Leki nefrotoksyczne - leki zachodnie i chińskie. Nefrotoksyczne działanie substancji nieprzepuszczających promieni rentgenowskich

(API) dociera do 2000-3500 pacjentów/mln, tj. w ciągu roku około 0,2-0,3% całej populacji cierpi na ostre uszkodzenie nerek o różnej etiologii. Z ostrym uszkodzeniem nerek mogą spotkać się lekarze wszystkich specjalności, zarówno lekarskich, jak i chirurgicznych. Sam AKI jest dość poważnym zespołem, który może wiązać się zarówno z krótkotrwałym zagrożeniem życia pacjenta, jak i długotrwałym ryzykiem rozwoju przewlekłego niewydolność nerek. Ostre uszkodzenie nerek powoduje również zaostrzenie choroby podstawowej, może prowadzić do rozwoju zespołu sercowo-nerkowego typu 3 i wiąże się z wysokimi kosztami opieki nad pacjentem. W tym samym czasie u niektórych pacjentów z rozwojem ostrego uszkodzenie nerek można uniknąć, przede wszystkim poprzez ograniczenie do minimum stosowania leków nefrotoksycznych.

Istnieje kilka głównych klas leków, które mają potencjalnie działanie nefrotoksyczne. Oczywiście ta lista nie ogranicza się do leków pokazanych na slajdzie i omówionych poniżej, jest znacznie szersza. Wymienione grupy leków zawierają powszechnie stosowane klasy leków, z których część zresztą można kupić bez recepty w każdej aptece.

Należy szczególnie powiedzieć o stosowaniu potencjalnie nefrotoksycznych leków u pacjentów z istniejącą (PChN). Wyniki długoterminowej obserwacji w badaniu AASK wskazują, że prawie 8,5% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek doświadcza epizodów gwałtownego spadku filtracji kłębuszkowej, tj. ostre uszkodzenie nerek nakłada się na przewlekłą niewydolność nerek. Dlatego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne nefrotoksyczne działanie leków, interakcje między lekami oraz, jeśli to konieczne, wyeliminować hipowolemię przed przepisaniem. badania diagnostyczne lub przepisywanie leków wpływających na hemodynamikę wewnątrznerkową. Ponadto, ponieważ wiele potencjalnie nefrotoksycznych leków jest dostępnych bez recepty, sam pacjent powinien znać listę tych leków, a przed rozpoczęciem przyjmowania jakichkolwiek nowych leków (w tym preparatów ziołowych i Suplementy odżywcze) - skonsultuj się z nefrologiem.

ξ Ogólne zasady przy przepisywaniu leków potencjalnie nefrotoksycznych:

• Ostrożnie rozważ ryzyko i korzyści związane z przyjmowaniem leku u tego pacjenta. Szereg potencjalnie nefrotoksycznych leków ma analogi o porównywalnej skuteczności bez skutków ubocznych dla nerek.
• Pacjent z przewlekłą chorobą nerek powinien skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiegokolwiek leku, w tym leków dostępnych bez recepty i suplementów diety.
• Przepisując leki, należy wziąć pod uwagę wskaźnik przesączania kłębuszkowego iw zależności od niego zmniejszyć dawkę i / lub częstotliwość podawania wielu leków (dlatego przed przyjęciem leków potencjalnie nefrotoksycznych konieczne jest określenie poziomu kreatyniny we krwi u wszystkich pacjentów).
• Po krótkim okresie przyjmowania leków potencjalnie nefrotoksycznych konieczne jest ponowne oznaczenie poziomu kreatyniny we krwi i upewnienie się, że pacjent nie ma ostrego uszkodzenia nerek.
• U pacjentów przyjmujących przez dłuższy czas leki potencjalnie nefrotoksyczne konieczne jest regularne oznaczanie stężenia potasu w osoczu. Konieczne jest uważne monitorowanie poziomu leku we krwi (inhibitory kalcyneuryny, lit).
• W przypadku konieczności przyjęcia jednego lub drugiego potencjalnie nefrotoksycznego leku należy rozważyć możliwość czasowego odstawienia już przepisanych pacjentowi leków, które mogą wpływać na hemodynamikę wewnątrznerkową (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny II, inhibitory reniny, inhibitory aldosteronu, niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub prowadzić do hipowolemii (leki moczopędne)

ξ Czynniki ryzyka rozwoju ostrego uszkodzenia nerek:

• Starszy wiek
• przewlekłą chorobę nerek
• Niewydolność serca
• Miażdżyca tętnic
• Choroba wątroby
• Cukrzyca
• hipowolemia
• Przyjmowanie leków nefrotoksycznych

ξ Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ to jedna z najczęściej stosowanych klas leków w praktyce ogólnej. Ponieważ NLPZ są dostępne bez recepty, pacjenta należy zawsze informować o ich możliwym działaniu nefrotoksycznym oraz o konieczności zminimalizowania ich stosowania. Ponadto trzeba pamiętać, że pacjent nie zawsze ma wystarczającą wiedzę, aby zaklasyfikować przepisany lek (lub po prostu „dobry” lek przeciwbólowy lub „przeciwgrypowy” polecony przez znajomych) do klasy NLPZ. Dlatego przed zakupem lub przyjęciem leku pacjent powinien zapoznać się z ulotką dołączoną do opakowania, aby dowiedzieć się, czy dany lek należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Należy zauważyć, że absolutnie wszystkie NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy typu 2, mają działanie potencjalnie nefrotoksyczne.

Głównym mechanizmem nefrotoksyczności NLPZ jest zmniejszenie syntezy prostaglandyn (które mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne) w tkance nerkowej, co może prowadzić do zwiększenia napięcia doprowadzającej tętniczki kłębuszków nerkowych i odpowiednio do zmniejszenia przepływu krwi w kłębuszkach nerkowych i zmniejszenia produkcji moczu. W takim przypadku może rozwinąć się ostre uszkodzenie nerek. Nawet przy krótkotrwałym stosowaniu z powodu hamowania syntezy prastostaglandyn rozszerzających naczynia krwionośne, NLPZ mogą prowadzić do wzrostu ciśnienia krwi i zmniejszenia skuteczności leków przeciwnadciśnieniowych, zatrzymania płynów z obrzękami i rozwoju niewydolności serca. Przy długotrwałym stosowaniu NLPZ może rozwinąć się nefropatia przeciwbólowa, która w niektórych krajach odgrywa bardzo istotną rolę w strukturze terminalnej przewlekłej niewydolności nerek.

Ponieważ głównym wskazaniem do przyjmowania NLPZ jest ból, należy stwierdzić, że ból może mieć różne mechanizmy występowania i nie zawsze wymaga stosowania NLPZ. Ponadto zmniejszenie dawki NLPZ jest możliwe dzięki ich połączeniu z lekami innych klas do leczenia bólu. Istnieje całkiem sporo literatury na temat patogenezy i leczenia bólu, w tym specjalny numer Russian Medical Journal poświęcony zespołowi bólowemu.

Jeśli sytuacja kliniczna nie pozwala na uniknięcie stosowania leków przeciwbólowych i NLPZ, to należy pamiętać o stopniowym schemacie ich przepisywania (a dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek – o cechach w porównaniu z populacją ogólną), który ma na celu przede wszystkim zminimalizowanie rozwoju działań niepożądanych.

Stopniowy schemat przepisywania leków przeciwbólowych obejmuje kilka poziomów:

1. Na pierwszym etapie, jeśli to możliwe, należy rozpocząć od aplikacji miejscowe żele lub kremy z NLPZ, co pozwala uniknąć skutków ogólnoustrojowych, w tym rozwoju nefrotoksyczności.
2. Jeśli zespół bólowy jest ciężki lub stosowanie żeli / kremów z NLPZ nie jest wystarczająco skuteczne, kolejnym krokiem jest powołanie acetaminofenu (paracetamolu). Paracetamol ma dominujący wpływ na metabolizm prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym, podczas gdy wpływ na inne układy jest minimalny w porównaniu z innymi lekami przeciwbólowymi. W przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą nerek należy pamiętać, że dawka paracetamolu nie powinna przekraczać 650 mg* 4 razy dziennie. Ponadto, podobnie jak w przypadku każdego leku, przyjmowanie paracetamolu wymaga odpowiedniej podaży płynów w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia i utrzymania prawidłowej hemodynamiki wewnątrznerkowej.
3. Przy niewystarczającej skuteczności lokalnych leków i paracetamolu, NLPZ można przepisać przy minimalnych skutkach ubocznych (zarówno pod względem nefrotoksyczności, jak i). Dla ogółu społeczeństwa bez choroba przewlekła nerki takimi lekami są ibuprofen lub naproksen. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zalecany jest jedynie ibuprofen jako lek o krótkim okresie półtrwania. Należy również zauważyć, że nawet przyjmowanie ibuprofenu jest zalecane w zmniejszonej dawce i całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 1200 mg na 3-4 przyjęcia. Podczas przyjmowania ibuprofenu należy rozważyć czasowe odstawienie innych przepisanych leków wpływających na hemodynamikę wewnątrznerkową (w tym inhibitorów ACE, ARB, inhibitorów reniny, blokerów aldosteronu) lub leków moczopędnych, które mogą prowadzić do hipowolemii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działania nefrotoksycznego NLPZ.
4. Przy niewystarczającej skuteczności powyższego leczenia należy przejść na leki innych klas w leczeniu bólu. Należy szczególnie zaznaczyć, że u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek należy unikać stosowania tak dość powszechnych przedstawicieli NLPZ jak diklofenak i indometacyna, a także innych NLPZ o długim okresie półtrwania (tj. z częstością dawkowania 1 lub 2 razy dziennie).

U chorych z przesączaniem kłębuszkowym poniżej 30 ml/min/m2 należy unikać stosowania NLPZ, stosując w leczeniu bólu leki innych klas.

Należy też o tym pamiętać odbiór równoczesny preparaty litu i NLPZ są przeciwwskazane, ponieważ w tym przypadku ryzyko nefrotoksyczności jest znacznie zwiększone.

ξ Środki radiokontrastowe

Środki kontrastowe stosowane w wielu badaniach rentgenowskich mogą prowadzić do rozwoju ostrego uszkodzenia nerek, przede wszystkim u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju AKI (patrz wyżej). Należy o tym pamiętać nawet u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (tj. u wszystkich pacjentów) konieczne jest odpowiednie nawodnienie- doustnie lub dożylnie, w zależności od oceny ryzyka rozwoju nefropatii pokontrastowej. Zalecenia dotyczące stosowania środków kontrastowych i środków zapobiegających rozwojowi nefropatii pokontrastowej zostały zawarte zarówno w oficjalnym, jak i (przetłumaczonym na język rosyjski).

W szczególności u pacjentów z GFR poniżej 60 ml/min/m2 przy stosowaniu środków nieprzepuszczających promieniowania konieczne jest:

• Ostrożnie rozważ ryzyko i korzyści płynące z badania
• Należy unikać stosowania środków nieprzepuszczających promieniowania o wysokiej osmolarności
• Stosować możliwie najmniejszą dawkę środka kontrastowego
• Jeśli to możliwe, odstaw leki potencjalnie nefrotoksyczne przed i po badaniu
• Zapewnij odpowiednie nawodnienie przed, w trakcie i po badaniu
• 48-96 godzin po podaniu środka kontrastowego

W odniesieniu do stosowania produktów zawierających gadolin:

• Zdecydowanie odradza się stosowanie leków zawierających gadolin w GFR<15 мл/мин/1,73м 2
• Jeśli konieczne jest stosowanie leków zawierających gadolin w przypadku GFR< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Antybiotyki

Wiele antybiotyków ma potencjalne działanie nefrotoksyczne i może prowadzić do rozwoju ostrego uszkodzenia nerek. Przede wszystkim dotyczy to aminoglikozydów, amfoterycyny B i sulfonamidów.. W miarę możliwości należy wybierać analogi tych leków o porównywalnej skuteczności przeciwbakteryjnej bez działania nefrotoksycznego. W takim przypadku, podobnie jak w przypadku wyznaczania innych leków, należy wziąć pod uwagę u pacjenta korektę częstotliwości i / lub dawki podawania leku.

Zalecenia poważnie ograniczają stosowanie amfoterycyny B u chorych z GFR< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

W odniesieniu do sulfonamidów i dość popularnej w Rosji kombinacji trimetoprimu/sulfametaksazolu (co-trimoxazol, biseptol, Bactrim i inne marki) należy stwierdzić, że praktycznie stracił on swoje znaczenie w leczeniu infekcji – zarówno ze względu na częste reakcje nefrotoksyczne i skutki uboczne ze strony innych narządów, jak i dość wysoki odsetek oporności E. coli na ko-trimoksazol.

ξ Inhibitory układu renina-angiotensyna-aldosteron

Inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i blokery receptora angiotensyny II (ARB) to główne klasy leki nefroprotekcyjne, tj. mający na celu spowolnienie postępu dysfunkcji nerek, zmniejszenie spadku przesączania kłębuszkowego i nasilenie białkomoczu. Ich działanie nefroprotekcyjne zostało udowodnione w licznych badaniach z szerokim zakresem nefropatii..

Jednocześnie należy zauważyć, że te klasy leków mogą prowadzić do rozwoju ostrego uszkodzenia nerek ze względu na wpływ na hemodynamikę wewnątrznerkową. Dlatego zdecydowanie należy pamiętać o bezwzględnych przeciwwskazaniach do powołania inhibitorów RAAS - obustronnym zwężeniu tętnicy nerkowej (lub zwężeniu tętnicy pojedynczej nerki), ciąży, nieskorygowanej hiperkaliemii, indywidualnej nietolerancji. Ostrożnie należy przepisywać inhibitory RAAS w przypadku rozległej miażdżycy tętnic, cukrzycy typu 2, osób starszych, odwodnionych, podczas przyjmowania NLPZ (jeśli nie można ich anulować) oraz innych stanów, w których możliwe jest znaczne zmniejszenie wewnątrzkłębuszkowego GFR. Na kilka dni przed rozpoczęciem stosowania inhibitora ACE lub ARB należy zwrócić uwagę na leki o możliwym działaniu nefrotoksycznym, a jeśli to możliwe, należy również czasowo odstawić leki moczopędne, aby zminimalizować ryzyko hipowolemii.

Koniecznie zmierz stężenie kreatyniny we krwi przed rozpoczęciem przyjmowania inhibitorów ACE lub ARB, a także 7-10 dni po rozpoczęciu ich przyjmowania, aby określić zawartość potasu w osoczu. Jeśli wzrost kreatyniny lub spadek GFR wynosi co najmniej 30% w stosunku do wartości wyjściowych, te grupy leków są odstawiane.

Leczenie należy rozpoczynać od małych dawek, a po każdym zwiększeniu dawki inhibitora ACE lub ARB (oraz okresowo podczas przyjmowania stałych dawek tych leków) należy oznaczyć kreatyninę i obliczyć GFR oraz oznaczyć stężenie potasu w osoczu, aby wykluczyć rozwój uszkodzenia nerek. Należy unikać hipowolemii (lub korygować ją, jeśli jest podejrzenie) zarówno podczas początkowego, jak i długotrwałego stosowania inhibitorów ACE lub ARB. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju nefrotoksyczności należy poinformować chorego, że przyjmując inhibitor ACE lub ARB należy unikać opisanych powyżej leków potencjalnie nefrotoksycznych (przede wszystkim niesteroidowych przeciwzapalnych leków przeciwbólowych).

Należy szczególnie podkreślić, że pomimo możliwej nefrotoksyczności inhibitorów ACE i ARB, dla zdecydowanej większości pacjentów są obowiązkowym podstawowym lekiem nefroprotekcyjnym, u którego korzyści płynące z ich przyjmowania znacznie przewyższają możliwe ryzyko.

ξ Narkotyki innych klas

Szereg leków wymienionych na pierwszym slajdzie (leki immunosupresyjne, przeciwnowotworowe) oraz inne leki mogą potencjalnie prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek, ale ich stosowanie u znacznej części pacjentów nie ma alternatywy. Dlatego, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia nefrotoksyczności, należy przestrzegać ogólnych zasad przepisywania wymienionych powyżej, a także zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta i monitorować czynność nerek (zarówno przed rozpoczęciem ich podawania w celu dostosowania dawki i/lub krotności w zależności od GFR, jak i w celu wczesnego rozpoznania AKI).

ξ Leki bez działania nefrotoksycznego

Istnieje szereg leków, które nie mają działania nefrotoksycznego, ale mają wąskie okno terapeutyczne i są całkowicie lub w dużej mierze eliminowane przez nerki. W szczególności dotyczy to digoksyny i metforminy. W przypadku takich leków ryzyko przedawkowania i związanych z nim działań niepożądanych znacznie wzrasta wraz z rozwojem ostrego uszkodzenia nerek i odpowiednio zmniejszeniem ich wydalania z moczem. Dlatego w zaleceniach zaleca się w przypadku rozwoju poważnych chorób współistniejących, które zwiększają ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek, lub w przypadku konieczności przepisywania leków potencjalnie nefrotoksycznych czasowe odstawienie digoksyny, metforminy i innych leków wydalanych głównie przez nerki.

Leki te są niezbędne i mogą nawet uratować życie. Ale udowodniono również, że takie leki bezpośrednio wpływają na czynność nerek.
Nasze nerki pełnią funkcję filtrowania krwi. Oznacza to, że wszelkie toksyny w organizmie muszą dostać się do nerek, gdzie są przekształcane i wydalane z moczem. Cała krew w ciele jest oczyszczana kilka razy dziennie przez te dwa małe narządy.

Choroba nerek jest tak trudna do wykrycia, że ​​nawet jeśli utracisz do 90% funkcji nerek, możesz nie odczuwać żadnych objawów!
Leki, które mogą poważnie uszkodzić nerki, są znane jako leki nefrotoksyczne. Leki te są trujące i powodują dysfunkcję nerek w 25% przypadków. Dla osób z nawet łagodną niewydolnością nerek jest to powód do poważnego zastanowienia się i skonsultowania się z lekarzem przed zażyciem tych leków.
Ta lista zawiera zwykłe antybiotyki i środki przeciwbólowe, które każdy bierze.
Antybiotyki takie jak „Ciprofloksacyna”, „Metycylina”, „Wankomycyna”, sulfonamidy. Dysfunkcja nerek spowodowana antybiotykami charakteryzuje się intensywnym pragnieniem, zwiększeniem lub zmniejszeniem ilości wydalanego moczu, bólem okolicy lędźwiowej, wzrostem poziomu kreatyniny i mocznika we krwi.

środki przeciwbólowe, w tym „acetaminofen” i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): „Ibuprofen”, „Naproksen”, „Paracetamol”, „Aspiryna”. Zmniejszają przepływ krwi do nerek, zwiększając ryzyko uszkodzenia nerek, aż do niewydolności nerek.Leki przeciwbólowe należy przyjmować tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne iw jak najmniejszych dawkach.
Selektywne inhibitory COX-2, w tym celekoksyb, meloksykam, nimesulid, nabumeton i etodolak. Podczas przyjmowania tych leków możliwe jest uszkodzenie nerek: odwracalna niewydolność nerek ze zwiększonym poziomem kreatyniny, martwica kanalików, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy.

Leki na zgagę klasa inhibitorów pompy protonowej (PPI), takich jak omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol. Według badań przeprowadzonych na Johns Hopkins University w Baltimore, przyjmowanie PPI dwa razy dziennie zwiększa ryzyko przewlekłej choroby nerek o 46%.

Leki przeciwwirusowe, w tym acyklowir, indynawir i tenofowir. Stosowany w leczeniu infekcji wirusowych, opryszczki i zakażenia wirusem HIV. Te niebezpieczne pigułki powodują przewlekłą niewydolność nerek i zwiększają ryzyko rozwoju choroby nerek.Ponadto udowodniono, że leki te wywołują ostrą martwicę kanalików nerkowych (OKN).
tabletki na nadciśnienie, w tym kaptopril, lizynopryl, ramipryl. Blokery receptora angiotensyny, takie jak kandesartan i walsartan. W niektórych przypadkach mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek przy pierwszym przyjęciu, należy ich unikać u pacjentów odwodnionych.

Leki na reumatoidalne zapalenie stawów w tym infliksymab. Niebezpieczeństwo stanowią leki stosowane w leczeniu malarii i tocznia rumieniowatego - „Chlorochina” i „Hydroksychlorochina”. W przypadku rozległego uszkodzenia tkanek dochodzi do upośledzenia funkcji nerek, co prowadzi do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek, która często jest przyczyną śmierci.
Leki przeciwdepresyjne, w szczególności preparaty litu stosowane w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Według badań przeprowadzonych przez Salerno Medical School, pacjenci przyjmujący amitryptylinę, doksepinę, fluoksetynę są ośmiokrotnie bardziej narażeni na rozwój ostrej niewydolności nerek.

Leki chemioterapeutyczne takie jak interferon, pamidronat, karboplatyna, cisplatyna, chinina. Jak również niektóre leki na tarczycę, takie jak propylotiouracyl, które są przepisywane w leczeniu nadczynności tarczycy.

Diuretyki lub leki moczopędne, takie jak triamteren, powodują ostre śródmiąższowe zapalenie nerek i nefropatię krystaliczną.

Teraz wiesz, których tabletek nie możesz pić, aby nie zepsuć nerek. Jeśli na liście zaleceń widzisz leki zawierające powyższe substancje, zapytaj swojego lekarza, czy istnieje możliwość zastąpienia ich innymi, mniej toksycznymi. Prawdziwy specjalista zawsze potraktuje Twoją prośbę ze zrozumieniem.
Osoby pijące alkohol mają wysokie ryzyko rozwoju zarówno niewydolności nerek, jak i wątroby. Dlatego delektuj się mocnymi napojami z umiarem lub całkowicie z nich zrezygnuj.

Reakcje neurotoksyczne

Zjawiska neurotoksyczne występują po zastosowaniu antybiotyków z wielu grup i objawiają się:

1. uszkodzenie gałęzi słuchowych VIII pary nerwów czaszkowych (monomycyna, kanamycyna, neomycyna, streptomycyna, florymycyna, rystomycyna);
2. działanie na aparat przedsionkowy (streptomycyna, florymycyna, kanamycyna, neomycyna, gentamycyna). Toksyczne działanie streptomycyny i innych aminoglikozydów na VIII parę nerwów czaszkowych wyraża się utratą słuchu i zaburzeniami przedsionkowymi. W naturze uszkodzeń narządu słuchu istnieje różnica między streptomycyną a neomycyną. W przypadku leczenia streptomycyną reakcje te są przeważnie przejściowe (w niektórych przypadkach można wykryć trwałe i postępujące uszkodzenie VIII pary nerwów czaszkowych). Wielu pacjentów z gruźlicą jest w stanie tolerować zastrzyki streptomycyny bez powikłań przez kilka miesięcy. Neomycyna powoduje powikłania znacznie częściej, w bardziej wyraźnym i stabilnym stopniu. Mogą wystąpić po 7-10 dniach stosowania tego leku. Biorąc pod uwagę ten fakt, neomycynę można stosować wyłącznie miejscowo i do wewnątrz;
3. uszkodzenie nerwu wzrokowego (streptomycyna, chloramfenikol, cykloseryna, polimyksyna);
4. rozwój zapalenia wielonerwowego (streptomycyna, polimyksyna, amfoterycyna B, cykloseryna);
5. występowanie parestezji, bólów głowy, zawrotów głowy, ataksji (polimyksyna, streptomycyna, cykloseryna, amfoterycyna B);
6. rozwój różnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego (cykloseryna, polimyksyna, gryzeofulwina, amfoterycyna B, penicylina, streptomycyna);
7. występowanie blokady nerwowo-mięśniowej (aminoglikozydy, polimyksyna);
8. bezpośredni efekt toksyczny po podaniu dolędźwiowym, objawiający się halucynacjami, napadami padaczkowymi, drgawkami niektórych grup mięśni i ogólnym nadciśnieniem mięśniowym (penicylina, streptomycyna, tetracyklina, chloramfenikol i szereg innych antybiotyków). Reakcje neurotoksyczne można zaobserwować podczas przepisywania dużych dawek penicyliny benzylowej (dożylnie ponad 40 000 000 j.m. na dobę).

Reakcje nefrotoksyczne

Reakcje nefrotoksyczne mogą towarzyszyć leczeniu polimyksyną, amfoterycyną B, neomycyną, monomycyną, kanamycyną, gentamycyną, sisomycyną, tobramycyną, streptomycyną, cefalorydyną, gryzeofulwiną, rystomycyną, sulfonamidami.

Pacjenci z upośledzoną funkcją wydalniczą nerek są szczególnie narażeni na nefrotoksyczne działanie leków, co wiąże się z ich kumulacją i tworzeniem wysokich stężeń we krwi na skutek upośledzonego wydalania. Z naruszeniem funkcji wydalniczej nerek, nefrotoksyczność wielu leków wzrasta wraz z jednoczesnym rozprzestrzenianiem się toksycznego działania na wątrobę. W takich przypadkach konieczne jest przepisanie leków o mniej wyraźnym działaniu nefrotoksycznym, głównie penicylin i cefalosporyn.

Penicyliny - naturalne i ich półsyntetyczne pochodne - są stosunkowo mało toksyczne nawet w dużych dawkach.

Cefalosporyny. Reakcje nefrotoksyczne obserwuje się najczęściej po zastosowaniu cefalosporyn: cefalotyny i cefalorydyny (ta ostatnia występuje częściej). Podczas stosowania cefalorydyny w dużych dawkach opisano ciężkie uszkodzenia kanalików nerkowych (aż do martwicy). Częstość występowania i nasilenie nefrotoksyczności zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania cefalosporyn z aminoglikozydami. W przypadku cefalosporyn II i III generacji (cefazodyna, cefamandol, cefoksytyna, cefuroksym itp.) reakcje te są mniej typowe.

aminoglikozydy. Nefrotoksyczność odnosi się do jednego ze skutków ubocznych tej grupy antybiotyków. Wśród najczęściej stosowanych pozajelitowo aminoglikozydów skutecznymi lekami są kanamycyna i gentamycyna oraz inne nowsze aminoglikozydy (tobramycyna, sisomycyna, amikacyna). Przy długotrwałym leczeniu tymi lekami iw dawkach przekraczających zwykłą dawkę dobową można zaobserwować zmiany w kanalikach proksymalnych, co klinicznie wyraża się zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego, pojawieniem się albuminurii, mikrohematurii, enzymurii. Stosowanie tych antybiotyków w niewydolności nerek wymaga dużej ostrożności. Przepisując aminoglikozydy, należy stale monitorować czynność nerek i dobierać optymalną dzienną dawkę antybiotyków zgodnie z kryterium zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa.

Polimyksyny są nefrotoksyczne, ale przy prawidłowej czynności nerek i starannym doborze dawki efekty te można zminimalizować.

Ristomycyna, wiomycyna (florymycyna) są substancjami potencjalnie nefrotoksycznymi. Leki te należy stosować tylko wtedy, gdy inne, mniej toksyczne antybiotyki okazały się nieskuteczne.

Tetracykliny nie mają bezpośredniego działania nefrotoksycznego, jednak u pacjentów z niewydolnością nerek stężenie mocznika we krwi może wzrosnąć. W ciężkiej niewydolności nerek tetracykliny mogą powodować azotemię, kwasicę i wymioty. Podczas stosowania przeterminowanych preparatów tetracyklin, które zawierają produkty rozpadu - anhydrotetracyklinę i epianhydrotetracyklinę, może rozwinąć się zespół Fanconiego (nudności, wymioty > albuminuria, kwasica, cukromocz, aminoacyduria). Jednocześnie obserwuje się zmiany zwyrodnieniowe w dystalnych odcinkach kanalików nerkowych; kłębuszki pozostają nienaruszone. Zjawiska te są zwykle odwracalne.

Zjawiska hepatotoksyczne

Wiele antybiotyków kumuluje się w dużych stężeniach w żółci (tetracykliny, erytromycyna, ryfampicyna) i może powodować uszkodzenie wątroby.

Opisano zapalenie wątroby związane z bezpośrednim toksycznym lub toksyczno-alergicznym działaniem sulfonamidów. Ponieważ wątroba pełni funkcję odtruwającą, a nerki funkcję wydalniczą, często oba te narządy mogą być jednocześnie obiektem działań niepożądanych leków. Przy każdej dysfunkcji tych układów należy liczyć się z możliwością wystąpienia toksycznych skutków ubocznych. W związku z tym lekarz powinien uważnie monitorować rozwój tych objawów i wybrać środek mniej toksyczny, zmniejszyć dawkę lub unikać przepisywania leków, które mogą powodować działania niepożądane na wątrobę i nerki. Przy stosowaniu amfoterycyny B może wystąpić zapalenie wątroby, z powołaniem nitrofuranów, linkomycyny - zjawisko żółtaczki; w leczeniu niektórych soli erytromycyny (estolanu) - cholestatyczne zapalenie wątroby.

Ciężkie uszkodzenie wątroby w postaci nacieku tłuszczowego w komórkach wątroby można zaobserwować podczas stosowania dużych dawek tetracyklin, zwłaszcza podawanych pozajelitowo. Chociaż zjawiska te są zwykle odwracalne, jeśli u pacjenta występowało organiczne uszkodzenie wątroby w wywiadzie lub jeśli podczas stosowania tetracyklin wykryto zdarzenia hepatotoksyczne, antybiotyk należy odstawić. Aby zapobiec możliwości uszkodzenia wątroby, nie zaleca się podawania tetracykliny dożylnie w dawce dobowej większej niż 1 g.

Opisano zmiany w wątrobie i trzustce w leczeniu tetracyklinami u kobiet z odmiedniczkowym zapaleniem nerek w czasie ciąży.

Wątrobowokomórkowa postać żółtaczki lekowej jest charakterystyczna dla gryzeofulwiny, streptomycyny, tetracyklin, amfoterycyny B, florymycyny i innych leków. Działania niepożądane ustępują po odstawieniu leku.

Toksyczne działanie na przewód pokarmowy wielu antybiotyków (tetracykliny, erytromycyny, gryzeofulwiny, amfoterycyny B, fuzydyny itp.), Związane z ich drażniącym działaniem na błony śluzowe, objawia się nudnościami, wymiotami, anoreksją, bólem brzucha, biegunką itp. Zwykle zjawiska te nie są tak wyraźne, aby anulować antybiotyki. Jednak z często dołączającą dysbakteriozą pod wpływem antybiotyków szeroki zasięg działania, jak również linkomycyny i klindamycyny, mogą wystąpić poważne powikłania, aż do rzekomobłoniastego zapalenia jelit.

Wpływ na układ krwiotwórczy. Zahamowanie hematopoezy w postaci niedokrwistości hipoplastycznej obserwuje się w rzadkich przypadkach po zastosowaniu chloramfenikolu i amfoterycyny B, niedokrwistości hemolitycznej przy zastosowaniu lewomycetyny, streptomycyny, niedokrwistości aplastycznej przy zastosowaniu chloramfenikolu. Leukopenię z agranulocytozą opisano w leczeniu chloramfenikolu, ristomycyny, gryzeofulwiny, małopłytkowości - z zastosowaniem ristomycyny, chloramfenikolu, ryfampicyny. Z reguły hematopoeza jest przywracana po zaprzestaniu leczenia. Ciężkie uszkodzenia szpik kostny obserwuje się podczas leczenia lewomycetyną, zwłaszcza przy jej długotrwałym stosowaniu.

W rozwoju agranulocytozy i hipoplazji hematopoezy nie można wykluczyć roli mechanizmów autoimmunologicznych lub zmniejszenia oporności krwinek na leki z powodu niedoboru enzymu (w zależności od rodzaju rozwoju niektórych niedokrwistość hemolityczna, na przykład hemoglobinuria lecznicza itp.). Ze względu na dużą rzadkość hipoplazji układu krwiotwórczego podczas antybiotykoterapii niektórzy autorzy stawiają pytanie, czy powikłanie to występuje u osób, u których występuje już genetyczny defekt hematopoezy szpiku kostnego. Antybiotyki w tym przypadku mogą pełnić rolę impulsu w realizacji procesu.

Z największą częstotliwością ciężkie zmiany hematopoezy (niedokrwistość aplastyczna) występują pod wpływem chloramfenikolu. Niedokrwistość może być hipoplastyczna lub aplastyczna, z trombocytopenią i agranulocytozą prowadzącymi do śmierci. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia tak ciężkich zjawisk, wskazania do stosowania lewomycetyny powinny być ściśle ograniczone, a lek powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza, w warunkach szpitalnych, w przypadkach, gdy nie można przepisać innych, mniej toksycznych substancji.

Embriotoksyczne działanie antybiotyków

Działanie embriotoksyczne antybiotyków jest działaniem niepożądanym leków na płód związanym z ich przenikaniem przez barierę łożyskową. Opisano przypadki niedosłuchu u noworodków w leczeniu kobiet ciężarnych streptomycyną, uszkodzenia słuchu i nerek w leczeniu neomycyną i kanamycyną. Pod wpływem tetracykliny, podawanej kobietom w ciąży, może wystąpić pigmentacja zębów i uszkodzenie szkliwa zębów, zwiększona skłonność do próchnicy u dzieci. Opisano wpływ na wzrost kości płodu (spowolnienie tworzenia się szkieletu) w przypadku podawania kobietom w ciąży dużych dawek tetracyklin. Ze względu na możliwość działania toksycznego na płód przez 3-6 tygodni. przed porodem przeciwwskazane jest stosowanie chloramfenikolu, tetracykliny, streptomycyny, kanamycyny i innych leków.

»» 2 / 2002

JEŚĆ. Łukjanowa
Rosyjski Państwowy Uniwersytet Medyczny w Moskwie

Stosowanie leków przeciwbakteryjnych jest główną przyczyną chorób we wszystkich grupach wiekowych. Uszkodzenie nerek następuje poprzez dwa główne mechanizmy, w szczególności bezpośrednio i przy pomocy mediatorów immunologicznych. W przypadku niektórych antybiotyków (aminoglikozydów i wankomycyny) nefrotoksyczność, ustępująca po odstawieniu leku, jest bardzo częstym działaniem niepożądanym, aż do wystąpienia ostrej niewydolności nerek, której częstość obecnie wzrasta. Leki przeciwbakteryjne są bardzo często stosowane w okresie noworodkowym, zwłaszcza u noworodków z bardzo niską masą urodzeniową.

Oznaczanie wczesnych nieinwazyjnych markerów uszkodzenia nerek (mikroglobulin w moczu, białek i czynników wzrostu) jest bardzo ważne, o ile wartości tradycyjnych laboratoryjnych parametrów nefrotoksyczności odbiegają od normy tylko w przypadku znacznego uszkodzenia nerek.

Obecnie aminoglikozydy i glikopeptydy są często stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu, pomimo ich niskiego indeksu terapeutycznego. Nefrotoksyczność mogą powodować beta-laktamy i związki pokrewne. Potencjalna nefrotoksyczność w odniesieniu do leków rozkłada się następująco: karbapenemy > cefalosporyny > penicyliny > monobaktamy. Cefalosporyny trzeciej generacji są często stosowane u noworodków.

Nefrotoksyczność innych klas leków przeciwbakteryjnych nie jest omawiana, ponieważ są one podawane noworodkom w wyjątkowych okolicznościach, takich jak chloramfenikol lub ko-trimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), lub dlatego, że nie są one związane z istotną nefrotoksycznością, taką jak makrolidy, klindamycyna, chinolony, ryfampicyna i metronidazol.

Przy wyborze antybiotykoterapii u noworodków należy wziąć pod uwagę następujące parametry:

Nefrotoksyczność antybiotyków, spektrum działania przeciwbakteryjnego, farmakokinetyka, efekt po zastosowaniu, skuteczność kliniczna, profil głównych działań niepożądanych i koszt leczenia.

Głównymi przyczynami uszkodzenia nerek są znaczna nefrotoksyczność niektórych leków przeciwbakteryjnych, wydalanie większości antybiotyków przez nerki, wysoki przepływ krwi przez nerki oraz wysoki stopień specjalizacji komórek kanalików nerkowych. Antybiotyki mogą uszkadzać nerki poprzez dwa mechanizmy. Bezpośredni typ uszkodzenia (najczęściej) jest zależny od dawki, często ma podstępny początek (objawy często nie są wykrywane we wczesnych stadiach) i charakteryzuje się martwicą części komórek kanalików proksymalnych nerki. Zmiany patologiczne w ciężkich przypadkach odpowiadają obrazowi ostrej martwicy kanalików nerkowych, która jest typowa dla uszkodzeń powstałych w wyniku ekspozycji na aminoglikozydy i glikopeptydy. U noworodków obserwuje się ten rodzaj uszkodzenia.

Typ uszkodzenia o podłożu immunologicznym jest niezależny od dawki leku i zwykle występuje ostro, któremu towarzyszy objawy alergiczne. Histologicznie charakteryzuje się obecnością nacieków składających się z komórek jednojądrzastych, komórek plazmatycznych oraz immunoglobulin IgE [3]. Może wystąpić reakcja nadwrażliwości poprzez mechanizmy komórkowe(najczęściej), powodując ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek lub poprzez mechanizmy humoralne (rzadziej), powodując ogniskowe kłębuszkowe zapalenie nerek. Podobne uszkodzenia typowe dla penicylin i bardzo rzadkie u noworodków. Cefalosporyny mogą nasilać zarówno bezpośrednie, jak i immunologiczne uszkodzenia.

Należy zauważyć, że rozwój nefropatii polekowej jest zupełnie inny niż rozwój nefropatii idiopatycznej. Rzeczywiście, uszkodzenie nerek zwykle ustępuje po odstawieniu leku [I]. Jednak uszkodzenie funkcji nerek może zakłócać farmakokinetykę antybiotyków, zmniejszając wydalanie przez nerki i tworząc niebezpieczne błędne koło. Możliwe konsekwencje może dojść do zajęcia innych narządów, np. narządu słuchu, rozwoju ostrej niewydolności nerek.

W jednej trzeciej przypadków u dorosłych ostra niewydolność nerek jest spowodowana przyjmowaniem leków przeciwbakteryjnych. Wobec braku systematycznych danych epidemiologicznych dotyczących występowania AKI u noworodków, zapadalność w ciągu ostatnich 10 lat wzrosła 8-krotnie zarówno u noworodków, jak iu dzieci w każdym wieku. Rola antybiotyków w wywoływaniu nefrotoksyczności pozostaje niejasna, ponieważ antybiotyki podaje się często ciężko chorym noworodkom, u których występują zaburzenia hemodynamiczne i/lub elektrolitowe, które są czynnikami współwystępującymi z zaburzeniami czynności nerek.

Leki przeciwbakteryjne są dość często stosowane w okresie noworodkowym. U noworodków z bardzo niską masą urodzeniową antybiotykoterapia jest bardzo częsta, aż u 98,8% noworodków, a ta grupa pacjentów może być wyjątkowo narażona na rozwój uszkodzenia nerek. Wiek noworodkowy może być zatem czynnikiem ryzyka rozwoju nefrotoksyczności poantybiotykowej, a jego znaczenie staje się tym większe, im większy jest stopień wcześniactwa. Wielu badaczy twierdzi, że uszkodzenie nerek spowodowane przyjmowaniem leków przeciwbakteryjnych (zwłaszcza aminoglikozydów czy glikopeptydów) jest mniej powszechne i mniej nasilone u noworodków niż u dorosłych.

Obecnie istnieją trzy ogólnie przyjęte hipotezy: (1) stosunek „objętości nerek do objętości ciała” jest wyższy u noworodków; (2) noworodki osiągają mniejszą absorpcję antybiotyku przez kanaliki proksymalne z powodu niepełnego dojrzewania kanalików; (3) niedojrzałe nerki są mniej wrażliwe na czynnik toksyczny. Należy podkreślić, że zawsze należy dostosować dawkę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zanim kumulacja antybiotyku doprowadzi do nasilenia działań niepożądanych ze strony nerek i pozanerków.

Definicja i ocena nefrotoksyczności

Definicja nefrotoksyczności jest dobrze ustalona dla aminoglikozydów i może być stosowana dla innych antybiotyków. Nefrotoksyczność wywołana przez aminoglikozydy została początkowo zdefiniowana klinicznie jako zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 20% w stosunku do wartości początkowej. Później dokładniej zdefiniowano nefrotoksyczność: wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) u pacjentów z wyjściową kreatyniną<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >Za wskaźnik nefrotoksycznego działania przepisanego leku uznano wartość 88 mikromol/l u pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny >265 mikromol/l (3 mg/dl).

Jednak tradycyjne parametry laboratoryjne nefrotoksyczności, takie jak stężenie kreatyniny w surowicy, azot mocznikowy i analiza moczu, były nieprawidłowe tylko w przypadku znacznego uszkodzenia nerek. Ostatnio u noworodków wyizolowano nowy wskaźnik cystatyny C, który jest markerem funkcji kłębuszków nerkowych w okresie braku wzrostu kreatyniny. Biomarkery nefrotoksyczności w moczu (mikroglobuliny, białka i czynniki wzrostu) są wykorzystywane w neonatologii do wczesnej nieinwazyjnej identyfikacji uszkodzeń kanalików nerkowych powstających w wyniku stosowania antybiotykoterapii. Ponadto pomagają w określeniu stopnia uszkodzenia oraz monitorowaniu czasu transportu.

Funkcjonalne uszkodzenie kanalików. Mikroglobuliny moczowe (beta 2-mikroglobulina, alfa 1-mikroglobulina i białko wiążące retinol to białka o niskiej masie cząsteczkowej (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturalne uszkodzenie kanalików. Zmiany strukturalne są diagnozowane poprzez pomiar poziomu enzymów w moczu, proksymalnych (takich jak białko wiążące deaminazę adenozynową) i dystalnych antygenów kanalikowych oraz fosfolipidów (całkowitego i fosfatydyloinozytolu).

Najważniejszymi enzymami są N-acetylo-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), obecna w lizosomach, oraz aminopeptydaza alaninowa (EC: 3.4.11.2), występująca w rąbku szczoteczkowym komórek kanalików. Ze względu na dużą masę cząsteczkową (odpowiednio 136 000 i 240 000 D) nie są filtrowane przez kłębuszki nerkowe. W przypadku nienaruszonej funkcji kłębuszków nerkowych wysoki poziom aminopeptydazy alaninowej i aktywność N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu pojawiają się wyłącznie przy uszkodzeniu miąższu nerki.

Eliminacja niewydolności nerek. Eliminacja niewydolności nerek jest przeprowadzana przez czynniki wzrostu, które są polipeptydami lub białkami regulującymi główne punkty proliferacji komórek poprzez mechanizmy autokrynne i / lub parakrynne. Szczególne znaczenie ma naskórkowy czynnik wzrostu (masa cząsteczkowa - 6045 D), wytwarzany przez komórki pętli Henlego i kanalików dystalnych. Poziomy naskórkowego czynnika wzrostu w moczu zmniejszają się w ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek, a ich wzrost po uszkodzeniu nerek jest predyktorem poziomu i stopnia powrotu funkcji nerek. Inne ważne czynniki to insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF)-1 i IGF-2, transformujący czynnik wzrostu (TGF)-alfa i TGF-beta oraz białko Tam-Horsfall.

aminoglikozydy

Aminoglikozydy nadal są stosowane pomimo ich niskiego indeksu terapeutycznego. W neonatologii połączenie ampicyliny i aminoglikozydu jest obecnie proponowane jako terapia pierwszego wyboru w leczeniu empirycznym na początku infekcji bakteryjnej, a duża liczba noworodków otrzymuje terapię aminoglikozydową. Na przykład około 85% wszystkich noworodków otrzymało antybiotyk netilmycynę.

Około 50% przypadków ostrej niewydolności nerek, które wystąpiły w szpitalu podczas przyjmowania leków u pacjentów w każdym wieku, odpowiada za stosowanie aminoglikozydów. Podczas przyjmowania gentamycyny u 6-26% pacjentów rozwinęła się ostra niewydolność nerek. W strukturze ostrej niewydolności nerek, która wystąpiła podczas przyjmowania antybiotyków, 80% stanowiła niewydolność, która wystąpiła podczas przyjmowania aminoglikozydów (60% przy leczeniu jednym lekiem i 20% przy leczeniu skojarzonym z cefalosporynami).

Uszkodzenie kłębuszków podczas terapii aminoglikozydami wystąpiło u 3–10% dorosłych pacjentów (i do 70% u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka) oraz u 0–10% noworodków [1]. Uszkodzenie kanalików obserwowano u 50-100% zarówno dorosłych, jak i noworodków leczonych aminoglikozydami, pomimo indywidualnego monitorowania leków. A poziom M-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu wzrósł do 20 razy w stosunku do poziomu wyjściowego u dorosłych i do 10 razy u noworodków.

Aminoglikozydy są prawie całkowicie wydalane przez filtrację kłębuszkową. W komórkach kanalików proksymalnych aminoglikozydy oddziałują z brzegiem szczoteczki, co powoduje naruszenie normalnego wchłaniania zwrotnego białek w kanalikach. Konkretnie, aminoglikozydy wiążą się z glikoproteiną 330, receptorem na proksymalnych komórkach kanalików, który pośredniczy w wychwycie komórkowym i toksyczności aminoglikozydów. Klinicznie nefrotoksyczność wywołana przez aminoglikozydy charakteryzuje się bezobjawowym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy, który pojawia się po 5–10 dniach leczenia i wraca do normy w ciągu kilku dni od przerwania leczenia. Pacjenci zwykle nie wykazują skąpomoczu, chociaż cięższe zaburzenia mogą występować rzadziej, zwłaszcza gdy współistnieje uszkodzenie nerek. Pojawienie się w moczu białek i enzymów o niskiej masie cząsteczkowej jest odkryciem, które może przewidywać wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. W szczególności wzrost poziomu białek w moczu jest pierwszym wykrywalnym wskaźnikiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej działaniem aminoglikozydów.

W proksymalnych komórkach kanalików aminoglikozydy gromadzą się w lizosomach, gdzie wiążą się z fosfolipidami. Fosfolipidy lizosomalne są uwalniane, gdy lizosom pęka, oddychanie mitochondrialne jest zaburzone, synteza białek przez retikulum endoplazmatyczne jest zakłócona, a pompa sodowo-potasowa jest hamowana. Późniejsze uszkodzenia strukturalne mogą prowadzić do martwicy komórek, którą można zobaczyć za pomocą światła (nagromadzenie wielowarstwowych struktur błonowych: ciałek mieloidalnych) lub mikroskopii elektronowej.

Aminoglikozydy hamują również procesy naprawcze komórek w przypadku ich uszkodzenia. Stwierdzono zmniejszenie poziomu naskórkowego czynnika wzrostu u noworodków otrzymujących tobramycynę przy braku terapeutycznego monitorowania leku.

Wysunięto hipotezę, że nerki noworodków mają małą podatność na rozwój nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy. Jednak przezłożyskowy wpływ gentamycyny na komórki kanalików proksymalnych nerek u szczurów, którym gentamycynę podawano domacicznie (20% spadek ostatecznej liczby nefronów, opóźnione dojrzewanie bariery filtracyjnej w kłębuszkach nerkowych i białkomocz) sugeruje, że należy zachować ostrożność przy przepisywaniu aminoglikozydów, na które narażone są niedojrzałe nerki, zwłaszcza w pierwszych dniach życia.

Czynniki ryzyka związane z aminoglikozydami.

stopień toksyczności. Aminoglikozydy można sklasyfikować w następującej kolejności, zgodnie z ich tendencją do działania toksycznego na kłębuszki nerkowe: gentamycyna > tobramycyna > amikacyna > netilmycyna. Wysoką tolerancję kanalików nerkowych netilmycyny u dorosłych obserwowano również u noworodków, gdy stopień uszkodzenia strukturalnego nerek mierzono na podstawie poziomu białka w moczu, ale nie w przypadku stosowania fosfolipidów w moczu jako wskaźnika. Jednak żaden z aminoglikozydów nie okazał się mniej nefrotoksyczny niż inne.

Schematy dawkowania. Chociaż aminoglikozydy są zwykle podawane codziennie w dwóch lub trzech dawkach, szereg danych sugeruje, że stosowanie raz dziennie w większej dawce przynosi korzyści pod względem skuteczności, bezpieczeństwa dla całego organizmu i osobno dla nerek. Eksperymentalnie schematy podawania aminoglikozydów (wlew ciągły lub przerywany) wpływają na kinetykę akumulacji aminoglikozydów pomimo ich nefrotoksyczności. Gentamycyna i netilmycyna mogą gromadzić się w nerkach. Kumulacja gentamycyny i netilmycyny w rdzeniu nerki jest znacznie mniejsza, jeśli dawka leku jest podawana w długich odstępach czasu, najlepiej raz dziennie. Prinsa i in. w badaniu populacyjnym obejmującym 1250 pacjentów wykazano, że istnieje 5-krotna różnica w nefrotoksyczności gentamycyny między schematami podawania raz i trzy razy dziennie (5% pacjentów otrzymywało całą dawkę w jednej dawce dziennie, a 24% pacjentów kilka razy dziennie). W kolejnych 12 badaniach z udziałem 1250 pacjentów leczonych różnymi aminoglikozydami, statystycznie znacząca różnica nie zaobserwowano, chociaż pojawiła się tendencja do zmniejszenia nefrotoksyczności przy podawaniu leku raz na dobę.

Natomiast tobramycyna nie gromadzi się w nerkach. Kinetyka kumulacji amikacyny w nerkach jest mieszana, kumulacja jest niewielka stężenia w surowicy, i nie kumuluje się na wysokich poziomach, co potwierdzają badania kliniczne. Natomiast u 105 niemowląt donoszonych i wcześniaków w pierwszych 3 miesiącach życia, które otrzymywały gentamycynę we wlewie ciągłym lub przerywanym, przyjmując taką samą dawkę dobową, nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie fermenturii (aminopeptydaza alaninowa i N-acetylo-beta-D-glukozaminidaza). Ponadto nie stwierdzono istotnych różnic w wydalaniu aminopeptydazy alaninowej z moczem u 20 niemowląt urodzonych o czasie (w pierwszych 3 miesiącach życia) otrzymujących taką samą dawkę aminoglikozydu w schemacie 2 lub 1 raz dziennie.

U dorosłych wyniki niedawnej serii metaanaliz porównujących schemat podawania raz dziennie ze schematem wielokrotnym dziennie wykazały, że pierwszy schemat był również skuteczny i potencjalnie mniej toksyczny niż drugi. W przeciwieństwie do tego, wyniki niedawnego przeglądu schematów podawania aminoglikozydów raz dziennie u dorosłych wykazały, że ten schemat nie okazał się bardziej skuteczny ani mniej toksyczny. Zdaniem autorów tego przeglądu znaczenie podawania raz dziennie aminoglikozydów w zmniejszaniu toksycznego działania tych leków w okresie noworodkowym wymaga dalszych badań.

Wysokie stężenia resztkowe i szczytowe. Obecnie dyskutowana jest kwestia możliwości zmniejszenia nefrotoksyczności za pomocą terapeutycznego monitorowania leków. Występowanie podwyższonych stężeń resztkowych w surowicy przez dłuższy czas (osiągane przy schemacie podawania kilka razy dziennie) z większym prawdopodobieństwem spowoduje nefrotoksyczność (i ototoksyczność) niż występowanie przejściowych, wysokich stężeń szczytowych osiąganych po schemacie podawania raz dziennie. Chociaż wysokie maksymalne i minimalne stężenia wydają się korelować z toksycznością, nadal mogą być słabymi czynnikami prognostycznymi nefrotoksyczności u wielu pacjentów. Wielu badaczy przypisuje nefrotoksyczność wysokim stężeniom resztkowym (mierzonym bezpośrednio po przyjęciu poprzedniej dawki aminoglikozydu).

przedłużona terapia. W badaniach z udziałem dorosłych częstość występowania nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy może wahać się od 2-4% do około 55% pacjentów, w zależności od czasu trwania leczenia. Zaobserwowano wzrost ryzyka nefrotoksyczności wraz z wydłużeniem czasu leczenia (powyżej 10 dni).

Czynniki ryzyka związane z chorobami współistniejącymi

Stany kliniczne najczęściej obserwowane u noworodków mogą nasilać nefrotoksyczność wywołaną przez aminoglikozydy. Niedotlenienie noworodków powoduje zaburzenia czynności nerek u 50% noworodków. U noworodków z asfiksją poziom białka wiążącego retinol w moczu jest wskaźnikiem przewidującym rozwój ostrej niewydolności nerek. Badania z beta2-mikroglobuliną wykazują, że niedotlenienie noworodków i stosowanie aminoglikozydów wzajemnie się wzmacniają.

Zespół niewydolności oddechowej i wentylacja mechaniczna mają dobrze znany negatywny wpływ na nerki. Efekty te są wzmacniane przez zastosowanie aminoglikozydów. U noworodków z hiperbilirubinemią bilirubina i jej fotopochodne, a także stosowanie aminoglikozydów prowadzą do nasilenia szkodliwego działania na nerki (skupiając się na fermenturii). Te szkodliwe efekty są spodziewane w wyniku wpływu każdego czynnika z osobna, prawdopodobnie poprzez oddziaływanie na same komórki docelowe (fosforylacja oksydacyjna).

Posocznica Gram-ujemna jest związana z uszkodzeniem nerek wywołanym przez aminoglikozydy, zwłaszcza w przypadku hipoperfuzji nerek, gorączki i endotoksemii.

Zaburzenia elektrolitowe (hiperkalcemia lub niedobór potasu i magnezu) u noworodków mogą stwarzać dodatkowe ryzyko nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy. Z drugiej strony terapia aminoglikozydami u wcześniaków może zapoczątkować błędne koło, prowokując wzrost wydalania sodu i magnezu.

Pozostaje niejasne, czy leżąca u podstaw niewydolność nerek faktycznie predysponuje do nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy, czy po prostu ułatwia jej identyfikację. Powyższa hipoteza nie została potwierdzona.

Farmakologiczne czynniki ryzyka

Nefrotoksyczność wynikająca z łącznego stosowania aminoglikozydów i cefalosporyn była szeroko opisywana w literaturze, ale nie wyciągnięto jednoznacznych wniosków.

Stosowanie indometacyny może zwiększać nefrotoksyczność wywołaną przez aminoglikozydy na dwa sposoby: (1) poprzez zwiększenie maksymalnego i minimalnego stężenia aminoglikozydów, (2) poprzez blokowanie syntezy prostaglandyny E2 w moczu oraz (3) poprzez blokowanie substancji rozszerzającej naczynia krwionośne, która jest normalnie wytwarzana podczas nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy. U szczurów leczonych aminoglikozydami poziom deaminazy M-acetylo-beta-D-glukozy w moczu był odwrotnie proporcjonalny do poziomu PGE2 w moczu.

Furosemid, najczęściej stosowany diuretyk w okresie noworodkowym, nasila nefrotoksyczność wywołaną przez aminoglikozydy, zwłaszcza w przypadkach wyczerpania BCC. Inne nefrotoksyny to amfoterycyna i środki kontrastowe. Podczas leczenia aminoglikozydami należy unikać stosowania obu grup.

Omawiając tę ​​kwestię, należy najpierw rozważyć uzasadnienie stosowania aminoglikozydów. Na przykład niski potencjał nefrotoksyczny cefalosporyn III generacji i aztreonamu jest istotnym argumentem przemawiającym za szerszym stosowaniem tych leków niż np. aminoglikozydów u większości dzieci z ciężkimi zakażeniami. W szczególności należy unikać stosowania aminoglikozydów u pacjentów, u których istnieje potencjalne ryzyko rozwoju czynników, takich jak hipowolemia, zmniejszona perfuzja nerek, zaburzenia czynności nerek. Z praktycznego punktu widzenia, w przypadku dużego wydalania z moczem deaminazy N-acetylo-beta-D-glukozy przed leczeniem (powyżej 99°: >2 U/dobę w pierwszych 2 tygodniach życia) może być wymagana alternatywna antybiotykoterapia w celu empirycznego leczenia zakażenia. Podobnie, znaczny wzrost deaminazy N-acetylo-beta-D-glukozy podczas leczenia sugeruje, że należy zachować ostrożność podczas kontynuowania leczenia aminoglikozydami.

Jeśli zdecydowano się na terapię aminoglikozydami, należy zastosować mniej nefrotoksyczne substancje (netilmycyna, amikacyna).

W każdym przypadku empiryczna dawka początkowa powinna wynosić: 2,5 mg/kg co 12 godzin w przypadku gentamycyny, tobramycyny i netilmycyny w 1 tygodniu życia, następnie co 8 godzin lub co 18 godzin przy bardzo małej masie urodzeniowej przez cały pierwszy miesiąc życia oraz 7,5 mg/kg co 12 godzin w przypadku amikadyny w 1 tygodniu życia (lub przy bardzo małej masie urodzeniowej), następnie od 7, 5 do 10 mg/kg co 8 do 12 godzin później.

Konieczne jest prowadzenie monitorowania terapeutycznego leku: należy oznaczyć stężenie szczytowe i resztkowe po podaniu 5. dawki aminoglikozydu, jeśli lek jest stosowany dwa razy dziennie.

Co drugi dzień leczenia obowiązkowe jest oznaczanie kreatyniny i elektrolitów w osoczu oraz wyrównanie zaburzeń elektrolitowych. Jeśli stężenie kreatyniny w osoczu wzrośnie do >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), należy przerwać podawanie aminoglikozydów, nawet jeśli stężenie jest subtoksyczne i nie stwierdzono innego źródła uszkodzenia nerek. Jeśli osiągnięto toksyczne stężenie resztkowe, konieczne jest dostosowanie dawki i (lub) przerwy w podawaniu dawek.

glikopeptydy

Obecnie stosowanie glikopeptydów, zwłaszcza wankomycyny, u noworodków jest bardzo rozpowszechnione. W rzeczywistości wankomycyna jest obecnie antybiotykiem z wyboru w leczeniu ciężkich postaci zakażenie gronkowcem. Ponadto skojarzenie wankomycyny i ceftazydymu może być zalecane w empirycznym leczeniu późnej sepsy u noworodków, zwłaszcza na oddziałach. intensywna opieka dla noworodków, u których występuje znaczna oporność gronkowców koagulazo-ujemnych na metycylinę. Na niektórych oddziałach intensywnej terapii noworodków oporność na metycylinę może sięgać nawet 70%. Jednak bardzo często stosowaniu wankomycyny towarzyszy pojawienie się reakcji anafilaktoidalnych oraz działania toksycznego na narząd słuchu i nerki. Stosowanie teikoplaniny wiąże się z korzyściami w schemacie leczenia i wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych.

Wankomycyna. Obecnie nie ma pełnego zrozumienia mechanizmu nefrotoksyczności wankomycyny. Jednak duża liczba eksperymentalnych i badania kliniczne zwrócił uwagę na niektóre aspekty tego problemu:

Kumulacja wankomycyny w lizosomach komórek kanalików proksymalnych nie jest podobna do kumulacji aminoglikozydów;

Aminoglikozydy są związane z większą nefrotoksycznością niż glikopeptydy. Stwierdzono, że tobramycyna jest znacznie bardziej toksyczna niż wankomycyna, a połączenie tych dwóch leków było znacznie bardziej toksyczne niż pojedynczy lek. Takie same wyniki uzyskano dla wankomycyny i gentamycyny;

Toksyczność, która pojawia się jakiś czas po podaniu wankomycyny, oceniana jest na podstawie stanu rąbka szczoteczkowego i enzymów lizosomalnych. Ponadto poranne dawki leku wiążą się z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż wieczorne;

Z farmakodynamicznego punktu widzenia nefrotoksyczność wankomycyny jest związana z połączonym efektem dużego pola pod krzywą zależności stężenia od czasu i czasu trwania leczenia;

W większości przypadków nefrotoksyczność związana z wankomycyną jest odwracalna nawet po podaniu dużych dawek leku;

Główny mechanizm nefrotoksyczności wankomycyny jest dwojaki. różne procesy: (1) zależny od energii transport rurkowy glikopeptydów z krwi do komórek kanalikowych przez błonę podstawno-boczną (podstawną), jak to ma miejsce w przypadku nasycenia niektórych aminoglikozydów tym transportem, które zachodzi przy określonym stężeniu; (2) reabsorpcja kanalikowa, chociaż ten mechanizm jest prawdopodobnie zaangażowany. Nie wydaje się jednak, aby był on tak silnie związany z występowaniem nefrotoksyczności.

Wyniki opublikowanych badań klinicznych dotyczących nefrotoksyczności wankomycyny są sprzeczne. W rzeczywistości wyniki tych badań różnią się znacznie w zależności od następujących czynników: okresu obserwacji, leczonej populacji, zastosowanego schematu dawkowania, czasu trwania terapii, określenia nefrotoksyczności, czułości metod stosowanych do określenia uszkodzenia nerek, rodzaju leczonej infekcji oraz obecności chorób współistniejących i/lub leków.

Nefrotoksyczność leczenia wankomycyną ocenia się jako umiarkowaną i występuje u mniej niż 5% pacjentów ogółem grupy wiekowe; jednak niektóre badania sugerują większą częstość w przypadku jednoczesnego podawania z aminoglikozydami. Im bardziej oczyszczony lek, tym rzadziej występują działania niepożądane. Częstość występowania toksyczności kłębuszkowej u 460 dorosłych pacjentów leczonych wankomycyną jako pojedynczym lekiem wyniosła 8,2%. Wręcz przeciwnie, wartości głównych biomarkerów w moczu pozostały stabilne u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali wankomycynę przez 3 dni.

Chociaż temat jest kontrowersyjny, nerki noworodków są na ogół mniej wrażliwe na toksyczność wankomycyny niż nerki dorosłych, o czym świadczy duża liczba obserwacji eksperymentalnych. Niedojrzałość komórek kanalików proksymalnych może być przyczyną mniejszego wychwytu wankomycyny w porównaniu z innymi grupami wiekowymi dzieci. Częstość występowania nefrotoksyczności wynosiła 11% u dzieci leczonych samą wankomycyną. W innym badaniu stwierdzono, że noworodki i małe dzieci leczone wankomycyną były dobrze tolerowane i nie występowały nieprawidłowości w badaniach czynności nerek. Jednak poziomy BUN i kreatyniny w surowicy należy mierzyć 2 lub 3 razy w tygodniu lub co tydzień u noworodków otrzymujących leczenie wankomycyną.

Czynniki ryzyka związane z wankomycyną. Nadal istnieją kontrowersje dotyczące potrzeby monitorowania terapeutycznego wankomycyny. Chociaż farmakokinetyka wankomycyny u noworodków jest bardzo zmienna, zdecydowanie zaleca się monitorowanie terapeutyczne leku w celu utrzymania odpowiednich stężeń i uniknięcia działań niepożądanych. Sytuacja pozostaje niejasna, ponieważ różne studia czas pobierania próbek po infuzji waha się od 15 minut do 3 godzin lub więcej. Stężenia w osoczu należy mierzyć 30 minut przed i 30 minut po infuzji, zwłaszcza po trzeciej dawce wankomycyny. Nie ma również zgody co do tego, jak często takie oznaczenia należy powtarzać: zależy to od obecności różnych czynników ryzyka.

Wysokie wartości rezydualne. Resztkowe stężenie wankomycyny większe niż 10 mg/l wiąże się z 7,9-krotnym wzrostem ryzyka nefrotoksyczności. Ponadto wysokie stężenia resztkowe leku mogą wskazywać na nieprawidłowy profil farmakodynamiczny ze zwiększonym ryzykiem zarówno nefrotoksyczności, jak i ototoksyczności. Jeśli monitorowanie dawki terapeutycznej nie jest możliwe, sugerowaną dawkę należy obliczyć na 1 tydzień życia na podstawie wieku ciążowego i czynności nerek po 1 tygodniu życia. Tabela zawiera wytyczne dotyczące dawkowania wankomycyny.

78% pacjentów leczonych zgodnie z tymi wytycznymi miało optymalne, szczytowe i resztkowe stężenie wankomycyny. Przyjmowanie leku we wlewie ciągłym jest również oceniane jako dobrze tolerowane przez nerki.

Wysokie stężenia resztkowe. Nie ma potwierdzonych dowodów na to, że przejściowe wysokie stężenia resztkowe (>40 mg/l) są związane z występowaniem toksyczności. Dlatego niektórzy autorzy uważają, że ciągłe monitorowanie produktu leczniczego może zapewnić dostępność wszystkich niezbędnych informacji.

przedłużona terapia. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie przez ponad 3 tygodnie iw związku z tym otrzymywali dużą dawkę całkowitą, byli bardziej narażeni na rozwój nefrotoksyczności. W okresie noworodkowym niezwykle rzadko przedłuża się terapię powyżej 2 tygodni.

Tabela

Dawkowanie wankomycyny u noworodków

Czynniki ryzyka związane z chorobami współistniejącymi, Wysokie wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy oraz obecność choroby wątroby, neutropenii i zapalenia otrzewnej są uważane za istotne czynniki ryzyka rozwoju nefrotoksyczności.

Farmakologiczne czynniki ryzyka. Gdy wankomycyna jest połączona z innymi lekami nefrotoksycznymi, takimi jak aminoglikozydy, amfoterycyna lub furosemid, ryzyko nefrotoksyczności może być bardzo wysokie, z częstością do 43%. Uważa się, że połączenie aminoglikozydu z wankomycyną zwiększa ryzyko nefrotoksyczności 7-krotnie; u dzieci i młodzieży częstość występowania nefrotoksyczności wynosiła 22%. W przeciwieństwie do tego, staranne monitorowanie terapeutyczne zarówno glikopeptydu, jak i aminoglikozydu zminimalizowało nefrotoksyczność u 60 dzieci i 30 noworodków. Ponadto nie stwierdzono, aby wankomycyna nasilała nefrotoksyczność kanalikową wywołaną przez amikacynę u dzieci z białaczką, gorączką i neutropenią. Jednak skojarzenie aminoglikozydów i wankomycyny należy stosować ostrożnie w alternatywnych skojarzeniach, w których monitorowanie terapeutyczne obu leków nie jest możliwe oraz u noworodków z bardzo małą masą urodzeniową.

Stosowanie indometacyny w skojarzeniu z wankomycyną wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem okresu półtrwania glikopeptydu. Podobne wyniki opisano u pacjentów leczonych wankomycyną i pozaustrojową oksygenacją membranową.

Teikoplanina. W metaanalizie 11 badań porównawczych u dorosłych ogólna częstość występowania działań niepożądanych była znacznie mniejsza u pacjentów otrzymujących teikoplaninę niż wankomycynę (14 vs. 22%). Co więcej, nefrotoksyczność teikoplaniny była mniej powszechna (4,8%), gdy była podawana w skojarzeniu z jakimkolwiek aminoglikozydem niż w przypadku skojarzenia wankomycyny z aminoglikozydem (10,7%).

W dużym badaniu populacyjnym z udziałem 3377 hospitalizowanych osób dorosłych leczonych teikoplaniną częstość występowania nefrotoksyczności (w tym przypadku definiowanej jako przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy) wynosiła 0,6%. U dzieci i młodzieży częstość występowania nefrotoksyczności była podobna lub mniejsza.

Opublikowano wyniki i przeglądy 7 badań dotyczących tego zagadnienia u noworodków i żaden ze 187 uczestników badania, którzy otrzymywali teikoplaninę, nie doświadczył przejściowego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy. Uczestnicy badania otrzymywali dawkę 8-10 mg/kg po schemacie nasycania 15-20 mg/kg/dzień. W tej samej grupie pacjentów w dwóch badaniach porównano częstość występowania nefrotoksyczności między wankomycyną a teikoplaniną. W pierwszym badaniu, w którym wzięło udział 63 dzieci z neutropenią, nie zaobserwowano zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy odpowiednio u 11,4% pacjentów leczonych wankomycyną i u 3,6% pacjentów leczonych teikoplaniną. W drugim badaniu obejmującym 36 niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową (21 otrzymywało teikoplaninę, 15 wankomycynę) opisano istotną różnicę między średnim stężeniem kreatyniny w surowicy w grupach otrzymujących teikoplaninę i wankomycynę (odpowiednio 60,5 i 84,4 cmol/l); jednak obie wartości mieściły się w granicach normy.

Wykazano dobre bezpieczeństwo ogólne i nefrologiczne teikoplaniny u wcześniaków z późną posocznicą gronkowcową oraz gdy lek był stosowany profilaktycznie u noworodków z bardzo małą masą urodzeniową. Wykazano, że teikoplanina jest dobrze tolerowana przez nerki nawet po przekroczeniu dawki u noworodków; wartości kreatyniny w surowicy, cystatyny C, azotu mocznikowego oraz biomarkerów w moczu utrzymywały się stale w granicach normy.

Cefalosporyny

Cefalosporyny i inne antybiotyki trzeciej generacji są bardzo często stosowane w nagłych wypadkach noworodków. Niska nefrotoksyczność jest głównym argumentem przemawiającym za częstszym ich stosowaniem zamiast aminoglikozydów u dzieci z ciężkimi chorobami zakaźnymi. Skojarzenie ampicylina + cefotaksym jest stosowane jako substytut ampicyliny + gentamycyny jako terapia z wyboru w sepsie i zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych noworodków, zwłaszcza gdy nie jest możliwe monitorowanie terapeutyczne leku.

Nefrotoksyczność cefalosporyn, która była szeroko badana, zależy głównie od dwóch czynników:

1) wewnątrzkorowe stężenie leku i

2) wewnętrzna reaktywacja leku.

stężenie wewnątrzkorowe. Znaczenie transportu kwasy organiczne absolutnie potwierdzone. W rzeczywistości nefrotoksyczność powodowana przez cefalosporyny (głównie (3-laktamy) ogranicza się do składników transportowanych poza ten układ. Co więcej, zapobieganie nefrotoksyczności jest możliwe poprzez hamowanie lub tłumienie tego transportu. Ostatecznie zwiększenie wewnątrzkomórkowego wychwytu cefalosporyn zwiększa toksyczność.

reaktywność wewnętrzna. Wewnętrzna reaktywność cefalosporyn dzieli się na trzy poziomy w zależności od ich potencjalnego negatywnego oddziaływania na cele komórkowe: peroksydacja lipidów, acetylacja i inaktywacja białek komórkowych oraz kompetycyjne hamowanie oddychania mitochondrialnego. Peroksydacja lipidów odgrywa główną rolę w patogenezie uszkodzeń wywołanych przez cefalorydyny. Kompetycyjne hamowanie oddychania mitochondrialnego może być częstym szlakiem patologicznym w ekspansji uszkodzeń w przypadku Terapia skojarzona aminoglikozydy z cefalosporynami. Cefalorydyna i cefaloglicyna w dawkach terapeutycznych są jedynymi cefalosporynami, które mogą powodować uszkodzenie ciało dziecka na poziomie zniszczenia mitochondriów.

W zależności od zmniejszającego się stopnia nefrotoksyczności cefalosporyn rozkład jest następujący: cefaloglicyna > cefalorydyna > cefaklor > cefazolina > cefalotyna > cefaleksyna > ceftazydym. Cefaleksyna i ceftazydym mają bardzo niewielką nefrotoksyczność w porównaniu z innymi lekami. Uważa się, że ceftazydym jest minimalnie toksyczny w rozwoju uszkodzenia nerek, jeśli jest podawany we właściwym czasie.

Cefalosporyny III generacji. Obecność ukierunkowanej toksyczności nefrologicznej (zależnej od wyraźnego wzrostu stężenia kreatyniny we krwi) związanej ze stosowaniem cefalosporyn III generacji obserwowano u mniej niż 2% obserwowanych pacjentów, z wyjątkiem cefaperazonu, u którego odsetek ten wynosił 5%.

Podczas pomiaru poziomu kreatyniny we krwi cefalosporyny mogą zmieniać przebieg reakcji Jaffe, która jest powszechnie stosowana w badaniach laboratoryjnych poziomu kreatyniny we krwi iw moczu.

Cefalotaksym. Rzadko zdarza się, aby cefalotaksym powodował znaczne uszkodzenie nerek. Nie wykazuje wzrostu poziomu enzymów aminopeptydazy alaninowej i N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu, zwykle powodowanego przez aminoglikozydy i furosemid.

Podobne wyniki uzyskuje się w przypadku poziomów enzymów w moczu u pacjentów z ciężkimi infekcjami lub u pacjentów poddawanych skomplikowanym zabiegom chirurgicznym. Cefalotaksym jest aktywnie stosowany w pediatrii, dobrze tolerowany przez noworodków, nawet jeśli jest przepisywany z netilmycyną.

Inny ciekawa cecha jest cefalotaksymą niska zawartość zawiera sód (około 20 i 25% sodu odpowiednio w cefazydymie i ceftriaksonie), co jest optymalne dla pacjentów z hipernatremią i/lub dużą zawartością płynów.

Ceftriakson. Tolerancję nerkową na ceftriakson stwierdzono zarówno u wszystkich dzieci (zmianę stężenia kreatyniny we krwi odnotowano tylko u 3 z 4743 pacjentów leczonych ceftriaksonem), jak iu noworodków, nawet w skojarzeniu z gentamycyną. Ceftriakson jest atrakcyjny, ponieważ podaje się go raz dziennie. Ponadto może być podawany noworodkom, zwłaszcza w pierwszym tygodniu życia i/lub noworodkom z niską masą urodzeniową, z dwóch powodów:

z uwolnieniem bilirubiny i albuminy z biegunką obserwowaną u 24-40% leczonych dzieci. Należy również pamiętać, że zawartość sodu w preparacie wynosi 3,2 mmol. Noworodkowa dawka imipenemu wynosi 20 mg/kg co 12 godzin.

Wykazano, że meropenem ma mniejszy potencjał działania epileptogennego i nefrotoksycznego we wszystkich grupach wiekowych. Dane te wymagają jednak dalszego potwierdzenia.

Monobaktamy

Aztreonam jest pierwszym z klasy monobaktamów. Nie wykazano działania nefrotoksycznego tego leku u dorosłych (2388 pacjentów) ani u dzieci (665 pacjentów). Na podstawie wyników 5 międzynarodowych badań z udziałem 283 leczonych noworodków tylko w dwóch przypadkach wystąpił wzrost poziomu kreatyniny w surowicy (0,7%), a wartości fermenturii pozostały w granicach normy nawet u dzieci z niską masą urodzeniową. Zatem aztreonam jest rozsądną alternatywą dla terapii aminoglikozydami u noworodków z zakażeniem Gram-ujemnym, aby uniknąć nefro- i ototoksyczności lub gdy nie jest możliwe monitorowanie terapeutyczne aminoglikozydów. W 1 tygodniu życia najbardziej odpowiedni jest następujący schemat: 30 mg/kg co 12 godzin, następnie taka sama dawka co 8 godzin.

wnioski

1. Leki przeciwbakteryjne są główną przyczyną polekowej choroby nerek we wszystkich grupach wiekowych. Powstanie uszkodzeń następuje poprzez dwa mechanizmy, a mianowicie uszkodzenia toksyczne i immunologiczne. Omawiając nefrotoksyczność noworodków, bierze się pod uwagę przede wszystkim uszkodzenia toksyczne. Na ogół nefrotoksyczność jest odwracalna po przerwaniu leczenia. Może jednak wystąpić ostra niewydolność nerek, a rola leków w powodowaniu uszkodzenia nerek wzrasta, zwłaszcza u noworodków przebywających na oddziale intensywnej terapii. Zapobieganie obrażeniom zmniejszy śmiertelność oraz skróci czas i koszty pobytu w szpitalu.
2. U noworodków, zwłaszcza noworodków z bardzo małą masą urodzeniową, wrażliwość na antybiotyki może być powszechna. Aminoglikozydy (w skojarzeniu z ampicyliną) i wankomycyna (w skojarzeniu z ceftazydymem) są powszechnie sugerowane jako empiryczne leczenie zakażeń u noworodków o wczesnym i późnym początku.
3. Aminoglikozydy są najbardziej nefrotoksycznymi antybiotykami, a wankomycyna może być związana ze znaczną toksycznością dla nerek. Powyższe jest częściowo prawdziwe w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka. Inne antybiotyki, takie jak penicyliny, cefalosporyny i monobaktamy, są mniej nefrotoksyczne.

Sposoby zapobiegania występowaniu nefrotoksyczności są następujące.

1. Minimalizacja użycia sprawdzonych nefrotoksyn. Cefalosporyny III generacji (takie jak cefotaksym) lub monobaktamy (takie jak aztreonam) mogą być stosowane zamiast aminoglikozydów w empirycznym leczeniu zakażeń o wczesnym początku u pacjentów z grupy dużego ryzyka lub gdy nie jest możliwe monitorowanie terapeutyczne aminoglikozydów. W tych okolicznościach teikoplanina może być alternatywą dla wankomycyny w leczeniu zakażeń o późnym początku.
2. Minimalizację potencjału nefrotoksycznego antybiotyków można uzyskać poprzez właściwe podawanie leku, czyli prowadzenie terapeutycznego monitorowania leków i utrzymywanie resztkowych stężeń w granicach normy, unikanie zbyt długiego czasu trwania leczenia oraz, w miarę możliwości, przepisywanie jednocześnie nefrotoksyn.
3. Wczesne wykrycie nefrotoksyczności, zwłaszcza ostrej niewydolności nerek, a następnie szybkie odstawienie czynnika uszkadzającego. Zwiększone wydalanie z moczem białek i enzymów o małej masie cząsteczkowej może poprzedzać wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. W szczególności szybki i wyraźny wzrost (>99° percentyla) stężenia N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu może wskazywać na potrzebę ponownej oceny lub nawet przerwania leczenia.

Tak więc, w obliczu niezwykle powszechnego stosowania antybiotyków w neonatologii i wielu potencjalnych czynników nefrotoksycznych u noworodków, znajomość zagadnień omówionych w tym artykule jest szczególnie ważna, aby zapobiec skutkom jatrogennym.

Abstrakcyjny

Leki przeciwbakteryjne są częstą przyczyną nefrotoksyczności polekowej. Antybiotyki w większości nefrotoksyczne to aminoglikozydy i wankomycyna. Pozostałe leki przeciwbakteryjne, takie jak b-laktamy, są mniej toksyczne dla nerek. Istnieje kilka sposobów na przezwyciężenie nefrotoksyczności wywołanej lekami:

1. Minimalizacja zużycia leków o udowodnionych właściwościach nafrotoksycznych.

2. Racjonalne stosowanie leków przeciwbakteryjnych może zminimalizować potencjalne uszkodzenie nerek.

3. Ujawnienie nefrotoksyczności we wczesnych stadiach leczenia, zwłaszcza ostrej niewydolności nerek, pozwala na przerwanie aktualnego schematu leczenia.

LITERATURA

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatie polekowe. Wielebny Prat 1992; (17):2210-6.
2. Khoory BJ, Fanos V., Dall'Agnola A., et al. Aminoglikozydy, czynniki ryzyka i nerki noworodków. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. Pospishil Y.0., Antonowicz MA Nefropatia związana z antybiotykami. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S. i in. Glikopeptydy i nerki noworodków. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoksyczność wywołana przez aminoglikozydy u noworodków. W: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, wyd. Nefrologia noworodkowa w toku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. i in. Epidemiologia ostrej niewydolności nerek w okresie noworodkowym. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Kliniczne implikacje niedojrzałości nerek u małych, wcześniaków. W: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, wyd. Nefrologia noworodkowa w toku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I. i in. Umieralność z powodu chorób nerek w populacji włoskiej w wieku powyżej 20 lat w latach 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19 ust. 5; 365-8.
9. Sereni F., Assael BM, Mely ML. Narkotyki, nerki, rozwój. UP 1998; 14:463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. i in. Ocena stężenia cystatyny C w surowicy odpowiednio u zdrowych kobiet w ciąży i noworodków Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. i in. Cystatyna C w surowicy zdrowych noworodków urodzonych o czasie: wstępne wartości referencyjne dla obiecującego endogennego markera filtracja kłębuszkowa wskaźnik. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Znaczenie oceny enzymów i mikroglobulin w moczu w okresie noworodkowym UP 1995; 6:775-83.
13. Weber MH, Verwiebe R. Mikroglobulina alfa 1 (białko HC): cechy obiecującego wskaźnika dysfunkcji kanalików proksymalnych. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. Noworodkowy białkomocz kanalikowy: wartości normalności mikroglobuliny alfa-1 w moczu. IJP 1992; 3(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. i in. Mikroglobulina alfa 1 w moczu jako wskaźnik funkcji kanalików proksymalnych we wczesnym niemowlęctwie. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
16. Smith GC, Winterborn MH, Taylor CM i in. Ocena wydalania białka wiążącego retinol u zdrowych dzieci. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani EM, Fanos V., Mussap M. i in. Zawartość enzymów i białek kanalikowych w płynie owodniowym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A. i in. Białko niskocząsteczkowe i enzymy moczowe w płynie owodniowym zdrowej ciężarnej w kolejnych fazach ciąży. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. Donaldson MDC, Chambers RE, Woolridge W. Stabilność mikroglobuliny alfa-1, mikroglobuliny beta-2 i białka wiążącego retinol w moczu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L. i in. Wydalanie z moczem białka wiążącego dezaminazę adenozynową u noworodków leczy się tobramycyną. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
21. Cena G. Rola NAG (N-acetylo-Beta-D-glukozaminidazy) w diagnostyce chorób nerek, w tym w monitorowaniu nefrotoksyczności. Clin Nephrol 1992; 36(1 dodatek):14S-19S.
22. Mondorf AW, Folkenberg FW, Lindner A. Tolerancja nerek na wankomycynę: aktualizacja dotycząca stosowania glikopeptydów w leczeniu zakażeń Gram-dodatnich. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K. i in. Stężenie naskórkowego czynnika wzrostu w moczu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken GH. Farmakologia kliniczna środków przeciwbakteryjnych. W: Remington JS, Klein JO, wyd. Choroby zakaźne płodu, noworodków i niemowląt. Filadelfia: WB Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. Wydalanie z moczem N-acetylo-b-D-glukozaminidazy (NAG) i alfa 1 mikroglobuliny jako wskaźnik dysfunkcji kanalików nerkowych u noworodka. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N. i in. Przegląd antybiotykoterapii na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej. Anna Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Podawanie aminoglikozydów w pojedynczej dawce dziennej: poprawa obecnej praktyki czy powtórzenie wcześniejszych błędów? Narkotyki 1996; 52(D): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C. i in. Dowody na to, że glikoproteina nabłonkowa 330/megalina pośredniczy w wychwytywaniu leków wielozasadowych. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Profilaktyka polekowej nefrotoksyczności na oddziale intensywnej terapii. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P. i in. Przezłożyskowy wpływ gentamycyny na endocytozę w proksymalnych komórkach kanalików nerkowych szczura. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Wydalanie fosfolipidów z moczem u noworodków leczonych amikacyną. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins JM, Buller HR, Kuijper EJ i in. Raz w porównaniu z gentamycyną trzy razy dziennie u pacjentów z ciężkim zakażeniem. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L. i in. Enzymuria u noworodków otrzymujących ciągły wlew dożylny gentamycyny. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B. i in. Farmakokinetyka i aktywność przeciwbakteryjna dziennej gentamycyny. Arch Dis Dziecko 1992; 76:57-61.
35. Sprintage JE Toksyczne nefropatie. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., Dial L. Ewolucja terapii aminoglikozydami: pojedyncza dawka dzienna. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Dawkowanie aminoglikozydu raz dziennie u dorosłych z prawidłową odpornością: metaanaliza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly DJ, Braun BI, Tholl DA i in. Czy dawkowanie farmakokinetyczne może zmniejszyć nefrotoksyczność związaną z terapią aminoglikozydami? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts DS, Haycock GB, Da/ton RN i in. Prognozowanie ostrej niewydolności nerek z zamartwicą poporodową. Łuk Dis Dziecko 199; 65:1021-8.
40. Zager RA Endotoksemia, hipoperfuzja nerek i gorączka: interaktywne czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek związanej z aminoglikozydem i posocznicą. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros VI, Andronikou S., Cholesas VI i in. Czynność nerek u wcześniaków podczas terapii aminoglikozydami. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
42. Suzuki T., Togari H. Wpływ niedotlenienia na produkcję prostaglandyn nerkowych E2 u noworodków ludzkich i szczurzych. Bio Noworodek 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Noworodek Postępu 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory BJ, Benini D. i in. Nefropatia antybiotykowa w wieku noworodkowym. Lekarz Pediatra 1997; 12(b): 5-14.
45. Aujard Y. Zakażenia noworodków – przypadek szczególny? Res Clean Forum 1997; 19:67-77.
46. Odio S. Sepsa u dzieci – podejście terapeutyczne. Res Clean Forum 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold KA, Gentry CA, Plank GS i in. Prognozowanie bayesowskie stężeń wankomycyny w surowicy u noworodków i niemowląt. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A. i in. Izolacja Staphylococcus epidermidis i oporność na antybiotyki na oddziale intensywnej terapii noworodków. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N. Mosconi G. Przegląd tikoplaniny w leczeniu ciężkich zakażeń noworodków. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold KA, Everett JA, Pruka RD i in. Farmakokinetyka i schematy podawania wankomycyny u noworodków, niemowląt i dzieci. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M. i in. Zatrzymanie krążenia związane z wankomycyną u noworodka. Arch Dis Dziecko 1995; 73 (dodatek F): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M. i in. Lokalizacja subkomórkowa tobramycyny i wankomycyny podawanych osobno iw połączeniu w proksymalnych komórkach kanalików, określona przez znakowanie immunogoldem. środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
53. Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Chrononefrotoksyczność u szczura kombinacji wankomycyny i gentamycyny. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A.W., Azar RW. Glikopeptydy i nefrotoksyczność Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C. Wankomycyna i teikoplanina: coś starego, coś nowego. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu TG, Yamanaka S., Yuen NA, et al. Stężenia wankomycyny w surowicy: ponownie ocenić; ich wartości klinicznej. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
57. Rybak MJ, Albrecht LS, Boike SC, et al. Nefrotoksyczność wankomycyny, samej i z aminoglikozydem. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. i in. Ciągły wlew wankomycyny u noworodków. Pathol Biol 1994; 42 ust. 5; 525-9.
59. Saunders NJ Po co monitorować szczytowe stężenia wankomycyny? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury WH, Daisey EH, Rose WB i in. Farmakokinetyka wankomycyny u noworodków i niemowląt: ocena retrospektywna. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
61. drewno mj. Porównawcza skuteczność i bezpieczeństwo teikoplaniny i wankomycyny. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
62. Kontra T. Teikoplanina/wankomycyna: badania porównawcze u pacjentów z neutropenią Can J Infect 1995; 6:309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Białkomocz u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową podczas profilaktyki zakażeń teikoplaniną i wankomycyną. Pediatr Nephrol 1995; 9:54 C.
64. Degraeuwe PL, Beuman GH, van Triel FH, et al. Stosowanie teikoplaniny u wcześniaków z gronkowcową posocznicą noworodków o późnym początku. Biol Noworodek 1998; 75(D): 287-95.
65. Moller J.C., Nelskamp I., Jensen R. i in. Farmakologia teikoplaniny w profilaktyce koagulazo-ujemnej posocznicy gronkowcowej u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory BJ i in. Nerkowy; tolerancji teikoplaniny w przypadku przedawkowania u noworodka. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R. Bezpieczeństwo pozajelitowych cefalosporyn trzeciej generacji. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha BA Cepohalosporyny trzeciej generacji: przegląd. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. Tipe VM Transport kanalikowy nerek i nefrotoksyczność antybiotyku beta-laktamowego: zależność struktura-aktywność. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
70. Tipe VM Nefrotoksyczność antybiotyków beta-laktamowych: mechanizm i strategie zapobiegania. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Kaloyanides G.J. Nefrotoksyczność związana z antybiotykami. Przeszczep tarczy nefrolu 1994; 9 (4 dodatki): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Powikłania nerkowe i elektrolitowe związane z antybiotykoterapią. Jestem lekarzem rodzinnym 1996; 53 ;(1 Dodatek): 227S-32S.
73. Puthicheary SD, Goldsworhty PJ Ceftazydym i cefotaksym: wybór klinicysty Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Bradley JS, Ching DLK, Wilson TA i in. Ceftriakson raz dziennie w celu zakończenia leczenia niepowikłanego zakażenia paciorkowcami grupy B u noworodka / Clin Pediatr 1992 maj, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaksym — bezpieczeństwo, widmo i perspektywy na przyszłość. fora Res Clin 1997; 19:57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazydym w powszechnych zakażeniach pediatrycznych: doświadczenie w 262 przypadkach Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. Fanos V. Cefalosporyny i nerki noworodków. Materiały z 8. Międzynarodowych Warsztatów Nefrologii Noworodków Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, redaktorzy. 14 kwietnia 1998; Rzym. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards MS Antybakteryjna terapia ciąży i noworodków. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
79. Smażony T. Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek: dlaczego nerki zawodzą? Podyplomowe Med 1993; 5:105-20.
80. Kuigh M. Działania niepożądane leków u noworodków. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
81. Arrietta A. Zastosowanie meropenemu w leczeniu ciężkich zakażeń u dzieci: przegląd aktualnego piśmiennictwa. Clin Infect Dis 1997; 24 Dodatek 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: nowy antybiotyk beta-laktamowy o bardzo szerokim spektrum działania do poważnych zakażeń w pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel MH, McCrackien GH Aztreonam: przegląd doświadczenia klinicznego i potencjalnych zastosowań w pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso JA, czarny PG Zastosowanie aztreonamu u dzieci i młodzieży: przegląd. Farmakoterapia 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D. i in. Farmakokinetyka i tolerancja nerkowa aztreonamu u wcześniaków. środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1991; 35:1726-8.

Prawie każdy antybiotyk może powodować nefropatię, dlatego podział tych leków na nienefrotoksyczne, fakultatywne i obligatoryjne nefrotoksyczne stracił na znaczeniu. Często grupa antybiotyków z serii penicylin pociąga za sobą działania niepożądane na nerki w 7-8% przypadków, a nawet bardzo mała dawka(podczas testu skaryfikacji) może powodować nefropatię. Opisano przypadki uszkodzenia nerek w wyniku leczenia ampicyliną, metycyliną, fenoksymetylopenicyliną, makrolidem, erytromycyną. Tetracykliny stają się niebezpieczne dla nerek w połączeniu z lekami moczopędnymi, węglanem litu, a także przy długotrwałym przechowywaniu (ich nefrotoksyczne metabolity to hydrotetracyklina i epihydrotetracyklina). Lewomycetyna rzadziej niż tetracyklina wykazuje działanie nefrotoksyczne.

Antybiotyki nefrotoksyczne

Większość klinicystów na pierwszym miejscu pod względem nefrotoksyczności stawia aminoglikozydy - neomycynę, gentamycynę, kanamycynę, tobramycynę. Szczególnie często (u około 35% pacjentów) nefropatia występuje, gdy leki te są łączone z furosemidem, cisplatyną, cefalotyną, cefalorydyną, polimyksyną, wankomycyną, a także u osób z hiperkreatyninemią.

Spośród leków przeciwgruźliczych streptomycyna, benemycyna, ryfampicyna, ryfadyna itp. Mogą niekorzystnie wpływać na strukturę i funkcję nerek.

W chorobach nerek cefalosporyny są często stosowane jako skuteczne i stosunkowo mniej nefrotoksyczne leki. Istnieją jednak doniesienia o ciężkich powikłaniach (aż do rozwoju ostrej niewydolności nerek ze skutkiem śmiertelnym) wywołanych przez cefalorydynę, cefazolinę, a także nowe antybiotyki z grupy chinolonów (cyprofloksacyna itp.).

Patogeneza

W powstawaniu i rozwoju nefropatii wywołanych antybiotykami, a także wieloma innymi lekami, znaczenie mają mechanizmy alergiczne i toksyczne oraz ich kombinacje. Wiodącą rolę odgrywa uczulenie na antygeny leków (uszkodzenie tkanki nerki przez kompleksy immunologiczne, komórkowe lub przeciwciała). Efekt toksyczny realizowany jest zarówno bezpośrednio na poziomie nefronu, zwłaszcza jego odcinka kanalikowego, jak i pośrednio - na skutek pierwotnego zaburzenia hemodynamiki, mikrokrążenia, homeostazy (dyelektrolitemia), metabolizmu i tym podobnych.

Niektóre aminokwasy wchodzące w skład antybiotyków mogą hamować procesy transmetylacji w nerkach. Negatywne działanie tych substancji leczniczych jest czasami spowodowane hamowaniem przez nie syntezy kwasów nukleinowych w miąższu nerek, zwłaszcza w nabłonku kanalików proksymalnych.

Pewne znaczenie ma indywidualna wrażliwość receptorów, przez które realizowane jest działanie leków, z uwzględnieniem rytmu fizjologicznego i procesy biochemiczne, w tym procesy niszczenia i naprawy.

Morfologia

Zmiany morfologiczne w nerkach zależą od charakteru procesu patologicznego wywołanego antybiotykami. Ostremu śródmiąższowemu zapaleniu nerek towarzyszy obrzęk i naciek komórkowy (eozynofile, komórki jednojądrzaste, komórki olbrzymie) śródmiąższu. zmiany ogniskowe kanalików. Mikroskopia elektronowa pokazuje inkluzje w cytoplazmie produktów degradacji mitochondriów. Zmiany przepuszczalności błony komórkowe a ich skład lipidowy są charakterystyczne dla zmian z antybiotykami polienowymi. W nefropatii, w genezie której wiodącą rolę odgrywają zmiany w odporności humoralnej i komórkowej, możliwe jest uszkodzenie kłębuszków nerkowych, od niewielkiego do ciężkiego, jak w postpaciorkowcowym lub toczniowym GN. Charakterystyczna dla ARF martwica cewkowa.

W przebiegu przewlekłym w końcowych stadiach rozwoju przewlekłej nefropatii powstają zmiany zwyrodnieniowe kanalików nerkowych (głównie proksymalnych), rozrost elementów tkanki łącznej, naciek śródmiąższowy, obfitość kłębuszków nerkowych, uszkodzenie naczyń (przejawy krwotocznego zapalenia naczyń) oraz cechy morfologiczne charakterystyczne dla PNN.

Klasyfikacja.

Główne rodzaje nefropatii wywołanych przez antybiotyki to ostra niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek z ostrym lub przewlekły przebieg i kłębuszkowe zapalenie nerek.

• Objawy kliniczne i leczenie zmian w nerkach antybiotykami
  Objawy kliniczne. Objawy często składają się z ogólnych objawów choroby lekowej (gorączka, wysypka skórna, zmiany w układzie nerwowym, trawiennym, sercowo-naczyniowym ...