Antibiotična nefropatija, učinek antibiotikov na ledvice. Nefrotoksična zdravila

Skoraj vsak antibiotik lahko povzroči nefropatijo, zato je delitev teh zdravil na nefrotoksična, fakultativna in obligatna nefrotoksična izgubila smisel. Pogosto vključuje skupino antibiotikov iz serije penicilina stranski učinek na ledvicah v 7-8% primerov in že zelo majhen odmerek (med skarifikacijskim testom) lahko povzroči nefropatijo. Opisani so primeri poškodb ledvic zaradi zdravljenja z ampicilinom, meticilinom, fenoksimetilpenicilinom, makrolidom, eritromicinom. Tetraciklini postanejo nevarni za ledvice v kombinaciji z diuretiki, litijevim karbonatom, pa tudi pri dolgotrajnem skladiščenju (njihovi nefrotoksični presnovki so hidrotetraciklin in epihidrotetraciklin). Levomicetin kaže nefrotoksičnost manj pogosto kot tetraciklin.

Nefrotoksični antibiotiki

Večina klinikov na prvo mesto glede nefrotoksičnosti postavlja aminoglikozide - neomicin, gentamicin, kanamicin, tobramicin. Še posebej pogosto (pri približno 35% bolnikov) se pojavi nefropatija, ko se ta zdravila kombinirajo s furosemidom, cisplatinom, cefalotinom, cefaloridinom, polimiksinom, vankomicinom, pa tudi pri osebah s hiperkreatininemijo.

Od zdravil proti tuberkulozi lahko streptomicin, benemicin, rifampicin, rifadin itd. negativno vplivajo na strukturo in delovanje ledvic.

Pri boleznih ledvic se cefalosporini pogosto uporabljajo kot učinkovita in relativno manj nefrotoksična zdravila. Vendar pa obstajajo poročila o hudi zapleti(do razvoja akutne odpovedi ledvic s smrtnim izidom), ki jih povzročajo cefaloridin, cefazolin, pa tudi novi antibiotiki iz skupine kinolonov (ciprofloksacin itd.).

Patogeneza

Pri nastanku in razvoju nefropatij, ki jih povzročajo antibiotiki, pa tudi številna druga zdravila, so pomembni alergijski in toksični mehanizmi ter njihove kombinacije. Vodilno vlogo igra senzibilizacija na antigene zdravil (imunokompleksna, celična ali protitelesna poškodba ledvičnega tkiva). Toksični učinek se izvaja neposredno na ravni nefrona, zlasti njegovega tubularnega odseka, in posredno - zaradi primarnih motenj hemodinamike, mikrocirkulacije, homeostaze (diselektrolitemije), presnove in podobno.

Nekatere aminokisline, ki so del antibiotikov, lahko zavirajo procese transmetilacije v ledvicah. Negativni vpliv teh zdravilne snovi včasih je posledica njihovega zatiranja sinteze nukleinskih kislin v ledvičnem parenhimu, zlasti v epiteliju proksimalnih tubulov.

Pomembna je individualna občutljivost receptorjev, skozi katere se izvajajo učinki zdravil, ob upoštevanju ritma fizioloških in biokemičnih procesov, vključno s procesi uničenja in reparacije.

Morfologija

Morfološke spremembe v ledvicah so odvisne od narave patološkega procesa, ki ga povzročajo antibiotiki. Akutni intersticijski nefritis spremlja edem in celična infiltracija (eozinofili, mononuklearne celice, celice velikanke) intersticija. žariščna lezija tubule. Elektronska mikroskopija pokaže vključke v citoplazmi mitohondrijskih razgradnih produktov. Spremembe prepustnosti celičnih membran in njihove lipidne sestave so značilne za lezije, ki jih povzročajo polienski antibiotiki. Pri nefropatiji, v genezi katere imajo vodilno vlogo spremembe v humoralnem in celično imunost glomeruli so lahko prizadeti, od manjše do hude, kot pri poststreptokoknem ali lupusnem GN. ARF značilna tubularna nekroza.

Pri kroničnem poteku najdemo različne globine degenerativne spremembe v ledvičnih tubulih (predvsem proksimalnih), proliferacija elementov vezivnega tkiva, infiltracija intersticija, pletora glomerulov, vaskularna poškodba (manifestacije hemoragičnega vaskulitisa) in v zadnjih fazah razvoja kronične nefropatije morfološki znaki, značilni za CRF. se oblikujejo.

Razvrstitev.

Glavne vrste nefropatij, ki jih povzročajo antibiotiki, so akutna odpoved ledvic, intersticijski nefritis z akutnim oz. kronični potek in glomerulonefritis.

Klinični simptomi in zdravljenje lezij ledvic z antibiotiki
Klinični simptomi. Simptomi so pogosto sestavljeni iz splošnih manifestacij bolezni zaradi drog (zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, spremembe v živčnem, prebavnem, kardiovaskularnem ...

»» 2 / 2002

JEJ. Lukjanova
Ruska državna medicinska univerza, Moskva

Uporaba antibakterijskih zdravil je glavni vzrok bolezni za vse starostne skupine. Do okvare ledvic pride po dveh glavnih mehanizmih, predvsem neposredno in s pomočjo imunoloških mediatorjev. Pri nekaterih antibiotikih (aminoglikozidih in vankomicinu) je nefrotoksičnost, ki je reverzibilna po prenehanju jemanja zdravila, zelo pogost stranski učinek, vse do nastopa akutne ledvične odpovedi, katere incidenca trenutno narašča. Antibakterijska zdravila se zelo pogosto uporabljajo v neonatalnem obdobju, zlasti pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo.

Določanje zgodnjih neinvazivnih označevalcev ledvične okvare (urinski mikroglobulini, proteini in rastni faktorji) je zelo pomembno, dokler vrednosti tradicionalnih laboratorijskih parametrov nefrotoksičnosti odstopajo od norme le ob pomembni ledvični okvari.

Trenutno se aminoglikozidi in glikopeptidi pogosto uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji, kljub nizkemu terapevtskemu indeksu. Nefrotoksičnost lahko povzročijo (beta-laktami in sorodne spojine. Možnost nefrotoksičnosti je glede na zdravila porazdeljena takole: karbapenemi > cefalosporini > penicilini > monobaktami. Pri novorojenčkih se pogosto uporabljajo cefalosporini tretje generacije.

Nefrotoksičnost drugih razredov protibakterijskih zdravil ni obravnavana, bodisi zato, ker se novorojenčkom dajejo v izjemnih okoliščinah, kot sta kloramfenikol ali kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), ali ker niso povezana s pomembno nefrotoksičnostjo, kot so makrolidi, klindamicin, kinoloni, rifampicin in metronidazol.

Pri izbiri antibiotične terapije pri novorojenčkih je treba upoštevati naslednje parametre:

Nefrotoksičnost antibiotikov, protibakterijski spekter delovanja, farmakokinetika, učinek po aplikaciji, klinična učinkovitost, profil večjih stranskih učinkov in stroške zdravljenja.

Glavni vzroki za okvaro ledvic so izrazita nefrotoksičnost nekaterih antibakterijskih zdravil, pretežno ledvično izločanje večine antibiotikov, visok ledvični pretok krvi in visoka stopnja specializacije tubularnih celic. Antibiotiki lahko poškodujejo ledvice na dva načina. Neposredna vrsta poškodbe (najpogostejša) je odvisna od odmerka, pogosto z zahrbtnim začetkom (simptomov pogosto ni mogoče zaznati na zgodnje faze), za katerega je značilna nekroza dela celic proksimalnih tubulov ledvic. Patološke spremembe v hudih primerih ustrezajo sliki akutne tubularne nekroze, ki je značilna za poškodbe, ki nastanejo zaradi izpostavljenosti aminoglikozidom in glikopeptidom. Pri novorojenčkih opazimo to vrsto poškodbe.

Imunološko posredovana vrsta poškodbe ni odvisna od odmerka zdravila in se običajno pojavi akutno, skupaj z alergijskimi manifestacijami. Histološko je značilna prisotnost infiltratov, sestavljenih iz mononuklearnih celic, plazemskih celic in imunoglobulina IgE [3]. Lahko pride do preobčutljivostne reakcije celični mehanizmi(najpogosteje), kar povzroči akutni tubulointersticijski nefritis, ali prek humoralnih mehanizmov (manj pogosto), kar povzroči žariščni glomerulonefritis. Podobna škoda tipično za peniciline in zelo redko pri novorojenčkih. Cefalosporini lahko potencirajo tako neposredno kot imunološko posredovano škodo.

Opozoriti je treba, da se razvoj nefropatije, ki jo povzročajo zdravila, popolnoma razlikuje od razvoja idiopatske nefropatije. Dejansko se okvara ledvic običajno umiri, ko zdravilo prekinemo [I]. Vendar pa lahko okvara delovanja ledvic moti farmakokinetiko antibiotikov, zmanjša izločanje skozi ledvice in ustvari nevaren začaran krog. Možna posledica je lahko prizadetost drugih organov, kot je organ sluha, razvoj akutne odpovedi ledvic.

V tretjini primerov pri odraslih je akutna odpoved ledvic posledica jemanja antibakterijskih zdravil. Ker ni sistematičnih epidemioloških podatkov o pojavu AKI pri novorojenčkih, se je incidenca v zadnjih 10 letih povečala za 8-krat tako pri novorojenčkih kot pri otrocih vseh starosti. Vloga antibiotikov pri povzročanju nefrotoksičnosti ostaja nejasna, saj se antibiotiki dajejo novorojenčkom, ki so pogosto resno bolni, imajo hemodinamske in/ali elektrolitske motnje, ki so spremljajoči dejavniki pri pojavu ledvičnih obolenj.

Antibakterijska zdravila se pogosto uporabljajo v neonatalnem obdobju. Pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo je uporaba antibiotikov zelo pogosta, do 98,8 % novorojenčkov, in ta skupina bolnikov je lahko izjemno nagnjena k razvoju okvare ledvic. Tako je neonatalna starost lahko dejavnik tveganja za razvoj z antibiotiki povzročene nefrotoksičnosti in postaja pomembnejša, čim večja je stopnja nedonošenosti. Mnogi raziskovalci trdijo, da so poškodbe ledvic, ki jih povzroči jemanje antibakterijskih zdravil (zlasti aminoglikozidov ali glikopeptidov), manj pogoste in manj hude pri novorojenčkih kot pri odraslih.

Trenutno obstajajo tri splošno sprejete hipoteze: (1) razmerje med "ledvičnim volumnom in telesnim volumnom" je večje pri novorojenčkih; (2) novorojenčki dosežejo manjši privzem antibiotika v proksimalnih tubulih zaradi nepopolnega tubulnega zorenja; (3) nezrele ledvice so manj občutljive na toksično sredstvo. Pomembno je poudariti, da je treba odmerek pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic vedno prilagoditi, preden lahko kopičenje antibiotika povzroči povečanje ledvičnih in zunajledvičnih stranskih učinkov.

Opredelitev in ocena nefrotoksičnosti

Opredelitev nefrotoksičnosti je dobro uveljavljena za aminoglikozide in se lahko uporablja za druge antibiotike. Z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost so sprva klinično opredelili kot zvišanje serumskega kreatinina za več kot 20 % glede na izhodiščno vrednost. Kasneje je bila nefrotoksičnost podrobneje definirana: zvišanje serumskega kreatinina za >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo kreatinina<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l pri bolnikih z začetno vrednostjo kreatinina >265 mikromol/l (3 mg/dl) je bil ocenjen kot pokazatelj nefrotoksičnega učinka predpisanega zdravila.

Vendar pa so bili tradicionalni laboratorijski parametri nefrotoksičnosti, kot so serumski kreatinin, dušik sečnine in analiza urina, nenormalni samo v primeru pomembne poškodbe ledvic. Nedavno so pri novorojenčkih izolirali nov indikator cistatina C, ki je označevalec delovanja glomerulov v obdobju odsotnosti zvišanja kreatinina. Biomarkerji nefrotoksičnosti v urinu (mikroglobulini, proteini in rastni faktorji) se v neonatologiji uporabljajo za zgodnjo neinvazivno identifikacijo poškodb ledvičnih tubulov, ki nastanejo ob uporabi antibiotične terapije. Poleg tega pomagajo pri določanju stopnje poškodbe in spremljanju tranzitnega časa.

Funkcionalna poškodba tubulov. Urinarni mikroglobulini (beta 2-mikroglobulin, alfa 1-mikroglobulin in protein, ki veže retinol, so proteini z nizko molekulsko maso (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturna poškodba tubulov. Strukturne lezije se diagnosticirajo z merjenjem ravni encimov v urinu, proksimalnih (kot je protein, ki veže adenozin deaminazo) in distalnih tubularnih antigenov ter fosfolipidov (skupni in fosfatidilinozitol).

Najpomembnejša encima sta N-acetil-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prisotna v lizosomih, in alanin aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), ki jo najdemo v krtačastem robu celic tubulov. Zaradi velike molekulske mase (136.000 oziroma 240.000 D) jih glomeruli ne filtrirajo. Ob nepoškodovani glomerulni funkciji se visoka raven alanin aminopeptidaze in aktivnost N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu pojavita izključno s poškodbo ledvičnega parenhima.

Odprava odpovedi ledvic. Odpravo ledvične odpovedi izvajajo rastni faktorji, ki so polipeptidi ali proteini, ki uravnavajo glavne točke celične proliferacije preko avtokrinih in/ali parakrinih mehanizmov. Posebej pomemben je epidermalni rastni faktor (molekulska masa - 6045 D), ki ga proizvajajo celice Henlejeve zanke in distalnih tubulov. Ravni epidermalnega rastnega faktorja v urinu se zmanjšajo pri akutni ali kronični odpovedi ledvic, njihovo povečanje po poškodbi ledvic pa napoveduje raven in stopnjo okrevanja delovanja ledvic. Drugi pomembni dejavniki so insulinu podoben rastni faktor (IGF)-1 in IGF-2, transformirajoči rastni faktor (TGF)-alfa in TGF-beta ter protein Tam-Horsfall.

Aminoglikozidi

Aminoglikozidi se kljub nizkemu terapevtskemu indeksu še vedno uporabljajo. V neonatologiji je trenutno predlagana kombinacija ampicilina in aminoglikozida kot terapija prve izbire za empirično zdravljenje ob pojavu bakterijske okužbe in veliko število novorojenčkov prejema aminoglikozidno terapijo. Na primer, približno 85% vseh novorojenčkov je prejelo antibiotik netilmicin.

Približno 50% primerov akutne odpovedi ledvic, ki so se pojavile v bolnišnici med jemanjem zdravil pri bolnikih vseh starosti, je posledica uporabe aminoglikozidov. Pri 6-26 % bolnikov se je med jemanjem gentamicina pojavila akutna odpoved ledvic. V strukturi akutne odpovedi ledvic, ki se je pojavila pri jemanju antibiotikov, je 80% predstavljalo insuficienco, ki se je pojavila pri jemanju aminoglikozidov (60% pri zdravljenju z enim zdravilom in 20% pri kombinaciji s cefalosporini).

Poškodba glomerulov med zdravljenjem z aminoglikozidi se je pojavila pri 3–10 % odraslih bolnikov (in do 70 % pri bolnikih z visokim tveganjem) in pri 0–10 % novorojenčkov [1]. Tubulno poškodbo so opazili pri 50-100 % odraslih in novorojenčkov, zdravljenih z aminoglikozidi, kljub individualnemu terapevtskemu spremljanju zdravil. Ravni M-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu so se povečale do 20-krat glede na izhodiščne vrednosti pri odraslih in do 10-krat pri novorojenčkih.

Aminoglikozidi se skoraj v celoti izločijo z glomerularno filtracijo. V celicah proksimalnih tubulov aminoglikozidi interagirajo s krtačo, kar povzroči kršitev normalne reabsorpcije beljakovin v tubulih. Natančneje, aminoglikozidi se vežejo na glikoprotein 330, receptor na proksimalnih tubularnih celicah, ki posreduje celični privzem in toksičnost aminoglikozidov. Klinično je za nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi, značilno asimptomatsko zvišanje serumskega kreatinina, ki se pojavi po 5–10 dneh zdravljenja in se povrne na normalno vrednost v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja. Bolniki običajno ne kažejo oligurije, čeprav so hujše motnje lahko manj pogoste, zlasti če obstaja sočasna poškodba ledvic. Pojav beljakovin z nizko molekulsko maso in encimov v urinu je ugotovitev, ki lahko predvideva zvišanje serumskega kreatinina. Zlasti povečanje ravni beljakovin v urinu je prvi zaznavni pokazatelj razvoja ledvične odpovedi, ki jo povzroča delovanje aminoglikozidov.

V proksimalnih tubularnih celicah se aminoglikozidi kopičijo v lizosomih, kjer se vežejo na fosfolipide. Lizosomski fosfolipidi se sprostijo, ko se lizosom zlomi, mitohondrijsko dihanje je moteno, sinteza beljakovin v endoplazmatskem retikulumu je motena in natrijeva-kalijeva črpalka je zavrta. Kasnejša strukturna poškodba lahko privede do celične nekroze, ki jo lahko vidimo s svetlobo (kopičenje večplastnih membranskih struktur: mieloidna telesca) ali elektronsko mikroskopijo.

Aminoglikozidi tudi zavirajo procese popravljanja celic v primeru poškodb. Pri novorojenčkih, ki so prejemali tobramicin, so ugotovili zmanjšanje ravni epidermalnega rastnega faktorja brez terapevtskega spremljanja zdravila.

Domnevali so, da so ledvice novorojenčka nizko dovzetne za razvoj z aminoglikozidi povzročene nefrotoksičnosti. Vendar pa transplacentalni učinki gentamicina na celice proksimalnih tubulov ledvic pri podganah, ki so jim gentamicin dajali intrauterino (20 % zmanjšanje končnega števila nefronov, zapoznelo zorenje filtracijske pregrade v glomerulih in proteinurija), kažejo, da potrebna je previdnost pri predpisovanju aminoglikozidov, ki so jim izpostavljeni nezreli otroci, ledvice, zlasti v prvih dneh življenja.

Dejavniki tveganja, povezani z aminoglikozidi.

stopnja toksičnosti. Aminoglikozide lahko glede na njihovo nagnjenost k toksičnemu delovanju na glomerule razvrstimo v naslednji vrstni red: gentamicin > tobramicin > amikacin > netilmicin. Visoko ledvično tubulno toleranco za netilmicin pri odraslih so opazili tudi pri novorojenčkih, ko so stopnjo strukturne poškodbe ledvic merili z ravnmi beljakovin v urinu, ne pa tudi, ko so kot indikator uporabili urinske fosfolipide. Vendar pa ni bilo ugotovljeno, da bi bil nobeden od aminoglikozidov manj nefrotoksičen kot drugi.

Režimi odmerjanja.Čeprav se aminoglikozidi običajno dajejo dnevno v dveh ali treh odmerkih, serija podatkov kaže, da enkratno dnevno odmerjanje traja več kot visok odmerek zagotavlja koristi v smislu učinkovitosti, varnosti za telo kot celoto in posebej za ledvice. Eksperimentalno režimi aminoglikozidov (kontinuirana ali intermitentna infuzija) kljub njihovi nefrotoksičnosti vplivajo na kinetiko kopičenja aminoglikozidov. Gentamicin in netilmicin se lahko kopičita v ledvicah. Kopičenje gentamicina in netilmicina v ledvični sredici je bistveno manjše, če se odmerek zdravila daje v dolgih intervalih, najbolje enkrat na dan. Prins et al. v populacijski študiji s 1250 bolniki je pokazala, da obstaja 5-kratna razlika v nefrotoksičnosti gentamicina med režimi zdravljenja enkrat in trikrat na dan (5 % bolnikov je prejelo celoten odmerek v enem odmerku na dan in 24 % bolnikov večkrat na dan) . V drugih 12 študijah pri 1250 bolnikih, zdravljenih z različnimi aminoglikozidi, niso opazili statistično značilne razlike, čeprav se je pri jemanju zdravila enkrat na dan pojavil trend zmanjšanja nefrotoksičnosti.

Nasprotno pa se tobramicin ne kopiči v ledvicah. Kinetika kopičenja amikacina v ledvicah je mešani značaj, ki se kopičijo pri nizkih serumskih koncentracijah in se ne kopičijo pri visokih, kar potrjujejo klinične študije. Nasprotno pa pri 105 donošenih in nedonošenčkih v prvih 3 mesecih življenja, ki so prejemali gentamicin v kontinuirani ali intermitentni infuziji, ob jemanju enakega dnevnega odmerka niso ugotovili pomembnih razlik glede fermenturije (alanin aminopeptidaze in N-acetil-beta -D-glukozaminidaza). Poleg tega niso ugotovili pomembnih razlik pri izločanju alanin aminopeptidaze z urinom pri 20 donošenih dojenčkih (v prvih 3 mesecih življenja), ki so prejemali enak odmerek aminoglikozida dvakrat ali enkrat na dan.

Pri odraslih so rezultati nedavne serije metaanaliz, ki so primerjale režim odmerjanja enkrat na dan z režimom odmerjanja večkrat na dan, pokazali, da je bil prvi režim tudi učinkovit in potencialno manj toksičen od slednjega. Nasprotno pa so rezultati nedavnega pregleda režimov jemanja aminoglikozidov enkrat na dan pri odraslih pokazali, da ta režim ni učinkovitejši ali manj toksičen. Po mnenju avtorjev tega pregleda je treba pomen dajanja aminoglikozidov enkrat na dan pri zmanjševanju toksičnih učinkov teh zdravil v neonatalnem obdobju dodatno preučiti.

Visoke preostale in najvišje koncentracije. Trenutno se obravnava vprašanje možnosti zmanjšanja nefrotoksičnosti s pomočjo terapevtskega spremljanja zdravil. Pojav povečanja serumskih rezidualnih koncentracij v daljšem obdobju (dosežen pri predpisovanju režima dajanja večkrat na dan) z bolj verjetno povzroča nefrotoksičnost (in ototoksičnost) kot pojav prehodnih, visokih najvišjih koncentracij, doseženih po dajanju režima odmerjanja enkrat na dan. Čeprav se zdi, da visoke najvišje in najnižje koncentracije korelirajo s toksičnostjo, so lahko še vedno šibki napovedovalci nefrotoksičnosti pri mnogih bolnikih. Številni raziskovalci pripisujejo nefrotoksičnost visokim rezidualnim koncentracijam (izmerjenim takoj po zaužitju prejšnjega odmerka aminoglikozida).

podaljšana terapija. V študijah pri odraslih lahko incidenca nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo aminoglikozidi, znaša od 2-4 % do približno 55 % bolnikov, odvisno od trajanja zdravljenja. S podaljšanjem trajanja zdravljenja (več kot 10 dni) so opazili povečano tveganje za nefrotoksičnost.

Dejavniki tveganja, povezani s komorbidnostmi

Klinična stanja, ki jih najpogosteje opazimo pri novorojenčkih, lahko poslabšajo z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost. Neonatalna hipoksija povzroči ledvično okvaro pri 50 % novorojenčkov. Pri novorojenčkih z asfiksijo je raven beljakovine, ki veže retinol, v urinu pokazatelj, ki predvideva razvoj akutne odpovedi ledvic. Študije z beta 2-mikroglobulinom dokazujejo, da imata neonatalna anoksija in uporaba aminoglikozidov obojestranski učinek.

Sindrom dihalne stiske in mehanska ventilacija sta dobro znana Negativni vpliv na ledvicah. Ti učinki se povečajo z uporabo aminoglikozidov. Pri novorojenčkih s hiperbilirubinemijo bilirubin in njegovi fotoderivati ter uporaba aminoglikozidov povzročijo povečanje škodljivega učinka na ledvice (s poudarkom na fermenturiji). Ti škodljivi učinki so pričakovani kot posledica vpliva vsakega dejavnika posebej, verjetno z vplivom na same ciljne celice (oksidativna fosforilacija).

Po Gramu negativna sepsa je povezana z ledvično okvaro, ki jo povzročajo aminoglikozidi, zlasti v okolju hipoperfuzije ledvic, vročine in endotoksemije.

Motnje elektrolitov (hiperkalciemija ali pomanjkanje kalija in magnezija) pri novorojenčkih lahko predstavljajo dodatno tveganje za nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi. Po drugi strani pa lahko zdravljenje z aminoglikozidi pri nedonošenčkih sproži začaran krog, ki izzove povečano izločanje natrija in magnezija.

Še vedno ni jasno, ali osnovna ledvična odpoved dejansko povzroča nagnjenost k nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo aminoglikozidi, ali jo preprosto olajša prepoznati. Zgornja hipoteza ni bila potrjena.

Farmakološki dejavniki tveganja

O nefrotoksičnosti, ki je posledica kombinirane uporabe aminoglikozidov in cefalosporinov, so v literaturi veliko poročali, vendar dokončnega zaključka ni bilo.

Uporaba indometacina bi lahko povečala z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost na dva načina: (1) s povečanjem najvišje in najnižje koncentracije aminoglikozidov, (2) z zaviranjem sinteze prostaglandinov E2 v urinu in (3) z zaviranjem vazodilatacijske snovi, ki običajno nastaja med razvoj z aminoglikozidi povzročene nefrotoksičnosti. Pri podganah, zdravljenih z aminoglikozidi, je bila raven M-acetil-beta-D-glukoza deaminaze v urinu obratno sorazmerna z ravnijo PGE 2 v urinu.

Furosemid, najpogosteje uporabljen diuretik v neonatalnem obdobju, poslabša nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi, zlasti v primerih zmanjšanja BCC. Drugi nefrotoksini so amfotericin in radiokontrastna sredstva. Med zdravljenjem z aminoglikozidi se je treba izogibati obema skupinama.

Pri razpravi o tem vprašanju je treba najprej razmisliti o razlogih za uporabo aminoglikozidov. Na primer, nizek nefrotoksični potencial cefalosporinov tretje generacije in aztreonama je pomemben argument za širšo uporabo teh zdravil kot na primer aminoglikozidov pri večini otrok z resnimi okužbami. Zlasti se je treba izogibati uporabi aminoglikozidov pri bolnikih s potencialnim tveganjem za razvoj dejavnikov, kot so hipovolemija, zmanjšana perfuzija ledvic, okvarjeno delovanje ledvic. S praktičnega vidika je v primeru visokega izločanja N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze pred zdravljenjem z urinom (več kot 99°: >2 E/dan v prvih 2 tednih življenja) alternativno antibiotično zdravljenje morda bo potrebno empirično zdravljenje okužbe. Podobno izrazito povečanje N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze med zdravljenjem nakazuje, da je treba zdravljenje z aminoglikozidi nadaljevati previdno.

Če se odločimo za zdravljenje z aminoglikozidi, je treba uporabiti manj nefrotoksične snovi (netilmicin, amikacin).

V vsakem primeru mora biti empirični začetni odmerek: 2,5 mg/kg vsakih 12 ur za gentamicin, tobramicin in netilmicin pri starosti 1 tedna, nato vsakih 8 ur ali vsakih 18 ur za dojenčke z zelo nizko porodno težo ves prvi mesec. življenja in 7,5 mg/kg vsakih 12 ur pri uporabi amikadina pri 1 tednu življenja (ali pri zelo nizki porodni teži), nato pa 7,5 do 10 mg/kg vsakih 8 do 12 ur po tem.

Potrebno je izvajati terapevtsko spremljanje zdravila: najvišje in rezidualne koncentracije je treba izmeriti po dajanju 5. odmerka aminoglikozida, če se zdravilo uporablja dvakrat na dan.

Vsak drugi dan zdravljenja je obvezno določanje plazemskega kreatinina in elektrolitov ter elektrolitske motnje je treba popraviti. Če se kreatinin v plazmi dvigne na >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), je treba zdravljenje z aminoglikozidi prekiniti, tudi če je koncentracija subtoksična in ni nobenega drugega vira ledvične okvare. Če je dosežena toksična rezidualna koncentracija, je potrebno prilagoditi odmerek in/ali interval odmerjanja.

Glikopeptidi

Trenutno je uporaba glikopeptidov, predvsem vankomicina, pri novorojenčkih zelo razširjena. Pravzaprav je vankomicin trenutno antibiotik izbire za zdravljenje hude okužbe s staphom. Poleg tega se lahko kombinacija vankomicina in ceftazidima priporoča za empirično zdravljenje pozne neonatalne sepse, zlasti na oddelkih. intenzivna nega za novorojenčke, kjer obstaja pomembna odpornost koagulaza-negativnih stafilokokov na meticilin. V nekaterih enotah za intenzivno nego novorojenčkov lahko odpornost na meticilin doseže tudi 70 %. Vendar pa uporabo vankomicina zelo pogosto spremlja pojav anafilaktoidnih reakcij in toksičnih učinkov na organ sluha in ledvice. Uporaba teikoplanina pomeni prednosti v režimu zdravljenja in je povezana z manj neželenimi učinki.

vankomicin. Trenutno ni popolnega razumevanja mehanizma nefrotoksičnosti vankomicina. Kljub temu, velika številka eksperimentalne in klinične študije so izpostavile nekatere vidike tega problema:

Kopičenje vankomicina v lizosomih proksimalnih tubularnih celic ni podobno kopičenju aminoglikozidov;

Aminoglikozidi so povezani z večjo nefrotoksičnostjo kot glikopeptidi. Ugotovljeno je bilo, da je tobramicin bistveno bolj toksičen kot vankomicin, kombinacija obeh zdravil pa je bila veliko bolj toksična kot posamezno zdravilo. Enake rezultate smo dobili za vankomicin in gentamicin;

Toksičnost, ki se pojavi nekaj časa po dajanju vankomicina, se ocenjuje s stanjem čopiča in lizosomskih encimov. Poleg tega so jutranji odmerki zdravila povezani z manj neželenimi učinki kot večerni;

S farmakodinamičnega vidika je nefrotoksičnost vankomicina povezana s kombiniranim učinkom velike površine pod krivuljo koncentracija-čas in trajanjem terapije;

V večini primerov je nefrotoksičnost, povezana z vankomicinom, reverzibilna tudi po velikih odmerkih zdravila;

Glavni mehanizem nefrotoksičnosti vankomicina vključuje dva različna procesa: (1) od energije odvisen tubularni transport glikopeptidov iz krvi v tubulne celice preko bazolateralne (bazalne) membrane, kot se zgodi pri nasičenju nekaterih aminoglikozidov s tem transportom, ki se zgodi pri določena koncentracija; (2) tubulna reabsorpcija, čeprav je ta mehanizem verjetno vključen. Vendar se zdi, da ni tako močno povezan s pojavom nefrotoksičnosti.

Rezultati objavljenih kliničnih študij o nefrotoksičnosti vankomicina so nasprotujoči si. Dejansko se rezultati teh študij precej razlikujejo glede na naslednje dejavnike: obdobje opazovanja, zdravljeno populacijo, uporabljeni režim odmerjanja, trajanje terapije, določanje nefrotoksičnosti, občutljivost metod, uporabljenih za ugotavljanje poškodbe ledvic, vrsto zdravljene okužbe in prisotnost sočasnih bolezni in / ali zdravil.

Nefrotoksičnost pri zdravljenju z vankomicinom je ocenjena kot zmerna in se pojavi pri manj kot 5 % bolnikov v vseh starostnih skupinah; vendar pa nekatere študije kažejo na večjo pogostnost pri sočasni uporabi z aminoglikozidi. Bolj ko je zdravilo prečiščeno, manj pogosti so neželeni učinki. Incidenca glomerulne toksičnosti pri 460 odraslih bolnikih, zdravljenih z vankomicinom kot samostojnim zdravljenjem, je bila 8,2 %. Nasprotno, vrednosti glavnih biomarkerjev v urinu so ostale stabilne pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali vankomicin 3 dni.

Čeprav je tema sporna, so ledvice novorojenčkov na splošno manj občutljive na toksičnost vankomicina kot ledvice odraslih, kar dokazuje veliko število eksperimentalnih opazovanj. Nezrelost proksimalnih tubularnih celic je lahko razlog za manjši privzem vankomicina v primerjavi z drugimi pediatričnimi starostmi. Pri otrocih, zdravljenih samo z vankomicinom, je bila pojavnost nefrotoksičnosti 11 %. V drugi študiji je bilo ugotovljeno, da so novorojenčki in majhni otroci, zdravljeni z vankomicinom, dobro prenašali brez nepravilnosti pri testih delovanja ledvic. Vendar je treba pri novorojenčkih, ki prejemajo vankomicin, meriti koncentracijo BUN in serumskega kreatinina 2- ali 3-krat na teden ali tedensko.

Dejavniki tveganja, povezani z vankomicinom.Še vedno obstajajo polemike o potrebi po terapevtskem spremljanju vankomicina. Medtem ko je farmakokinetika vankomicina pri novorojenčkih zelo različna, je zelo priporočljivo terapevtsko spremljanje zdravila, da se vzdržujejo ustrezne koncentracije in da se preprečijo neželeni učinki. Situacija ostaja nejasna, ker razne študiječas vzorčenja po infundiranju se giblje od 15 minut do 3 ur ali več. Plazemske koncentracije je treba izmeriti 30 minut pred in 30 minut po infuziji, zlasti po tretjem odmerku vankomicina. Prav tako ni soglasja o tem, kako pogosto je treba takšne definicije ponavljati: odvisno je od razpoložljivosti različni dejavniki tveganje.

Visoke preostale vrednosti. Preostale koncentracije vankomicina, večje od 10 mg/l, so povezane s 7,9-kratnim povečanjem tveganja za nefrotoksičnost. Poleg tega lahko visoke rezidualne koncentracije zdravila kažejo na nenormalen farmakodinamični profil s povečanim tveganjem za nefrotoksičnost in ototoksičnost. Če terapevtsko spremljanje zdravila ni izvedljivo, je treba predlagani odmerek izračunati pri 1 tednu starosti na podlagi gestacijske starosti in delovanja ledvic po 1 tednu starosti. Tabela podaja smernice za odmerjanje vankomicina.

78 % bolnikov, zdravljenih v skladu s temi smernicami, je imelo optimalne ter najvišje in rezidualne koncentracije vankomicina. Ledvice dobro prenašajo tudi jemanje zdravila v obliki kontinuirane infuzije.

Visoke preostale koncentracije. Ni potrjenih dokazov, da so prehodne visoke rezidualne koncentracije (>40 mg/l) povezane s pojavom toksičnosti. Zato nekateri avtorji menijo, da lahko s stalnim spremljanjem zdravila zagotovimo, da so na voljo vse potrebne informacije.

podaljšana terapija. Bolniki, ki so prejemali zdravljenje več kot 3 tedne in so zato prejeli velik skupni odmerek, so bili bolj izpostavljeni tveganju za razvoj nefrotoksičnosti. V neonatalnem obdobju se zdravljenje zelo redko podaljša za več kot 2 tedna.

Tabela

Odmerjanje vankomicina pri novorojenčkih

Dejavniki tveganja, povezani s komorbidnostjo, Visok izhodiščni serumski kreatinin in prisotnost bolezni jeter, nevtropenije in peritonitisa veljajo za pomembne dejavnike tveganja za razvoj nefrotoksičnosti.

Farmakološki dejavniki tveganja. Pri kombiniranju vankomicina z drugimi nefrotoksičnimi zdravili, kot so aminoglikozidi, amfotericin ali furosemid, je lahko tveganje za nefrotoksičnost zelo veliko, z incidenco do 43 %. Kombinacija aminoglikozida z vankomicinom naj bi povečala tveganje za nefrotoksičnost za faktor 7; pri pediatričnih bolnikih je bila incidenca nefrotoksičnosti 22 %. Nasprotno pa je natančno terapevtsko spremljanje tako glikopeptida kot aminoglikozida zmanjšalo nefrotoksičnost pri 60 otrocih in 30 novorojenčkih. Poleg tega ni bilo ugotovljeno, da bi vankomicin okrepil z amikacinom povzročeno tubularno nefrotoksičnost pri otrocih z levkemijo, vročino in nevtropenijo. Vendar pa je treba kombinacijo aminoglikozida in vankomicina uporabljati previdno v alternativnih kombinacijah, kjer terapevtsko spremljanje obeh zdravil ni izvedljivo, in pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo.

Uporaba indometacina v kombinaciji z vankomicinom je bila povezana z dvakratnim podaljšanjem razpolovne dobe glikopeptida. Podobne rezultate so opisali pri bolnikih, zdravljenih z vankomicinom in ekstrakorporalno membransko oksigenacijo.

Teikoplanin. V metaanalizi 11 primerjalnih študij pri odraslih je bila skupna incidenca neželenih učinkov znatno nižja pri bolnikih, ki so prejemali teikoplanin namesto vankomicina (14 v primerjavi z 22 %). Poleg tega je bila nefrotoksičnost teikoplanina manj pogosta (4,8 %) pri dajanju v kombinaciji s katerim koli aminoglikozidom kot pri kombinaciji vankomicina z aminoglikozidom (10,7 %).

V veliki populacijski študiji, ki je vključevala 3377 hospitaliziranih odraslih, zdravljenih s teikoplaninom, je pojavnost nefrotoksičnosti (v ta primer določeno z začasnim zvišanjem serumskega kreatinina) je bil 0,6 %. Pri pediatričnih bolnikih je bila incidenca nefrotoksičnosti podobna ali manjša.

Avtor: ta težava pri novorojenčkih so bili objavljeni rezultati in pregledi 7 študij in pri nobenem od 187 udeležencev študije, ki so prejemali teikoplanin, ni prišlo do prehodnega povečanja serumskega kreatinina. Udeleženci študije so prejeli odmerek 8-10 mg/kg po obremenitvenem režimu 15-20 mg/kg/dan. V isti skupini bolnikov sta dve študiji primerjali incidenco nefrotoksičnosti med vankomicinom in teikoplaninom. V prvi študiji, ki je vključevala 63 nevtropeničnih otrok, niso opazili zvišanja serumskega kreatinina pri 11,4 % bolnikov, zdravljenih z vankomicinom, oziroma 3,6 % bolnikov, zdravljenih s teikoplaninom. V drugi študiji, ki je vključevala 36 dojenčkov z zelo nizko porodno težo (21 jih je prejemalo teikoplanin, 15 vankomicin), je bila opisana značilna razlika med srednjimi vrednostmi kreatinina v serumu v skupinah s teikoplaninom in vankomicinom (60,5 oziroma 84,4 cmol/l); vendar sta bili obe vrednosti v mejah normale.

Dobra splošna in ledvična varnost je bila dokazana za teikoplanin pri nedonošenčkih s pozno stafilokokno sepso in kadar je bilo zdravilo uporabljeno profilaktično pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo. Izkazalo se je, da ledvice teikoplanin dobro prenašajo, tudi če je pri novorojenčkih presežen odmerek; vrednosti serumskega kreatinina, cistatina C, sečninskega dušika in biomarkerjev v urinu so ostale konstantno v mejah normale.

Cefalosporini

Cefalosporini in drugi antibiotiki tretje generacije se zelo pogosto uporabljajo pri nujno oskrbo v neonatologiji. Nizka nefrotoksičnost je glavni argument za njihovo pogostejšo uporabo namesto aminoglikozidov pri otrocih s hudimi nalezljivimi boleznimi. Kombinacija ampicilin + cefotaksim se uporablja kot nadomestek za ampicilin + gentamicin kot terapija izbora pri neonatalni sepsi in meningitisu, zlasti kadar terapevtsko spremljanje zdravila ni mogoče.

Nefrotoksičnost cefalosporinov, ki je bila obsežno raziskana, je odvisna predvsem od dveh dejavnikov:

1) intrakortikalna koncentracija zdravila in

2) notranja reaktivacija zdravila.

intrakortikalna koncentracija. Pomen transporta organskih kislin je absolutno potrjen. Pravzaprav je nefrotoksičnost, ki jo povzročajo cefalosporini (predvsem (3-laktami)) omejena na komponente, ki se prenašajo izven tega sistema. Poleg tega je preprečevanje nefrotoksičnosti mogoče z zaviranjem ali zatiranjem tega transporta. Navsezadnje povečanje znotrajceličnega privzema cefalosporinov poveča toksičnost.

notranja reaktivnost. Intrinzična reaktivnost cefalosporinov je razdeljena na tri stopnje glede na njihovo potencialno negativno interakcijo s celičnimi tarčami: peroksidacija lipidov, acetilacija in inaktivacija celičnih proteinov ter kompetitivno zaviranje mitohondrijske respiracije. Igra peroksidacija lipidov glavna vloga v patogenezi poškodb, ki jih povzroča cefaloridin. Konkurenčna inhibicija mitohondrijskega dihanja je lahko pogosta patološka pot pri širjenju poškodb v primeru kombiniranega zdravljenja z aminoglikozidi in cefalosporini. Cefaloridin in cefaloglicin v terapevtskih odmerkih sta edina cefalosporina, ki lahko povzročita poškodbe otrokovega telesa na stopnji uničenja mitohondrijev.

Glede na padajočo stopnjo nefrotoksičnosti za cefalosporine je porazdelitev naslednja: cefaloglicin > cefaloridin > cefaklor > cefazolin > cefalotin > cefaleksin > ceftazidim. Cefaleksin in ceftazidim sta povezana z zelo majhno nefrotoksičnostjo v primerjavi z drugimi učinkovinami. Ceftazidim velja za minimalno toksičnega v razvoju poškodbe ledvic kadar se uporablja v razumnem časovnem okviru.

Cefalosporini tretje generacije. Prisotnost usmerjene nefrološke toksičnosti (odvisno od izrazitega zvišanja ravni kreatinina v krvi), povezane z uporabo cefalosporinov tretje generacije, so opazili pri manj kot 2 % opazovanih bolnikov, z izjemo cefaperazona, pri katerem je bila ta številka 5 %.

Pri merjenju ravni kreatinina v krvi lahko cefalosporini spremenijo potek Jaffejeve reakcije, ki se običajno uporablja v laboratorijske raziskave ravni kreatinina v krvi in urinu.

Cefalotaksim. Redko je, da cefalotaksim povzroči znatno poškodbo ledvic. Ne kaže povečanja ravni encimov alanin-aminopeptidaze in N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu, ki ga običajno povzročijo aminoglikozidi in furosemid.

Podobne rezultate najdemo pri ravneh urinskih encimov pri bolnikih s hudimi okužbami ali pri bolnikih, ki so podvrženi kompleksu kirurški posegi. Cefalotaksim se aktivno uporablja v pediatriji, dobro ga prenašajo novorojenčki, tudi če je predpisan z netilmicinom.

Druga zanimiva značilnost cefalotaksima je nizka vsebnost natrija (približno 20 oziroma 25 % natrija v cefazidimu in ceftriaksonu), kar je optimalno za bolnike s hipernatremijo in/ali visoko vsebnostjo tekočine.

Ceftriakson. Ledvična toleranca na ceftriakson je bila ugotovljena tako pri vseh otrocih (spremembo ravni kreatinina v krvi so opazili le pri 3 od 4743 bolnikov, zdravljenih s ceftriaksonom) kot pri novorojenčkih, tudi v kombinaciji z gentamicinom. Ceftriakson je privlačen, ker se daje enkrat na dan. Poleg tega se lahko daje novorojenčkom, zlasti v prvem tednu življenja in/ali novorojenčkom z nizko porodno težo, iz dveh razlogov:

s sproščanjem bilirubina in albumina z drisko, opaženo pri 24-40% zdravljenih otrok. Ne smemo pozabiti, da je vsebnost natrija v pripravku 3,2 mmol. Neonatalni odmerek imipenema je 20 mg/kg vsakih 12 ur.

Dokazano je, da ima meropenem manjši potencial za epileptogeno aktivnost in nefrotoksičnost v vseh starostih. Vendar ti podatki zahtevajo dodatno potrditev.

monobaktami

Aztreonam je prvi v razredu monobaktamov. Za to zdravilo pri odraslih (2388 bolnikov) ali otrocih (665 bolnikov) ni bilo dokazov o nefrotoksičnosti. Na podlagi rezultatov 5 mednarodnih študij pri 283 zdravljenih novorojenčkih je le v dveh primerih prišlo do zvišanja vrednosti serumskega kreatinina (0,7 %), vrednosti fermenturije pa so ostale v mejah normale tudi pri otrocih z nizko porodno težo. Tako je aztreonam razumna alternativa zdravljenju z aminoglikozidi pri novorojenčkih z gramnegativno okužbo, da bi se izognili nefro- in ototoksičnosti ali kadar terapevtsko spremljanje aminoglikozidov ni mogoče. Pri 1 tednu življenja je najprimernejši naslednji režim: 30 mg/kg vsakih 12 ur, nato enak odmerek vsakih 8 ur.

zaključki

Protibakterijska zdravila so glavni vzrok ledvične bolezni, ki jo povzročajo zdravila, v vseh starostnih skupinah. Nastanek poškodb poteka preko dveh mehanizmov, in sicer toksične in imunološke poškodbe. Pri neonatalni nefrotoksičnosti se upošteva predvsem toksična škoda. Na splošno je nefrotoksičnost po prekinitvi zdravljenja reverzibilna. Lahko pa pride do akutne ledvične odpovedi, povečuje pa se tudi vloga zdravil pri nastanku ledvične okvare, zlasti pri novorojenčkih, ki so na oddelku za intenzivno nego. Preprečevanje poškodb bo zmanjšalo umrljivost ter zmanjšalo dolžino in stroške bivanja v bolnišnici.
Pri novorojenčkih, zlasti pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo, je lahko občutljivost na antibiotike zelo razširjena. Aminoglikozidi (v kombinaciji z ampicilinom) in vankomicin (v kombinaciji s ceftazidimom) se pogosto predlagajo kot empirično zdravljenje zgodnjih in poznih neonatalnih okužb.
Aminoglikozidi so najbolj nefrotoksični antibiotiki in vankomicin je lahko povezan s pomembno toksičnostjo za ledvice. Zgoraj navedeno delno velja za bolnike z visokim tveganjem. Drugi antibiotiki, kot so penicilini, cefalosporini in monobaktami, so manj nefrotoksični.

Načini za preprečevanje pojava nefrotoksičnosti so naslednji.

Zmanjšanje uporabe dokazanih nefrotoksinov. Cefalosporine tretje generacije (kot je cefotaksim) ali monobaktame (kot je aztreonam) je mogoče uporabiti namesto aminoglikozidov za empirično zdravljenje zgodnjih okužb pri bolnikih z visokim tveganjem ali kadar terapevtsko spremljanje aminoglikozidov ni mogoče. V teh okoliščinah je lahko teikoplanin alternativa vankomicinu pri zdravljenju okužb s poznim nastopom.
Minimiziranje nefrotoksičnega potenciala antibiotikov je mogoče doseči s pravilnim dajanjem zdravila: in sicer z izvajanjem terapevtskega nadzora zdravila in vzdrževanjem rezidualnih koncentracij v normalnem območju, izogibanjem predolgemu zdravljenju in, če je mogoče, sočasnim predpisovanjem nefrotoksinov.
Zgodnje odkrivanje nefrotoksičnosti, zlasti akutne ledvične odpovedi, ki ji sledi hitra ukinitev škodljivega sredstva. Povečano izločanje beljakovin z nizko molekulsko maso in encimov z urinom je lahko pred zvišanjem ravni kreatinina v serumu. Zlasti hitro in izrazito povečanje (>99° percentila) N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu lahko nakazuje potrebo po ponovni oceni ali celo prekinitvi zdravljenja.

Tako je glede na izjemno razširjeno uporabo antibiotikov v neonatologiji in številne potencialne nefrotoksične dejavnike pri novorojenčkih poznavanje točk, obravnavanih v tem članku, še posebej pomembno za preprečevanje iatrogenih učinkov.

Povzetek

Antibakterijska zdravila so pogost vzrok za nefrotoksičnost zaradi zdravil. Najbolj nefrotoksični antibiotiki so aminoglikozidi in vankomicin. Preostala antibakterijska zdravila, kot so b-laktami, so manj toksična za ledvice. Obstaja več načinov za premagovanje nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo zdravila:

1. Zmanjšanje uporabe zdravil z zanesljivo dokazanimi nafrotoksičnimi lastnostmi.

2. Racionalna uporaba antibakterijskih zdravil bi lahko zmanjšala potencialno okvaro ledvic.

3. Razkritje nefrotoksičnosti v zgodnjih fazah zdravljenja, zlasti akutne ledvične insuficience, omogoča prekinitev dejanske sheme zdravljenja.

LITERATURA

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatije, ki jih povzročajo zdravila. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. et al. Aminoglikozidi, dejavniki tveganja in neonatalna ledvica. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Nefropatija, povezana z antibiotiki. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S. et al. Glikopeptidi in neonatalna ledvica. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L. Z aminoglikozidi povzročena nefrotoksičnost pri novorojenčku. V: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, uredniki. Neonatalna nefrologija v teku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. et al. Epidemiologija akutne odpovedi ledvic v neonatalnem obdobju. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ. Klinične posledice nezrelosti ledvic pri majhnih nedonošenčkih. V: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, uredniki. Neonatalna nefrologija v teku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Umrljivost zaradi bolezni ledvic pri italijanskem prebivalstvu, starem od 20 let, v obdobju 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Droge, ledvice, razvoj. U.P. 1998; 14:463-73.
10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. et al. Ocena ravni cistatina C v serumu pri zdravih nosečnicah in pri njihovih novorojenčkih Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. et al. Serumski cistatin C pri zdravih donošenih novorojenčkih: predhodne referenčne vrednosti za obetaven endogeni marker hitrosti glomerularne filtracije. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
Fanos V., Padovani E.M. Pomen vrednotenja urinskih encimov in mikroglobulinov v neonatalnem obdobju UP 1995; 6:775-83.
Weber M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulin (protein HC): značilnosti obetavnega indikatorja proksimalne tubularne disfunkcije. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
Neonatalna tubularna proteinurija: normalne vrednosti mikroglobulina alfa-1 v urinu. IJP 1992; 3(18):323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Urinarni alfa 1 mikroglobulin kot indeks proksimalne tubularne funkcije v zgodnjem otroštvu. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Ocena izločanja beljakovin, ki vežejo retinol, pri normalnih otrocih. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. et al. Vsebnost encimov in tubularnih beljakovin v amnijski tekočini. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Beljakovine z nizko molekulsko maso in urinski encimi v amnijski tekočini zdrave nosečnice v progresivni fazi nosečnosti. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilnost mikroglobulina alfa-1, mikroglobulina beta-2 in beljakovine, ki veže retinol, v urinu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Izločanje proteina, ki veže adenozin desaminazo, z urinom pri novorojenčkih zdravimo s tobramicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
Cena G. Vloga NAG (N-acetil-Beta-D-glukozaminidaze) pri diagnozi bolezni ledvic, vključno s spremljanjem nefrotoksičnosti. Clin Nephrol 1992; 36(1 dodatek):14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Ledvična toleranca vankomicina: posodobitev uporabe glikopeptidov pri zdravljenju gram-pozitivnih okužb. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Ravni epidermalnega rastnega faktorja v urinu pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinična farmakologija protibakterijskih učinkovin. V: Remington JS, Klein JO, urednika. Nalezljive bolezni ploda, novorojenčkov in dojenčkov. Filadelfija: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. N-acetil-b-D-glukozaminidaza (NAG) in izločanje mikroglobulina alfa 1 v urinu kot indeks ledvične tubularne disfunkcije pri novorojenčku. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Pregled antibiotičnih terapij v pediatričnih intenzivnih enotah. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P. Dajanje aminoglikozidov v enkratnem dnevnem odmerku: izboljšanje trenutne prakse ali ponovitev prejšnjih napak? Droge 1996; 52 (D): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C. et al. Dokazi, da epitelijski glikoprotein 330/megalin posreduje pri privzemu polibazičnih zdravil. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
Hock R., Anderson R.J. Preprečevanje z zdravili povzročene nefrotoksičnosti v enoti intenzivne nege. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Transplacentalni učinki gentamicina na endocitozo v proksimalnih tubularnih celicah ledvic podgan. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Izločanje fosfolipidov v urinu pri novorojenčkih, zdravljenih z amikacinom. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Enkrat v primerjavi z gentamicinom trikrat na dan pri bolnikih z resno okužbo. Lancet 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurija pri novorojenčkih, ki prejemajo kontinuirano intravensko infuzijo gentamicina. APMIS 1992; 100:119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies B. et al. Farmakokinetika in antibakterijsko delovanje dnevnega gentamicina. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
Sprintage J.E. Toksične nefropatije. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
Deamer R., številčnica L. Razvoj terapije z aminoglikozidi: enkratni dnevni odmerek. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D. Odmerjanje aminoglikozidov enkrat na dan pri imunokompetentnih odraslih: meta-analiza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al. Ali lahko farmakokinetično odmerjanje zmanjša nefrotoksičnost, povezano z zdravljenjem z aminoglikozidi? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al. Napoved akutne ledvične odpovedi poporodne asfiksije. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
Zager R.A. Endotoksemija, hipoperfuzija ledvic in zvišana telesna temperatura: interaktivni dejavniki tveganja za akutno ledvično odpoved, povezano z aminoglikozidi in sepso. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Delovanje ledvic pri nedonošenčkih med zdravljenjem z aminoglikozidi. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
Suzuki T., Togari H. Vpliv hipoksije na proizvodnjo ledvičnih prostaglandinov E2 pri novorojenčkih ljudi in podgan. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein in diuretiki. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D. et al. Antibiotska nefropatija pri novorojenčku. Zdravnik pediater 1997; 12(b): 5-14.
Aujard Y. Neonatalne okužbe – poseben primer? Res Clean Forums 1997; 19: 67-77.
Odio S. Sepsa pri otrocih – terapevtski pristop. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvold K.A., Gentry CA, Plank G.S., et al. Bayesovo napovedovanje serumskih koncentracij vankomicina pri novorojenčkih in dojenčkih. The Drug Monit 1995; 17:239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolacija Staphylococcus epidermidis in odpornost na antibiotike v enoti za intenzivno nego novorojenčkov. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. Pregled tikoplanina pri zdravljenju resnih neonatalnih okužb. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Farmakokinetični režimi in režimi dajanja vankomicina pri novorojenčkih, dojenčkih in otrocih. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
Boussemart T., Cardona J., Berthier M. et al. Srčni zastoj, povezan z vankomicinom pri novorojenčku. Arch Dis Child 1995; 73 (dodatek F): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Podcelična lokalizacija tobramicina in vankomicina, danega samostojno in v kombinaciji v proksimalnih tubularnih celicah, določeno z označevanjem z imunskim zlatom. Antimikrobna sredstva Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Krononefrotoksičnost kombinacije vankomicina in gentamicina pri podganah. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glikopeptidi in nefrotoksičnost Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
Philips G. Golledge C. Vankomicin in teikoplanin: nekaj starega, nekaj novega. Med J Aust 1992; 156:53-7.
Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Koncentracije vankomicina v serumu: reapprisa; njihove klinične vrednosti. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoksičnost vankomicina, samega in z aminoglikozidom. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. et al. Kontinuirana infuzija vankomicina pri novorojenčkih. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
Saunders N.J. Zakaj spremljati najvišje koncentracije vankomicina? Lancet 1995; 345:645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Farmakokinetika vankomicina pri novorojenčkih in dojenčkih: retrospektivna ocena. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
les mj. Primerjalna učinkovitost in varnost teikoplanina in vankomicina. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
Proti T. Teikoplanin/vankomicin: primerjalne študije pri nevtropeničnih bolnikih Can J Infect 1995; 6:309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurija pri dojenčkih z zelo nizko porodno težo med profilakso okužbe s teikoplaninom in vankomicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al. Uporaba teikoplanina pri nedonošenčkih s stafilokokno neonatalno sepso s poznim nastopom. Biol Neonate 1998; 75 (D): 287-95.
MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmakologija teikoplanina v profilaksi za koagulazno negativno stafilokokno sepso dojenčkov z zelo nizko porodno težo. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. ledvična; toleranco za teikoplanin v primeru prevelikega odmerjanja pri novorojenčku. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
Fekkety F.R. Varnost parenteralnih cefalosporinov tretje generacije. Am J Med 1990; 14:616-52.
Cunha B.A. Cepohalosporini tretje generacije: pregled. Clin Ther 1992; 14:616-52.
Tipe V.M. Ledvični tubularni transport in nefrotoksičnost beta-laktamskega antibiotika: razmerje med strukturo in aktivnostjo. Rudar elektrolit Metab 1994; 20:221-31.
Tipe V.M. Nefrotoksičnost bet-laktamskih antibiotikov: mehanizem in strategije za preprečevanje. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
Kaloyanides G.J. Z antibiotiki povezana nefrotoksičnost. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 dodatki): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Ledvični in elektrolitski zapleti, povezani z antibiotično terapijo. Am Fam Physician 1996; 53 ; (1 dodatek): 227S-32S.
Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidim in cefotaksim: zdravnikova izbira. Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Ceftriakson enkrat na dan za dokončanje zdravljenja nezapletene streptokokne okužbe skupine B pri novorojenčku / Clin Pediatr 1992 maj, 274-8.
Dajani A.S. Cefotaksim – varnost, spekter in prihodnji obeti. Res Clin forumi 1997; 19: 57-64.
Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidim pri pogostih pediatričnih okužbah: izkušnje na 262 primerih Clin Ther 1991; 13:327-32.
Fanos V. Cefalosporini in neonatalna ledvica. Zbornik 8. mednarodne delavnice o neonatalni nefrologiji Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, uredniki. 14. aprila 1998; Rim. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edwards M.S. Protimikrobna terapija v nosečnosti in novorojenčkih. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
Fried T. Akutni intersticijski nefritis: zakaj odpovedujejo ledvice? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
Kuigh M. Neželeni učinki zdravila pri novorojenčkih. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
Arrietta A. Uporaba meropenema pri zdravljenju resnih okužb pri otrocih: pregled trenutne literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Dodatek 2: 207S-12S.
Bradley J.S. Meropenem: nov betalaktamski antibiotik izjemno širokega spektra za resne okužbe v pediatriji. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: pregled kliničnih izkušenj in potencialne uporabe v pediatriji. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
Bosso J.A., Black P.G. Uporaba aztreonama pri pediatričnih bolnikih: pregled. Farmakoterapija 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmakokinetika in ledvična toleranca aztreonama pri nedonošenčkih. Antimikrobna sredstva Chemother 1991; 35:1726-8.

POGLAVJE 7.7. NEFROTOKSIČNOST

Nefrotoksičnost je lastnost kemikalij, ki delujejo na telo na nemehanski način in povzročajo strukturne in funkcionalne motnje ledvic. Nefrotoksičnost se lahko kaže kot posledica neposredne interakcije kemikalij (ali njihovih metabolitov) z ledvičnim parenhimom in posrednega delovanja, predvsem s spremembami hemodinamike, kislinsko-bazičnega ravnovesja notranjega okolja, množične tvorbe produktov v telesu. toksično uničenje celičnih elementov, ki se izločajo skozi ledvice (hemoliza, rabdomioliza).

V strogem smislu nefrotoksični Imenovati je mogoče samo tiste snovi, ki neposredno delujejo na ledvice, za katere je prag občutljivosti organa bistveno nižji kot pri drugih organih in sistemih. Vendar se v praksi nefrotoksične snovi pogosto imenujejo katera koli snov, ki je nefrotoksična.

V tabeli 1 je seznam strupenih snovi z relativno visoko neposredno nefrotoksično aktivnostjo. Seznam znanih snovi, ki imajo posreden toksični učinek na ledvice, je veliko širši in obsega več kot 300 postavk.

Tabela 1. Snovi, ki povzročajo akutne in kronične oblike okvare ledvic

Kovine Tehnične tekočine Razno arzen

bizmut kadmij baker

Krom ogljikov tetraklorid

Dikloroetan

trikloretilen

kloroform

etilen glikol

dietilen glikol

epiklorohidrin

Etilen glikol etri

Heksakloro-1,3-butadien

dikloroacetilen

ogljikov disulfid

Dioksan Paraquat

Mikotoksini (vključno s toksini ponirkov)

Kantaridin

Penicilin

Derivati acetilsalicilne kisline

Cefaloridin

Puromicin

Aminonukleozid

Zaradi zdravljenja z zdravili, naključnega ali namernega zastrupitve, dela ali bivanja v onesnaženem okolju je pomemben del prebivalstva nenehno izpostavljen potencialnim nefrotoksičnim snovem. Trenutno ni mogoče količinsko opredeliti prispevka vsakega od teh vzrokov k skupnemu številu zabeleženih kroničnih in akutnih nefropatij.

Po nekaterih podatkih ima več kot 10 milijonov ljudi na svetu stalni stik s snovmi, ki imajo hudo nefrotoksičnost. Pogostost prijavljenih primerov akutne ledvične odpovedi je približno 2 na 1000. Po mnenju nekaterih raziskovalcev je približno 20 % posledica izpostavljenosti kemikalijam, predvsem zdravilom. Zdravila so poleg drugih kemičnih dejavnikov tudi glavni vzrok kroničnih nefropatij. Po nekaterih poročilih je samo zloraba nenarkotičnih analgetikov vzrok tretjine primerov kronične odpovedi ledvic. Hkrati je treba opozoriti, da v polovici odkritih primerov bolezni organa vzroki patologije ostajajo nepojasnjeni. Možno je, da se patologija ledvic pojavi kot posledica kronične izpostavljenosti ekopolutantom, industrijskim nevarnostim (težke kovine, organska topila itd.) Veliko pogosteje, kot se običajno verjame. Posamezna opazovanja to domnevo potrjujejo. Tako je med ljudmi, ki so nenehno izpostavljeni težkim kovinam (svinec, kadmij), pogostost smrti zaradi odpovedi ledvic bistveno višja od povprečja.

1. Anatomske in fiziološke značilnosti organa

Ledvice so tako morfološko kot fiziološko izjemno kompleksen organ, katerega glavne naloge so izločanje presnovnih produktov iz telesa (glej poglavje »Izolacija ksenobiotikov iz telesa (izločanje)«), regulacija ravnotežje vode in elektrolitov. Med drugimi funkcijami: sinteza encimov za presnovo vitamina D, renina, ki sodeluje pri tvorbi angiotenzina, aldosterona, sinteza nekaterih prostaglandinov itd.

Parni organ, ki tehta le približno 300 gramov (manj kot 1% telesne teže osebe), prejme približno 25% minutnega volumna srca. Kri se dovaja v nefrone – funkcionalne in morfološke enote ledvic (približno 10 6 nefronov na ledvico). Vsak nefron je sestavljen iz žilnega dela - aferentne arteriole, kapilarnega glomerula, eferentne arteriole; Bowmanova kapsula, ki obdaja vaskularni glomerul, v katerega se filtrira primarni urin; sistemi zvitih in ravnih tubulov (struktura v obliki črke U ravnega segmenta ledvičnega tubula se imenuje Henlejeva zanka), ki povezuje Bowmanovo kapsulo s povezovalnim in zbiralnim kanalom, skozi katerega se urin izloča iz organa.

Kapilarni glomerul, obdan z Bowmanovo kapsulo, je kompleksno organiziran molekularni filter, ki ujame snovi z molekulsko maso več kot 40.000 daltonov (večina krvnih beljakovin), vendar je prepusten za večino ksenobiotikov in presnovnih produktov endogenih snovi ("žlindre") . Približno 20% volumna krvne plazme, ki teče skozi ledvice, prehaja (filtrira) iz kapilar v glomerularno kapsulo (180 litrov na dan). Iz nastalega filtrata se v tubulih večina vode, natrijevega klorida in drugih soli resorbira nazaj v kri. Zaradi potekajočih procesov se toksini, izločeni z urinom, znatno koncentrirajo v določenih delih nefrona (predvsem proksimalnih delih ledvičnih tubulov) in intersticijskem tkivu ledvic.

V predelu žilnega pola ledvičnega glomerula, na mestu, kjer se vanj izliva aferentna arteriola, je periglomerularni (jukstaglomerularni) kompleks. Nastane iz pravih jukstaglomerularnih epitelioidnih celic, ki tvorijo manšeto okoli aferentne arteriole, specializiranih celic "gostega dela" distalnega ledvični tubul(leži v območju njegovega anatomskega stika z glomerularnim polom) in mezangialne celice, ki zapolnjujejo prostor med kapilarami. Naloga kompleksa je uravnavanje krvnega tlaka in presnove vode in soli v telesu z uravnavanjem izločanja renina (uravnavanje krvnega tlaka) in hitrosti pretoka krvi skozi aferentno ledvično arteriolo (uravnavanje volumna vstopne krvi). ledvica). Dokazano je bilo sodelovanje kompleksa pri patogenezi toksične poškodbe ledvic (glej spodaj).

Ker se glavni transportni in koncentracijski procesi odvijajo v proksimalnih tubulih, je ta del nefrona najpogosteje poškodovan zaradi strupenih snovi. Poleg tega so procesi, ki potekajo v proksimalnih delih ledvičnih tubulov (reabsorpcija vode, sekretorni procesi), energetsko izjemno intenzivni, zaradi česar so zelo občutljivi na ishemijo.

V Henlejevi zanki se nadaljnja koncentracija urina izvaja zaradi protitočnega mehanizma. Nekatere snovi, kot so analgetiki, sečnina, se ne reabsorbirajo v proksimalnih tubulih, ampak se intenzivno koncentrirajo v Henlejevi zanki. Najvišjo koncentracijo takšnih snovi opazimo v meduli ledvic.

Nadalje pride do koncentracije urina zaradi reabsorpcije vode in soli v distalnem tubulu in zbirnem kanalu. Ta proces je pod nadzorom antidiuretičnega hormona. V istem delu nefrona se zaradi presežka izločanja vodikovih ali amonijevih ionov iz krvi tvori pH urina.

Druga pomembna funkcija ledvic, ki vpliva na nefrotoksičnost številnih snovi, je njihova sposobnost presnove ksenobiotikov. Čeprav je intenzivnost presnove precej nižja kot v jetrih, se tu določajo enaki encimski sistemi, intenzivnost biotransformacije pa je precej visoka. Stopnja aktivnosti oksidaz, odvisnih od citokroma P450, je najvišja v ravnem segmentu (pars recta) proksimalnega ledvičnega tubula, območju, ki je še posebej občutljivo na strupene snovi. Čeprav se številni ksenobiotiki hkrati presnavljajo s tvorbo aktivnih radikalov v jetrih in ledvicah, je poškodba organa očitno posledica delovanja dela celotne količine snovi, ki se presnavlja v ledvicah.

Bližina presnovnih procesov, ki se pojavljajo v jetrih in ledvicah, določa skoraj enako občutljivost teh organov na številne ksenobiotike (klorirane ogljikovodike, toksine blede toadstool, parakvat itd.). Prevladujoča poškodba enega ali drugega organa med zastrupitvijo je v veliki meri posledica načina vstopa snovi v telo (inhalacija, parenteralno, skozi prebavila), to je, kateri organ bo prvi na poti porazdelitve spojine. s krvnim obtokom (na primer pri inhalacijski poškodbi ogljikov tetraklorid v večji meri vpliva na ledvice, medtem ko jemlje snov per os - jetra).

Tako je visoka občutljivost ledvic na delovanje strupenih snovi določena z:

Visoka intenzivnost ledvičnega krvnega pretoka in občutljivost organa na hipoksijo;

Sposobnost koncentracije ksenobiotikov v procesu tvorbe urina;

Povratna resorpcija dela izločenih ksenobiotikov v epitelijske celice ledvičnih tubulov;

Biotransformacija ksenobiotikov, ki jo v nekaterih primerih spremlja tvorba zelo strupenih intermediatov.

2. Značilnosti nefrotoksičnega delovanja

2.1. Mehanizmi delovanja

Mehanizmi nefrotoksičnosti so biokemični, imunološki in hemodinamični. Poškodbe organov zaradi številnih strupenih snovi so mešane.

prerenalna;

ledvična;

postrenalno.

Prerenalni vzroki vključujejo patološka stanja, ki vodijo do hemodinamičnih motenj, ki jih spremlja zmanjšanje ledvične hemoperfuzije (hipovolemija, šok itd.).

Ledvični vzroki patologije so posledica poškodbe ledvičnega tkiva.

Postrenalni vzroki so povezani z blokado distalnih tubulov nefrona in / ali zbiralnih kanalov s patološkimi izločki ali aglomerati strupenih snovi in njihovih metabolitov.

2.1.1. Biokemični mehanizmi

Mehanizmi nefrotoksičnega delovanja ksenobiotikov so raznoliki in se hkrati razvijajo po precej splošnem scenariju. Po prehodu skozi filtracijsko pregrado v glomerulih se strup koncentrira (približno 100-krat) v tubulih zaradi reabsorpcije večine vode, ki jo vsebuje primarni urin (glejte poglavje "Izločanje"). Pod vplivom nastalega koncentracijskega gradienta ali zaradi aktivnih procesov reabsorpcije ksenobiotiki vstopajo v celice tubularnega epitelija in se tam kopičijo. Nefrotoksično delovanje se razvije, ko je dosežena kritična koncentracija toksičnega sredstva v celicah.

Glede na fizikalno-kemijske lastnosti snovi medsebojno delujejo z receptorskimi molekulami (membranske strukture, encimi, strukturni proteini, nukleinske kisline), ki so del strukture enega od celičnih predelkov: lizosomi (aminoglikozidi itd.), citoplazma (težke kovine). - kadmij ), ribosome, gladek endoplazmatski retikulum itd., kar sproži razvoj toksičnega procesa.

Pri mnogih organskih spojinah je stopnja njihovega nefrotoksičnega delovanja pred fazo njihove bioaktivacije, ki poteka s sodelovanjem encimskih presnovnih sistemov. V mehanizmu nefrotoksičnega delovanja številnih ksenobiotikov (cefaloridin, puromicin, aminonukleozid, parakvat, ogljikov tetraklorid) igra pomembno vlogo njihova sposobnost sprožitve tvorbe prostih radikalov v celicah.

2.1.2. Imunološki mehanizmi

Nefrotoksični procesi imunskega tipa so običajno posledica dveh glavnih procesov: (1) odlaganje kompleksa antigen-protitelo v glomerularnih strukturah ledvic; (2) tvorba kompleksnih antigenov in situ med interakcijo ledvičnih proteinov s strupenim sredstvom, čemur sledi napad protiteles, ki krožijo v krvi. Ker so protitelesa in imunski kompleksi makromolekularne tvorbe, jih običajno ne zaznamo zunaj glomerularnega aparata. V zvezi s tem lahko imunski mehanizmi povzročijo nastanek glomerulonefritisa (na primer membranskega glomerulonefritisa, ki ga povzročajo soli zlata, živega srebra, d-penicilamina) ali akutnega intersticijskega nefritisa (derivati penicilina), ne pa do poškodbe epitelija ledvičnih tubulov. .

Natančen mehanizem, s katerim strupena snov sproži hiperimunsko reakcijo, ki v večini primerov povzroči poškodbo ledvic, ni znan. Včasih imajo ksenobiotiki lastnosti haptenov (meticilin), ki tvorijo nekakšen lasten antigen ali prispevajo k sproščanju običajno latentnih antigenov v kri. V nekaterih primerih je lahko hiperimunska reakcija posledica poliklonske aktivacije imunokompetentnih celic, kot je to v primeru nefropatij, ki jih povzročajo zlato, živo srebro in penicilamin.

Poškodba ledvičnega tkiva se pojavi z izvajanjem določene verige dogodkov, značilnih za razvoj alergijskih ali avtoimunskih procesov (glejte poglavje "Imunotoksičnost").

2.1.3. Hemodinamski mehanizmi

Hemodinamične motnje so pogost vzrok toksičnih nefropatij.

V primeru akutne poškodbe ledvičnih tubulov s strupenim sredstvom so lahko funkcije organa oslabljene zaradi blokade lumna tubulov s produkti razpadanja epitelijskih celic, retrogradnega toka glomerularnega filtrata, povečanega tlaka v Bowmanovem kanalu. kapsulo in posledično kri v kapilarni mreži ledvičnega glomerula. Zvišanje krvnega tlaka v ledvičnih glomerulih aktivira jukstaglomerularni aparat ledvic, kar povzroči hipersekrecijo renina. Lokalni učinek renin-angiotenzinskega sistema določa arteriolarni preglomerularni spazem, ki na eni strani povzroči prenehanje (ali močno oslabitev) krvnega pretoka v glomerulih, prekinitev glomerulne filtracije in na drugi strani ishemija ledvičnih tubulov in njihova sekundarna nekroza. Poškodbe tkiva se poslabšajo zaradi sproščanja biološko aktivnih snovi, kot so tromboksani in endotelin, v žilno posteljo.

V primerih, ko se volumen glomerularne filtracije zmanjša za več kot 70%, razvoj procesa v smeri ledvične odpovedi postane nepopravljiv, verjetno zaradi dejstva, da so prvotno intaktni nefroni postopoma vključeni v patološki proces.

2.2. Manifestacije toksičnega delovanja

Glavni znaki poškodbe ledvic s strupenimi snovmi so:

Pojav krvi v urinu (hematurija) zaradi poškodbe sten kapilar glomerulov;

Pojav beljakovin v urinu več kot 0,5 g v dnevnem vzorcu (proteinurija). Proteinurija je lahko glomerularnega izvora, medtem ko se v urinu nahajajo pretežno visokomolekularni proteini (več kot 40.000), v urinu pa tubularni - pretežno nizkomolekularni proteini (manj kot 40.000). Glomerularna proteinurija kaže na motnje glomerularne krvno-urinske pregrade; tubularni - za poškodbe proksimalnih delov ledvičnih tubulov;

Zmanjšanje količine ločenega urina - manj kot 600 ml na dan (oligurija);

Povečanje vsebnosti snovi z nizko molekulsko maso, ki vsebujejo dušik, v krvni plazmi, kot so sečnina, kreatinin, b2-mikroglobulini itd. (azotemija);

Splošni edem, ki v odsotnosti srčnega popuščanja ali ciroze jeter kaže na močno zmanjšanje vsebnosti beljakovin v krvi (hipoalbuminemija);

Hipertenzija zaradi glomeruloskleroze.

Te manifestacije so združene v določene sindrome. Glavni sindromi, ki se razvijejo kot posledica akutne ali kronične zastrupitve, so:

Akutna odpoved ledvic, za katero je značilno akutno zaviranje delovanja ledvic z azotemijo in pogosto oligurijo;

Kronična odpoved ledvic - trajna okvara delovanja ledvic z azotemijo, acidozo, anemijo, hipertenzijo in številnimi drugimi motnjami;

Tubulointersticijski nefritis (akutni ali kronični) z različnimi znaki tubularne disfunkcije (tubularna proteinurija, urinska acidoza, izguba soli, zmanjšana specifična teža urina itd.);

Nefrotski sindrom, za katerega je značilna huda proteinurija (več kot 3,5 g beljakovin v dnevnem urinu), hipoproteinemija, edem, hiperlipidemija, hiperlipidurija. Nefrotski sindrom je lahko posledica različnih vrst glomerulonefritisa;

Hitro napredujoč glomerulonefritis, ki se kaže s hematurijo in oligurijo, kar vodi v odpoved ledvic v nekaj tednih.

Snovi, ki povzročajo nastanek določenih vrst nefropatije, so predstavljene v tabeli 2.

Tabela 2. Zastrupitev, ki jo spremlja toksična nefropatija

Različice toksične nefropatije Toksikanti AKUTNA LEDVIČNA ODPOVED:

1. Prerenalni vzroki

2. Postrenalni vzroki

3. Ledvični vzroki

A. Akutna tubularna nekroza

B. Akutni intersticijski nefritis

Antihipertenzivi, diuretiki, odvajala, ergotamin

Butadion, fluorokinoloni, bromokriptin itd.

Amanitin, faloidin; težke kovine (živo srebro, krom, arzen); halogenirani ogljikovodiki; glikoli (etilen glikol); hemolitiki (stibin, arzin itd.); antibiotiki (cefalosporini, aminoglikozidi itd.); protitumorska sredstva (cisplatin itd.).

Alopurinol, cefalosporini, indometacin. rifampicin itd. KRONIČNA LEDVIČNA ODPUNJA:

A. Intersticijski nefritis; glomerkloskleroza

B. Nefrotski sindrom

Kovine (kadmij, svinec, berilij, litij); ciklosporin

Kovine (živo srebro, zlato); kaptopril, heroin, D-penicilamin

3. Kratek opis posameznih nefrotoksičnih snovi

Nefrotoksični se izjemno pogosto uporabljajo v vsakdanjem življenju in na delovnem mestu. Tako so organska topila sestavni del številnih lakov, barv, lepil, čistil, pesticidov itd. Široka uporaba različne težke kovine in njihove spojine najdemo v vsakdanjih dejavnostih. Tudi poti vnosa snovi v telo so raznolike: inhalacijske, perkutane, alimentarne. V proizvodnih razmerah so najpogostejše inhalacijske zastrupitve. Topila pogosto delujejo skozi kožo. Za ostalo populacijo je najbolj značilen način vnosa nefrotoksičnih snovi v telo prebavni, s kontaminirano hrano in pijačo.

3.1. Kovine

Številne težke kovine so izraziti nefrotoksični, katerih poraz, tudi v majhnih odmerkih, vodi do pojava glukozurije, aminoacidurije in poliurije. Pri hudi zastrupitvi s kovino se v ledvicah oblikujejo nekrotične spremembe, razvijejo se anurija, proteinurija in možna je smrt. V poskusu, ko se v telo živali vnesejo majhni odmerki kovin, ki ne povzročajo klinike poškodb, se njihova visoka koncentracija določi v lizosomih ledvičnih celic. Ta vezava kovin z lizosomi je lahko posledica lizosomske endocitoze kovinsko-proteinskih kompleksov, avtofagije kovinsko poškodovanih organelov (na primer mitohondrijev) in vezave kovin z lipoproteini lizosomskih membran. Z vnosom velikih odmerkov toksikantov se kovine odkrijejo tudi v drugih celičnih organelih.

3.1.1. Svinec

V nedavni preteklosti je bil svinec pogost vzrok akutnih in kroničnih nefropatij. V literaturi so opisani številni primeri nekroze tubularnega epitelija zaradi nenamernega ali namernega zaužitja velikih odmerkov svinčevih soli. Primeri kronične ledvične insuficience so bili zabeleženi pri osebah, ki so jemale alkohol, shranjen v posodah, ki vsebujejo svinec, pri delavcih, ki so nenehno v stiku s snovmi, ki vsebujejo svinec, pri odraslih, ki so v otroštvu utrpeli akutno zastrupitev s svinčenimi barvili itd. Trenutno so primeri poškodb svinca zabeleženi veliko manj pogosto.

Kronična svinčena nefropatija se kaže s progresivnim tubulointersticijskim nefritisom, za katerega je značilna odsotnost proteinurije in albuminurije v začetni fazi razvoja patologije in se kaže v študiji hitrosti glomerularne filtracije. Kopičenje svinca v ledvičnem tkivu, zlasti v celicah epitelija proksimalnega tubula, v zgodnjih fazah bolezni spremlja poškodba mitohondrijev celic in kršitev absorpcijskih funkcij celic. Kasneje se v jedrih teh celic pojavijo vključki, ki jih tvorijo kompleksi svinca s kislimi proteini. Ta intranuklearna telesa običajno izginejo, ko patologija napreduje. Patologije ledvic pri zastrupitvi s svincem pogosto spremljajo hipokromna anemija, hipertenzija in nevropatija.

S pomočjo kelatnih sredstev (EDTA ali dimerkaptosukcinat) je možno mobilizirati v tkivih nakopičen svinec in s tem pospešiti njegovo izločanje iz telesa. Vsebnost svinca v pacientovem urinu nad 800 mcg v dnevnem vzorcu po intravenskem dajanju EDTA v odmerku 0,5 grama kaže na visoko vsebnost kovin v telesnih tkivih.

3.1.2. kadmij

Kronično zastrupitev s kadmijem pogosto spremlja razvoj progresivnega tubulointersticijskega nefritisa.

Okužbe pri ljudeh so običajno posledica uživanja okužene hrane ali v industrijskih okoljih vdihavanja prahu, ki vsebuje kadmij. Epidemiološke študije med osebami, ki so bile poklicno v stiku s kadmijem, so pokazale visoko incidenco ledvične patologije. Primeri so opisani kronična zastrupitev ljudje, ki živijo v regijah z visoko vsebnostjo elementa v vodi in tleh. Tako na Japonskem med ženskami, ki jedo riž, ki raste na tleh z visoko vsebnostjo kadmija, obstaja bolezen (Itai-itai), ki se kaže z anemijo, uničenjem kostnega tkiva, okvarjenim delovanjem ledvic (poškodba epitelija proksimalne tubule). Bolezen se začne z izločanjem z urinom specifičnih nizkomolekularnih proteinov, kot so b 2 -mikroglobulini ali protein, ki veže retinol, pa tudi kadmija, predvsem v obliki kompleksa z proteinom metalotioneninom. Zdi se, da vezava kadmija na metalotionein ščiti nekatere organe pred poškodbami. Hkrati se snov v obliki takšnega kompleksa absorbira v ledvicah in se odloži v organ (razpolovna doba kadmija iz človeškega telesa je 10–20 let).

Pri osebah z začetnimi oblikami okvare ledvic je koncentracija kadmija v urinu običajno več kot 10 mikrogramov na 1 g kreatinina, izločenega z urinom.

Pri akutni zastrupitvi s kadmijem je EDTA-Ca,Na precej učinkovito sredstvo za odstranjevanje snovi iz telesa. Pri kronični zastrupitvi še ni mogoče mobilizirati elementa s pomočjo kompleksnih sredstev, ki so na voljo zdravniku.

Mehanizem toksičnega delovanja kovine ni dokončno ugotovljen. Očitno je sestavljen iz interakcije kovine s karboksilnimi, aminskimi, SH-skupinami beljakovinskih molekul, motnjami funkcij strukturnih proteinov in encimov. Pokazalo se je tudi, da Cd v veliki meri sledi presnovnim potem Zn +2 in Ca +2. Na primer, celice ga ujamejo z uporabo mehanizmov, namenjenih zajemanju Zn. Menijo, da je mehanizem toksičnega delovanja Cd na molekularni ravni lahko tudi posledica njegove sposobnosti nadomeščanja Zn in drugih dvovalentnih ionov v bioloških sistemih. Pomanjkanje cinka spremeni naravo porazdelitve Cd in bistveno poveča njegovo toksičnost.

3.1.3. Merkur

Akutno zastrupitev z nekaterimi anorganskimi in organskimi spojinami živega srebra spremlja razvoj nekroze epitelija proksimalnih ledvičnih tubulov in odpoved ledvic. Znano je, da jemanje živosrebrovih diuretikov v majhnih odmerkih spremlja vezava Hg 2+ na encime celične membrane, ki vsebujejo sulfhidrilne skupine v molekuli in sodelujejo pri reabsorpciji natrija, kar zavira njihovo aktivnost. Uvedba zdravil v nerazumno visokih odmerkih lahko povzroči akutni glomerulonefritis z značilno proteinurijo in nefrotskim sindromom.

V zmernih odmerkih lahko hlapi živega srebra in soli povzročijo različne subklinične oblike ledvične disfunkcije, ki jih spremlja proteinurija, izločanje nekaterih encimov z nizko molekulsko maso v urinu. Pri osebah s hudo poklicno zastrupitvijo z živim srebrom je praviloma zabeležen kronični glomerulonefritis.

Za pospešitev izločanja snovi iz telesa se uporabljajo različni kelati. Najpogosteje uporabljeni dimerkaprol, D-penicilamin, dimerkaptosukcinat.

3.1.4. arzen

Nekroza tubularnega epitelija ledvic je pogost zaplet akutne zastrupitve s spojinami trivalentnega in peterzenovega arzena. Za pospešitev izločanja arzena iz telesa se uspešno uporabljajo kelatna sredstva iz skupine ditiolov (2,3-dimerkaptopropanol, unitiol itd.).

Zastrupitev z arzinom (AsH 3) povzroči sekundarno poškodbo ledvic zaradi hemoglobina, ki se sprosti v krvno plazmo zaradi masivne hemolize. Akutna ledvična odpoved, ki se razvije ob tem, je glavni vzrok smrti zastrupljencev. Uporaba kompleksirnih sredstev v primeru zastrupitve s to snovjo je nepraktična.

3.2. Tehnične tekočine

Številne tehnične tekočine, med njimi predvsem organska topila, ki se pogosto uporabljajo v vsakdanjem življenju in pri delu, so potencialni nefrotoksični. Odvisno od odmerka snovi se razvijejo pljuča, ki jih spremlja zmerna proteinurija, zmerna resnost in hude oblike poškodb ledvic, ki se pojavijo v obliki akutne tubularne nekroze.

Pogosto se okvara ledvic razvije pri odvisnikih od drog, ki zaradi uživanja vdihavajo lepila, barve, ki vsebujejo toluen kot topilo. Kompleks simptomov, ki nastane v tem primeru, je podoben Fanconijevemu sindromu (glukozurija, proteinurija, acidoza itd.).

Subkronična in kronična zastrupitev z ogljikovodiki (bencini) lahko povzroči glomerulonefritis z značilnim Goodpasturejevim sindromom (hitro napredujoči glomerulonefritis, ki ga spremljajo periodične pljučne krvavitve in prisotnost protiteles proti glomerularni membrani v krvi).

Odvisno od vrste topila so poleg ledvic v patološki proces pogosto vključeni tudi drugi organi, predvsem jetra, kri in živčni sistem.

3.2.1. etilen glikol

Etilen glikol - dihidrični alkohol (CH 2 OH-CH 2 OH) - je del različnih formulacij antifrizov in zavornih tekočin. Zastrupitev s snovjo je možna le, če jo jemljemo peroralno (kot nadomestek za alkohol) in vodi do akutne okvare ledvic. Absolutno smrtonosni odmerek za človeka je 90-100 ml.

Snov se hitro absorbira v prebavnem traktu. Največja količina se kopiči v jetrih in ledvicah, kjer je ksenobiotik podvržen biološki oksidaciji s tvorbo glikolatov, glioksalatov, oksalatov, ki na splošno sprožijo razvoj toksičnega procesa. Razpolovna doba snovi je približno 3 ure. V 6 urah po zaužitju 100 ml alkohola se v telesu tvori približno 70 ml. strupene snovi. Sam etilenglikol in njegovi presnovni produkti se počasi izločajo iz telesa in se v krvi določijo približno en dan.

Kušnirenko S.V. ., K. med. n., izredni profesor Oddelka za nefrologijo NMAPE po imenu N.I. P.L. Shupyk, Kijev, Ukrajina

Pravilna izbira antibakterijskega zdravila in taktika antibiotične terapije v veliki meri določata uspešnost boja proti okužbam pri nefroloških bolnikih.

Glavne indikacije za uporabo antibiotikov v nefrologiji so

Okužbe zgornjih in spodnjih sečil

fluorokinoloni

Cefalosporini 3 generacije

Preprečevanje dejavnikov tveganja pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, vključno s tistimi na dializi

Streptokokna agresija (penicilini)

Driska (fluorokinoloni)

Somatski mikrobni procesi pri vseh kategorijah bolnikov, vključno z glomerulonefritisom in pielonefritisom, ter preprečevanje infekcijskih zapletov pri bolnikih z ledvično insuficienco.

pielonefritis.

Za zdravljenje pielonefritisa danes obstajajo tri možnosti:

V bolnišnici - antibiotično postopno zdravljenje
Ambulantni antibiotik peros
Bolnišnica / dom - intravensko v bolnišnici, peros ambulantno.

Zdravila izbire pri zdravljenju pielonefritisa pri odraslih in otrocih so cefalosporini (tabela 1). Prednost ima 3. generacija, v manjši meri 2. in 4. generacija. Ko govorimo o stopenjski terapiji, mislimo parenteralno dajanje antibiotik: začnemo z intravenskim dajanjem (potrebno je zavrniti intramuskularna injekcija!!!) in takoj, ko je dosežena pozitivna dinamika v obliki normalizacije temperature za 24 ur, regresije simptomov zastrupitve, nagnjenosti k normalizaciji parametrov krvi in urina, imamo pravico bolnika prenesti na peroralno uporabo. .

Nestopničasta tepapija se pogosteje uporablja v ambulanti pediatrov, internistov in družinskih zdravnikov. V tem primeru se eno zdravilo (cefutil ali cefiks, leflocin ali ciprofloksacin) daje peroralno 10 dni. Treba je opozoriti, da se lahko pri gram-pozitivni flori amoksicilin v kombinaciji s klavulansko kislino obravnava kot zdravilo izbire.

Generacija	Oralno	parenteralno
	Cefuroksimat aksetil (cefutil)	Cefuroksim (cefumaks)
	cefiksim (cefix)
	Ceftibuten (Cedex)
	cefpodoksim (cefodoks)
			x3r, 3–5 dni	odpornost
Amoksicilin/klavulanat 500 mg	x2r, 3–5 dni
Cefaleksin 500 mg	x3r, 3–5 dni	odpornost
	enkrat
Trimetoprim-sulfametoksazol	x2r, 3–5 dni	Ne uporabljajte trimetoprima v 1. trimesečju in sulfametoksazola v 3. trimesečju

Tabela 2. Zdravljenje bakteriurije in cistitisa pri nosečnicah.

Zdravljenje pielonefritisa pri nosečnicah

Pielonefritis pri nosečnicah je seveda treba obravnavati kot zapleten infekcijski in vnetni proces. Za zdravljenje pielonefritisa se uporabljajo cefalosporini, piperacilin, ampicilin (tabela 3). Trenutno se je trajanje zdravljenja nosečnic po prejemu pozitivne dinamike skrajšalo s 14 na 10 dni z obveznim kasnejšim prehodom na preventivno zdravljenje.

Antibiotik	Odmerek
	1-2 g IV ali IM na dan
	1 g i.v. x2-3p
Piperacilin-tazobaktam	3,375–4,5 g IV x 4p

Imipenem-cilastatin	500 mg IV x 4
Gentamicin (možen ototoksični učinek na plod!!!)	3–5 mg/kg/dan iv x 3p

Tabela 3. Zdravljenje pielonefritisa pri nosečnicah.

Če povzamem zgoraj navedeno, želim to poudariti

za zdravljenje okužbe spodnjih sečil je bolje uporabiti cefalosporine (zdravljenje za prvo epizodo - 3 dni, za ponovitev - 7 dni)
za zdravljenje pielonefritisa je danes najbolj racionalna shema postopnega zdravljenja (razstrupljanje v kombinaciji z intravenskim dajanjem cefalosporina 3. generacije z naknadnim prehodom na peroralno dajanje Cefixa 10 dni)
v prihodnosti je treba preiti na profilaktično zdravljenje (profilaktični odmerek zdravila, kanefron N).

Glomerulonefritis

Pri bolnikih z glomerulonefritisom se izvaja antibiotično zdravljenje

v prisotnosti jasne povezave med povzročiteljem okužbe in manifestacijo procesa

v prisotnosti žarišč kronične okužbe

v primeru dolgotrajnega zadrževanja subklavijskega katetra.

Etiotropno antibiotična terapija izvajati 10-14 dni z uporabo cefalosporinov druge in tretje generacije (cefadoks 10 mg/kg se lahko uporablja zaradi njegove afinitete za dihalni sistem; cefutil, hvala mu širok razpon delovanje na gram-pozitivno in gram-negativno floro, makrolidi).

V primerih, ko obstaja vaskularni dostop, je najbolje dati intravenske antibiotike za preprečevanje okužbe, povezane s katetrom.

Če ima bolnik pozitivne titre antistreptoloizina O ali je nosilec β-hemolitičnega streptokoka, ga je treba po koncu 14-dnevnega tečaja antibiotične terapije prenesti na adjuvantne oblike penicilina (na primer bicilin 5). Če je indicirano, se lahko zdravljenje z antibiotiki nadaljuje. Pri preprečevanju okužb, povezanih s katetrom, mora biti odmerek antibiotikov 30-50% terapevtskega odmerka.

Kronična ledvična bolezen (CKD).

Po mnenju strokovnjakov iz različne države Od 13 do 17,6 % bolnikov s kronično ledvično boleznijo umre zaradi infekcijskih zapletov. Do danes so infekcijski zapleti pri dializnih bolnikih tretji najpogostejši vzrok smrti za srčno-žilnimi in onkološkimi boleznimi.

Rizično skupino sestavljajo bolniki s policistično boleznijo ledvic, sladkorno boleznijo, urolitiaza, vezikoureteralni refluks, nevrogene motnje urina, priprava na ali presaditev ledvice.

Želim vas opozoriti na dejstvo, da večina antibiotikov ne zahteva prilagajanja odmerka pri hitrosti glomerularne filtracije vsaj 20-30 ml / min (kar je enako tretji stopnji odpovedi ledvic), z izjemo potencialno nefrotoksičnih zdravila (aminoglikozidi, glikopeptidi). To ne velja le za KLB, ampak tudi za akutno odpoved ledvic.

Ne pozabite, da je kombinacija diuretikov zanke s cefalosporini, aminoglikozidi nefrotoksična!

Hemodializa

Antibiotike bolnikom na hemodializi dajemo intravensko, da preprečimo pojav gostinskih okužb (CAI) po dializnem postopku. Tveganje za CAI se znatno poveča s podaljšanim bivanjem v katetru (več kot 10 dni).

Preprečevanje CAI je ustvarjanje stalnega žilnega dostopa in antibiotična profilaksa (cefoperazon, cefotaksim, ceftriakson 1,0 g intravensko po hemodializi).

Če ima bolnik znake okužbe s katetrom, vendar katetra ni mogoče odstraniti, uporabimo fluorokinolone (leflocin v nasičenem odmerku 500 mg, nato 250 mg vsakih 48 ur; vankomicin 1 g 710 dni; imipenem 250500). mg vsakih 12 ur).

presaditev ledvice

Bakteriurija po presaditvi ledvice je opažena pri 3580% bolnikov, tveganje pa je največje v zgodnjem pooperativnem obdobju. Ponavljajoče se okužbe sečil opazimo pri 42 % bolnikov.

V zvezi s tem se pri zdravljenju bolnikov s presaditvijo ledvic uporabljajo naslednje taktike:

obvezno zdravljenje okužb pri prejemniku pred presaditvijo
predoperativna antibiotična profilaksa
profilaksa s trimetoprimom/sulfametoksazolom 480 mg na dan naslednjih 6 mesecev po presaditvi
nitrofurantoin in tetraciklini so kontraindicirani!!!
empirično zdravljenje očitnih okužb s cefalosporini, fluorokinoloni, trimetoprimom/sulfametoksazolom 1014 dni.

Negativni učinki antibiotikov

1. Toksični učinek

Nefrotoksični učinek aminoglikozidov (motnje koncentracijske funkcije ledvic, proteinurija, azotemija). 72 ur po dajanju aminoglikozidov je treba spremljati kreatinin v krvi - povečanje kreatinina za 25% kaže na pojav nefrotoksičnega učinka, 50% ali več pa je indikacija za prekinitev zdravila.

Ototoksičnost, vestibulotoksičnost (aminoglikozidi, vankomicin). Zato ta zdravila niso predpisana za nosečnice.

Parestezija, omotica (natrijev kolistimetat).

2. Sprememba kvalitativne sestave urina:

Glukozurija (prehodna) kot posledica delovanja cefalosporinov, ki začasno onesposobijo membranske nosilne proteine, odgovorne za reabsorpcijo glukoze v proksimalnih tubulih.

Cilindrurija, intersticijski nefritis lahko povzroči trimetoprim s sulfametoksazolom, glikopeptidi, karbapenemi.

Kristalurijo lahko izzove jemanje fluorokinolonov zaradi povečanega izločanja sečne kisline.

3. Motnje delovanja prebavil

Skoraj vsako zdravilo lahko povzroči drisko in dispeptične simptome (slabost, bruhanje). Dokazano pa je že, da pogostost driske, povezane z jemanjem antibiotikov, ni odvisna od načina dajanja zdravila (parenteralno ali peroralno). Pogostejši pojav redkega blata pri peroralnem jemanju antibiotikov v obliki sirupa pri otrocih je pogosto mogoče pojasniti z odvajalnim učinkom sorbitola, ki je del zdravila. Enako se zgodi z makrolidi, ki zaradi vpliva na takšne receptorje povečajo pogostost defekacije.

4. Razvoj akutne odpovedi ledvic. Skoraj vsak antibiotik lahko povzroči akutno odpoved ledvic:

Pri uporabi aminoglikozidov se nefrotoksični učinek razvije pri 10-15% bolnikov po 710 dneh zdravljenja zaradi poškodbe segmentov S1, S2 proksimalnih tubulov.

Amfotericin B

Cefalosporini (lokalizacija toksičnih poškodb - intersticij)

Fluorokinoloni, penicilini, polimiksini, rifampicin, sulfonamidi, tetraciklin, vankomicin

zaključki

1. Do danes so cefalosporini najbolj priljubljena skupina antibiotikov, ki se uporabljajo pri vseh nefroloških nosologijah (okužbe sečil, glomerulonefritis, akutna odpoved ledvic, kronične bolezni ledvice).

2. Fluorokinoloni se najpogosteje uporabljajo za okužbe sečil.

3. Aminopenicilin/klavulanat se uporablja pri gram-pozitivnih mikrobnih vnetnih boleznih ledvic in kot profilaksa v invazivnih študijah pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic.

4. Karbapenemi, glikopeptidi, natrijev kolistimetat so rezervna zdravila in se uporabljajo pri zdravljenju okužb, povezanih s katetrom.

Protokol za zdravljenje otrok z okužbami dihalnih poti in tubulointersticijskim nefritisom št. 627 z dne 3.11.2008.

Protokol za zdravljenje otrok s kroničnim pomanjkanjem nirka št. 365 z dne 20.07.2005.

· Protokol o zdravstveni pomoči bolnikom s pielonefritisom št. 593 z dne 2.12.2004.

Poročilo je bilo predstavljeno na znanstveno-praktičnem seminarju "Zaščitimo ledvice - rešimo srce" (11.02.2011), posvečenemu svetovni dan ledvice, ki je potekala v NMAPO jim. P.L. Shupyk v Kijevu. Nacionalni medicinski internetni portal LIKAR. INFO je bil informacijski pokrovitelj dogodka.

Antibiotična nefropatija, učinek antibiotikov na ledvice. Nefrotoksična zdravila - zahodna in kitajska zdravila

Nefrotoksični antibiotiki

Patogeneza

Smo v socialnih omrežjih

kategorije