należy je stosować per os iw małych dawkach. Antykoagulanty są wskazane po operacji, ale nie należy ich podawać przez dłuższy czas. Istnieje wiele doniesień o nagłym wystąpieniu hemolizy po wprowadzeniu heparyny.
Donoszono, że u niektórych pacjentów dobrze działają kortykosteroidy w dużych dawkach; androgeny mogą być pomocne.
Hipoplazja i zakrzepica szpiku kostnego, zwłaszcza u młodych pacjentów, są wskazaniami do przeszczepienia szpiku zgodnego z HLA od rodzeństwa (jeśli występuje) we wczesnym stadium choroby. Do zniszczenia patologicznego klonu komórek wystarczy konwencjonalna chemioterapia przygotowawcza.
Skuteczność splenektomii nie została ustalona, a sama operacja jest źle tolerowana przez pacjentów.
Niedokrwistość aplastyczna jest rzadką chorobą układu krwionośnego charakteryzującą się pancytopenią we krwi obwodowej i hipokomórkowym (aż do całkowitej aplazji) szpiku kostnego z wymianą aktywnej tkanki krwiotwórczej na tkankę tłuszczową. Pierwszy opis choroby, sporządzony przez P. Ehrlicha, dotyczy 1888 roku.
Choroba występuje w większości regionów Europy i Ameryki z częstością 2-3 przypadków rocznie na 1 milion mieszkańców. Częstość występowania niedokrwistości aplastycznej jest 2-3 razy wyższa w Azji Wschodniej. Odnotowuje się dwa szczyty zachorowań: w wieku od 10 do 25 lat oraz u osób powyżej 60. roku życia bez istotnych różnic ze względu na płeć. Rzadką postacią jest wrodzona niedokrwistość aplastyczna – niedokrwistość Fanconiego, która w większości przypadków objawia się jako choroba autosomalna recesywna.
Etiologia i patogeneza
Etiologia choroby w 70-80% przypadków jest nieznana (postacie idiopatyczne), a w innych przypadkach występowanie niedokrwistości aplastycznej jest związane z różnymi czynnikami chemicznymi, fizycznymi, infekcjami (niedokrwistość aplastyczna po zapaleniu wątroby, formy związane z wirusem cytomegalii , zakażenie parwowirusem itp.).
Najczęstsze są nabyte formy niedokrwistości aplastycznej, ale nawet 15-20% przypadków choroby mogą stanowić warianty konstytucyjne/wrodzone (niedokrwistość Fanconiego, niedokrwistość związana z dyskeratozą), którym towarzyszą różne anomalie cytogenetyczne. Istnieje również wariant niedokrwistości aplastycznej związany z napadową nocną hemoglobinurią.
Głównym mechanizmem patogenetycznym rozwoju aplazji hematopoetycznej w niedokrwistości aplastycznej jest uszkodzenie hematopoetycznych komórek macierzystych o podłożu immunologicznym. Jednocześnie nie wyklucza się funkcjonalnego defektu hematopoetycznych komórek macierzystych i patologii mikrośrodowiska krwiotwórczego.
Dowodem aktywnych procesów immunologicznych w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością aplastyczną jest wzrost zawartości dojrzałych i aktywowanych limfocytów T, komórek o fenotypie supresorowo-zabójczym, odwrócenie stosunku pomocnik-supresor, naturalnie wykrywane w tej grupie pacjenci.
Charakteryzuje się wzrostem poziomu cytokin negatywnie wpływających na procesy hematopoezy, takich jak IFNu, IL-2, czynnik martwicy nowotworów (TNFα). Jednocześnie wydaje się, że istotną rolę w rozwoju choroby odgrywa również wzmocniony niekontrolowany mechanizm wyzwalający apoptozę komórek krwiotwórczych zależną od Fas. U pacjentów z niedokrwistością aplastyczną niedobór czynników regulujących hematopoezę zwykle nie jest charakterystyczny.Istnieją pewne związki patogenetyczne między niedokrwistością aplastyczną, napadową nocną hemoglobinurią i zespołem mielodysplastycznym, którego natura wciąż nie jest do końca jasna. Niedokrwistość aplastyczna może ostatecznie przekształcić się w napadową nocną hemoglobinurię i zespół mielodysplastyczny. Według ostatnich badań klon PNH o niewielkich rozmiarach bez oznak hemolizy jest wykrywany u 50-70% pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Klony z nieprawidłowościami cytogenetycznymi, przy braku dowodów przemawiających za zespołem mielodysplastycznym, można wykryć u niektórych pacjentów z niedokrwistością aplastyczną.
Obraz kliniczny
Ze względu na ciężkość przebiegu, wysoką śmiertelność wczesną wśród chorych z ciężką niedokrwistością aplastyczną oraz złożoność leczenia kategoria ta jest porównywalna z grupą chorych na ostrą białaczkę.
Śmiertelność bez leczenia w ciągu pierwszych 6 miesięcy w ciężkich postaciach niedokrwistości aplastycznej sięga 50% lub więcej. Przyczyną śmierci pacjentów jest progresja choroby oraz rozwój powikłań krwotocznych i ciężkich infekcji.
Objawy kliniczne choroby wynikają głównie z obecności zespołu anemicznego i krwotocznego. Pacjenci z niedokrwistością aplastyczną charakteryzują się różnym stopniem bladości skóry i widocznymi błonami śluzowymi. Z reguły na skórze i błonach śluzowych występują krwotoki o różnej wielkości - od małych nakłuć po zlewające się. Często występują krwotoki w dnie oka, siatkówce, czemu towarzyszy spadek ostrości wzroku. Krwotokom na błonach śluzowych jamy ustnej mogą towarzyszyć objawy zapalenia jamy ustnej, martwicy tkanek miękkich. W ciężkich postaciach choroby z ciężkimi objawami krwotocznymi możliwe są krwotoki w ścianie jelita. W tym drugim przypadku pojawi się odpowiedni obraz kliniczny: zespół bólowy, wzdęcia i tkliwość przy palpacji, zaburzenia perystaltyki. Jednocześnie u części pacjentów (średnio do 20%) podczas badania wstępnego nie obserwuje się widocznych objawów krwotocznych.Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym objawiają się tachykardią, rozszerzeniem granic serca, stłumionymi tonami serca, szmer skurczowy nad powierzchnią serca.
Limfadenopatia, powiększenie wątroby i splenomegalia nie są typowe dla niedokrwistości aplastycznej. W przypadku głębokiej granulocytopenii występuje zwiększona tendencja do rozwoju powikłań infekcyjnych i zapalno-martwiczych.
Ostry początek niedokrwistości aplastycznej obserwuje się u 12-15% pacjentów i towarzyszy mu gorączka, martwiczy ból gardła, wyraźne krwawienie z nosa, dziąseł, macicy, pojawienie się wielu krwotoków na skórze i błonach śluzowych. U ponad 80% pacjentów choroba rozwija się stopniowo wraz ze wzrostem objawów zespołu niedokrwistości i krwotoku.
Przy niedokrwistości Fanconiego, zwykle wykrywanej w młodym wieku, można określić anomalie szkieletowe, pigmentację skóry - plamy koloru „kawa z mlekiem”.
Badania laboratoryjne
Pełna morfologia krwi zwykle wykazuje pancytopenię ze stosunkowo nienaruszonymi limfocytami. Niedokrwistość jest zwykle normochromiczna i charakteryzuje się retikulocytopenią. Można zauważyć makrocytozę. Liczba płytek krwi jest znacznie zmniejszona i zwykle są małe.
Obraz szpiku kostnego pacjentów z niedokrwistością aplastyczną charakteryzuje się zmniejszoną liczbą komórek krwiotwórczych i powiększonymi przestrzeniami tłuszczowymi. Erytropoeza jest zwężona lub nieobecna, często obserwuje się dyserytropoezę, której nie towarzyszą zmiany dysplastyczne w innych rzędach hematopoezy, jak w zespole mielodysplastycznym. Liczba megakariocytów i komórek granulocytarnych jest znacznie zmniejszona. Ponieważ uszkodzenie szpiku kostnego jest nierównomierne, można zaobserwować ogniskową hiperplazję kiełków erytroidalnych i granulocytów, a po odessaniu ich „gorącej kieszeni” z ogniskiem nienaruszonej hematopoezy parametry mielogramu, zwłaszcza we wczesnych stadiach choroby, mogą być bliskie normalna. Aby ocenić ogólną komórkowość i ocenić morfologię resztkowych komórek krwiotwórczych, decydujące znaczenie ma badanie wysokiej jakości próbki trepanobiopsji szpiku kostnego.
Diagnostyka różnicowa
Rozpoznanie niedokrwistości aplastycznej opiera się na stwierdzeniu pancytopenii we krwi obwodowej oraz obniżonej komórkowości szpiku kostnego na podstawie biopsji trepanowej. Charakterystyczne jest zastąpienie aktywnej tkanki krwiotwórczej tkanką tłuszczową przy braku nacieku przez komórki atypowe i cech zwłóknienia. Dokładne badanie rozmazów krwi i preparatów szpiku kostnego pozwala wykluczyć obecność dysplastycznych neutrofili i nieprawidłowych płytek krwi, komórek nowotworowych.
Międzynarodowe grupy badawcze zalecają, aby rozpoznanie niedokrwistości aplastycznej opierać na obecności co najmniej dwóch z następujących parametrów krwi w połączeniu z charakterystycznymi zmianami w obrazie szpiku kostnego: poziom hemoglobiny
Plan badania pacjentów z podejrzeniem niedokrwistości aplastycznej obejmuje pełne badanie kliniczne krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi i retikulocytów, liczbę mielogramów oraz badanie histologiczne trepanobiopsji szpiku kostnego. W celu identyfikacji wariantów choroby związanych z obecnością klonu PNH u wszystkich pacjentów z niedokrwistością aplastyczną należy wykonać badanie w kierunku napadowej nocnej hemoglobinurii za pomocą wysokoczułej cytometrii przepływowej. Potencjalni biorcy szpiku kostnego przechodzą typowanie HLA komórek krwi.
W diagnostyce rzadkich wrodzonych postaci choroby ważny jest dokładny wywiad i badanie pacjenta. W celu wykluczenia niedokrwistości Fanconiego wskazana jest analiza chromosomalna limfocytów krwi - test na indukowane rozpady chromosomów diepoksybutanem lub mitomycyną.
Podczas przeprowadzania diagnostyki różnicowej konieczne jest wykluczenie cytopenii pochodzenia wtórnego. To, oprócz szczegółowego wywiadu i badania, może wymagać badań, takich jak oznaczenie poziomu witaminy B12 i folianów we krwi, badań w kierunku wirusów, immunofenotypowania komórek szpiku kostnego, USG i echokardiografii, badań w celu wykluczenia chorób reumatoidalnych i innych testy jak wskazano.
Diagnozę różnicową przeprowadza się również z nabytą częściową aplazją krwinek czerwonych i postacią wrodzoną - niedokrwistością Diamonda-Blackfana, w której wykrywa się aplazję zarodka erytroidalnego szpiku kostnego z zachowaniem granulo- i trombocytopoezy.
Klasyfikacja
Aby określić taktykę terapii, konieczne jest określenie ciężkości niedokrwistości aplastycznej. Zgodnie z międzynarodową klasyfikacją zwyczajowo rozróżnia się ciężkie i łagodne formy niedokrwistości aplastycznej. Głównym celem tej klasyfikacji była identyfikacja grupy pacjentów, którzy są przede wszystkim wskazani do przeszczepu szpiku kostnego ze względu na ryzyko przedwczesnego zgonu.
Leczenie
Strategia leczenia niedokrwistości aplastycznej powinna mieć na celu przywrócenie niedoboru hematopoetycznych komórek macierzystych i zahamowanie destrukcyjnych procesów immunologicznych.
Całkowite przywrócenie hematopoezy szpiku kostnego u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną można osiągnąć jedynie dzięki przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych, które są metodą z wyboru u młodych pacjentów z ciężkimi i superciężkimi postaciami choroby. Jednak główną metodą leczenia większości pacjentów jest terapia immunosupresyjna, ponieważ jest tańsza, ma mniej przeciwwskazań i jest porównywalna pod względem skuteczności z przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Pierwsze próby leczenia niedokrwistości aplastycznej przeszczepami szpiku kostnego podejmowano już w latach 30. XX wieku, jednak złożoność i niedoskonałość ówczesnej technologii doboru dawców oraz metod przeszczepiania ograniczała możliwości zastosowania transplantacji. Wraz z ulepszeniem technologii i techniki selekcji dawców, przeszczep szpiku kostnego stał się standardem opieki nad pacjentami z ciężką niedokrwistością aplastyczną jako metoda z wyboru u nowo zdiagnozowanych pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną w obecności dawcy spokrewnionego z identycznym HLA i jako metoda terapii pacjentów z ciężką postacią choroby, którzy nie reagowali na leczenie immunoglobuliną antytymocytarną i cyklosporyną. Wzrost skuteczności allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego uzyskano w wyniku zmniejszenia częstości powikłań infekcyjnych, poprawy schematów przygotowania do przeszczepu, zmniejszenia częstości występowania reakcji odrzucenia i choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.
Według Europejskiej Grupy Roboczej ds. Badań nad Przeszczepami Szpiku Kostnego i Anemią Aplastyczną, wskaźnik przeżywalności pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych, który wynosił w latach 1970-1979. 43%, w latach 1991-1996 wzrosła do 69%, a do 1997-2002. - do 72%. Długoterminowe przeżycie pacjentów z niedokrwistością aplastyczną po transplantacji może obecnie sięgać 80-96%. Preferowanym źródłem hematopoetycznych komórek macierzystych dla pacjentów z niedokrwistością aplastyczną jest szpik kostny.
Pacjentom z nieciężką niedokrwistością aplastyczną i ciężką niedokrwistością aplastyczną w wieku powyżej 40 lat i/lub nieposiadającym rodzeństwa dawcy dopasowanego pod względem HLA zaleca się poddanie się kuracji immunosupresyjnej. Zastosowanie terapii immunosupresyjnej opiera się na koncepcji patogenezy niedokrwistości aplastycznej jako procesu patologicznego spowodowanego upośledzoną immunologiczną regulacją hematopoezy. Standardowym schematem leczenia immunosupresyjnego, który daje najlepsze efekty zarówno u pacjentów z ciężką, jak i nieciężką niedokrwistością aplastyczną, jest skojarzenie immunoglobuliny antytymocytowej i cyklosporyny A. Korzyści z terapii skojarzonej zostały potwierdzone przez wiele grup badawczych. I tak, wyniki 11-letniej terapii immunosupresyjnej, według niemieckiej grupy naukowców, wykazały wzrost częstości remisji po dodaniu do terapii immunoglobuliny antytymocytarnej i cyklosporyny z 41 do 70% w ogólnej grupie pacjentów i od 31 do 65% w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej. Jednocześnie mediana czasu do uzyskania remisji zmniejszyła się z 82 do 60 dni, a zachorowalność bez nawrotów wzrosła o 18%.
Immunoglobulina antytymocytarna jest lekiem otrzymywanym przez immunizację zwierząt ludzkimi limfocytami (tymocytami płodowymi). Leki z tej serii wykazują selektywne działanie limfocytotoksyczne na aktywowane supresory T, hamują wytwarzanie cytokin supresyjnych przez limfocyty T, działają na apoptozę poprzez zmniejszenie ekspresji antygenu Fas na komórkach CD+ szpiku kostnego pacjentów.
Cyklosporyna A – metabolit grzyba Tolipacladium inflatum, cykliczny polipeptyd, który wybiórczo i odwracalnie zmienia funkcję limfocytów, hamując wytwarzanie i wiązanie limfokin na określonych receptorach; hamuje fazy G0 i G1 cyklu komórkowego komórek immunokompetentnych, zmniejsza aktywność genów odpowiedzialnych za syntezę IL-2 i szeregu innych cytokin. Zaletą CsA jest jego specyficzne, odwracalne działanie przy braku przeważającego wpływu na hematopoezę, jak również względne zachowanie odporności przeciwinfekcyjnej.
Kursy terapii immunoglobuliną antytymocytarną, trwające 4-5 dni, są przeprowadzane w szpitalu. Zalecane dawki leku dla immunoglobuliny antytymocytowej koni to 20-40 mg/kg mc. Aby poprawić wyniki i zapobiec reakcjom alergicznym, chorobie posurowiczej, glikokortykosteroidy są zwykle przepisywane jednocześnie w postaci krótkiego kursu [metyloprednizolon w dawce 1-3 mg / kg)]. Pod koniec długiego (od 6 miesięcy) podawania immunoglobuliny antytymocytarnej przepisuje się doustne preparaty CsA w dawkach 5-7 mg/kg i większych przy braku istotnej toksyczności. Podczas korzystania z tego trybu wskaźnik odpowiedzi wynosi 60-80%, a 5-letni wskaźnik przeżycia pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną wynosi 75-85%.
Pierwsze utrzymujące się pozytywne wyniki podczas leczenia immunosupresyjnego obserwuje się zwykle po 2-3 miesiącach, dlatego wskazane jest określenie wyników terapii po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Kryteria skuteczności terapii to całkowita i częściowa remisja. Całkowita remisja kliniczna i hematologiczna oznacza brak objawów klinicznych choroby, całkowite ustąpienie zespołu krwotocznego, zawartość hemoglobiny powyżej 110 g/l; zawartość granulocytów jest większa niż 1,0x109 / l, płytek krwi jest większa niż 100x109 / l (w innych przypadkach - ponad 125-150x109 / l). Częściowa remisja kliniczna i hematologiczna charakteryzuje się brakiem objawów klinicznych choroby i manifestacją zespołu krwotocznego, zawartością hemoglobiny powyżej 80 g/l niezależnie od leczenia hemoskładnikami, zawartością granulocytów powyżej 0,5x109/l, liczbą płytek krwi powyżej 20,0x109/l.
Pozytywnym wynikiem może być również poprawa kliniczna i hematologiczna, w której nie ma wyraźnych objawów krwotocznych, zmniejsza się potrzeba leczenia hemoskładnikowego, a parametry hematologiczne poprawiają się przy zawartości granulocytów powyżej 0,5x109/l, płytek krwi powyżej 20,0x109/l. l.
Do oceny skuteczności leczenia pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, w zależności od ciężkości przebiegu choroby, europejskie grono ekspertów proponuje następujące kryteria. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami CsA należy kontynuować po uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi hematologicznej [trwała częściowa remisja z poprawą we wszystkich liniach krwiotwórczych, remisja całkowita] od 6 do 12 miesięcy, a następnie stopniowo odstawiać, co minimalizuje liczbę nawrotów.
Istnieją pozytywne doświadczenia ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu w I linii leczenia. Pierwsze publikacje z 1996 roku wykazały dobry efekt terapii immunosupresyjnej tymi lekami u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, ale przy występowaniu poważnych powikłań w trakcie terapii, w tym infekcji śmiertelnych. Jednak w miarę poprawy terapii adjuwantowej nowsze publikacje wskazują na dobre wyniki leczenia z pełniejszymi i dłuższymi remisjami u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, chociaż wyniki te nie zostały potwierdzone w randomizowanych badaniach kontrolowanych.
Jeśli pierwszy cykl terapii skojarzonej immunoglobulinami antytymocytarnymi/CsA jest nieskuteczny u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, rozważa się możliwość przeszczepienia szpiku od zgodnego dawcy niespokrewnionego. Jednocześnie prawdopodobieństwo uzyskania korzystnych wyników jest większe, gdy transplantację wykonuje się we wcześniejszym terminie.
Do wad terapii immunosupresyjnej jako metody leczenia pacjentów z niedokrwistością aplastyczną należą:
zachowanie resztkowych defektów w hematopoezie (w postaci zachowania ognisk hipoplazji szpiku kostnego, funkcjonalnej niższości mielokariocytów);
wysokie ryzyko nawrotu (do 20-30% pacjentów i więcej);
późne powikłania klonalne (do 20-60% przy długoterminowej obserwacji), w tym zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka, napadowa nocna hemoglobinuria.
Częstość nawrotów u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną po I linii leczenia immunosupresyjnego jest stosunkowo wysoka, jednak w większości przypadków nawroty te są skutecznie leczone powtarzanymi cyklami leczenia immunosupresyjnego i nie pogarszają istotnie ogólnego rokowania. Tak więc ostatnie badania wykazały, że w przypadku nawrotu choroby po pierwszym skutecznym kursie terapii, w skład którego wchodziła immunoglobulina antytymocytarna, powtarzane kursy prowadzą do remisji u 11-65% pacjentów.
W II i kolejnych liniach terapii możliwe jest zastosowanie leków takich jak alemtuzumab, preparaty kwasu mykofenolowego na nietolerancję CsA. Istnieją dowody na pozytywne doświadczenia ze stosowaniem daklizumabu (rekombinowanych przeciwciał monoklonalnych przeciwko receptorowi IL-2) i szeregu innych leków immunosupresyjnych, ale nadal brak jest wystarczająco przekonujących danych na temat ich stosowania w dużych grupach pacjentów z niedokrwistością aplastyczną .
Splenektomia, stosowana wcześniej w leczeniu chorych z niedokrwistością aplastyczną, obecnie jest rzadko stosowana, choć niektórzy autorzy uważają jej zastosowanie za zasadne w II-III linii leczenia, zwłaszcza w obecności komponenty autoimmunologicznej.
Wykazano, że w poprawie wyników leczenia niedokrwistości aplastycznej duże znaczenie ma wczesne rozpoczęcie leczenia i odpowiednia terapia towarzysząca. Ta ostatnia obejmuje hemokomponentową terapię zastępczą mającą na celu utrzymanie poziomu krwinek czerwonych i płytek krwi na bezpiecznym poziomie.
Wskazaniami do powołania trombokoncentratu jest zespół krwotoczny z płytkami krwi
W ostatnich latach podjęto próby zastosowania agonistów receptora trombopoetyny (eltrombopag) do kontrolowania zespołu krwotocznego, z dobrym skutkiem. Ponadto istnieją dane wskazujące na zdolność agonistów receptora trombopoetyny do prowadzenia nie tylko do zwiększenia liczby płytek krwi i złagodzenia objawów krwotocznych, ale także do poprawy w innych liniach komórkowych.
Ponieważ uzależnienie od transfuzji często prowadzi do potransfuzyjnego przeładowania żelazem u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, pacjenci z częstymi transfuzjami krwinek czerwonych i stężeniem ferrytyny w surowicy powyżej 1000 mg/l są leczeni chelatorami żelaza.
Jeśli u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną wystąpią powikłania infekcyjne, leczenie przeprowadza się zgodnie z zasadami wspólnymi dla pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, z powołaniem leków przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum działania, leków przeciwgrzybiczych zgodnie ze wskazaniami.
Stosowanie stymulatorów krwiotwórczych – czynnika wzrostu kolonii granulocytów i erytropoetyny – u chorych z niedokrwistością aplastyczną nie jest przez większość badaczy uważane za celowe ze względu na ich małą skuteczność w tej grupie chorych i zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań klonalnych. Dane z długoterminowych obserwacji i metaanaliz, regularnie prezentowane w latach 2000 na kongresach naukowych i konferencjach hematologicznych Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego, Europejskiego Stowarzyszenia Hematologicznego, Europejskiej Grupy Transplantacji Szpiku Kostnego i innych, wykazały, że stosowanie erytropoetyny a G-CSF nie wpływa znacząco na zmniejszenie śmiertelności lub zwiększenie całkowitych i ogólnych odpowiedzi na terapię. Niemniej jednak krótkie kursy G-CSF mogą być zalecane w ciężkich zakażeniach ogólnoustrojowych u pacjentów z głęboką granulocytopenią.Rokowanie choroby zależy głównie od stopnia zaawansowania aplazji i wczesnego rozpoczęcia aktywnej terapii. Bez leczenia, w ciężkich postaciach, nawet 50% pacjentów umiera w pierwszych miesiącach, a przy nowoczesnej terapii długoterminowe przeżycie wynosi 70-80%.
W przypadku leczenia immunosupresyjnego wyniki leczenia są lepsze u pacjentów z wczesną odpowiedzią granulocytarno-retikulocytarną. Dostępne dane wskazują również na lepszą odpowiedź na leczenie immunosupresyjne u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną związaną z obecnością klonu PNH. Wśród czynników wpływających na rokowanie choroby wymienia się skuteczność terapii immunosupresyjnej oraz prawdopodobieństwo ewolucji klonalnej, ostatnio zwrócono uwagę na skracanie się długości telomerów w krwinkach.
Napadowa nocna hemoglobinuria - bardzo rzadka choroba z grupy, nie jest uważana za dziedziczną. Nabywa się go w trakcie życia, chociaż ma podłoże genetyczne. Istotą patologii są zmiany w budowie komórek krwi (przede wszystkim erytrocytów), prowadzące do wczesnego zniszczenia ich błony i rozpadu wewnątrznaczyniowego (hemoliza).
Częstość występowania wynosi około 16 przypadków na milion populacji, a roczna zapadalność wynosi 1,3 na milion.Osoby w wieku od 20 do 40 lat są bardziej narażone na zachorowanie, nie stwierdzono zależności płciowej.
Nazwa zawiera nazwiska włoskich naukowców i lekarzy, którzy spędzili lata na badaniu: choroba Marchiafava-Micheli, Strübing-Marchiafava.
Co to jest „hemoglobinuria”, co ją powoduje?
Hemoglobinuria jest objawem różnych chorób, które powodują rozpad krwinek czerwonych poprzez ich działanie na błonę, podczas gdy hemoglobina opuszcza komórki i dostaje się do osocza.
U zdrowej osoby może to być nie więcej niż 5% całkowitej objętości osocza krwi. Podwyższony poziom hemoglobiny o 20-25% obserwuje się we wrodzonych wadach lub hemoglobinopatiach (β-talasemia, niszczenie krwinek czerwonych w anemii sierpowatej).
Ciężka hemoglobinuria jest spowodowana warunkami, w których dopuszczalne normy hemoglobiny są znacznie przekroczone z powodu. Układ makrofagów nie jest w stanie przetworzyć tak dużej ilości pigmentu, a hemoglobina przedostaje się do moczu.
Przyczynami hemoglobinurii mogą być:
- ostra choroba zakaźna (grypa);
- zapalenie płuc;
- uraz;
- zatrucie w przypadku zatrucia barwnikami anilinowymi, kwasem karbolowym, solą bertholletową;
- ostra hipotermia;
- silny i długotrwały stres fizyczny;
- transfuzja różnych grup krwi;
- rozległe oparzenia;
- ustalono rolę nabytej mutacji genu PIG-A.
Barwniki anilinowe mają szerokie zastosowanie w przemyśle włókienniczym, dekoracji batikowej, pralni chemicznej i farbiarstwie, obchodzenie się z nimi wymaga ostrożności.
Hemoglobinuria nie występuje bez wysokiego poziomu hemoglobiny we krwi (hemoglobinemia). Przedranne napady związane są z fizjologicznym przesunięciem równowagi kwasowo-zasadowej w kierunku kwasicy właśnie w nocy. Zwiększona zawartość produktów rozpadu dodatkowo przyczynia się do zakwaszenia organizmu, nasilając rozpad komórek krwi.
Patogeneza zaburzeń
Główne zmiany w napadowej nocnej hemoglobinurii zachodzą na poziomie dopełniacza. Jest to łańcuch reakcji biochemicznych, które zapewniają wrodzoną odporność.
Substancją czynną jest utworzony kompleks atakujący błonę. Zawiera około 30 elementów regulatora. Synteza składników dopełniacza zależy od sygnałów odbieranych z układu nerwowego i hormonalnego. Zwykle jest kontrolowany przez specjalne białka, które nie pozwalają na zniszczenie komórek gospodarza (ludzkich).
W przypadku nocnej hemoglobinurii proces ten zostaje utracony. Warstwa lipidowa błony komórkowej erytrocytów ulega zniszczeniu, co powoduje ich śmierć. Udowodniono zwiększoną wrażliwość błony erytrocytów na składniki dopełniacza.
Dopełniacz jest niezbędny do ochrony komórek przed czynnikami zakaźnymi oraz do wykorzystania produktów rozpadu mikroorganizmów i ich własnych uszkodzonych komórek.
Inne komórki krwi (leukocyty i płytki krwi) również reagują pojawieniem się defektów w błonie. Nie stwierdzono na nich kumulacji immunoglobulin, co świadczy o braku mechanizmu autoalergii i przemawia za uszkodzeniem wspólnej komórki progenitorowej. To ona otrzymuje genetyczną informację (rozkaz) o destrukcyjnym działaniu.
Brakujący region genetyczny komórki macierzystej nazywa się GPI-AP. Jej niedobór w klonie erytrocytów przyczynia się do podatności na hemolizę pod wpływem dopełniacza. W tym samym czasie w organizmie może istnieć normalny klon czerwonych krwinek.
Napadowa nocna hemoglobinuria pojawia się tylko wtedy, gdy patologiczny klon przeważa nad prawidłowym. Erytrocyty z klonu z częściowym lub całkowitym brakiem GPI-AP wykrywa się u pacjentów za pomocą cytometrii przepływowej. Ważne jest, aby liczba komórek patologicznych u pacjentów nie była taka sama.
Zwiększone tworzenie się skrzeplin w chorobie Marchiafavy-Micheli jest związane ze stymulacją krzepnięcia krwi przez czynniki uwalniane podczas niszczenia erytrocytów.
Formy choroby
Klasyfikacja postaci klinicznych uwzględnia dane laboratoryjne i związek przyczynowy zmian we krwi. Zwyczajowo rozróżnia się następujące odmiany:
- Subkliniczny - nie ma laboratoryjnych oznak hemolizy, tylko bardzo czułe metody mogą wykryć niewielką liczbę komórek pozbawionych GPI-AP. Nie ma kliniki choroby. Często w połączeniu z.
- Klasyczna - występują wszystkie objawy kliniczne, przebiega z okresowymi zaostrzeniami, z wyjątkiem erytrocytów, zajęte są leukocyty i płytki krwi, objawy hemolizy stwierdza się w laboratorium (wzrost retikulocytów, enzym dehydrogenazy mleczanowej w surowicy, bilirubina, przy obniżonym poziomie haptoglobiny) . Nie obserwuje się anomalii hematopoezy w szpiku kostnym.
- Spowodowane niewydolnością hematopoezy szpiku kostnego w różnych chorobach- zakłada się współistniejącą lub przeniesioną patologię szpiku kostnego z zaburzeniami hematopoezy (z niedokrwistością aplastyczną, zespołem mielodysplastycznym). Według analiz i kliniki wszystkie objawy hemolizy ujawniają się na tle anomalii hematopoezy szpiku kostnego.
Według innej klasyfikacji proponuje się przydzielić:
- postać idiopatyczna, a właściwie napadowa nocna hemoglobinuria;
- patologia w postaci zespołu w różnych chorobach;
- rzadki gatunek występujący po hipoplazji szpiku kostnego.
Żadna klasyfikacja nie jest oparta na ilościowym wskaźniku występowania nieprawidłowego klonu we krwi. Wykazano, że możliwy jest przebieg subkliniczny z 90% wymianą prawidłowych komórek. A u innych pacjentów ciężka zakrzepica występuje w obecności tylko 10% zmienionych krwinek czerwonych.
Objawy i przebieg kliniczny
Choroba może rozpocząć się zarówno nagle (ostro), jak i mieć stopniowy przewlekły przebieg. Okresy zaostrzeń nazywane są kryzysami hemolitycznymi. Często poprzedza je przeziębienie, związek z infekcją, kontakt z substancjami toksycznymi.
Główne objawy napadowej nocnej hemoglobinurii to:
- ból brzucha;
- ból w klatce piersiowej o różnym nasileniu i lokalizacji - ból o różnej lokalizacji jest związany z zakrzepicą małych gałęzi łożyska tętniczego i powstawaniem ognisk niedokrwiennych w narządach wewnętrznych;
- objawy niedokrwistości (osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy) - spowodowane zwiększonym niszczeniem i niewystarczającą produkcją czerwonych krwinek, ponadto badania wskazują na niedobór żelaza i kwasu foliowego we krwi pacjentów;
- zażółcenie skóry i twardówki - wskaźnik uwalniania bilirubiny bezpośredniej do krwi, przetwarzanej przez wątrobę z nadmiaru hemoglobiny;
- zaburzenia połykania;
- zaburzenia erekcji u mężczyzn - objawia się nie tylko na tle kryzysów, ale staje się przewlekły, spowodowany zmniejszonym stężeniem tlenku azotu w osoczu, zaburzeniami napięcia mięśni i naczyń.
- zwiększone zmęczenie;
- duszność, kołatanie serca;
- miejscowe objawy zakrzepowego zapalenia żył (zaczerwienienie skóry wokół żyły, obrzęk, ból przy badaniu palpacyjnym, gorączka);
- podczas badania pacjenta lekarz może zauważyć powiększoną wątrobę i śledzionę, znak ten jest szczególnie ważny w diagnozowaniu rozwoju zakrzepicy i zawałów serca.
Przewlekły przebieg choroby sprzyja rozwojowi:
- nadciśnienie płucne z zakrzepicą w gałęziach naczyń płucnych;
- przewlekła niewydolność nerek spowodowana odkładaniem się produktu rozpadu hemoglobiny (hemosyderyny) w kanalikach nerkowych, zakrzepica naczyń z powstawaniem mikrozawałów;
- wysoka wrażliwość na infekcję łączenia.
Zespoły te są najbardziej prawdopodobnymi przyczynami śmierci.
Diagnostyka laboratoryjna
Rozpoznanie choroby Marchiafava-Micheli stawiane jest po dokładnym badaniu w ośrodkach hematologicznych, które mają możliwość wykonania określonych badań i analiz.
We krwi obwodowej znajdują się:
- erytropenia, leukopenia, małopłytkowość (stan zahamowania ogólnego zarodka komórek krwi nazywa się pancytopenią);
- retikulocytoza;
- wzrost poziomu hemoglobiny w osoczu;
- obniżony poziom żelaza i kwasu foliowego.
Badanie szpiku kostnego ujawnia:
- oznaki aktywacji erytropoezy (produkcji erytrocytów) z powodu gromadzenia się komórek progenitorowych (normoblastów, osocza i komórek tucznych);
- zmniejsza się liczba granulocytów i megakariocytów;
- obszary krwotoku, nagromadzenie zhemolizowanych erytrocytów w zatokach;
- na etapie zahamowania hematopoezy widoczne są strefy degeneracji i dewastacji tkanki tłuszczowej.
Specyficznymi testami opartymi na zwiększonej wrażliwości wadliwych erytrocytów na dopełniacz w warunkach najkorzystniejszych pod względem składu pożywki są testy Hema (kwas) i Hartmana (sacharoza).
Oba testy sprawdzają „przeżywalność” krwinek czerwonych w próbce krwi umieszczonej w słabym roztworze. Test Hema jest pozytywny ze zniszczeniem 5% lub więcej, a Hartmana - 4% lub więcej.
Test Coombsa wykonuje się w celu wykluczenia związku z autoimmunologicznym mechanizmem niszczenia komórek, jest ujemny w kierunku nocnej hemoglobinurii.
Barwienie moczu wskazuje na znaczną zawartość w nim oksyhemoglobiny.
Badanie moczu wykazało, że jednym z pierwszych objawów nocnej hemoglobinurii jest poranna i nocna porcja moczu, pomalowana na ciemnoczerwono. Z czasem zebrany mocz rozdziela się na warstwy:
- na wierzchu płyn jest przezroczysty, ale zachowuje kolor;
- cząstki martwych komórek pochodzenia organicznego określa się od dołu.
Jakie choroby należy odróżnić od nocnej hemoglobinurii?
Diagnostykę różnicową napadowej nocnej hemoglobinurii przeprowadza się z innymi niedokrwistościami o podobnym przebiegu klinicznym, przede wszystkim z niedokrwistością hemolityczną typu autoimmunologicznego i aplastyczną.
Typowe znaki to:
- gwałtowny spadek liczby czerwonych krwinek;
- retikulocytoza;
- obecność żółtaczki;
- gorączka;
- wzrost stężenia wolnej bilirubiny;
- skłonność do zakrzepicy;
- umiarkowane powiększenie wątroby i śledziony.
W przypadku niedokrwistości nie ma dużej liczby hemoglobiny w osoczu krwi, urobiliny w moczu. Testy laboratoryjne Hema, Hartmana są negatywne, ale test Coombsa jest pozytywny.
Diagnoza jest znacznie trudna, jeśli choroba występuje w postaci przejściowych kryzysów na tle ostrej postaci białaczki szpikowej, erytromielozy, stwardnienia kości i szpiku kostnego, przerzutów do szpiku kostnego w nowotworach złośliwych.
Masę erytrocytów przechowuje się na zimno w specjalnych opakowaniach.
Leczenie
Do tej pory nie ma skutecznego sposobu na zatrzymanie rozpadu czerwonych krwinek. Pozostaje tylko skorzystać z okazji wymiany i przetoczyć pacjentowi przemytą masę erytrocytów dawców.
Ważną cechą jest dobry „stosunek” organizmu pacjenta do wprowadzonych komórek obcych, praktycznie nie występuje reakcja odrzucenia. Biorąc pod uwagę obecność w błonach zdrowych komórek GPI-AP i brak w nich mutacji genetycznych, możliwe jest wspomaganie hematopoezy pacjenta.
Krew użytą do transfuzji należy przechowywać w stanie zamrożonym przez co najmniej tydzień, aby całkowicie zniszczyć znajdujące się w niej leukocyty. Gdy znajdą się u pacjenta, mogą powodować zaostrzenie hemolizy z powodu zwiększonego uczulenia i aktywacji dopełniacza.
Przy częstych transfuzjach nadal możliwe jest tworzenie przeciwciał przeciwko erytrocytom. U takich pacjentów następną transfuzję przeprowadza się po kilku procedurach przemywania erytrocytów solą fizjologiczną i sprawdzenia krwi dawcy za pomocą reakcji Coombsa.
Liczba transfuzji jest zwykle podawana co najmniej pięć, ale zależy od ciężkości stanu pacjenta i odpowiedzi na leczenie.
W celu pobudzenia prawidłowej hematopoezy Nerobol (anaboliczny lek hormonalny) stosuje się w kursach do trzech miesięcy. W takim przypadku możliwa jest zmiana stanu czynnościowego wątroby.
W celu leczenia i profilaktyki zakrzepicy stosuje się heparynę, po czym następuje przejście na dawki podtrzymujące pośrednich antykoagulantów.
Aby zrekompensować utratę żelaza, leki są przepisywane w tabletkach.
Wskazaniem do usunięcia śledziony może być gwałtowny wzrost, objawy zawału serca. Splenektomia jest rzadko wykonywana.
Leki hepatoprotekcyjne są przepisywane w celu ochrony wątroby. Czasem pomaga sterydoterapia.
Lek podaje się wyłącznie dożylnie
W ostatnich latach pojawiły się informacje o stosowaniu leku Ekulizumab (Soliris), wytwarzanego z przeciwciał monoklonalnych. Sądząc po dostępnych raportach, blokuje hemolizę, jest odporny na działanie dopełniacza krwi. Lek jest uważany za najdroższy lek na świecie. Jego działanie i negatywne skutki nie są dobrze poznane.
Nocna hemoglobinuria nie ma jeszcze swoistego leczenia. Nawet przy wystarczającej terapii podtrzymującej pacjenci żyją około pięciu lat po wystąpieniu choroby. Nie ma profilaktyki. Każdy powinien przestrzegać właściwego zachowania podczas pracy i wymuszonego kontaktu ze związkami toksycznymi.