Nefrotoksična zdravila - zahodna in kitajska zdravila. Nefrotoksični učinek radioaktivnih snovi

(API) doseže 2000-3500 bolnikov / milijon, tj. med letom približno 0,2-0,3% celotne populacije trpi za akutno ledvično okvaro različnih etiologij. Z akutno okvaro ledvic se lahko srečajo zdravniki vseh specialnosti, tako medicinske kot kirurške. AKI je sama po sebi precej resen sindrom, ki je lahko povezan tako s kratkotrajno nevarnostjo za življenje bolnika kot z dolgoročnim tveganjem za razvoj kronične odpoved ledvic. Akutna okvara ledvic povzroči tudi poslabšanje osnovne bolezni, lahko privede do razvoja kardiorenalnega sindroma tipa 3 in je povezana z visokimi stroški oskrbe bolnika. Hkrati pri nekaterih bolnikih z razvojem akutnega poškodbe ledvic se je mogoče izogniti, predvsem z zmanjšanjem uporabe nefrotoksičnih zdravil.

Obstaja več glavnih razredov zdravil, ki imajo potencialno nefrotoksični učinek. Seveda ta seznam ni omejen na zdravila, prikazana na prosojnici in obravnavana spodaj, ampak je veliko širši. Naštete skupine zdravil vsebujejo splošno uporabljene razrede zdravil, med katerimi je nekaj poleg tega mogoče kupiti brez recepta v kateri koli lekarni.

Posebej je treba povedati o uporabi potencialno nefrotoksičnih zdravil pri bolnikih z obstoječo (CKD). Rezultati dolgotrajnega spremljanja v študiji AASK kažejo, da skoraj 8,5 % bolnikov s kronično ledvično boleznijo doživi epizode močnega zmanjšanja hitrosti glomerularne filtracije, tj. obstaja plast akutne ledvične poškodbe na kronično ledvično odpoved. Zato je treba pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo pred predpisovanjem posebej paziti na morebitne nefrotoksične učinke zdravil, medsebojno delovanje zdravil in po potrebi odpraviti hipovolemijo. diagnostične študije ali predpisovanje zdravil, ki vplivajo na intrarenalno hemodinamiko. Poleg tega, ker je veliko potencialno nefrotoksičnih zdravil na voljo v prosti prodaji, bi moral bolnik sam poznati seznam teh zdravil in preden začne jemati katero koli novo zdravilo (vključno z zeliščnimi pripravki in prehranska dopolnila) - posvetujte se z nefrologom.

ξ Splošna načela pri predpisovanju potencialno nefrotoksičnih zdravil:

Skrbno pretehtajte tveganja in koristi jemanja zdravila pri tem bolniku. Številna potencialno nefrotoksična zdravila imajo primerljive analoge po učinkovitosti brez stranskih učinkov na ledvice.
Bolnik s kronično ledvično boleznijo se mora pred jemanjem katerega koli zdravila, tudi zdravil brez recepta in prehranskih dopolnil, posvetovati z zdravnikom.
Pri predpisovanju zdravil je treba upoštevati hitrost glomerularne filtracije in glede na to zmanjšati odmerek in / ali pogostost dajanja za več zdravil (zato je treba pred jemanjem potencialno nefrotoksičnih zdravil določiti raven kreatinina v krvi pri vseh bolnikih).
Po kratkem ciklu jemanja potencialno nefrotoksičnih zdravil je treba ponovno določiti raven kreatinina v krvi in se prepričati, da bolnik nima akutne okvare ledvic.
Pri bolnikih, ki dolgo časa jemljejo potencialno nefrotoksična zdravila, je treba redno določati kalij v plazmi. Potrebno je skrbno spremljati raven zdravila v krvi (zaviralci kalcinevrina, litij).
Če je treba jemati eno ali drugo potencialno nefrotoksično zdravilo, je treba razmisliti o možnosti začasne ukinitve že predpisanih zdravil, ki lahko vplivajo na intrarenalno hemodinamiko (zaviralci angiotenzinske konvertaze, zaviralci receptorjev angiotenzina II, zaviralci renina, zaviralci aldosterona, nesteroidna protivnetna zdravila) ali povzročajo hipovolemijo (diuretiki)

ξ Dejavniki tveganja za nastanek akutne ledvične okvare:

Starejša starost
kronična ledvična bolezen
Odpoved srca
ateroskleroza
Bolezen jeter
Sladkorna bolezen
hipovolemija
Jemanje nefrotoksičnih zdravil

ξ Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

NSAID so ena najpogosteje uporabljenih skupin zdravil v splošni praksi. Ker so nesteroidna protivnetna zdravila na voljo v prosti prodaji, je treba bolnika vedno seznaniti z njihovimi možnimi nefrotoksičnimi učinki in potrebo po zmanjšanju njihove uporabe. Poleg tega ne smemo pozabiti, da bolnik nima vedno dovolj znanja za razvrstitev predpisanega zdravila (ali preprosto "dobrega" zdravila proti bolečinam ali "proti gripi", ki ga priporočajo prijatelji) v razred NSAID. Zato mora bolnik pred nakupom ali jemanjem zdravil prebrati navodilo za uporabo in ugotoviti, ali določeno zdravilo spada v skupino nesteroidnih protivnetnih zdravil. Treba je opozoriti, da imajo absolutno vsi NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze tipa 2, potencialno nefrotoksični učinek.

Glavni mehanizem nefrotoksičnosti za nesteroidna protivnetna zdravila je zmanjšanje sinteze prostaglandinov (ki imajo vazodilatacijski učinek) v ledvičnem tkivu, kar lahko vodi do povečanja tona aferentne arteriole ledvičnega glomerula in s tem do zmanjšanja v pretoku krvi v glomerulih in zmanjšanem nastajanju urina. V tem primeru se lahko razvije akutna okvara ledvic. Tudi pri kratkotrajni uporabi zaradi zaviranja sinteze vazodilatacijskih prastostaglandinov lahko nesteroidna protivnetna zdravila povzročijo zvišanje krvnega tlaka in zmanjšanje učinkovitosti antihipertenzivnih zdravil, zadrževanje tekočine z edemi in razvoj srčnega popuščanja. Pri dolgotrajni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil se lahko razvije analgetična nefropatija, ki ima v nekaterih državah zelo pomembno vlogo v strukturi terminalne kronične odpovedi ledvic.

Ker je glavna indikacija za jemanje nesteroidnih protivnetnih zdravil bolečina, je treba povedati, da ima lahko bolečina različne mehanizme nastanka in ne zahteva vedno uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil. Poleg tega je možno zmanjšanje odmerka nesteroidnih protivnetnih zdravil zaradi njihove kombinacije z zdravili drugih razredov za zdravljenje bolečine. O patogenezi in zdravljenju bolečine je veliko literature, vključno s posebno številko Ruskega medicinskega časopisa o bolečinskem sindromu.

Če klinična situacija ne omogoča izogibanja uporabi analgetikov in nesteroidnih protivnetnih zdravil, se je treba spomniti na postopno shemo njihovega predpisovanja (in za bolnike s kronično ledvično boleznijo - na značilnosti v primerjavi s splošno populacijo), ki je namenjena predvsem zmanjšanje razvoja neželenih učinkov.

Postopna shema predpisovanja analgetikov vključuje več stopenj:

Na prvi stopnji, če je mogoče, je treba začeti z aplikacijo lokalni geli ali kreme z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, kar preprečuje sistemske učinke, vključno z razvojem nefrotoksičnosti.
Če je sindrom bolečine hud ali uporaba gelov / krem z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ni dovolj učinkovita, je naslednji korak imenovanje acetaminofena (paracetamola). Paracetamol ima prevladujoč učinek na presnovo prostaglandinov v osrednjem živčnem sistemu, medtem ko je učinek na druge sisteme v primerjavi z drugimi analgetiki minimalen. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo je treba zapomniti, da odmerek acetaminofena ne sme preseči 650 mg * 4-krat na dan. Poleg tega, kot pri vseh drugih zdravilih, jemanje paracetamola zahteva zadosten vnos tekočine, da se zagotovi zadostna hidracija in ohrani normalna intrarenalna hemodinamika.
Z nezadostno učinkovitostjo lokalnih zdravil in paracetamola je mogoče predpisati nesteroidna protivnetna zdravila z minimalnimi stranskimi učinki (tako v smislu nefrotoksičnosti kot). Za splošno populacijo brez kronična bolezen ledvice sta takšni zdravili ibuprofen ali naproksen. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo se kot zdravilo s kratko razpolovno dobo priporoča le ibuprofen. Prav tako je treba opozoriti, da je tudi jemanje ibuprofena priporočljivo v zmanjšanem odmerku in skupni dnevni odmerek ne sme preseči 1200 mg za 3-4 sprejeme. Pri jemanju ibuprofena je treba razmisliti o začasni prekinitvi drugih predpisanih zdravil, ki vplivajo na intrarenalno hemodinamiko (vključno z zaviralci ACE, zaviralci angiotenzina angiotenzina, zaviralci renina, zaviralci aldosterona) ali diuretiki, ki lahko povzročijo hipovolemijo, da zmanjšate tveganje za razvoj nefrotoksičnega učinka nesteroidnih protivnetnih zdravil.
Z nezadostno učinkovitostjo zgoraj navedenega zdravljenja morate za zdravljenje bolečine preiti na zdravila drugih razredov. Posebej je treba opozoriti, da uporaba tako dokaj pogostih predstavnikov nesteroidnih protivnetnih zdravil, kot sta diklofenak in indometacin, kot tudi drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil z dolgo razpolovno dobo (tj. s pogostnostjo odmerjanja 1 ali 2-krat na dan) pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo bolezni se je treba izogibati.

Pri bolnikih s hitrostjo glomerularne filtracije manj kot 30 ml / min / m 2 se je treba izogibati kateremu koli nesteroidnemu protivnetnemu zdravilu in uporabiti zdravila drugih razredov za obvladovanje bolečine.

Prav tako je treba spomniti, da sočasni sprejem litijevi pripravki in nesteroidna protivnetna zdravila so kontraindicirani, saj se v tem primeru znatno poveča tveganje za nefrotoksičnost.

ξ Radiokontrastna sredstva

Radiokontrastna sredstva, uporabljena v številnih rentgenskih študijah, lahko vodijo do razvoja akutne ledvične poškodbe, predvsem pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj AKI (glejte zgoraj). Treba je zapomniti, da tudi pri bolnikih brez kronične ledvične bolezni (tj. pri vseh bolnikih) je potrebna ustrezna hidracija- peroralno ali intravensko, odvisno od ocene tveganja za nastanek kontrastne nefropatije. Priporočila o uporabi radiokontrastnih sredstev in ukrepih za preprečevanje razvoja s kontrastom povzročene nefropatije so bila vključena v oba uradna in (prevedena v ruščino).

Zlasti pri bolnikih z GFR manj kot 60 ml / min / m 2 pri uporabi radiokontaktnih sredstev je potrebno:

Previdno pretehtajte tveganja in koristi študije
Izogibajte se uporabi sredstev z visoko osmolarno radioaktivnostjo
Uporabite najmanjši možni odmerek radiokontrastnega sredstva
Če je mogoče, prenehajte uporabljati potencialno nefrotoksična zdravila pred in po študiji
Poskrbite za ustrezno hidracijo pred, med in po študiji
48-96 ur po dajanju radiokontrastnega sredstva

Glede uporabe izdelkov, ki vsebujejo gadolinij:

Uporaba zdravil, ki vsebujejo gadolinij, pri GFR močno odsvetuje<15 мл/мин/1,73м 2
Če je za GFR potrebna uporaba zdravil, ki vsebujejo gadolinij< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Antibiotiki

Številni antibiotiki imajo potencialno nefrotoksični učinek in lahko povzročijo razvoj akutne ledvične okvare. Najprej to velja za aminoglikozide, amfotericin B in sulfonamide.. Če je mogoče, je treba izbrati analoge teh zdravil s primerljivo antibakterijsko učinkovitostjo brez nefrotoksičnega učinka. V tem primeru, tako kot pri predpisovanju drugih zdravil, je treba upoštevati, da bolnik prilagodi pogostost in / ali odmerek zdravila.

Priporočila močno omejujejo uporabo amfotericina B pri bolnikih z GFR< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

V zvezi s sulfonamidi in kombinacijo trimetoprima / sulfametaksazola, ki je v Rusiji zelo priljubljena (ko-trimoksazol, biseptol, bactrim in druge blagovne znamke), je treba reči, da je praktično izgubila svoj pomen pri zdravljenju okužb - tako zaradi pogostih nefrotoksičnih reakcij in stranskih učinkov drugih organov kot tudi zaradi precej visokega odstotka odpornosti E. coli na kotrimoksazol.

ξ Zaviralci sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Glavni razredi so zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE) in zaviralci receptorjev angiotenzina II (ARB). nefroprotektivna zdravila, tj. namenjen upočasnitvi napredovanja ledvične disfunkcije, zmanjšanju zmanjšanja hitrosti glomerularne filtracije in resnosti proteinurije. Njihov nefroprotektivni učinek je bil dokazan v številnih študijah s širokim spektrom nefropatij..

Hkrati je treba opozoriti, da lahko ti razredi zdravil povzročijo razvoj akutne ledvične okvare zaradi vpliva na intrarenalno hemodinamiko. Zato se morate vsekakor spomniti absolutnih kontraindikacij za predpisovanje zaviralcev RAAS - dvostranske stenoze ledvične arterije (ali stenoze arterije ene same ledvice), nosečnosti, nekorigirane hiperkalemije, individualne nestrpnosti. Previdno je treba zaviralce RAAS predpisati za razširjeno aterosklerozo, s sladkorno boleznijo tipa 2, pri starejših, z dehidracijo, med jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil (če jih ni mogoče preklicati) in drugih pogojih, pri katerih je možno znatno zmanjšanje intraglomerularne GFR. Nekaj dni pred začetkom jemanja zaviralca ACE ali ARB je treba opozoriti na zdravila z možnim nefrotoksičnim učinkom in, če je mogoče, začasno ukiniti tudi diuretike, da zmanjšamo tveganje za hipovolemijo.

Pred začetkom jemanja zaviralcev ACE ali ARB in tudi 7-10 dni po začetku jemanja obvezno izmerite kreatinin v krvi, da določite vsebnost kalija v plazmi. Če je zvišanje kreatinina ali zmanjšanje GFR 30 % ali več od izhodišča, se ti razredi zdravil ukinejo.

Zdravljenje je treba začeti z majhnimi odmerki in po vsakem povečanju odmerka zaviralca ACE ali ARB (in občasno med jemanjem stabilnih odmerkov teh zdravil) je treba izmeriti kreatinin in izračunati GFR ter določiti kalij v plazmi izključiti razvoj poškodbe ledvic. Hipovolemiji se je treba izogibati (ali korigirati, če obstaja sum) tako pri začetni uporabi kot pri dolgotrajni uporabi zaviralcev ACE ali ARB. Za zmanjšanje tveganja za razvoj nefrotoksičnosti je treba bolnika obvestiti, da se je treba med jemanjem zaviralca ACE ali ARB izogibati potencialno nefrotoksičnim zdravilom, opisanim zgoraj (predvsem nesteroidnim protivnetnim analgetikom).

Posebej je treba poudariti, da kljub možni nefrotoksičnosti zaviralcev ACE in ARB, za veliko večino bolnikov so obvezno osnovno zdravilo za nefroprotekcijo, pri čemer koristi njihovega jemanja bistveno presegajo možna tveganja.

ξ Zdravila drugih razredov

Številna zdravila, navedena na prvem diapozitivu (imunosupresivi, antineoplastiki) in druga zdravila lahko povzročijo akutno okvaro ledvic, vendar njihova uporaba pri znatnem deležu bolnikov nima druge možnosti. Da bi čim bolj zmanjšali verjetnost razvoja nefrotoksičnosti, je treba upoštevati splošna načela predpisovanja, navedena zgoraj, pa tudi zagotoviti ustrezno hidracijo bolnika in spremljati delovanje ledvic (tako pred začetkom njihove uporabe, da prilagodimo odmerek in / ali večkratnost glede na GFR in za pravočasno diagnozo AKI).

ξ Zdravila brez nefrotoksičnega učinka

Obstaja vrsta zdravil, ki nimajo nefrotoksičnega učinka, imajo pa ozko terapevtsko okno in se v celoti ali v veliki meri izločijo z ledvicami. To še posebej velja za digoksin in metformin. Pri takšnih zdravilih se tveganje prevelikega odmerjanja in s tem povezanih neželenih učinkov znatno poveča z razvojem akutne ledvične okvare in posledično zmanjšanjem njihovega izločanja z urinom. Zato priporočila svetujejo ob razvoju resnih sočasnih bolezni, ki povečujejo tveganje za nastanek akutne ledvične okvare, ali če je treba predpisati potencialno nefrotoksična zdravila, začasno prenehati jemati digoksin, metformin in druga zdravila, ki se pretežno izločajo skozi ledvice.

Ta zdravila so nujna in lahko celo rešujejo življenja. Dokazano pa je tudi, da takšna zdravila neposredno vplivajo na delovanje ledvic.
Naše ledvice opravljajo funkcijo filtriranja krvi. To pomeni, da morajo vsi toksini v telesu vstopiti v ledvice, kjer se preoblikujejo in izločijo z urinom. Vso kri v telesu večkrat na dan očistita ta dva majhna organa.

Bolezen ledvic je tako težko odkriti, da morda ne boste imeli nobenih simptomov, tudi če izgubite do 90 % delovanja ledvic!
Zdravila, ki lahko resno poškodujejo ledvice, so znana kot nefrotoksična zdravila. Ta zdravila so strupena in v 25% primerov povzročijo motnje v delovanju ledvic. Za ljudi s celo blago ledvično insuficienco je to razlog, da pred jemanjem teh zdravil resno premislijo in se posvetujejo z zdravnikom.
Ta seznam vključuje običajne antibiotike in analgetike, ki jih jemljejo vsi.
Antibiotiki kot so "Ciprofloksacin", "Meticilin", "Vankomicin", sulfonamidi. Za motnje delovanja ledvic zaradi jemanja antibiotikov so značilni močna žeja, povečanje ali zmanjšanje količine izločenega urina, bolečine v ledvenem predelu, zvišanje ravni kreatinina in sečnine v krvi.

Analgetiki, vključno z "acetaminofenom" in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID): "Ibuprofen", "Naproksen", "Paracetamol", "Aspirin". Zmanjšajo prekrvavitev ledvic, kar poveča tveganje za okvaro ledvic, vse do odpovedi ledvic.Analgetike jemljemo le, kadar je to nujno potrebno in v čim manjših odmerkih.
Selektivni zaviralci COX-2, vključno s celekoksibom, meloksikamom, nimesulidom, nabumetonom in etodolakom. Pri jemanju teh zdravil je možna poškodba ledvic: reverzibilna ledvična odpoved s povečano koncentracijo kreatinina, tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis, nefrotski sindrom.

Zdravila za zgago razred zaviralcev protonske črpalke (PPI), kot so omeprazol, lansoprazol, pantoprazol. Glede na študijo na univerzi Johns Hopkins v Baltimoru je jemanje PPI dvakrat na dan povečalo tveganje za kronično ledvično bolezen za 46 %.

Protivirusna zdravila, vključno z aciklovirjem, indinavirjem in tenofovirjem. Uporablja se za zdravljenje virusnih okužb, herpesa in okužbe s HIV. Te nevarne tablete povzročajo kronično odpoved ledvic in povečujejo tveganje za nastanek bolezni ledvic, poleg tega pa dokazano izzovejo akutno tubularno nekrozo (OKN).
tablete za visok krvni tlak, vključno s kaptoprilom, lizinoprilom, ramiprilom. Zaviralci angiotenzinskih receptorjev, kot sta kandesartan in valsartan. V nekaterih primerih lahko ob prvem zaužitju povzročijo zmanjšanje delovanja ledvic, zato se jim je treba izogibati pri bolnikih z dehidracijo.

Zdravila za revmatoidni artritis vključno z infliksimabom. Nevarnost predstavljajo zdravila za zdravljenje malarije in eritematoznega lupusa - "klorokin" in "hidroksiklorokin". V primeru obsežne poškodbe tkiva je delovanje ledvic zmanjšano, kar vodi v razvoj kronične ledvične odpovedi, ki je pogosto vzrok smrti.
Antidepresivi, zlasti litijeve pripravke, ki se uporabljajo za zdravljenje bipolarne motnje. Glede na študijo Medicinske fakultete v Salernu so bolniki, ki jemljejo amitriptilin, doksepin, fluoksetin, izpostavljeni osemkratnemu tveganju za razvoj akutne odpovedi ledvic.

Kemoterapevtska zdravila kot so interferon, pamidronat, karboplatin, cisplatin, kinin. Kot tudi nekatera zdravila za ščitnico, kot je propiltiouracil, ki se predpisujejo za zdravljenje prekomernega delovanja ščitnice.

Diuretiki ali diuretiki, kot je triamteren, povzročajo akutni intersticijski nefritis in kristalno nefropatijo.

Zdaj veste, katerih tablet ne morete piti, da ne bi pokvarili ledvic. Če na seznamu priporočil opazite zdravila, ki vsebujejo zgoraj navedene snovi, se posvetujte z zdravnikom, ali jih je mogoče nadomestiti z drugimi, manj strupenimi. Pravi strokovnjak bo vašo zahtevo vedno obravnaval z razumevanjem.
Pivci alkohola imajo visoko tveganje za nastanek odpovedi ledvic in jeter. Zato močne pijače uživajte zmerno ali pa jih popolnoma opustite.

Nevrotoksične reakcije

Nevrotoksični pojavi se pojavijo po uporabi antibiotikov številnih skupin in se manifestirajo:

poškodbe slušnih vej VIII para kranialnih živcev (monomicin, kanamicin, neomicin, streptomicin, florimicin, ristomicin);
učinek na vestibularni aparat (streptomicin, florimicin, kanamicin, neomicin, gentamicin). Toksični učinek streptomicina in drugih aminoglikozidov na VIII par kranialnih živcev se kaže v izgubi sluha in vestibularnih motnjah. V naravi lezij organa sluha obstaja razlika med streptomicinom in neomicinom. Pri zdravljenju s streptomicinom so te reakcije večinoma začasne (v nekaterih primerih se lahko odkrijejo trajne in progresivne poškodbe VIII para kranialnih živcev). Mnogi bolniki s tuberkulozo več mesecev brez zapletov prenašajo injekcije streptomicina. Neomicin povzroča zaplete veliko pogosteje, v bolj izraziti in stabilni stopnji. Lahko se pojavijo po 7-10 dneh uporabe tega zdravila. Glede na to dejstvo se neomicin lahko uporablja samo lokalno in znotraj;
poškodbe vidnega živca (streptomicin, kloramfenikol, cikloserin, polimiksin);
razvoj polinevritisa (streptomicin, polimiksin, amfotericin B, cikloserin);
pojav parestezije, glavoboli, omotica, ataksija (polimiksin, streptomicin, cikloserin, amfotericin B);
razvoj različnih lezij centralnega živčnega sistema (cikloserin, polimiksin, griseofulvin, amfotericin B, penicilin, streptomicin);
pojav nevromuskularne blokade (aminoglikozidi, polimiksin);
neposredni toksični učinek pri intralumbalni uporabi, ki se kaže v obliki halucinacij, epileptiformnih napadov, konvulzij določenih mišičnih skupin in splošne mišične hipertenzije (penicilin, streptomicin, tetraciklin, kloramfenikol in številni drugi antibiotiki). Pri predpisovanju velikih odmerkov benzilpenicilina (intravensko več kot 40.000.000 ie na dan) lahko opazimo nevrotoksične reakcije.

Nefrotoksične reakcije

Nefrotoksične reakcije lahko spremljajo zdravljenje s polimiksinom, amfotericinom B, neomicinom, monomicinom, kanamicinom, gentamicinom, sisomicinom, tobramicinom, streptomicinom, cefaloridinom, griseofulvinom, ristomicinom, sulfonamidi.

Za nefrotoksični učinek zdravil so še posebej dovzetni bolniki z okvarjenim izločevalnim delovanjem ledvic, ki je povezan z njihovo kumulacijo in ustvarjanjem visokih koncentracij v krvi zaradi motenega izločanja. V primeru kršitve izločevalne funkcije ledvic se poveča nefrotoksičnost številnih zdravil s hkratnim širjenjem toksičnega učinka na jetra. V teh primerih je treba predpisati zdravila z manj izrazitim nefrotoksičnim učinkom, predvsem peniciline in cefalosporine.

Penicilini - naravni in njihovi polsintetični derivati - so tudi v velikih odmerkih relativno nizko toksični.

Cefalosporini. Nefrotoksične reakcije so najpogosteje opažene pri uporabi cefalosporinov: cefalotina in cefaloridina (slednjega pogosteje). Pri uporabi velikih odmerkov cefaloridina so opisane hude lezije ledvičnih tubulov (do nekroze). Incidenca in resnost nefrotoksičnosti se povečata s kombinacijo cefalosporinov in aminoglikozidov. Za cefalosporine II in III generacije (cefazodin, cefamandol, cefoksitin, cefuroksim itd.) So te reakcije manj značilne.

Aminoglikozidi. Nefrotoksičnost se nanaša na enega od stranskih učinkov te skupine antibiotikov. Med najpogosteje uporabljenimi parenteralnimi aminoglikozidi sta učinkovita zdravila kanamicin in gentamicin ter drugi novejši aminoglikozidi (tobramicin, sisomicin, amikacin). Pri dolgotrajnem zdravljenju s temi zdravili in v odmerkih, ki presegajo običajni dnevni odmerek, lahko opazimo lezije proksimalnih tubulov, kar se klinično izraža v zmanjšanju glomerularne filtracije, pojavu albuminurije, mikrohematurije, encimurije. Uporaba teh antibiotikov pri odpovedi ledvic zahteva veliko previdnost. Pri predpisovanju aminoglikozidov je treba stalno spremljati delovanje ledvic in izbrati optimalen dnevni odmerek antibiotikov glede na merilo učinkovitosti in varnosti.

Polimiksini so nefrotoksični, vendar je z normalnim delovanjem ledvic in skrbno izbiro odmerka te učinke mogoče zmanjšati.

Ristomicin, viomicin (florimicin) so potencialno nefrotoksične snovi. Ta zdravila je treba uporabiti le, če drugi manj strupeni antibiotiki niso bili učinkoviti.

Tetraciklini nimajo neposrednega nefrotoksičnega učinka, vendar se lahko pri bolnikih z ledvično insuficienco poveča raven sečnine v krvi. Pri hudi odpovedi ledvic lahko tetraciklini povzročijo azotemijo, acidozo in bruhanje. Pri uporabi tetraciklinskih pripravkov s pretečenim rokom uporabnosti, ki vsebujejo produkte razgradnje - anhidrotetraciklin in epianhidrotetraciklin, se lahko razvije Fanconijev sindrom (slabost, bruhanje> albuminurija, acidoza, glukozurija, aminoacidurija). Istočasno opazimo degenerativne spremembe v distalnih delih ledvičnih tubulov; glomeruli ostanejo nedotaknjeni. Pojavi so običajno reverzibilni.

Hepatotoksični pojavi

Mnogi antibiotiki se kopičijo v visokih koncentracijah v žolču (tetraciklini, eritromicin, rifampicin) in lahko povzročijo poškodbe jeter.

Opisani so hepatitisi, povezani z neposrednim toksičnim ali toksično-alergijskim delovanjem sulfonamidov. Ker imajo jetra razstrupljevalno funkcijo, ledvice pa izločevalno funkcijo, sta pogosto lahko oba organa hkrati predmet stranskih učinkov zdravil. Pri kakršni koli motnji delovanja teh sistemov je treba upoštevati možnost razvoja toksičnih stranskih učinkov. Zato mora zdravnik skrbno spremljati razvoj teh simptomov in izbrati manj strupeno zdravilo, zmanjšati odmerek ali se izogibati predpisovanju zdravil z možnimi stranskimi učinki na jetra in ledvice. Pri uporabi amfotericina B se lahko pojavi hepatitis, z imenovanjem nitrofuranov, linkomicina - pojav zlatenice; pri zdravljenju nekaterih soli eritromicina (estolat) - holestatski hepatitis.

Pri uporabi velikih odmerkov tetraciklinov, zlasti tistih, ki se dajejo parenteralno, lahko opazimo hude poškodbe jeter v obliki maščobne infiltracije jetrnih celic. Čeprav so ti pojavi običajno reverzibilni, je treba antibiotik preklicati, če ima bolnik v anamnezi organsko poškodbo jeter ali če se med uporabo tetraciklinov odkrijejo hepatotoksični dogodki. Da bi preprečili možnost poškodbe jeter, ni priporočljivo dajati intravenskega tetraciklina v dnevnem odmerku, večjem od 1 g.

Opisane lezije jeter in trebušne slinavke pri zdravljenju s tetraciklini pri ženskah s pielonefritisom med nosečnostjo.

Hepatocelularna oblika zlatenice z zdravili je značilna za griseofulvin, streptomicin, tetracikline, amfotericin B, florimicin in druga zdravila. Neželeni učinki prenehajo po prenehanju jemanja zdravila.

Toksični učinek na prebavila številnih antibiotikov (tetraciklin, eritromicin, griseofulvin, amfotericin B, fusidin itd.), Povezan z njihovim dražilnim učinkom na sluznico, se kaže v obliki slabosti, bruhanja, anoreksije, bolečine v trebuhu, driska itd. Običajno ti pojavi niso tako izraziti, da bi preklicali antibiotike. Vendar pa se pogosto pridruži disbakterioza pod vplivom antibiotikov širok razpon delovanje, kot tudi linkomicin in klindamicin, lahko pride do resnih zapletov do psevdomembranskega enterokolitisa.

Vpliv na hematopoetski sistem. Zaviranje hematopoeze v obliki hipoplastične anemije opazimo v redkih primerih pri uporabi kloramfenikola in amfotericina B, hemolitične anemije pri uporabi levomicetina, streptomicina, aplastične anemije pri uporabi kloramfenikola. Levkopenija z agranulocitozo je opisana pri zdravljenju kloramfenikola, ristomicina, griseofulvina, trombocitopenije - z uporabo ristomicina, kloramfenikola, rifampicina. Po prenehanju zdravljenja se hematopoeza praviloma obnovi. Hude lezije kostni mozeg med zdravljenjem z levomicetinom, zlasti pri dolgotrajni uporabi.

Pri razvoju agranulocitoze in hipoplazije hematopoeze ni mogoče izključiti vloge avtoimunskih mehanizmov ali zmanjšanja odpornosti krvnih celic na zdravila zaradi pomanjkanja encimov (glede na vrsto razvoja nekaterih hemolitična anemija, na primer medicinska hemoglobinurija itd.). Glede na veliko redkost hipoplazije hematopoeze med zdravljenjem z antibiotiki se nekateri avtorji sprašujejo, ali se ta zaplet pojavlja pri posameznikih, ki že imajo genetsko okvaro hematopoeze kostnega mozga. Antibiotiki v tem primeru lahko igrajo vlogo potiska pri izvajanju procesa.

Najpogosteje se pod vplivom kloramfenikola pojavijo hude poškodbe hematopoeze (aplastična anemija). Anemija je lahko hipoplastična ali aplastična, s trombocitopenijo in agranulocitozo, ki vodita v smrt. Glede na možnost tako hudih pojavov je treba indikacije za uporabo levomicetina strogo omejiti in zdravilo uporabljati le pod nadzorom zdravnika, v bolnišnici, v primerih, ko ni mogoče predpisati drugih, manj strupenih snovi.

Embriotoksično delovanje antibiotikov

Embriotoksični učinek antibiotikov je stranski učinek zdravil na plod, povezan z njihovim prodiranjem skozi placentno pregrado. Opisani primeri izgube sluha pri novorojenčkih pri zdravljenju nosečnic s streptomicinom, poškodbe sluha in ledvic pri zdravljenju neomicina in kanamicina. Pod vplivom tetraciklina pri dajanju nosečnicam lahko pride do pigmentacije zob in poškodbe zobne sklenine, povečana nagnjenost k kariesu pri otrocih. Učinek na rast plodovih kosti (upočasnitev tvorbe skeleta) je opisan pri dajanju velikih odmerkov tetraciklinov nosečnicam. Zaradi možnosti toksičnih učinkov na plod 3-6 tednov. pred porodom je uporaba kloramfenikola, tetraciklina, streptomicina, kanamicina in drugih zdravil kontraindicirana.

»» 2 / 2002

JEJ. Lukjanova
Ruska državna medicinska univerza, Moskva

Uporaba antibakterijskih zdravil je glavni vzrok bolezni za vse starostne skupine. Do okvare ledvic pride po dveh glavnih mehanizmih, predvsem neposredno in s pomočjo imunoloških mediatorjev. Pri nekaterih antibiotikih (aminoglikozidih in vankomicinu) je nefrotoksičnost, ki je reverzibilna po prenehanju jemanja zdravila, zelo pogost stranski učinek, vse do nastopa akutne ledvične odpovedi, katere incidenca trenutno narašča. Antibakterijska zdravila se zelo pogosto uporabljajo v neonatalnem obdobju, zlasti pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo.

Določanje zgodnjih neinvazivnih označevalcev ledvične okvare (urinski mikroglobulini, proteini in rastni faktorji) je zelo pomembno, dokler vrednosti tradicionalnih laboratorijskih parametrov nefrotoksičnosti odstopajo od norme le ob pomembni ledvični okvari.

Trenutno se aminoglikozidi in glikopeptidi pogosto uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji, kljub nizkemu terapevtskemu indeksu. Nefrotoksičnost lahko povzročijo (beta-laktami in sorodne spojine. Možnost nefrotoksičnosti je glede na zdravila porazdeljena takole: karbapenemi > cefalosporini > penicilini > monobaktami. Pri novorojenčkih se pogosto uporabljajo cefalosporini tretje generacije.

Nefrotoksičnost drugih razredov protibakterijskih zdravil ni obravnavana, bodisi zato, ker se novorojenčkom dajejo v izjemnih okoliščinah, kot sta kloramfenikol ali kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), ali ker niso povezana s pomembno nefrotoksičnostjo, kot so makrolidi, klindamicin, kinoloni, rifampicin in metronidazol.

Pri izbiri antibiotične terapije pri novorojenčkih je treba upoštevati naslednje parametre:

Nefrotoksičnost antibiotikov, protibakterijski spekter delovanja, farmakokinetika, učinek po nanosu, klinična učinkovitost, glavni stranski profil in stroški zdravljenja.

Glavni vzroki za okvaro ledvic so izrazita nefrotoksičnost nekaterih antibakterijskih zdravil, pretežno ledvično izločanje večine antibiotikov, visok ledvični pretok krvi in visoka stopnja specializacije tubularnih celic. Antibiotiki lahko poškodujejo ledvice na dva načina. Neposredna vrsta poškodbe (najpogostejša) je odvisna od odmerka, pogosto z zahrbtnim začetkom (simptomov pogosto ne zaznamo v zgodnjih fazah) in je značilna nekroza dela celic proksimalnih tubulov ledvic. . Patološke spremembe v hudih primerih ustrezajo sliki akutne tubularne nekroze, ki je značilna za poškodbe, ki nastanejo zaradi izpostavljenosti aminoglikozidom in glikopeptidom. Pri novorojenčkih opazimo to vrsto poškodbe.

Imunološko pogojena vrsta poškodbe je neodvisna od odmerka zdravila in se običajno pojavi akutno, spremlja pa jo alergijske manifestacije. Histološko je značilna prisotnost infiltratov, sestavljenih iz mononuklearnih celic, plazemskih celic in imunoglobulina IgE [3]. Lahko pride do preobčutljivostne reakcije celični mehanizmi(najpogosteje), kar povzroči akutni tubulointersticijski nefritis, ali prek humoralnih mehanizmov (manj pogosto), kar povzroči žariščni glomerulonefritis. Podobna škoda tipično za peniciline in zelo redko pri novorojenčkih. Cefalosporini lahko potencirajo tako neposredno kot imunološko posredovano škodo.

Opozoriti je treba, da se razvoj nefropatije, ki jo povzročajo zdravila, popolnoma razlikuje od razvoja idiopatske nefropatije. Dejansko se okvara ledvic običajno umiri, ko zdravilo prekinemo [I]. Vendar pa lahko okvara delovanja ledvic moti farmakokinetiko antibiotikov, zmanjša izločanje skozi ledvice in ustvari nevaren začaran krog. Možna posledica lahko pride do vpletenosti drugih organov, kot je organ sluha, razvoj akutne odpovedi ledvic.

V tretjini primerov pri odraslih je akutna odpoved ledvic posledica jemanja antibakterijskih zdravil. Ker ni sistematičnih epidemioloških podatkov o pojavu AKI pri novorojenčkih, se je incidenca v zadnjih 10 letih povečala za 8-krat tako pri novorojenčkih kot pri otrocih vseh starosti. Vloga antibiotikov pri povzročanju nefrotoksičnosti ostaja nejasna, saj se antibiotiki dajejo novorojenčkom, ki so pogosto resno bolni, imajo hemodinamske in/ali elektrolitske motnje, ki so spremljajoči dejavniki pri pojavu ledvičnih obolenj.

Antibakterijska zdravila se pogosto uporabljajo v neonatalnem obdobju. Pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo je uporaba antibiotikov zelo pogosta, do 98,8 % novorojenčkov, in ta skupina bolnikov je lahko izjemno nagnjena k razvoju okvare ledvic. Tako je neonatalna starost lahko dejavnik tveganja za razvoj z antibiotiki povzročene nefrotoksičnosti in postaja pomembnejša, čim večja je stopnja nedonošenosti. Mnogi raziskovalci trdijo, da so poškodbe ledvic, ki jih povzroči jemanje antibakterijskih zdravil (zlasti aminoglikozidov ali glikopeptidov), manj pogoste in manj hude pri novorojenčkih kot pri odraslih.

Trenutno obstajajo tri splošno sprejete hipoteze: (1) razmerje med "ledvičnim volumnom in telesnim volumnom" je večje pri novorojenčkih; (2) novorojenčki dosežejo manjši privzem antibiotika v proksimalnih tubulih zaradi nepopolnega tubulnega zorenja; (3) nezrele ledvice so manj občutljive na toksično sredstvo. Pomembno je poudariti, da je treba odmerek pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic vedno prilagoditi, preden lahko kopičenje antibiotika povzroči povečanje ledvičnih in zunajledvičnih stranskih učinkov.

Opredelitev in ocena nefrotoksičnosti

Opredelitev nefrotoksičnosti je dobro uveljavljena za aminoglikozide in se lahko uporablja za druge antibiotike. Z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost so sprva klinično opredelili kot zvišanje serumskega kreatinina za več kot 20 % glede na izhodiščno vrednost. Kasneje je bila nefrotoksičnost podrobneje definirana: zvišanje serumskega kreatinina za >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo kreatinina<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l pri bolnikih z začetno vrednostjo kreatinina >265 mikromol/l (3 mg/dl) je bil ocenjen kot pokazatelj nefrotoksičnega učinka predpisanega zdravila.

Vendar pa so bili tradicionalni laboratorijski parametri nefrotoksičnosti, kot so serumski kreatinin, dušik sečnine in analiza urina, nenormalni samo v primeru pomembne poškodbe ledvic. Nedavno so pri novorojenčkih izolirali nov indikator cistatina C, ki je označevalec delovanja glomerulov v obdobju odsotnosti zvišanja kreatinina. Biomarkerji nefrotoksičnosti v urinu (mikroglobulini, proteini in rastni faktorji) se v neonatologiji uporabljajo za zgodnjo neinvazivno identifikacijo poškodb ledvičnih tubulov, ki nastanejo ob uporabi antibiotične terapije. Poleg tega pomagajo pri določanju stopnje poškodbe in spremljanju tranzitnega časa.

Funkcionalna poškodba tubulov. Urinarni mikroglobulini (beta 2-mikroglobulin, alfa 1-mikroglobulin in protein, ki veže retinol, so proteini z nizko molekulsko maso (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturna poškodba tubulov. Strukturne lezije se diagnosticirajo z merjenjem ravni encimov v urinu, proksimalnih (kot je protein, ki veže adenozin deaminazo) in distalnih tubularnih antigenov ter fosfolipidov (skupni in fosfatidilinozitol).

Najpomembnejša encima sta N-acetil-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prisotna v lizosomih, in alanin aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), ki jo najdemo v krtačastem robu celic tubulov. Zaradi velike molekulske mase (136.000 oziroma 240.000 D) jih glomeruli ne filtrirajo. Ob nepoškodovani glomerulni funkciji se visoka raven alanin aminopeptidaze in aktivnost N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu pojavita izključno s poškodbo ledvičnega parenhima.

Odprava odpovedi ledvic. Odpravo ledvične odpovedi izvajajo rastni faktorji, ki so polipeptidi ali proteini, ki uravnavajo glavne točke celične proliferacije preko avtokrinih in/ali parakrinih mehanizmov. Posebej pomemben je epidermalni rastni faktor (molekulska masa - 6045 D), ki ga proizvajajo celice Henlejeve zanke in distalnih tubulov. Ravni epidermalnega rastnega faktorja v urinu se zmanjšajo pri akutni ali kronični odpovedi ledvic, njihovo povečanje po poškodbi ledvic pa napoveduje raven in stopnjo okrevanja delovanja ledvic. Drugi pomembni dejavniki so insulinu podoben rastni faktor (IGF)-1 in IGF-2, transformirajoči rastni faktor (TGF)-alfa in TGF-beta ter protein Tam-Horsfall.

Aminoglikozidi

Aminoglikozidi se kljub nizkemu terapevtskemu indeksu še vedno uporabljajo. V neonatologiji je trenutno predlagana kombinacija ampicilina in aminoglikozida kot terapija prve izbire za empirično zdravljenje ob pojavu bakterijske okužbe in veliko število novorojenčkov prejema aminoglikozidno terapijo. Na primer, približno 85% vseh novorojenčkov je prejelo antibiotik netilmicin.

Približno 50% primerov akutne odpovedi ledvic, ki so se pojavile v bolnišnici med jemanjem zdravil pri bolnikih vseh starosti, je posledica uporabe aminoglikozidov. Pri 6-26 % bolnikov se je med jemanjem gentamicina pojavila akutna odpoved ledvic. V strukturi akutne odpovedi ledvic, ki se je pojavila pri jemanju antibiotikov, je 80% predstavljalo insuficienco, ki se je pojavila pri jemanju aminoglikozidov (60% pri zdravljenju z enim zdravilom in 20% pri kombinaciji s cefalosporini).

Poškodba glomerulov med zdravljenjem z aminoglikozidi se je pojavila pri 3–10 % odraslih bolnikov (in do 70 % pri bolnikih z visokim tveganjem) in pri 0–10 % novorojenčkov [1]. Tubulno poškodbo so opazili pri 50-100 % odraslih in novorojenčkov, zdravljenih z aminoglikozidi, kljub individualnemu terapevtskemu spremljanju zdravil. Ravni M-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu so se povečale do 20-krat glede na izhodiščne vrednosti pri odraslih in do 10-krat pri novorojenčkih.

Aminoglikozidi se skoraj v celoti izločijo z glomerularno filtracijo. V celicah proksimalnih tubulov aminoglikozidi interagirajo s krtačo, kar povzroči kršitev normalne reabsorpcije beljakovin v tubulih. Natančneje, aminoglikozidi se vežejo na glikoprotein 330, receptor na proksimalnih tubularnih celicah, ki posreduje celični privzem in toksičnost aminoglikozidov. Klinično je za nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi, značilno asimptomatsko zvišanje serumskega kreatinina, ki se pojavi po 5–10 dneh zdravljenja in se povrne na normalno vrednost v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja. Bolniki običajno ne kažejo oligurije, čeprav so hujše motnje lahko manj pogoste, zlasti če obstaja sočasna poškodba ledvic. Pojav beljakovin z nizko molekulsko maso in encimov v urinu je ugotovitev, ki lahko predvideva zvišanje serumskega kreatinina. Zlasti povečanje ravni beljakovin v urinu je prvi zaznavni pokazatelj razvoja ledvične odpovedi, ki jo povzroča delovanje aminoglikozidov.

V proksimalnih tubularnih celicah se aminoglikozidi kopičijo v lizosomih, kjer se vežejo na fosfolipide. Lizosomski fosfolipidi se sprostijo, ko se lizosom zlomi, mitohondrijsko dihanje je moteno, sinteza beljakovin v endoplazmatskem retikulumu je motena in natrijeva-kalijeva črpalka je zavrta. Kasnejša strukturna poškodba lahko privede do celične nekroze, ki jo lahko vidimo s svetlobo (kopičenje večplastnih membranskih struktur: mieloidna telesca) ali elektronsko mikroskopijo.

Aminoglikozidi tudi zavirajo procese popravljanja celic v primeru poškodb. Pri novorojenčkih, ki so prejemali tobramicin, so ugotovili zmanjšanje ravni epidermalnega rastnega faktorja brez terapevtskega spremljanja zdravila.

Domnevali so, da so ledvice novorojenčka nizko dovzetne za razvoj z aminoglikozidi povzročene nefrotoksičnosti. Vendar pa transplacentalni učinki gentamicina na celice proksimalnih tubulov ledvic pri podganah, ki so jim gentamicin dajali intrauterino (20 % zmanjšanje končnega števila nefronov, zapoznelo zorenje filtracijske pregrade v glomerulih in proteinurija), kažejo, da potrebna je previdnost pri predpisovanju aminoglikozidov, ki so jim izpostavljeni nezreli otroci, ledvice, zlasti v prvih dneh življenja.

Dejavniki tveganja, povezani z aminoglikozidi.

stopnja toksičnosti. Aminoglikozide lahko glede na njihovo nagnjenost k toksičnemu delovanju na glomerule razvrstimo v naslednji vrstni red: gentamicin > tobramicin > amikacin > netilmicin. Visoko ledvično tubulno toleranco za netilmicin pri odraslih so opazili tudi pri novorojenčkih, ko so stopnjo strukturne poškodbe ledvic merili z ravnmi beljakovin v urinu, ne pa tudi, ko so kot indikator uporabili urinske fosfolipide. Vendar pa ni bilo ugotovljeno, da bi bil nobeden od aminoglikozidov manj nefrotoksičen kot drugi.

Režimi odmerjanja.Čeprav se aminoglikozidi običajno dajejo dnevno v dveh ali treh odmerkih, vrsta podatkov kaže, da uporaba enkrat na dan v višjih odmerkih zagotavlja koristi v smislu učinkovitosti, varnosti za telo kot celoto in posebej za ledvice. Eksperimentalno režimi aminoglikozidov (kontinuirana ali intermitentna infuzija) kljub njihovi nefrotoksičnosti vplivajo na kinetiko kopičenja aminoglikozidov. Gentamicin in netilmicin se lahko kopičita v ledvicah. Kopičenje gentamicina in netilmicina v ledvični sredici je bistveno manjše, če se odmerek zdravila daje v dolgih intervalih, najbolje enkrat na dan. Prins et al. v populacijski študiji s 1250 bolniki je pokazala, da obstaja 5-kratna razlika v nefrotoksičnosti gentamicina med režimi zdravljenja enkrat in trikrat na dan (5 % bolnikov je prejelo celoten odmerek v enem odmerku na dan in 24 % bolnikov večkrat na dan) . V drugih 12 študijah pri 1250 bolnikih, zdravljenih z različnimi aminoglikozidi, statistično pomembna razlika niso opazili, čeprav se je pojavil trend zmanjšanja nefrotoksičnosti, ko je bilo zdravilo dano enkrat na dan.

Nasprotno pa se tobramicin ne kopiči v ledvicah. Kinetika kopičenja amikacina v ledvicah je mešana, kopičenje je nizko koncentracije v serumu, in se ne kopičijo v visokih ravneh, kar potrjujejo klinične študije. Nasprotno pa pri 105 donošenih in nedonošenčkih v prvih 3 mesecih življenja, ki so prejemali gentamicin v kontinuirani ali intermitentni infuziji, ob jemanju enakega dnevnega odmerka niso ugotovili pomembnih razlik glede fermenturije (alanin aminopeptidaze in N-acetil-beta -D-glukozaminidaza). Poleg tega niso ugotovili pomembnih razlik pri izločanju alanin aminopeptidaze z urinom pri 20 donošenih dojenčkih (v prvih 3 mesecih življenja), ki so prejemali enak odmerek aminoglikozida dvakrat ali enkrat na dan.

Pri odraslih so rezultati nedavne serije metaanaliz, ki so primerjale režim odmerjanja enkrat na dan z režimom odmerjanja večkrat na dan, pokazali, da je bil prvi režim tudi učinkovit in potencialno manj toksičen od slednjega. Nasprotno pa so rezultati nedavnega pregleda režimov jemanja aminoglikozidov enkrat na dan pri odraslih pokazali, da ta režim ni učinkovitejši ali manj toksičen. Po mnenju avtorjev tega pregleda je treba pomen dajanja aminoglikozidov enkrat na dan pri zmanjševanju toksičnih učinkov teh zdravil v neonatalnem obdobju dodatno preučiti.

Visoke preostale in najvišje koncentracije. Trenutno se obravnava vprašanje možnosti zmanjšanja nefrotoksičnosti s pomočjo terapevtskega spremljanja zdravil. Pojav povišanih rezidualnih koncentracij v serumu v daljšem obdobju (doseženih z večkratnim dnevnim režimom) je verjetneje povzročil nefrotoksičnost (in ototoksičnost) kot pojav prehodnih, visokih najvišjih ravni, doseženih po enkrat dnevnem režimu. Čeprav se zdi, da visoke najvišje in najnižje koncentracije korelirajo s toksičnostjo, so lahko še vedno šibki napovedovalci nefrotoksičnosti pri mnogih bolnikih. Številni raziskovalci pripisujejo nefrotoksičnost visokim rezidualnim koncentracijam (izmerjenim takoj po zaužitju prejšnjega odmerka aminoglikozida).

podaljšana terapija. V študijah pri odraslih lahko incidenca nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo aminoglikozidi, znaša od 2-4 % do približno 55 % bolnikov, odvisno od trajanja zdravljenja. S podaljšanjem trajanja zdravljenja (več kot 10 dni) so opazili povečano tveganje za nefrotoksičnost.

Dejavniki tveganja, povezani s komorbidnostmi

Klinična stanja, ki jih najpogosteje opazimo pri novorojenčkih, lahko poslabšajo z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost. Neonatalna hipoksija povzroči ledvično okvaro pri 50 % novorojenčkov. Pri novorojenčkih z asfiksijo je raven beljakovine, ki veže retinol, v urinu pokazatelj, ki predvideva razvoj akutne odpovedi ledvic. Študije z beta 2-mikroglobulinom dokazujejo, da imata neonatalna anoksija in uporaba aminoglikozidov obojestranski učinek.

Sindrom dihalne stiske in mehansko prezračevanje imata dobro znan negativen učinek na ledvice. Ti učinki se povečajo z uporabo aminoglikozidov. Pri novorojenčkih s hiperbilirubinemijo bilirubin in njegovi fotoderivati ter uporaba aminoglikozidov povzročijo povečanje škodljivega učinka na ledvice (s poudarkom na fermenturiji). Ti škodljivi učinki so pričakovani kot posledica vpliva vsakega dejavnika posebej, verjetno z vplivom na same ciljne celice (oksidativna fosforilacija).

Po Gramu negativna sepsa je povezana z ledvično okvaro, ki jo povzročajo aminoglikozidi, zlasti v okolju hipoperfuzije ledvic, vročine in endotoksemije.

Motnje elektrolitov (hiperkalciemija ali pomanjkanje kalija in magnezija) pri novorojenčkih lahko predstavljajo dodatno tveganje za nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi. Po drugi strani pa lahko zdravljenje z aminoglikozidi pri nedonošenčkih sproži začaran krog, ki izzove povečano izločanje natrija in magnezija.

Še vedno ni jasno, ali osnovna ledvična odpoved dejansko povzroča nagnjenost k nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo aminoglikozidi, ali jo preprosto olajša prepoznati. Zgornja hipoteza ni bila potrjena.

Farmakološki dejavniki tveganja

O nefrotoksičnosti, ki je posledica kombinirane uporabe aminoglikozidov in cefalosporinov, so v literaturi veliko poročali, vendar dokončnega zaključka ni bilo.

Uporaba indometacina bi lahko povečala z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost na dva načina: (1) s povečanjem najvišje in najnižje koncentracije aminoglikozidov, (2) z zaviranjem sinteze prostaglandinov E2 v urinu in (3) z zaviranjem vazodilatacijske snovi, ki običajno nastaja med razvoj z aminoglikozidi povzročene nefrotoksičnosti. Pri podganah, zdravljenih z aminoglikozidi, je bila raven M-acetil-beta-D-glukoza deaminaze v urinu obratno sorazmerna z ravnijo PGE 2 v urinu.

Furosemid, najpogosteje uporabljen diuretik v neonatalnem obdobju, poslabša nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi, zlasti v primerih zmanjšanja BCC. Drugi nefrotoksini so amfotericin in radiokontrastna sredstva. Med zdravljenjem z aminoglikozidi se je treba izogibati obema skupinama.

Pri razpravi o tem vprašanju je treba najprej razmisliti o razlogih za uporabo aminoglikozidov. Na primer, nizek nefrotoksični potencial cefalosporinov tretje generacije in aztreonama je pomemben argument za širšo uporabo teh zdravil kot na primer aminoglikozidov pri večini otrok z resnimi okužbami. Zlasti se je treba izogibati uporabi aminoglikozidov pri bolnikih s potencialnim tveganjem za razvoj dejavnikov, kot so hipovolemija, zmanjšana perfuzija ledvic, okvarjeno delovanje ledvic. S praktičnega vidika je v primeru visokega izločanja N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze pred zdravljenjem z urinom (več kot 99°: >2 E/dan v prvih 2 tednih življenja) alternativno antibiotično zdravljenje morda bo potrebno empirično zdravljenje okužbe. Podobno izrazito povečanje N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze med zdravljenjem nakazuje, da je treba zdravljenje z aminoglikozidi nadaljevati previdno.

Če se odločimo za zdravljenje z aminoglikozidi, je treba uporabiti manj nefrotoksične snovi (netilmicin, amikacin).

V vsakem primeru mora biti empirični začetni odmerek: 2,5 mg/kg vsakih 12 ur za gentamicin, tobramicin in netilmicin pri starosti 1 tedna, nato vsakih 8 ur ali vsakih 18 ur za dojenčke z zelo nizko porodno težo ves prvi mesec. življenja in 7,5 mg/kg vsakih 12 ur pri uporabi amikadina pri 1 tednu življenja (ali pri zelo nizki porodni teži), nato pa 7,5 do 10 mg/kg vsakih 8 do 12 ur po tem.

Potrebno je izvajati terapevtsko spremljanje zdravila: najvišje in rezidualne koncentracije je treba izmeriti po dajanju 5. odmerka aminoglikozida, če se zdravilo uporablja dvakrat na dan.

Vsak drugi dan zdravljenja je obvezno določanje kreatinina in elektrolitov v plazmi, elektrolitske motnje pa je treba korigirati. Če se kreatinin v plazmi dvigne na >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), je treba zdravljenje z aminoglikozidi prekiniti, tudi če je koncentracija subtoksična in ni nobenega drugega vira ledvične okvare. Če je dosežena toksična rezidualna koncentracija, je potrebno prilagoditi odmerek in/ali interval odmerjanja.

Glikopeptidi

Trenutno je uporaba glikopeptidov, predvsem vankomicina, pri novorojenčkih zelo razširjena. Pravzaprav je vankomicin trenutno antibiotik izbire za zdravljenje hudih staph okužba. Poleg tega se lahko kombinacija vankomicina in ceftazidima priporoča za empirično zdravljenje pozne neonatalne sepse, zlasti na oddelkih. intenzivna nega za novorojenčke, kjer obstaja pomembna odpornost koagulaza-negativnih stafilokokov na meticilin. V nekaterih enotah za intenzivno nego novorojenčkov lahko odpornost na meticilin doseže tudi 70 %. Vendar pa uporabo vankomicina zelo pogosto spremlja pojav anafilaktoidnih reakcij in toksičnih učinkov na organ sluha in ledvice. Uporaba teikoplanina pomeni prednosti v režimu zdravljenja in je povezana z manj neželenimi učinki.

vankomicin. Trenutno ni popolnega razumevanja mehanizma nefrotoksičnosti vankomicina. Vendar pa je veliko število eksperimentalnih in klinične raziskave izpostavil nekatere vidike tega problema:

Kopičenje vankomicina v lizosomih proksimalnih tubularnih celic ni podobno kopičenju aminoglikozidov;

Aminoglikozidi so povezani z večjo nefrotoksičnostjo kot glikopeptidi. Ugotovljeno je bilo, da je tobramicin bistveno bolj toksičen kot vankomicin, kombinacija obeh zdravil pa je bila veliko bolj toksična kot posamezno zdravilo. Enake rezultate smo dobili za vankomicin in gentamicin;

Toksičnost, ki se pojavi nekaj časa po dajanju vankomicina, se ocenjuje s stanjem čopiča in lizosomskih encimov. Poleg tega so jutranji odmerki zdravila povezani z manj neželenimi učinki kot večerni;

S farmakodinamičnega vidika je nefrotoksičnost vankomicina povezana s kombiniranim učinkom velike površine pod krivuljo koncentracija-čas in trajanjem terapije;

V večini primerov je nefrotoksičnost, povezana z vankomicinom, reverzibilna tudi po velikih odmerkih zdravila;

Glavni mehanizem nefrotoksičnosti vankomicina je dvojen. različne procese: (1) energijsko odvisen tubularni transport glikopeptidov iz krvi v tubulne celice preko bazolateralne (bazalne) membrane, kot se zgodi pri nasičenosti nekaterih aminoglikozidov s tem transportom, ki se pojavi pri določeni koncentraciji; (2) tubulna reabsorpcija, čeprav je ta mehanizem verjetno vključen. Vendar se zdi, da ni tako močno povezan s pojavom nefrotoksičnosti.

Rezultati objavljenih kliničnih študij o nefrotoksičnosti vankomicina so nasprotujoči si. Dejansko se rezultati teh študij precej razlikujejo glede na naslednje dejavnike: obdobje opazovanja, zdravljeno populacijo, uporabljeni režim odmerjanja, trajanje terapije, določanje nefrotoksičnosti, občutljivost metod, uporabljenih za ugotavljanje poškodbe ledvic, vrsto zdravljene okužbe in prisotnost sočasnih bolezni in / ali zdravil.

Nefrotoksičnost pri zdravljenju z vankomicinom je ocenjena kot zmerna in se pojavi pri manj kot 5 % bolnikov v vseh starostne skupine; vendar pa nekatere študije kažejo na večjo pogostnost pri sočasni uporabi z aminoglikozidi. Bolj ko je zdravilo prečiščeno, manj pogosti so neželeni učinki. Incidenca glomerulne toksičnosti pri 460 odraslih bolnikih, zdravljenih z vankomicinom kot samostojnim zdravljenjem, je bila 8,2 %. Nasprotno, vrednosti glavnih biomarkerjev v urinu so ostale stabilne pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali vankomicin 3 dni.

Čeprav je tema sporna, so ledvice novorojenčkov na splošno manj občutljive na toksičnost vankomicina kot ledvice odraslih, kar dokazuje veliko število eksperimentalnih opazovanj. Nezrelost proksimalnih tubularnih celic je lahko razlog za manjši privzem vankomicina v primerjavi z drugimi pediatričnimi starostmi. Pri otrocih, zdravljenih samo z vankomicinom, je bila pojavnost nefrotoksičnosti 11 %. V drugi študiji je bilo ugotovljeno, da so novorojenčki in majhni otroci, zdravljeni z vankomicinom, dobro prenašali brez nepravilnosti pri testih delovanja ledvic. Vendar je treba pri novorojenčkih, ki prejemajo vankomicin, meriti koncentracijo BUN in serumskega kreatinina 2- ali 3-krat na teden ali tedensko.

Dejavniki tveganja, povezani z vankomicinom.Še vedno obstajajo polemike o potrebi po terapevtskem spremljanju vankomicina. Medtem ko je farmakokinetika vankomicina pri novorojenčkih zelo različna, je zelo priporočljivo terapevtsko spremljanje zdravila, da se vzdržujejo ustrezne koncentracije in da se preprečijo neželeni učinki. Situacija ostaja nejasna, ker razne študiječas vzorčenja po infundiranju se giblje od 15 minut do 3 ur ali več. Plazemske koncentracije je treba izmeriti 30 minut pred in 30 minut po infuziji, zlasti po tretjem odmerku vankomicina. Prav tako ni enotnega mnenja o tem, kako pogosto naj se takšna določanja ponavljajo: odvisno je od prisotnosti različnih dejavnikov tveganja.

Visoke preostale vrednosti. Preostale koncentracije vankomicina, večje od 10 mg/l, so povezane s 7,9-kratnim povečanjem tveganja za nefrotoksičnost. Poleg tega lahko visoke rezidualne koncentracije zdravila kažejo na nenormalen farmakodinamični profil s povečanim tveganjem za nefrotoksičnost in ototoksičnost. Če terapevtsko spremljanje zdravila ni izvedljivo, je treba predlagani odmerek izračunati pri 1 tednu starosti na podlagi gestacijske starosti in delovanja ledvic po 1 tednu starosti. Tabela podaja smernice za odmerjanje vankomicina.

78 % bolnikov, zdravljenih v skladu s temi smernicami, je imelo optimalne ter najvišje in rezidualne koncentracije vankomicina. Ledvice dobro prenašajo tudi jemanje zdravila v obliki kontinuirane infuzije.

Visoke preostale koncentracije. Ni potrjenih dokazov, da so prehodne visoke rezidualne koncentracije (>40 mg/l) povezane s pojavom toksičnosti. Zato nekateri avtorji menijo, da lahko s stalnim spremljanjem zdravila zagotovimo, da so na voljo vse potrebne informacije.

podaljšana terapija. Bolniki, ki so prejemali zdravljenje več kot 3 tedne in so zato prejeli velik skupni odmerek, so bili bolj izpostavljeni tveganju za razvoj nefrotoksičnosti. V neonatalnem obdobju se zdravljenje zelo redko podaljša za več kot 2 tedna.

Tabela

Odmerjanje vankomicina pri novorojenčkih

Dejavniki tveganja, povezani s komorbidnostjo, Visok izhodiščni serumski kreatinin in prisotnost bolezni jeter, nevtropenije in peritonitisa veljajo za pomembne dejavnike tveganja za razvoj nefrotoksičnosti.

Farmakološki dejavniki tveganja. Pri kombiniranju vankomicina z drugimi nefrotoksičnimi zdravili, kot so aminoglikozidi, amfotericin ali furosemid, je lahko tveganje za nefrotoksičnost zelo veliko, z incidenco do 43 %. Kombinacija aminoglikozida z vankomicinom naj bi povečala tveganje za nefrotoksičnost za faktor 7; pri pediatričnih bolnikih je bila incidenca nefrotoksičnosti 22 %. Nasprotno pa je natančno terapevtsko spremljanje tako glikopeptida kot aminoglikozida zmanjšalo nefrotoksičnost pri 60 otrocih in 30 novorojenčkih. Poleg tega ni bilo ugotovljeno, da bi vankomicin okrepil z amikacinom povzročeno tubularno nefrotoksičnost pri otrocih z levkemijo, vročino in nevtropenijo. Vendar pa je treba kombinacijo aminoglikozida in vankomicina uporabljati previdno v alternativnih kombinacijah, kjer terapevtsko spremljanje obeh zdravil ni izvedljivo, in pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo.

Uporaba indometacina v kombinaciji z vankomicinom je bila povezana z dvakratnim podaljšanjem razpolovne dobe glikopeptida. Podobne rezultate so opisali pri bolnikih, zdravljenih z vankomicinom in ekstrakorporalno membransko oksigenacijo.

Teikoplanin. V metaanalizi 11 primerjalnih študij pri odraslih je bila skupna incidenca neželenih učinkov znatno nižja pri bolnikih, ki so prejemali teikoplanin namesto vankomicina (14 v primerjavi z 22 %). Poleg tega je bila nefrotoksičnost teikoplanina manj pogosta (4,8 %) pri dajanju v kombinaciji s katerim koli aminoglikozidom kot pri kombinaciji vankomicina z aminoglikozidom (10,7 %).

V veliki populacijski študiji s 3377 hospitaliziranimi odraslimi, zdravljenimi s teikoplaninom, je bila incidenca nefrotoksičnosti (v tem primeru opredeljena kot prehodno zvišanje serumskega kreatinina) 0,6 %. Pri pediatričnih bolnikih je bila incidenca nefrotoksičnosti podobna ali manjša.

Rezultati in pregledi 7 študij so bili objavljeni o tem vprašanju pri novorojenčkih in pri nobenem od 187 udeležencev študije, ki so prejemali teikoplanin, ni prišlo do prehodnega povečanja serumskega kreatinina. Udeleženci študije so prejeli odmerek 8-10 mg/kg po obremenitvenem režimu 15-20 mg/kg/dan. V isti skupini bolnikov sta dve študiji primerjali incidenco nefrotoksičnosti med vankomicinom in teikoplaninom. V prvi študiji, ki je vključevala 63 nevtropeničnih otrok, niso opazili zvišanja serumskega kreatinina pri 11,4 % bolnikov, zdravljenih z vankomicinom, oziroma 3,6 % bolnikov, zdravljenih s teikoplaninom. V drugi študiji, ki je vključevala 36 dojenčkov z zelo nizko porodno težo (21 jih je prejemalo teikoplanin, 15 vankomicin), je bila opisana značilna razlika med srednjimi vrednostmi kreatinina v serumu v skupinah s teikoplaninom in vankomicinom (60,5 oziroma 84,4 cmol/l); vendar sta bili obe vrednosti v mejah normale.

Dobra splošna in ledvična varnost je bila dokazana za teikoplanin pri nedonošenčkih s pozno stafilokokno sepso in kadar je bilo zdravilo uporabljeno profilaktično pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo. Izkazalo se je, da ledvice teikoplanin dobro prenašajo, tudi če je pri novorojenčkih presežen odmerek; vrednosti serumskega kreatinina, cistatina C, sečninskega dušika in biomarkerjev v urinu so ostale konstantno v mejah normale.

Cefalosporini

Cefalosporini in drugi antibiotiki tretje generacije se zelo pogosto uporabljajo v nujni oskrbi novorojenčkov. Nizka nefrotoksičnost je glavni argument za njihovo pogostejšo uporabo namesto aminoglikozidov pri otrocih s hudimi nalezljivimi boleznimi. Kombinacija ampicilin + cefotaksim se uporablja kot nadomestek za ampicilin + gentamicin kot terapija izbora pri neonatalni sepsi in meningitisu, zlasti kadar terapevtsko spremljanje zdravila ni mogoče.

Nefrotoksičnost cefalosporinov, ki je bila obsežno raziskana, je odvisna predvsem od dveh dejavnikov:

1) intrakortikalna koncentracija zdravila in

2) notranja reaktivacija zdravila.

intrakortikalna koncentracija. Pomen prometa organske kisline absolutno potrjeno. Pravzaprav je nefrotoksičnost, ki jo povzročajo cefalosporini (predvsem (3-laktami)) omejena na komponente, ki se prenašajo izven tega sistema. Poleg tega je preprečevanje nefrotoksičnosti mogoče z zaviranjem ali zatiranjem tega transporta. Navsezadnje povečanje znotrajceličnega privzema cefalosporinov poveča toksičnost.

notranja reaktivnost. Intrinzična reaktivnost cefalosporinov je razdeljena na tri stopnje glede na njihovo potencialno negativno interakcijo s celičnimi tarčami: peroksidacija lipidov, acetilacija in inaktivacija celičnih proteinov ter kompetitivno zaviranje mitohondrijske respiracije. Peroksidacija lipidov igra pomembno vlogo v patogenezi poškodb, ki jih povzroča cefaloridin. Kompetitivno zaviranje mitohondrijskega dihanja je lahko pogosta patološka pot pri širjenju poškodbe v primeru kombinirano zdravljenje aminoglikozidi s cefalosporini. Cefaloridin in cefaloglicin v terapevtskih odmerkih sta edina cefalosporina, ki lahko poškodujeta otroško telo na ravni mitohondrijske destrukcije.

Glede na padajočo stopnjo nefrotoksičnosti za cefalosporine je porazdelitev naslednja: cefaloglicin > cefaloridin > cefaklor > cefazolin > cefalotin > cefaleksin > ceftazidim. Cefaleksin in ceftazidim sta povezana z zelo majhno nefrotoksičnostjo v primerjavi z drugimi učinkovinami. Ceftazidim velja za minimalno toksičnega pri razvoju ledvične okvare, če ga dajemo ob ustreznem času.

Cefalosporini tretje generacije. Prisotnost usmerjene nefrološke toksičnosti (odvisno od izrazitega zvišanja ravni kreatinina v krvi), povezane z uporabo cefalosporinov tretje generacije, so opazili pri manj kot 2 % opazovanih bolnikov, z izjemo cefaperazona, pri katerem je bila ta številka 5 %.

Pri merjenju ravni kreatinina v krvi lahko cefalosporini spremenijo potek Jaffejeve reakcije, ki se običajno uporablja v laboratorijskih študijah ravni kreatinina v krvi in urinu.

Cefalotaksim. Redko je, da cefalotaksim povzroči znatno poškodbo ledvic. Ne kaže povečanja ravni encimov alanin-aminopeptidaze in N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu, ki ga običajno povzročijo aminoglikozidi in furosemid.

Podobne rezultate najdemo pri ravneh urinskih encimov pri bolnikih s hudimi okužbami ali pri bolnikih, ki so podvrženi kompleksnemu kirurškemu posegu. Cefalotaksim se aktivno uporablja v pediatriji, dobro ga prenašajo novorojenčki, tudi če je predpisan z netilmicinom.

Še ena zanimiva lastnost cefalotaksima je nizka vsebnost vsebuje natrij (približno 20 oziroma 25 % natrija v cefazidimu in ceftriaksonu), kar je optimalno za bolnike s hipernatremijo in / ali visoko vsebnostjo tekočine.

Ceftriakson. Ledvična toleranca na ceftriakson je bila ugotovljena tako pri vseh otrocih (spremembo ravni kreatinina v krvi so opazili le pri 3 od 4743 bolnikov, zdravljenih s ceftriaksonom) kot pri novorojenčkih, tudi v kombinaciji z gentamicinom. Ceftriakson je privlačen, ker se daje enkrat na dan. Poleg tega se lahko daje novorojenčkom, zlasti v prvem tednu življenja in/ali novorojenčkom z nizko porodno težo, iz dveh razlogov:

s sproščanjem bilirubina in albumina z drisko, opaženo pri 24-40% zdravljenih otrok. Ne smemo pozabiti, da je vsebnost natrija v pripravku 3,2 mmol. Neonatalni odmerek imipenema je 20 mg/kg vsakih 12 ur.

Dokazano je, da ima meropenem manjši potencial za epileptogeno aktivnost in nefrotoksičnost v vseh starostih. Vendar ti podatki zahtevajo dodatno potrditev.

monobaktami

Aztreonam je prvi v razredu monobaktamov. Za to zdravilo pri odraslih (2388 bolnikov) ali otrocih (665 bolnikov) ni bilo dokazov o nefrotoksičnosti. Na podlagi rezultatov 5 mednarodnih študij pri 283 zdravljenih novorojenčkih je le v dveh primerih prišlo do zvišanja vrednosti serumskega kreatinina (0,7 %), vrednosti fermenturije pa so ostale v mejah normale tudi pri otrocih z nizko porodno težo. Tako je aztreonam razumna alternativa zdravljenju z aminoglikozidi pri novorojenčkih z gramnegativno okužbo, da bi se izognili nefro- in ototoksičnosti ali kadar terapevtsko spremljanje aminoglikozidov ni mogoče. Pri 1 tednu življenja je najprimernejši naslednji režim: 30 mg/kg vsakih 12 ur, nato enak odmerek vsakih 8 ur.

zaključki

Protibakterijska zdravila so glavni vzrok ledvične bolezni, ki jo povzročajo zdravila, v vseh starostnih skupinah. Nastanek poškodb poteka preko dveh mehanizmov, in sicer toksične in imunološke poškodbe. Pri neonatalni nefrotoksičnosti se upošteva predvsem toksična škoda. Na splošno je nefrotoksičnost po prekinitvi zdravljenja reverzibilna. Lahko pa pride do akutne ledvične odpovedi, povečuje pa se tudi vloga zdravil pri nastanku ledvične okvare, zlasti pri novorojenčkih, ki so na oddelku za intenzivno nego. Preprečevanje poškodb bo zmanjšalo umrljivost ter zmanjšalo dolžino in stroške bivanja v bolnišnici.
Pri novorojenčkih, zlasti pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo, je lahko občutljivost na antibiotike zelo razširjena. Aminoglikozidi (v kombinaciji z ampicilinom) in vankomicin (v kombinaciji s ceftazidimom) se pogosto predlagajo kot empirično zdravljenje zgodnjih in poznih neonatalnih okužb.
Aminoglikozidi so najbolj nefrotoksični antibiotiki in vankomicin je lahko povezan s pomembno toksičnostjo za ledvice. Zgoraj navedeno delno velja za bolnike z visokim tveganjem. Drugi antibiotiki, kot so penicilini, cefalosporini in monobaktami, so manj nefrotoksični.

Načini za preprečevanje pojava nefrotoksičnosti so naslednji.

Zmanjšanje uporabe dokazanih nefrotoksinov. Cefalosporine tretje generacije (kot je cefotaksim) ali monobaktame (kot je aztreonam) je mogoče uporabiti namesto aminoglikozidov za empirično zdravljenje zgodnjih okužb pri bolnikih z visokim tveganjem ali kadar terapevtsko spremljanje aminoglikozidov ni mogoče. V teh okoliščinah je lahko teikoplanin alternativa vankomicinu pri zdravljenju okužb s poznim nastopom.
Minimiziranje nefrotoksičnega potenciala antibiotikov je mogoče doseči s pravilnim dajanjem zdravila: in sicer z izvajanjem terapevtskega nadzora zdravila in vzdrževanjem rezidualnih koncentracij v normalnem območju, izogibanjem predolgemu zdravljenju in, če je mogoče, sočasnim predpisovanjem nefrotoksinov.
Zgodnje odkrivanje nefrotoksičnosti, zlasti akutne ledvične odpovedi, ki ji sledi hitra ukinitev škodljivega sredstva. Povečano izločanje beljakovin z nizko molekulsko maso in encimov z urinom je lahko pred zvišanjem ravni kreatinina v serumu. Zlasti hitro in izrazito povečanje (>99° percentila) N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu lahko nakazuje potrebo po ponovni oceni ali celo prekinitvi zdravljenja.

Tako je glede na izjemno razširjeno uporabo antibiotikov v neonatologiji in številne potencialne nefrotoksične dejavnike pri novorojenčkih poznavanje točk, obravnavanih v tem članku, še posebej pomembno za preprečevanje iatrogenih učinkov.

Povzetek

Antibakterijska zdravila so pogost vzrok za nefrotoksičnost zaradi zdravil. Najbolj nefrotoksični antibiotiki so aminoglikozidi in vankomicin. Preostala antibakterijska zdravila, kot so b-laktami, so manj toksična za ledvice. Obstaja več načinov za premagovanje nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo zdravila:

1. Zmanjšanje uporabe zdravil z zanesljivo dokazanimi nafrotoksičnimi lastnostmi.

2. Racionalna uporaba antibakterijskih zdravil bi lahko zmanjšala potencialno okvaro ledvic.

3. Razkritje nefrotoksičnosti v zgodnjih fazah zdravljenja, zlasti akutne ledvične insuficience, omogoča prekinitev dejanske sheme zdravljenja.

LITERATURA

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatije, ki jih povzročajo zdravila. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. et al. Aminoglikozidi, dejavniki tveganja in neonatalna ledvica. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Nefropatija, povezana z antibiotiki. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S. et al. Glikopeptidi in neonatalna ledvica. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L. Z aminoglikozidi povzročena nefrotoksičnost pri novorojenčku. V: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, uredniki. Neonatalna nefrologija v teku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. et al. Epidemiologija akutne odpovedi ledvic v neonatalnem obdobju. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ. Klinične posledice nezrelosti ledvic pri majhnih nedonošenčkih. V: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, uredniki. Neonatalna nefrologija v teku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Umrljivost zaradi bolezni ledvic pri italijanskem prebivalstvu, starem od 20 let, v obdobju 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Droge, ledvice, razvoj. U.P. 1998; 14:463-73.
10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. et al. Ocena ravni cistatina C v serumu pri zdravih nosečnicah in pri njihovih novorojenčkih Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. et al. Serumski cistatin C pri zdravih donošenih novorojenčkih: predhodne referenčne vrednosti za obetaven endogeni marker glomerulna filtracija oceniti. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
Fanos V., Padovani E.M. Pomen vrednotenja urinskih encimov in mikroglobulinov v neonatalnem obdobju UP 1995; 6:775-83.
Weber M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulin (protein HC): značilnosti obetavnega indikatorja proksimalne tubularne disfunkcije. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
Neonatalna tubularna proteinurija: normalne vrednosti mikroglobulina alfa-1 v urinu. IJP 1992; 3(18):323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Urinarni alfa 1 mikroglobulin kot indeks proksimalne tubularne funkcije v zgodnjem otroštvu. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Ocena izločanja beljakovin, ki vežejo retinol, pri normalnih otrocih. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. et al. Vsebnost encimov in tubularnih beljakovin v amnijski tekočini. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Beljakovine z nizko molekulsko maso in urinski encimi v amnijski tekočini zdrave nosečnice v progresivni fazi nosečnosti. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilnost mikroglobulina alfa-1, mikroglobulina beta-2 in beljakovine, ki veže retinol, v urinu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Izločanje proteina, ki veže adenozin desaminazo, z urinom pri novorojenčkih zdravimo s tobramicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
Cena G. Vloga NAG (N-acetil-Beta-D-glukozaminidaze) pri diagnozi bolezni ledvic, vključno s spremljanjem nefrotoksičnosti. Clin Nephrol 1992; 36(1 dodatek):14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Ledvična toleranca vankomicina: posodobitev uporabe glikopeptidov pri zdravljenju gram-pozitivnih okužb. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Ravni epidermalnega rastnega faktorja v urinu pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinična farmakologija protibakterijskih učinkovin. V: Remington JS, Klein JO, urednika. Nalezljive bolezni ploda, novorojenčkov in dojenčkov. Filadelfija: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. N-acetil-b-D-glukozaminidaza (NAG) in izločanje mikroglobulina alfa 1 v urinu kot indeks ledvične tubularne disfunkcije pri novorojenčku. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Pregled antibiotičnih terapij v pediatričnih intenzivnih enotah. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P. Dajanje aminoglikozidov v enkratnem dnevnem odmerku: izboljšanje trenutne prakse ali ponovitev prejšnjih napak? Droge 1996; 52 (D): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C. et al. Dokazi, da epitelijski glikoprotein 330/megalin posreduje pri privzemu polibazičnih zdravil. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
Hock R., Anderson R.J. Preprečevanje z zdravili povzročene nefrotoksičnosti v enoti intenzivne nege. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Transplacentalni učinki gentamicina na endocitozo v proksimalnih tubularnih celicah ledvic podgan. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Izločanje fosfolipidov v urinu pri novorojenčkih, zdravljenih z amikacinom. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Enkrat v primerjavi z gentamicinom trikrat na dan pri bolnikih z resno okužbo. Lancet 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurija pri novorojenčkih, ki prejemajo kontinuirano intravensko infuzijo gentamicina. APMIS 1992; 100:119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies B. et al. Farmakokinetika in antibakterijsko delovanje dnevnega gentamicina. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
Sprintage J.E. Toksične nefropatije. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
Deamer R., številčnica L. Razvoj terapije z aminoglikozidi: enkratni dnevni odmerek. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D. Odmerjanje aminoglikozidov enkrat na dan pri imunokompetentnih odraslih: meta-analiza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al. Ali lahko farmakokinetično odmerjanje zmanjša nefrotoksičnost, povezano z zdravljenjem z aminoglikozidi? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al. Napoved akutne ledvične odpovedi poporodne asfiksije. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
Zager R.A. Endotoksemija, hipoperfuzija ledvic in zvišana telesna temperatura: interaktivni dejavniki tveganja za akutno ledvično odpoved, povezano z aminoglikozidi in sepso. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Delovanje ledvic pri nedonošenčkih med zdravljenjem z aminoglikozidi. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
Suzuki T., Togari H. Vpliv hipoksije na proizvodnjo ledvičnih prostaglandinov E2 pri novorojenčkih ljudi in podgan. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein in diuretiki. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D. et al. Antibiotska nefropatija pri novorojenčku. Zdravnik pediater 1997; 12(b): 5-14.
Aujard Y. Neonatalne okužbe – poseben primer? Res Clean Forums 1997; 19: 67-77.
Odio S. Sepsa pri otrocih – terapevtski pristop. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvold K.A., Gentry CA, Plank G.S., et al. Bayesovo napovedovanje serumskih koncentracij vankomicina pri novorojenčkih in dojenčkih. The Drug Monit 1995; 17:239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolacija Staphylococcus epidermidis in odpornost na antibiotike v enoti za intenzivno nego novorojenčkov. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. Pregled tikoplanina pri zdravljenju resnih neonatalnih okužb. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Farmakokinetični režimi in režimi dajanja vankomicina pri novorojenčkih, dojenčkih in otrocih. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
Boussemart T., Cardona J., Berthier M. et al. Srčni zastoj, povezan z vankomicinom pri novorojenčku. Arch Dis Child 1995; 73 (dodatek F): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Podcelična lokalizacija tobramicina in vankomicina, danega samostojno in v kombinaciji v proksimalnih tubularnih celicah, določeno z označevanjem imunskega zlata. Antimikrobna sredstva Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Krononefrotoksičnost kombinacije vankomicina in gentamicina pri podganah. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glikopeptidi in nefrotoksičnost Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
Philips G. Golledge C. Vankomicin in teikoplanin: nekaj starega, nekaj novega. Med J Aust 1992; 156:53-7.
Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Koncentracije vankomicina v serumu: reapprisa; njihove klinične vrednosti. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoksičnost vankomicina, samega in z aminoglikozidom. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. et al. Kontinuirana infuzija vankomicina pri novorojenčkih. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
Saunders N.J. Zakaj spremljati najvišje koncentracije vankomicina? Lancet 1995; 345:645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Farmakokinetika vankomicina pri novorojenčkih in dojenčkih: retrospektivna ocena. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
les mj. Primerjalna učinkovitost in varnost teikoplanina in vankomicina. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
Proti T. Teikoplanin/vankomicin: primerjalne študije pri nevtropeničnih bolnikih Can J Infect 1995; 6:309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurija pri dojenčkih z zelo nizko porodno težo med profilakso okužbe s teikoplaninom in vankomicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al. Uporaba teikoplanina pri nedonošenčkih s stafilokokno neonatalno sepso s poznim nastopom. Biol Neonate 1998; 75 (D): 287-95.
MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmakologija teikoplanina v profilaksi za koagulazno negativno stafilokokno sepso dojenčkov z zelo nizko porodno težo. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. ledvična; toleranco za teikoplanin v primeru prevelikega odmerjanja pri novorojenčku. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
Fekkety F.R. Varnost parenteralnih cefalosporinov tretje generacije. Am J Med 1990; 14:616-52.
Cunha B.A. Cepohalosporini tretje generacije: pregled. Clin Ther 1992; 14:616-52.
Tipe V.M. Ledvični tubularni transport in nefrotoksičnost beta-laktamskega antibiotika: razmerje med strukturo in aktivnostjo. Rudar elektrolit Metab 1994; 20:221-31.
Tipe V.M. Nefrotoksičnost bet-laktamskih antibiotikov: mehanizem in strategije za preprečevanje. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
Kaloyanides G.J. Z antibiotiki povezana nefrotoksičnost. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 dodatki): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Ledvični in elektrolitski zapleti, povezani z antibiotično terapijo. Am Fam Physician 1996; 53 ; (1 dodatek): 227S-32S.
Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidim in cefotaksim: zdravnikova izbira. Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Ceftriakson enkrat na dan za dokončanje zdravljenja nezapletene streptokokne okužbe skupine B pri novorojenčku / Clin Pediatr 1992 maj, 274-8.
Dajani A.S. Cefotaksim – varnost, spekter in prihodnji obeti. Res Clin forumi 1997; 19: 57-64.
Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidim pri pogostih pediatričnih okužbah: izkušnje na 262 primerih Clin Ther 1991; 13:327-32.
Fanos V. Cefalosporini in neonatalna ledvica. Zbornik 8. mednarodne delavnice o neonatalni nefrologiji Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, uredniki. 14. aprila 1998; Rim. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edwards M.S. Protimikrobna terapija v nosečnosti in novorojenčkih. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
Fried T. Akutni intersticijski nefritis: zakaj odpovedujejo ledvice? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
Kuigh M. Neželeni učinki zdravila pri novorojenčkih. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
Arrietta A. Uporaba meropenema pri zdravljenju resnih okužb pri otrocih: pregled trenutne literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Dodatek 2: 207S-12S.
Bradley J.S. Meropenem: nov betalaktamski antibiotik izjemno širokega spektra za resne okužbe v pediatriji. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: pregled kliničnih izkušenj in potencialne uporabe v pediatriji. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
Bosso J.A., Black P.G. Uporaba aztreonama pri pediatričnih bolnikih: pregled. Farmakoterapija 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmakokinetika in ledvična toleranca aztreonama pri nedonošenčkih. Antimikrobna sredstva Chemother 1991; 35:1726-8.

Skoraj vsak antibiotik lahko povzroči nefropatijo, zato je delitev teh zdravil na nefrotoksična, fakultativna in obligatna nefrotoksična izgubila smisel. Pogosto skupina antibiotikov iz serije penicilina povzroči neželene učinke na ledvice v 7-8% primerov in celo zelo majhen odmerek(med skarifikacijskim testom) lahko povzroči nefropatijo. Opisani so primeri poškodb ledvic zaradi zdravljenja z ampicilinom, meticilinom, fenoksimetilpenicilinom, makrolidom, eritromicinom. Tetraciklini postanejo nevarni za ledvice v kombinaciji z diuretiki, litijevim karbonatom, pa tudi pri dolgotrajnem skladiščenju (njihovi nefrotoksični presnovki so hidrotetraciklin in epihidrotetraciklin). Levomicetin kaže nefrotoksičnost manj pogosto kot tetraciklin.

Nefrotoksični antibiotiki

Večina klinikov na prvo mesto glede nefrotoksičnosti postavlja aminoglikozide - neomicin, gentamicin, kanamicin, tobramicin. Še posebej pogosto (pri približno 35% bolnikov) se pojavi nefropatija, ko se ta zdravila kombinirajo s furosemidom, cisplatinom, cefalotinom, cefaloridinom, polimiksinom, vankomicinom, pa tudi pri osebah s hiperkreatininemijo.

Od zdravil proti tuberkulozi lahko streptomicin, benemicin, rifampicin, rifadin itd. negativno vplivajo na strukturo in delovanje ledvic.

Pri boleznih ledvic se cefalosporini pogosto uporabljajo kot učinkovita in relativno manj nefrotoksična zdravila. Vendar pa obstajajo poročila o hudih zapletih (do razvoja akutne odpovedi ledvic s smrtnim izidom), ki jih povzročajo cefaloridin, cefazolin, pa tudi novi antibiotiki iz skupine kinolonov (ciprofloksacin itd.).

Patogeneza

Pri nastanku in razvoju nefropatij, ki jih povzročajo antibiotiki, pa tudi številna druga zdravila, so pomembni alergijski in toksični mehanizmi ter njihove kombinacije. Vodilno vlogo igra senzibilizacija na antigene zdravil (imunokompleksna, celična ali protitelesna poškodba ledvičnega tkiva). Toksični učinek se izvaja neposredno na ravni nefrona, zlasti njegovega tubularnega odseka, in posredno - zaradi primarnih motenj hemodinamike, mikrocirkulacije, homeostaze (diselektrolitemije), presnove in podobno.

Nekatere aminokisline, ki so del antibiotikov, lahko zavirajo procese transmetilacije v ledvicah. Negativni učinek teh zdravil je včasih posledica njihovega zatiranja sinteze nukleinskih kislin v ledvičnem parenhimu, zlasti v epiteliju proksimalnih tubulov.

Pomembna je individualna občutljivost receptorjev, preko katerih se izvajajo učinki zdravil, ob upoštevanju ritma fizioloških in biokemični procesi, vključno s procesi uničenja in popravljanja.

Morfologija

Morfološke spremembe v ledvicah so odvisne od narave patološkega procesa, ki ga povzročajo antibiotiki. Akutni intersticijski nefritis spremlja edem in celična infiltracija (eozinofili, mononuklearne celice, celice velikanke) intersticija. žariščne lezije tubulov. Elektronska mikroskopija pokaže vključke v citoplazmi mitohondrijskih razgradnih produktov. Spremembe prepustnosti celične membrane in njihova lipidna sestava sta značilna za lezije s polienskim antibiotikom. Pri nefropatiji, v nastanku katere igrajo vodilno vlogo spremembe humoralne in celične imunosti, so možne poškodbe glomerulov, od manjših do hudih, kot pri poststreptokoknem ali lupusnem GN. ARF značilna tubularna nekroza.

Pri kroničnem poteku nastanejo degenerativne spremembe v ledvičnih tubulih (predvsem proksimalnih), proliferacija vezivnotkivnih elementov, infiltracija intersticija, obilica glomerulov, vaskularna poškodba (manifestacije hemoragičnega vaskulitisa) in morfološki znaki, značilni za CRF. končne faze razvoja kronične nefropatije.

Razvrstitev.

Glavne vrste nefropatij, ki jih povzročajo antibiotiki, so akutna odpoved ledvic, intersticijski nefritis z akutnim oz. kronični potek in glomerulonefritis.

Klinični simptomi in zdravljenje lezij ledvic z antibiotiki
Klinični simptomi. Simptomi so pogosto sestavljeni iz splošnih manifestacij bolezni zaradi drog (zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, spremembe v živčnem, prebavnem, kardiovaskularnem ...