תרופות נפרוטוקסיות - תרופות מערביות וסיניות. אפקט נפרוטוקסי של חומרים אטומים רדיואקטיביים

(API) מגיע ל-2000-3500 חולים/מיליון, כלומר. במהלך השנה כ-0.2-0.3% מכלל האוכלוסייה סובלים מפגיעה כלייתית חריפה של אטיולוגיות שונות. פגיעה חריפה בכליות יכולה להיתקל על ידי רופאים מכל ההתמחויות, הן רפואיות והן כירורגיות. AKI עצמה היא תסמונת די רצינית שיכולה להיות קשורה הן לאיום קצר טווח על חיי המטופל והן לסיכון ארוך טווח לפתח כרוני. אי ספיקת כליות. פגיעה חריפה בכליות גורמת גם להחמרה במחלה הבסיסית, עלולה להוביל להתפתחות של תסמונת קרדיונראלית מסוג 3, וקשורה לעלות גבוהה של טיפול בחולה. במקביל, בחלק מהחולים עם התפתחות חריפה נזק לכליותניתן להימנע, בעיקר על ידי צמצום השימוש בתרופות נפרוטוקסיות.

ישנן מספר סוגים עיקריים של תרופות בעלות פוטנציאל אפקט נפרוטוקסי. כמובן, רשימה זו אינה מוגבלת לתרופות המוצגות בשקופית ונידונה להלן, היא רחבה הרבה יותר. קבוצות התרופות המפורטות מכילות סוגים נפוצים של תרופות, שאת חלקן, יתרה מכך, ניתן לקנות ללא מרשם בכל בית מרקחת.

יש לומר במפורש על השימוש בתרופות שעלולות להיות טוקסיות נפרוטוקסיות בחולים עם קיים (CKD). תוצאות המעקב ארוך הטווח במחקר AASK מראות שכמעט 8.5% מהחולים עם CKD חווים אפיזודות של ירידה חדה בקצב הסינון הגלומרולרי, כלומר. יש שכבות של פגיעה כלייתית חריפה על אי ספיקת כליות כרונית. לכן, בחולים עם מחלת כליות כרונית, נדרשת תשומת לב מיוחדת להשפעות הנפרוטוקסיות הפוטנציאליות של תרופות, אינטראקציות תרופתיות, ובמידת הצורך, לחסל היפובולמיה לפני מתן המרשם. בדיקות אבחוןאו רישום תרופות המשפיעות על ההמודינמיקה התוך-כליתית. יתרה מכך, מכיוון שהרבה תרופות שעלולות להיות רעילות לנפרוט זמינות ללא מרשם, על המטופל עצמו להכיר את רשימת התרופות הללו, ולפני שמתחילים תרופות חדשות כלשהן (כולל תכשירים צמחיים ותרופות תוספים תזונתיים) - להתייעץ עם נפרולוג.

ξ עקרונות כללייםכאשר רושמים תרופות שעלולות להיות רעילות לנפרו:

• שקלו בקפידה את הסיכונים והיתרונות של נטילת התרופה בחולה זה. למספר תרופות שעלולות להיות רעילות לנפרו יש אנלוגים דומים ביעילותם ללא תופעות לוואי על הכליות.
• חולה עם מחלת כליות כרונית צריך להתייעץ עם רופא לפני נטילת כל תרופה, לרבות תרופות ללא מרשם ותוספי תזונה.
• כאשר רושמים תרופות, יש צורך לקחת בחשבון את קצב הסינון הגלומרולרי, ובהתאם לכך, להפחית את המינון ו/או תדירות המתן עבור מספר תרופות (לכן, לפני נטילת תרופות שעלולות להיות רעילות נפרוטוקסיות, יש צורך לקבוע רמת הקראטינין בדם בכל החולים).
• לאחר קורס קצר של נטילת תרופות שעלולות להיות רעילות לנפרו, יש צורך לקבוע מחדש את רמת הקריאטינין בדם ולוודא שלמטופל אין פגיעה חריפה בכליות.
• בחולים הנוטלים תרופות שעלולות להיות רעילות לנפרו במשך זמן רב, יש צורך לקבוע באופן קבוע אשלגן בפלזמה. יש צורך לעקוב בקפידה אחר רמת התרופה בדם (מעכבי קלציניורין, ליתיום).
• אם יש צורך ליטול תרופה כזו או אחרת שעלולה להזיק לנפרוטוקסיה, יש לשקול את האפשרות לבטל באופן זמני תרופות שכבר נרשמו למטופל, אשר יכולות להשפיע על המודינמיקה תוך-כליתית (מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין, חוסמי קולטן אנגיוטנסין II, מעכבי רנין, מעכבי אלדוסטרון, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות) או לגרום להיפווולמיה (משתנים)

ξ גורמי סיכון להתפתחות של פגיעה חריפה בכליות:

• גיל מבוגר
• מחלת כליות כרונית
• אִי סְפִיקַת הַלֵב
• טרשת עורקים
• מחלת כבד
• סוכרת
• היפובולמיה
• נטילת תרופות נפרוטוקסיות

ξ תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs)

NSAIDs הם אחד משיעורי התרופות הנפוצים ביותר בפרקטיקה הכללית. מכיוון שתרופות NSAID זמינות ללא מרשם, יש ליידע את המטופל תמיד על השפעותיהם הנפרוטוקסיות האפשריות ועל הצורך למזער את השימוש בהם. בנוסף, יש לזכור שלא תמיד למטופל יש ידע מספיק כדי לסווג את התרופה שנרשמה (או פשוט משכך כאבים "טוב" או תרופה "נגד שפעת" המומלצת על ידי חברים) לדרגת NSAID. לכן, לפני קנייה או נטילת תרופות, על המטופל לקרוא את העלון כדי לברר אם תרופה מסוימת שייכת לקבוצת התרופות נוגדות הדלקת הלא סטרואידיות. יש לציין כי לחלוטין כל ה-NSAIDs, כולל מעכבי cyclooxygenase סלקטיביים מסוג 2, הם בעלי השפעה נפרוטוקסית.

המנגנון העיקרי של רעילות כליה ל-NSAIDs הוא ירידה בסינתזה של פרוסטגלנדינים (בעלי אפקט מרחיב כלי דם) ברקמת הכליה, מה שעלול להוביל לעלייה בטונוס של העורק האפרנטי של הגלומרולוס הכלייתי ובהתאם לירידה בזרימת הדם בגלומרולוס וירידה בייצור השתן. במקרה זה, נזק כלייתי חריף יכול להתפתח עם. גם בשימוש לטווח קצר עקב עיכוב סינתזה של פרסטוסטגלנדינים מרחיבים כלי דם, NSAIDs עלולים להוביל לעלייה בלחץ הדם ולירידה ביעילותן של תרופות להורדת לחץ דם, לאגירת נוזלים עם בצקת ולהתפתחות של אי ספיקת לב. בשימוש ממושך ב-NSAIDs עלולה להתפתח נפרופתיה משככת כאבים, שבמדינות מסוימות ממלאת תפקיד משמעותי מאוד במבנה של אי ספיקת כליות כרונית סופנית.

מכיוון שההתוויה העיקרית לנטילת תרופות ממשפחת ה-NSAIDs היא כאב, יש לומר שלכאב יכולים להיות מנגנוני התרחשות שונים, ולא תמיד מצריך שימוש ב-NSAIDs. בנוסף, הפחתת המינון של NSAIDs אפשרית בשל שילובם עם תרופות מקבוצות אחרות לטיפול בכאב. יש די הרבה ספרות על הפתוגנזה והטיפול בכאב, כולל גיליון מיוחד של ה- Russian Medical Journal על תסמונת כאב.

אם המצב הקליני אינו מאפשר הימנעות משימוש במשככי כאבים ו-NSAIDs, אזי יש לזכור את התוכנית השלבית של המרשם שלהם (ולחולים עם מחלת כליות כרונית - על המאפיינים בהשוואה לאוכלוסיה הכללית), שמטרתה בעיקר מזעור התפתחות של תגובות שליליות.

התוכנית השלבית לרישום משככי כאבים כוללת מספר רמות:

1. בשלב הראשון, אם אפשר, יש צורך להתחיל עם היישום ג'לים מקומייםאו קרמים עם NSAIDs, המונעים השפעות מערכתיות, כולל התפתחות של רעילות נפרוטית.
2. אם תסמונת הכאב חמורה, או השימוש בג'לים/קרמים עם NSAIDs אינו יעיל מספיק, אז השלב הבא הוא מינוי פרצטמול (אקמול). לפרצטמול השפעה דומיננטית על חילוף החומרים של פרוסטגלנדינים במערכת העצבים המרכזית, בעוד שההשפעה על מערכות אחרות היא מינימלית בהשוואה למשככי כאבים אחרים. עבור חולים עם מחלת כליות כרונית, יש לזכור כי המינון של פרצטמול לא יעלה על 650 מ"ג * 4 פעמים ביום. בנוסף, כמו בכל תרופה, נטילת אקמול דורשת צריכת נוזלים מספקת כדי להבטיח הידרציה מספקת ולשמור על המודינמיקה תוך כלייתית תקינה.
3. עם יעילות לא מספקת של תרופות מקומיות ואקמול, ניתן לרשום NSAIDs עם תופעות לוואי מינימליות (הן במונחים של רעילות נפרוטית והן). לכלל האוכלוסייה בלי מחלה כרוניתכליות תרופות כאלה הן איבופרופן או נפרוקסן. לחולים עם מחלת כליות כרונית מומלץ רק איבופרופן כתרופה עם זמן מחצית חיים קצר. יש לציין גם שאפילו נטילת איבופרופן מומלצת במינון מופחת, וכן המינון היומי הכולל לא יעלה על 1200 מ"געבור 3-4 קבלות פנים. בעת נטילת איבופרופן, יש לשקול הפסקה זמנית של תרופות אחרות שנקבעו המשפיעות על ההמודינמיקה התוך-כליתית (כולל מעכבי ACE, ARBs, מעכבי רנין, חוסמי אלדוסטרון) או תרופות משתנות העלולות להוביל להיפובולמיה, כדי להפחית את הסיכון לפתח אפקט נפרוטוקסי של NSAIDs.
4. עם יעילות לא מספקת של הטיפול הנ"ל, עליך לעבור לתרופות מקבוצות אחרות לטיפול בכאב. יש לציין במפורש כי השימוש בנציגים נפוצים למדי של NSAIDs כמו דיקלופנק ואינדומטצין, כמו גם NSAIDs אחרים עם זמן מחצית חיים ארוך (כלומר בתדירות של מינון 1 או 2 פעמים ביום) בחולים עם כליה כרונית יש להימנע ממחלה.

בחולים עם קצב סינון גלומרולרי נמוך מ-30 מ"ל/דקה/מ"ר, יש להימנע מכל NSAID, תוך שימוש בתרופות מקבוצות אחרות לטיפול בכאב.

צריך לזכור גם את זה קליטה בו זמניתתכשירי ליתיום ו-NSAIDs הם התווית נגד, שכן במקרה זה הסיכון לרעילות נפרו גדל באופן משמעותי.

ξ חומרי ניגוד רדיו

חומרי ניגוד רדיו המשמשים במספר מחקרי רנטגן יכולים להוביל להתפתחות של פגיעה חריפה בכליות, בעיקר בקרב חולים עם גורמי סיכון לפתח AKI (ראה לעיל). צריך לזכור את זה אפילו בחולים ללא מחלת כליות כרונית (כלומר כל החולים), יש צורך בהידרציה מספקת- דרך הפה או תוך ורידי, בהתאם להערכת הסיכון לפתח נפרופתיה הנגרמת על ידי ניגוד. המלצות על שימוש בחומרי ניגוד רדיו ואמצעים למניעת התפתחות של נפרופתיה הנגרמת על ידי ניגוד נכללו הן ברשמיות והן (מתורגמות לרוסית).

בפרט, עבור חולים עם GFR פחות מ-60 מ"ל / דקה / מ"ר בעת שימוש בחומרים רדיופאקים, יש צורך:

• שקלו בקפידה את הסיכונים והיתרונות של המחקר
• הימנע משימוש בחומרים רדיואטיים אוסמולרים גבוהים
• השתמש במינון הנמוך ביותר האפשרי של חומר ניגוד רדיו
• במידת האפשר, הפסק תרופות שעלולות להיות רעילות לנפרו לפני ואחרי המחקר
• הקפידו על הידרציה מספקת לפני, במהלך ואחרי המחקר
• 48-96 שעות לאחר מתן חומר הניגוד הרדיואקטיבי

לגבי השימוש במוצרים המכילים גדוליניום:

• מומלץ מאוד להשתמש בתרופות המכילות גדוליניום ב-GFR<15 мл/мин/1,73м 2
• אם יש צורך להשתמש בתרופות המכילות גדוליניום עבור GFR< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ אנטיביוטיקה

למספר אנטיביוטיקה יש אפקט נפרוטוקסי פוטנציאלי ועלול להוביל להתפתחות של פגיעה חריפה בכליות. קודם כל, זה חל על aminoglycosides, amphotericin B ו sulfonamides.. במידת האפשר, יש לבחור אנלוגים של תרופות אלה עם יעילות אנטיבקטריאלית דומה ללא אפקט נפרוטוקסי. במקרה זה, כמו עם מינוי של כל תרופה אחרת, יש לקחת בחשבון במטופל לתקן את התדירות ו/או המינון של מתן התרופה.

ההמלצות מגבילות מאוד את השימוש באמפוטריצין B בחולים עם GFR< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

לגבי סולפנאמידים והשילוב של trimethoprim / sulfamethaxazole, שהוא די פופולרי ברוסיה (co-trimoxazole, biseptol, bactrim ושמות מותגים אחרים), יש לומר שזה כמעט איבד את המשמעות שלו בטיפול בזיהומים - הן עקב תגובות נפרוטוקסיות תכופות ותופעות לוואי מאיברים אחרים, כמו גם אחוז גבוה למדי של עמידות E. coli לקו-טרימוקסזול.

ξ מעכבים של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

מעכבי האנזים הממירים אנגיוטנסין (מעכבי ACE) וחוסמי קולטן אנגיוטנסין II (ARBs) הם הקבוצות העיקריות תרופות להגנת הכליות, כלומר שמטרתה להאט את התקדמות הפרעות בתפקוד הכליות, להפחית את הירידה בקצב הסינון הגלומרולרי ואת חומרת הפרוטאוריה. השפעתם המגנה על הכליות הוכחה במחקרים רבים עם מגוון רחב של נפרופתיות..

יחד עם זאת, יש לציין כי סוגים אלו של תרופות עלולים להוביל להתפתחות של פגיעה כלייתית חריפה עקב ההשפעה על המודינמיקה התוך-כליתית. לכן, אתה בהחלט צריך לזכור על התוויות נגד מוחלטות למינוי מעכבי RAAS - היצרות בעורק הכליה הדו צדדי (או היצרות של העורק של כליה בודדת), הריון, היפרקלמיה לא מתוקנת, אי סבילות אינדיבידואלית. בזהירות, יש לרשום מעכבי RAAS לטרשת עורקים נרחבת, עם סוכרת מסוג 2, בקשישים, עם התייבשות, תוך נטילת NSAIDs (אם לא ניתן לבטלם), ומצבים נוספים שבהם אפשרית ירידה משמעותית ב-GFR תוך-גלומרולרית. מספר ימים לפני התחלת מעכב ACE או ARB, יש לציין תרופות בעלות השפעה נפרוטוקסית אפשרית, ובמידת האפשר, יש להפסיק זמנית גם תרופות משתנות כדי למזער את הסיכון להיפובולמיה.

הקפידו למדוד קריאטינין c בדם לפני תחילת נטילת מעכבי ACE או ARB, וגם 7-10 ימים לאחר תחילת נטילתם, כדי לקבוע את תכולת האשלגן בפלזמה. אם עלייה בקריאטינין או ירידה ב-GFR היא 30% או יותר מהבסיס, מחלקות תרופות אלו מופסקות.

יש להתחיל את הטיפול במינונים נמוכים, ולאחר כל עלייה במינון של מעכב ACE או ARB (ומדי פעם תוך נטילת מינונים יציבים של תרופות אלו), יש למדוד קריאטינין ולחשב GFR ולקבוע אשלגן בפלזמה. לא לכלול התפתחות של נזק לכליות. יש להימנע מהיפובולמיה (או לתקן אם יש חשד) הן בשימוש ראשוני והן בשימוש ארוך טווח במעכבי ACE או ARBs. כדי למזער את הסיכון לפתח רעילות נפרוטוקסיות, יש ליידע את המטופל שבזמן נטילת מעכב ACE או ARB, יש להימנע מהתרופות העלולות להזיק לנפרוטוקסיות שתוארו לעיל (בעיקר משככי כאבים נוגדי דלקת שאינם סטרואידים).

יש להדגיש במיוחד שלמרות הרעילות הנפרוטית האפשרית של מעכבי ACE ו-ARB, עבור הרוב המכריע של החולים, הם תרופה בסיסית חובה להגנה על כליות, שלגביה היתרונות של נטילתן עולים משמעותית על הסיכונים האפשריים.

ξ תרופות מקבוצות אחרות

למספר תרופות המפורטות בשקופית הראשונה (מדכאות חיסוניות, אנטי-נאופלסטיות) ותרופות אחרות יש פוטנציאל להוביל לפגיעה חריפה בכליות, אך לשימוש בהן בחלק ניכר מהחולים אין אלטרנטיבות. לכן, כדי למזער את הסבירות לפתח רעילות נפרוטוקס, יש צורך לעקוב אחר העקרונות הכלליים של רישום הרשומים לעיל, כמו גם להבטיח הידרציה נאותה של המטופל, ולנטר את תפקוד הכליות (הן לפני תחילת המתן כדי להתאים את המינון ו/או ריבוי בהתאם ל-GFR, ולאבחון בזמן של AKI).

ξ תרופות ללא השפעה נפרוטוקסית

ישנן מספר תרופות שאינן בעלות אפקט נפרוטוקסי, אך בעלות חלון טיפולי צר והן מסולקות לחלוטין או במידה רבה על ידי הכליות. בפרט, זה חל על דיגוקסין ומטפורמין. עבור תרופות כאלה, הסיכון למינון יתר ותופעות לוואי נלוות עולה באופן משמעותי עם התפתחות של פגיעה כלייתית חריפה ובהתאם, ירידה בהפרשתן בשתן. לכן, ההמלצות מייעצות בפיתוח של מחלות ביניים חמורות המגבירות את הסיכון לפתח פגיעה כלייתית חריפה, או אם יש צורך לרשום תרופות שעלולות להזיק לנפרוטוקסי, להפסיק באופן זמני דיגוקסין, מטפורמין ותרופות אחרות עם סילוק כליות בעיקר.

תרופות אלו חיוניות ואף יכולות להציל חיים. אבל הוכח גם שתרופות כאלה משפיעות ישירות על פעילות הכליות.
הכליות שלנו מבצעות את תפקיד סינון הדם. המשמעות היא שכל רעלנים בגוף חייבים להיכנס לכליות, שם הם הופכים ומופרשים בשתן. כל הדם בגוף מתנקה מספר פעמים ביום על ידי שני האיברים הקטנים הללו.

כל כך קשה לזהות מחלת כליות שאפילו אם תאבד עד 90% מתפקוד הכליות שלך, ייתכן שלא תחווה סימפטומים כלשהם!
תרופות שעלולות לפגוע קשות בכליות ידועות כתרופות נפרוטוקסיות. תרופות אלו רעילות וגורמות להפרעה בתפקוד הכליות ב-25% מהמקרים. עבור אנשים עם אי ספיקת כליות קלה אפילו, זו סיבה לחשוב ברצינות ולהתייעץ עם רופא לפני נטילת תרופות אלו.
רשימה זו כוללת את האנטיביוטיקה והמשככי כאבים הרגילים שכולם נוטלים.
אַנְטִיבִּיוֹטִיקָהכגון "Ciprofloxacin", "Methicillin", "Vancomycin", sulfonamides. הפרעה בתפקוד הכליות על רקע אנטיביוטיקה מאופיין בצמא עז, עליה או ירידה בכמות השתן המופרשת, כאבים באזור המותני, עליה ברמת הקריאטינין והאוריאה בדם.

משככי כאבים, כולל "Acetaminophen" ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs): "איבופרופן", "נפרוקסן", "אקמול", "אספירין". הם מפחיתים את זרימת הדם לכליות, מגבירים את הסיכון לפגיעה בכליות, עד לאי ספיקת כליות.משככי כאבים יש ליטול רק כאשר יש צורך מוחלט ובמינונים קטנים ככל האפשר.
מעכבי COX-2 סלקטיביים, כולל Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide, Nabumeton ו-Etodolac. בעת נטילת תרופות אלו, תיתכן פגיעה בכליות: אי ספיקת כליות הפיכה עם רמות קריאטינין מוגברות, נמק צינורי, דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה, תסמונת נפרוטית.

תרופות לצרבתסוג של מעכבי משאבת פרוטון (PPIs) כגון אומפרזול, לנסופרזול, פנטופרזול. על פי מחקר שנערך באוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבולטימור, נטילת PPI פעמיים ביום העלתה את הסיכון למחלת כליות כרונית ב-46%.

אנטי ויראלים, כולל Acyclovir, Indinavir ו-Tenofovir. משמש לטיפול בזיהומים ויראליים, הרפס וזיהום HIV. כדורים מסוכנים אלו גורמים לאי ספיקת כליות כרונית ומגבירים את הסיכון לפתח מחלת כליות.בנוסף, תרופות אלו הוכחו כמעוררות נמק צינורי חריף (OKN).
גלולות ללחץ דם גבוה, כולל Captopril, Lisinopril, Ramipril. חוסמי קולטן לאנגיוטנסין כגון Candesartan ו- Valsartan. במקרים מסוימים, הם יכולים להוביל לירידה בתפקוד הכליות כאשר הם נלקחים לראשונה, יש להימנע מהם בחולים עם התייבשות.

תרופות לדלקת מפרקים שגרוניתכולל אינפליקסימאב. הסכנה מיוצגת על ידי התרופות המשמשות לטיפול במלריה ובזאבת אדמנתית - "כלורוקין" ו"הידרוקסיכלורוקין". במקרה של נזק רב לרקמות, תפקוד הכליות מופחת, מה שמוביל להתפתחות של אי ספיקת כליות כרונית, שלעיתים קרובות היא סיבת המוות.
תרופות נוגדות דיכאון, בפרט תכשירי ליתיום המשמשים לטיפול בהפרעה דו קוטבית. על פי מחקר של בית הספר לרפואה בסלרנו, חולים הנוטלים Amitriptyline, Doxepin, Fluoxetine נמצאים בסיכון פי שמונה לפתח אי ספיקת כליות חריפה.

תרופות כימותרפיותכגון אינטרפרון, פמידרון, קרבופלטין, ציספלטין, כינין. כמו גם כמה תרופות לבלוטת התריס, כגון Propylthiouracil, אשר נרשמות לטיפול בפעילות יתר של בלוטת התריס.

משתנים, או משתנים כגון Triamterene גורמים לדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה ולנפרופתיה גבישית.

עכשיו אתה יודע אילו כדורים אתה לא יכול לשתות כדי לא לקלקל את הכליות. אם אתה רואה ברשימת ההמלצות תרופות המכילות את החומרים הנ"ל, שאל את הרופא שלך אם אפשר להחליף אותן באחרות פחות רעילות. מומחה אמיתי תמיד יתייחס לבקשתך בהבנה.
לשתות אלכוהול יש סיכון גבוה לפתח גם אי ספיקת כליות וגם כבד. לכן, תהנו ממשקאות חזקים במידה או נטשו אותם לחלוטין.

תגובות נוירוטוקסיות

תופעות נוירוטוקסיות מתרחשות לאחר שימוש באנטיביוטיקה של מספר קבוצות ומתבטאות:

1. נזק לענפי השמיעה של זוג עצבי הגולגולת VIII (מונומיצין, קנאמיצין, ניומיצין, סטרפטומיצין, פלורימיצין, ריסטומיצין);
2. השפעה על המנגנון הוסטיבולרי (סטרפטומיצין, פלורימיצין, קנאמיצין, ניומיצין, גנטמיצין). ההשפעה הרעילה של סטרפטומיצין ואמינוגליקוזידים אחרים על זוג עצבי הגולגולת VIII מתבטאת באובדן שמיעה והפרעות וסטיבולריות. באופי הנגעים של איבר השמיעה, יש הבדל בין סטרפטומיצין לנאומיצין. בטיפול בסטרפטומיצין, תגובות אלו הן לרוב זמניות (במקרים מסוימים, עלול להתגלות נזק מתמשך ומתקדם לזוג VIII של עצבי הגולגולת). חולי שחפת רבים מסוגלים לסבול זריקות סטרפטומיצין ללא סיבוכים למשך מספר חודשים. Neomycin גורם לסיבוכים לעתים קרובות הרבה יותר, במידה בולטת ויציבה יותר. הם יכולים להתרחש לאחר 7-10 ימים של שימוש בתרופה זו. בהתחשב בעובדה זו, neomycin יכול להיות מיושם רק מקומית ובפנים;
3. נזק לעצב הראייה (סטרפטומיצין, chloramphenicol, cycloserine, polymyxin);
4. התפתחות של דלקת פולינריטיס (סטרפטומיצין, פולימיקסין, אמפוטריצין B, cycloserine);
5. התרחשות של paresthesia, כאבי ראש, סחרחורת, אטקסיה (polymyxin, streptomycin, cycloserine, amphotericin B);
6. התפתחות של נגעים שונים של מערכת העצבים המרכזית (cycloserine, polymyxin, griseofulvin, amphotericin B, penicillin, streptomycin);
7. התרחשות של חסימה עצבית-שרירית (aminoglycosides, polymyxin);
8. השפעה רעילה ישירה עם מתן תוך מותני, המתבטאת בצורה של הזיות, התקפים אפילפטיים, עוויתות של קבוצות שרירים מסוימות ויתר לחץ דם כללי בשרירים (פניצילין, סטרפטומיצין, טטרציקלין, כלורמפניקול ועוד מספר אנטיביוטיקה). ניתן להבחין בתגובות נוירוטוקסיות כאשר רושמים מינונים גדולים של בנזילפניצילין (תוך ורידי יותר מ-40,000,000 IU ליום).

תגובות נפרוטוקסיות

תגובות נפרוטוקסיות עשויות ללוות את הטיפול בפולימיקסין, אמפוטריצין B, ניומיצין, מונומיצין, קנאמיצין, גנטמיצין, סיזומיצין, טוברמיצין, סטרפטומיצין, צפלורידין, גריאופולובין, ריסטומיצין, סולפונאמידים.

חולים עם תפקוד הפרשת כליות לקוי רגישים במיוחד להשפעה נפרוטוקסית של תרופות, הקשורה להצטברותן וליצירת ריכוזים גבוהים בדם עקב הפרשה לקויה. בניגוד לתפקוד ההפרשה של הכליות, הרעילות הנפרוטית של תרופות רבות עולה עם התפשטות בו-זמנית של ההשפעה הרעילה על הכבד. במקרים אלה, יש צורך לרשום תרופות עם אפקט נפרוטוקסי פחות בולט, בעיקר פניצילינים וצפלוספורינים.

פניצילינים - טבעיים ונגזרותיהם הסינטטיות למחצה - רעילים יחסית נמוכים גם במינונים גדולים.

צפלוספורינים. תגובות נפרוטוקסיות נצפות לרוב בשימוש בצפלוספורינים: צפלותין וצפלורידין (האחרון בתדירות גבוהה יותר). כאשר משתמשים בצפלורידין במינונים גבוהים, מתוארים נגעים חמורים של צינוריות הכליה (עד נמק). השכיחות וחומרת הנפרוטוקסיות עולה עם השילוב של cephalosporins עם aminoglycosides. עבור cephalosporins II ו-III דורות (cefazodin, cefamandol, cefoxitin, cefuroxime וכו'), תגובות אלה פחות אופייניות.

אמינוגליקוזידים. נפרוטוקסיות מתייחסת לאחת מתופעות הלוואי של קבוצת אנטיביוטיקה זו. בין האמינוגליקוזידים הפרנטרליים הנפוצים ביותר, קנאמיצין וג'נטמיצין ואמינוגליקוזידים חדשים יותר (טוברמיצין, סיזומיצין, אמיקצין) הן תרופות יעילות. בטיפול ארוך טווח בתרופות אלו ובמינונים העולים על המינון היומי הרגיל, ניתן להבחין בנגעים של הצינוריות הפרוקסימליות המתבטאות קלינית בירידה בסינון הגלומרולרי, הופעת אלבומינוריה, מיקרוהמטוריה, אנזמוריה. השימוש באנטיביוטיקה אלו באי ספיקת כליות דורש זהירות רבה. כאשר רושמים אמינוגליקוזידים, יש צורך לעקוב כל הזמן אחר תפקוד הכליות ולבחור את המינון היומי האופטימלי של אנטיביוטיקה על פי הקריטריון של יעילות ובטיחות כאחד.

פולימיקסינים הם נפרוטוקסיים, אך עם תפקוד כליות תקין ובחירת מינון קפדנית, ניתן למזער את ההשפעות הללו.

ריסטומיצין, ויומיצין (פלורימיצין) הם חומרים בעלי פוטנציאל לרעלת כליות. יש להשתמש בתרופות אלו רק כאשר אנטיביוטיקה פחות רעילה אחרת לא הייתה יעילה.

לטטרציקלינים אין השפעה נפרוטוקסית ישירה, עם זאת, בחולים עם אי ספיקת כליות, רמת האוריאה בדם עלולה לעלות. באי ספיקת כליות חמורה, טטרציקלינים עלולים לגרום לאזוטמיה, חמצת והקאות. בעת שימוש בתכשירי טטרציקלין שפג תוקפם, המכילים תוצרי פירוק - אנהידרוטטרציקלין ואפיאנהידרוטטרציקלין, עלולה להתפתח תסמונת פאנקוני (בחילות, הקאות> אלבומינוריה, חמצת, גלוקוזוריה, אמינואצידוריה). במקביל, שינויים ניווניים נצפים בחלקים הרחוקים של צינוריות הכליה; גלומרולי נשארים שלמים. התופעות הן לרוב הפיכות.

תופעות רעילות בכבד

אנטיביוטיקות רבות מצטברות בריכוז גבוה במרה (טטרציקלינים, אריתרומיצין, ריפמפיצין) ועלולות לגרום לנזק לכבד.

תוארה דלקת כבד הקשורה לפעולה רעילה ישירה או רעילה-אלרגית של סולפונאמידים. מכיוון שלכבד יש פונקציה של ניקוי רעלים, ולכליות יש פונקציה של הפרשה, לעתים קרובות שני האיברים הללו יכולים להיות מושא בו-זמנית לתופעות לוואי של תרופות. עם כל חוסר תפקוד של מערכות אלו, יש לזכור את האפשרות לפתח תופעות לוואי רעילות. בהתאם לכך, על הרופא לעקוב בקפידה אחר התפתחות הסימפטומים הללו ולבחור חומר רעיל פחות, להפחית את המינון או להימנע מרשימת תרופות עם תופעות לוואי אפשריות על הכבד והכליות. עם השימוש באמפוטריצין B, הפטיטיס עלולה להתרחש, עם מינוי ניטרופורנים, lincomycin - תופעת הצהבת; בטיפול בכמה מלחים של אריתרומיצין (אסטולט) - הפטיטיס כולסטטי.

ניתן להבחין בנזק חמור בכבד בצורה של חדירת שומן לתאי הכבד בשימוש במינונים גדולים של טטרציקלינים, במיוחד אלו הניתנים באופן פרנטרלי. למרות שתופעות אלו הן לרוב הפיכות, אם למטופל יש היסטוריה של נזק כבד אורגני או אם מתגלים אירועים רעילים לכבד במהלך השימוש בטטרציקלינים, יש לבטל את האנטיביוטיקה. כדי למנוע אפשרות של נזק לכבד, לא מומלץ לתת טטרציקלין תוך ורידי במינון יומי של יותר מ-1 גרם.

תיאר נגעים של הכבד והלבלב בטיפול בטטרציקלינים בנשים הסובלות מפיאלונפריטיס במהלך ההריון.

הצורה הכבדית של צהבת סמים אופיינית לגריאופולווין, סטרפטומיצין, טטרציקלינים, אמפוטריצין B, פלורימיצין ותרופות אחרות. תופעות הלוואי נפסקות לאחר הפסקת התרופה.

ההשפעה הרעילה על מערכת העיכול של מספר אנטיביוטיקה (טטרציקלין, אריתרומיצין, גריסאופולווין, אמפוטריצין B, פוסידין וכו'), הקשורה להשפעה המעצבנת שלהן על הריריות, מתבטאת בצורה של בחילות, הקאות, אנורקסיה, כאבי בטן, שלשולים ועוד. בדרך כלל תופעות אלו אינן בולטות עד כדי ביטול אנטיביוטיקה. עם זאת, עם לעתים קרובות הצטרפות dysbacteriosis תחת השפעת אנטיביוטיקה טווח רחבפעולה, כמו גם lincomycin ו- clindamycin, סיבוכים רציניים יכולים להתרחש עד פסאודו-ממברנות enterocolitis.

השפעה על המערכת ההמטופואטית. עיכוב של hematopoiesis בצורה של אנמיה היפופלסטית נצפתה במקרים נדירים עם שימוש של chloramphenicol ו amphotericin B, אנמיה המוליטית עם שימוש של levomycetin, streptomycin, אנמיה אפלסטית עם השימוש chloramphenicol. לויקופניה עם אגרנולוציטוזיס מתוארת בטיפול ב- chloramphenicol, ristomycin, griseofulvin, thrombocytopenia - עם שימוש ב-ristomycin, chloramphenicol, rifampicin. ככלל, hematopoiesis משוחזר לאחר הפסקת הטיפול. נגעים קשים מח עצםנצפים במהלך הטיפול ב-levomycetin, במיוחד בשימוש ארוך טווח.

בהתפתחות של אגרנולוציטוזיס והיפופלזיה של המטופואזה, לא ניתן לשלול את התפקיד של מנגנונים אוטואימוניים או ירידה בעמידות של תאי דם לתרופות עקב מחסור באנזים (לפי סוג ההתפתחות של חלק אנמיה המוליטית, למשל, המוגלובינוריה רפואית וכו'). לאור הנדירות הגדולה של היפופלזיה המטופואטית במהלך טיפול אנטיביוטי, כמה מחברים מעלים את השאלה שסיבוך זה מתרחש אצל אנשים שכבר יש להם פגם גנטי בהמטופואזה של מח העצם. אנטיביוטיקה במקרה זה יכולה לשחק את התפקיד של דחיפה ביישום התהליך.

בתדירות הגבוהה ביותר, נגעים חמורים של hematopoiesis (אנמיה אפלסטית) מתרחשים בהשפעת כלורמפניקול. אנמיה עשויה להיות היפופלסטית או אפלסטית, כאשר טרומבוציטופניה ואגרנולוציטוזיס מובילות למוות. בהתבסס על האפשרות של תופעות חמורות כאלה, יש להגביל לחלוטין את האינדיקציות לשימוש ב-levomycetin ויש להשתמש בתרופה רק בפיקוח רופא, בבית חולים, במקרים בהם לא ניתן לרשום חומרים אחרים, רעילים פחות.

פעולה עוברית של אנטיביוטיקה

ההשפעה העוברית של אנטיביוטיקה היא תופעת לוואי של תרופות על העובר הקשורות לחדירתן דרך מחסום השליה. תיארו מקרים של אובדן שמיעה בילודים בטיפול בנשים הרות עם סטרפטומיצין, פגיעה בשמיעה וכליות בטיפול בניאומיצין וקנאמיצין. בהשפעת טטרציקלין, כאשר ניתן לנשים בהריון, עלולה להתרחש פיגמנטציה של השיניים ופגיעה באמייל השן; נטייה מוגברת לעששת אצל ילדים. ההשפעה על צמיחת עצמות העובר (האטה ביצירת השלד) מתוארת כאשר ניתנות מנות גדולות של טטרציקלינים לנשים הרות. בשל אפשרות של השפעות רעילות על העובר למשך 3-6 שבועות. לפני הלידה, השימוש ב- chloramphenicol, tetracycline, streptomycin, kanamycin ותרופות אחרות אסור.

»» 2 / 2002

לאכול. לוקיאנובה
האוניברסיטה הממלכתית לרפואה של רוסיה, מוסקבה

השימוש בתרופות אנטיבקטריאליות הוא הגורם העיקרי למחלה עבור כל קבוצות הגיל. פגיעה בכליות מתרחשת באמצעות שני מנגנונים עיקריים, בפרט באופן ישיר ובעזרת מתווכים אימונולוגיים. לגבי חלק מהאנטיביוטיקה (אמינוגליקוזידים ווינקומיצין), רעילות נפרוטית, שהינה הפיכה לאחר הפסקת נטילת התרופה, היא תופעת לוואי שכיחה מאוד, עד להופעת אי ספיקת כליות חריפה, שכיום שכיחותה עולה. תרופות אנטיבקטריאליות נמצאות בשימוש נפוץ מאוד בתקופת היילוד, במיוחד ביילודים במשקל נמוך מאוד.

קביעת סמנים לא פולשניים מוקדמים של נזק לכליות (מיקרוגלובולינים בשתן, חלבונים וגורמי גדילה) חשובה מאוד כל עוד ערכי הפרמטרים המעבדתיים המסורתיים של רעילות נפרו חורגים מהנורמה רק בנוכחות נזק משמעותי לכליות.

כיום, אמינוגליקוזידים וגליקופפטידים משמשים לעתים קרובות כמונותרפיה או בשילוב, למרות האינדקס הטיפולי הנמוך שלהם. נפרוטוקסיות יכולה להיגרם על ידי (בטא-לקטמים ותרכובות קשורות. הפוטנציאל לרעילות נפרוטית מתחלק ביחס לתרופות באופן הבא: קרבפנמים > צפלוספורינים > פניצילינים > מונובקטמים. צפלוספורינים מהדור השלישי משמשים לעתים קרובות ביילודים.

הרעילות הנפרוטית של סוגים אחרים של תרופות אנטיבקטריאליות אינה נידונה, בין אם משום שהן ניתנות לילודים בנסיבות חריגות, כגון כלורמפניקול או קו-טרימוקסזול (trimethoprim-sulfamethoxazole), או משום שהן אינן קשורות לרעילות נפרוטית משמעותית, כגון מקרולידים, קלינדמיצין, קווינולונים, ריפמפיצין ומטרונידזול.

בעת בחירת טיפול אנטיביוטי ביילודים, יש לקחת בחשבון את הפרמטרים הבאים:

רעילות נפרוטית אנטיביוטית, ספקטרום פעילות אנטיבקטריאלי, פרמקוקינטיקה, אפקט לאחר היישום, יעילות קלינית, פרופיל תופעות הלוואי העיקריות ועלות הטיפול.

הגורמים העיקריים לפגיעה בכליות הם הרעילות הנפרוטית המשמעותית של חלק מהתרופות האנטיבקטריאליות, הפרשה הכלייתית השלטת של רוב האנטיביוטיקה, זרימת דם כלייתית גבוהה ודרגה גבוהה של התמחות של תאים צינוריים. אנטיביוטיקה עלולה לפגוע בכליות באמצעות שני מנגנונים. סוג הנזק הישיר (הנפוץ ביותר) הוא תלוי מינון, לעתים קרובות עם התחלה ערמומית (תסמינים לרוב אינם מתגלים בשלבים המוקדמים), ומאופיין בנמק של חלק מתאי הצינוריות הפרוקסימליות של הכליה. . שינויים פתולוגיים במקרים חמורים תואמים לתמונה של נמק צינורי חריף, האופייני לנזק הנובע מחשיפה לאמינוגליקוזידים ולגליקופפטידים. ביילודים, סוג זה של נזק מצוין.

סוג הנזק המתווך אימונולוגית אינו תלוי במינון התרופה ומתרחש בדרך כלל בצורה חריפה, מלווה ב ביטויים אלרגיים. מבחינה היסטולוגית, הוא מאופיין בנוכחות של מסתננים המורכבים מתאי מונו-גרעיניים, תאי פלזמה ואימונוגלובולין IgE [3]. תגובת רגישות יתר עלולה להתרחש דרך מנגנונים תאיים(הנפוץ ביותר), וכתוצאה מכך נפריטיס tubulointerstitial חריפה, או באמצעות מנגנונים הומוראליים (פחות נפוץ), וכתוצאה מכך גלומרולונפריטיס מוקדית. נזק דומהאופייני לפניצילינים ונדיר מאוד ביילודים. צפלוספורינים יכולים להעצים נזקים ישירים וגם בתיווך אימונולוגי.

יש לציין כי התפתחות נפרופתיה הנגרמת על ידי תרופות שונה לחלוטין מזו של נפרופתיה אידיופטית. ואכן, הנזק לכליות בדרך כלל פוחת כאשר התרופה מופסקת [I]. עם זאת, פגיעה בתפקוד הכליות יכולה להפריע לפרמקוקינטיקה של אנטיביוטיקה, להפחית את הפרשת הכליות וליצור מעגל קסמים מסוכן. תוצאה אפשריתייתכן שתהיה מעורבות של איברים אחרים, כגון איבר השמיעה, התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה.

בשליש מהמקרים במבוגרים, אי ספיקת כליות חריפה נגרמת על ידי נטילת תרופות אנטיבקטריאליות. בהיעדר נתונים אפידמיולוגיים שיטתיים על הופעת AKI בילודים, השכיחות עלתה פי 8 במהלך 10 השנים האחרונות הן בילודים והן בילדים בכל הגילאים. תפקידה של אנטיביוטיקה בגרימת רעילות נפרוטית נותר לא ברור, שכן אנטיביוטיקה ניתנת לילודים שלעיתים קרובות חולים במחלה קשה, שיש להם הפרעות המודינמיות ו/או אלקטרוליטיות, המהוות גורמים נלווים להופעת הפרעות כליות.

תרופות אנטיבקטריאליות משמשות לעתים קרובות למדי בתקופת היילוד. ביילודים במשקל נמוך מאוד, השימוש באנטיביוטיקה נפוץ מאוד, עד 98.8% מהילודים, וקבוצת חולים זו עלולה להיות מועדת באופן חריג לפתח נזקים בכליות. לפיכך, גיל ילודים עשוי להוות גורם סיכון להתפתחות של רעילות נפרוטית הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה, והוא הופך חשוב יותר ככל שמידת הפגייה גדולה יותר. חוקרים רבים טוענים כי נזק לכליות הנגרם על ידי נטילת תרופות אנטיבקטריאליות (במיוחד אמינוגליקוזידים או גליקופפטידים) הוא פחות שכיח ופחות חמור בילודים מאשר במבוגרים.

נכון להיום, קיימות שלוש השערות מקובלות: (1) היחס בין "נפח הכליות לנפח הגוף" גבוה יותר בילודים; (2) יילודים משיגים פחות ספיגת אנטיביוטיקה על ידי הצינוריות הפרוקסימליות עקב התבגרות צינורית לא מלאה; (3) כליות לא בשלות פחות רגישות לחומר הרעיל. חשוב להדגיש שתמיד יש לבצע התאמת מינון בחולים עם תפקוד כליות לקוי לפני שהצטברות אנטיביוטיקה עלולה להוביל לעלייה בתופעות הלוואי הכליות והחוץ-כליות.

הגדרה והערכה של רעילות נפרו

ההגדרה של רעילות נפרו מבוססת היטב עבור אמינוגליקוזידים וניתן להשתמש בה עבור אנטיביוטיקה אחרת. רעילות נפרוטוקס הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד הוגדרה בתחילה מבחינה קלינית כעלייה של קריאטינין בסרום של יותר מ-20% מהבסיס. מאוחר יותר, הוגדרה רעילות נפרוטית ביתר פירוט: עלייה בקריאטינין בסרום ב->44.2 מיקרומול/ליטר (0.5 מ"ג/ד"ל) בחולים עם קריאטינין בתחילת הדרך<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 מיקרומול/ליטר בחולים עם רמת קריאטינין ראשונית מעל 265 מיקרומול/ליטר (3 מ"ג/ד"ל) נחשבו כאינדיקטור להשפעה הנפרוטוקסית של התרופה שנרשמה.

עם זאת, פרמטרים מעבדתיים מסורתיים של רעילות נפרו, כגון קריאטינין בסרום, חנקן אוריאה וניתוח שתן, היו חריגים רק בנוכחות פגיעה משמעותית בכליות. לאחרונה בודד אינדיקטור חדש של ציסטטין C ביילודים, המהווה סמן לתפקוד גלומרולרי בתקופת היעדר עליה בקריאטינין. סמנים ביולוגיים של נפרוטוקסיות בשתן (מיקרוגלובולינים, חלבונים וגורמי גדילה) משמשים בניאונטולוגיה לזיהוי מוקדם לא פולשני של נזק לצינורות הכלייתי המתרחש כאשר נעשה שימוש בטיפול אנטיביוטי. יתרה מכך, הם מסייעים בקביעת מידת הנזק ובניטור זמן המעבר.

נזק תפקודי לצינוריות.מיקרוגלובולינים בשתן, (בטא 2-מיקרוגלובולין, אלפא 1-מיקרוגלובולין וחלבון קושר רטינול הם חלבונים במשקל מולקולרי נמוך (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

נזק מבני לצינוריות.נגעים מבניים מאובחנים על ידי מדידת רמות אנזימים בשתן, פרוקסימליים (כגון חלבון קושר אדנוזין דמינאז) ואנטיגנים צינוריים דיסטליים, ופוספוליפידים (טוטלי ופוספטידילינוזיטול).

האנזימים החשובים ביותר הם N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (EC: 3.2.1.30), הקיימים בליזוזומים, ו-alanine aminopeptidase (EC: 3.4.11.2), המצוי בגבול המברשת של תאי צינורית. בשל משקלם המולקולרי הגדול (136,000 ו-240,000 D, בהתאמה), הם אינם מסוננים על ידי הגלומרולי. בנוכחות תפקוד גלומרולרי שלם, רמות גבוהות של אלנין aminopeptidase ופעילות של N-acetyl-beta-D-glucosaminidase בשתן מופיעות אך ורק עם פגיעה בפרנכימה הכלייתית.

חיסול אי ספיקת כליות.סילוק אי ספיקת כליות מתבצע על ידי גורמי גדילה, שהם פוליפפטידים או חלבונים המווסתים את הנקודות העיקריות של התפשטות התאים באמצעות מנגנונים אוטוקריניים ו/או פאראקריניים. חשיבות מיוחדת הוא גורם הגדילה האפידרמיס (משקל מולקולרי - 6045 D), המיוצר על ידי תאי הלולאה של Henle והצינוריות הדיסטלית. רמות גורם הגדילה באפידרמיס בשתן יורדות באי ספיקת כליות חריפה או כרונית, ועלייתן לאחר פגיעה בכליות מנבאת את רמת ומידת ההתאוששות של תפקוד הכליות. גורמים חשובים נוספים הם גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF)-1 ו-IGF-2, גורם גדילה מתמר (TGF)-אלפא ו-TGF-Beta וחלבון Tam-Horsfall.

אמינוגליקוזידים

אמינוגליקוזידים עדיין ממשיכים בשימוש למרות האינדקס הטיפולי הנמוך שלהם. ביילוד, השילוב של אמפיצילין בתוספת אמינוגליקוזיד מוצע כיום כטיפול הבחירה הראשון לטיפול אמפירי בתחילת זיהום חיידקי, ומספר רב של יילודים מקבלים טיפול באמינוגליקוזיד. לדוגמה, כ-85% מכלל הילודים קיבלו את האנטיביוטיקה נטילמיצין.

כ-50% מהמקרים של אי ספיקת כליות חריפה שהתרחשו בבית החולים בזמן נטילת תרופות בחולים בכל הגילאים אחראים לשימוש באמינוגליקוזידים. 6-26% מהחולים פיתחו אי ספיקת כליות חריפה בזמן נטילת גנטמיצין. במבנה של אי ספיקת כליות חריפה שהתרחשה בעת נטילת אנטיביוטיקה, 80% היוו אי ספיקה שהתרחשה בעת נטילת אמינוגליקוזידים (60% בטיפול בתרופה אחת ו-20% בשילוב עם צפלוספורינים).

פגיעה גלומרולרית במהלך טיפול באמינוגליקוזידים התרחשה ב-3-10% מהחולים המבוגרים (ועד 70% בחולים בסיכון גבוה) וב-0-10% מהילודים [1]. פציעה צינורית נצפתה ב-50-100% מהמבוגרים וגם בילודים שטופלו באמינוגליקוזידים למרות ניטור תרופות טיפולי אינדיבידואלי. ורמות השתן של M-acetyl-beta-D-glucosaminidase עלו עד פי 20 מרמות הבסיס שלהם במבוגרים ועד פי 10 בילודים.

אמינוגליקוזידים מופרשים כמעט לחלוטין על ידי סינון גלומרולרי. בתאי האבובות הפרוקסימליות, אמינוגליקוזידים מקיימים אינטראקציה עם גבול המברשת, מה שגורם להפרה של ספיגה חוזרת נורמלית של חלבונים באבוביות. באופן ספציפי, אמינוגליקוזידים נקשרים לגליקופרוטאין 330, קולטן על תאים צינוריים פרוקסימליים שמתווך קליטה ורעילות תאית של אמינוגליקוזידים. מבחינה קלינית, נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי aminoglycoside מאופיינת בעלייה אסימפטומטית בקריאטינין בסרום המתרחשת לאחר 5-10 ימי טיפול וחוזרת לקדמותה תוך מספר ימים מהפסקת הטיפול. חולים בדרך כלל אינם מראים אוליגוריה, אם כי הפרעות חמורות יותר עשויות להיות פחות שכיחות, במיוחד כאשר יש פגיעה בכליות במקביל. הופעת חלבונים ואנזימים במשקל מולקולרי נמוך בשתן היא ממצא שעשוי לצפות עלייה בקריאטינין בסרום. בפרט, עלייה ברמת החלבונים בשתן היא האינדיקטור הראשון שניתן לזהות בהתפתחות אי ספיקת כליות הנגרמת כתוצאה מפעולת האמינוגליקוזידים.

בתאים צינוריים פרוקסימליים, אמינוגליקוזידים מצטברים בליזוזומים, שם הם נקשרים לפוספוליפידים. פוספוליפידים ליזוזומליים משתחררים כאשר הליזוזום נשבר, הנשימה המיטוכונדריאלית מופרעת, סינתזת החלבון על ידי הרשת האנדופלזמית מופרעת ומשאבת הנתרן-אשלגן מעוכבת. נזק מבני שלאחר מכן עלול להוביל לנמק של תאים, שניתן לראות באור (הצטברות של מבני ממברנה רב-שכבתיים: גופים מיאלואידים) או במיקרוסקופ אלקטרוני.

אמינוגליקוזידים גם מעכבים תהליכי שיקום תאים במקרה של נזק. נמצאה ירידה ברמות גורם הגדילה האפידרמיס בילודים המקבלים טוברמיצין בהיעדר ניטור תרופתי טיפולי של התרופה.

עלתה השערה שלכליה ביילוד יש רגישות נמוכה להתפתחות של רעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי aminoglycoside. עם זאת, ההשפעות הטרנס-שלייתיות של גנטמיצין על תאי האבובות הפרוקסימליות של הכליה בחולדות שאליהן ניתן גנטמיצין תוך רחמי (ירידה של 20% במספר הסופי של נפרונים, איחור בהבשלה של מחסום הסינון בגלומרולי ופרוטאינוריה) נדרשת זהירות במתן מרשם לאמינוגליקוזידים אליהם נחשפים ילדים לא בשלים, כליות, במיוחד בימים הראשונים לחייהם.

גורמי סיכון הקשורים לאמינוגליקוזידים.

דרגת רעילות.ניתן לסווג את האמינוגליקוזידים בסדר הבא לפי נטייתם להשפעה רעילה על הגלומרולי: gentamicin > tobramycin > amikacin > netilmicin. סבילות צינורית כלייתית גבוהה לנטילמיצין במבוגרים נצפתה גם בילודים כאשר מידת הנזק המבני לכליה נמדדה לפי רמות חלבון בשתן, אך לא כאשר נעשה שימוש בפוספוליפידים בשתן כאינדיקטור. עם זאת, אף אחד מהאמינוגליקוזידים לא נמצא פחות רעיל לנפרו מהאחרים.

משטרי מינון.למרות שאמינוגליקוזידים ניתנים בדרך כלל מדי יום בשתיים או שלוש מנות, סדרה של נתונים מצביעים על כך ששימוש חד-יומי במינון גבוה יותר מספק יתרונות מבחינת יעילות, בטיחות לגוף בכללותו, ובנפרד לכליות. באופן ניסיוני, משטרי אמינוגליקוזידים (עירוי מתמשך או לסירוגין) משפיעים על הקינטיקה של הצטברות אמינוגליקוזידים למרות הרעילות הנפרוטית שלהם. גנטמיצין ונטילמיצין יכולים להצטבר בכליות. הצטברות גנטמיצין ונטילמיצין במדולה הכלייתית נמוכה משמעותית אם מינון התרופה ניתן במרווחים ארוכים, רצוי פעם ביום. פרינס וחב' במחקר אוכלוסיה של 1250 חולים הראה שיש הבדל של פי 5 ברעליות הנפרוטוקסית של גנטמיצין בין משטרי פעם אחת לשלוש פעמים ביום (5% מהחולים קיבלו את כל המנה במנה אחת ליום ו-24% מהחולים מספר פעמים ביום) . ב-12 מחקרים נוספים ב-1250 חולים שטופלו באמינוגליקוזידים שונים, סטטיסטית הבדל משמעותילא נצפתה, אם כי מגמה של ירידה ברעילות הנפרו הופיעה כאשר התרופה ניתנה פעם ביום.

Tobramycin, לעומת זאת, אינו מצטבר בכליות. הקינטיקה של הצטברות של אמיקסין בכליות מעורבת, מצטברת בנמוכה ריכוזי סרום, ואינו מצטבר ברמות גבוהות, דבר המאושר על ידי מחקרים קליניים. לעומת זאת, ב-105 פג ופגים ב-3 החודשים הראשונים לחייהם שקיבלו גנטמיצין בעירוי מתמשך או לסירוגין, כאשר נטלו מינון יומי זהה, לא נמצאו הבדלים משמעותיים במונחים של פרמנטוריה (אלנין aminopeptidase ו-N-acetyl-beta -D-glucosaminidase). יתרה מכך, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בהפרשה בשתן של אלנין אמינופפטידאז ב-20 תינוקות בלידה מלאה (בשלושת החודשים הראשונים לחייהם) שקיבלו את אותה מינון של אמינוגליקוזיד פעמיים או פעם ביום.

במבוגרים, התוצאות של סדרת מטא-אנליזות עדכניות שהשוו את המשטר החד-יומי עם המשטר הרב-יומי הראו שגם המשטר הקודם היה יעיל ופוטנציאלי פחות רעיל מהאחרון. לעומת זאת, התוצאות של סקירה עדכנית של משטרי אמינוגליקוזידים פעם יומי במבוגרים מצאו שמשטר זה לא נמצא יעיל יותר או פחות רעיל. על פי מחברי סקירה זו, החשיבות של מתן חד-יומי של אמינוגליקוזידים בהפחתת ההשפעות הרעילות של תרופות אלו בתקופת היילוד דורשת מחקר נוסף.

ריכוזי שיירי ושיא גבוהים.כיום נדונה סוגיית האפשרות להפחית רעילות נפרו בעזרת ניטור תרופות טיפוליות. התרחשותם של ריכוזים שיוריים גבוהים בסרום על פני תקופה ממושכת (המושגת עם משטר מרובה יומי) עשויה לגרום לרעילות נפרו (ואוטוטוקסית) יותר מאשר התרחשות של רמות שיא חולפות וגבוהות שהושגו לאחר משטר חד-יומי. למרות שנראה שריכוזי שיא ושפל גבוהים מתואמים עם רעילות, הם עדיין עשויים להיות מנבאים חלשים של רעילות נפרו בחולים רבים. חוקרים רבים מייחסים רעילות נפרו לריכוזים שיוריים גבוהים (נמדדים מיד לאחר נטילת המנה הקודמת של aminoglycoside).

טיפול ממושך.במחקרים מבוגרים, השכיחות של רעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד יכולה לנוע בין 2-4% לנמוך עד לכ-55% מהחולים, בהתאם למשך הטיפול. נצפתה עלייה בסיכון לרעילות נפרוטית עם עלייה במשך הטיפול (יותר מ-10 ימים).

גורמי סיכון הקשורים למחלות נלוות

מצבים קליניים הנראים לרוב ביילודים עלולים להחמיר את הרעילות הנפרוטית הנגרמת על ידי aminoglycoside. היפוקסיה של יילודים גורמת למצוקה כלייתית ב-50% מהילודים. ביילודים עם תשניק, רמת החלבון קושר הרטינול בשתן מהווה אינדיקטור הצופה התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה. מחקרים עם בטא 2-מיקרוגלובולין מראים כי אנוקסיה ביילודים ושימוש באמינוגליקוזידים הם בעלי השפעה מעצימה הדדית.

לתסמונת מצוקה נשימתית ואוורור מכני יש השפעה שלילית ידועה על הכליות. השפעות אלו מתגברות על ידי שימוש באמינוגליקוזידים. ביילודים עם היפרבילירובינמיה, בילירובין ונגזרותיו הפוטו, כמו גם השימוש באמינוגליקוזידים, מובילים לעלייה בהשפעה המזיקה על הכליות (בדגש על פרמנטוריה). השפעות מזיקות אלו צפויות כתוצאה מהשפעתו של כל גורם בנפרד, כנראה על ידי השפעה על תאי המטרה עצמם (זרחון חמצוני).

אלח דם שלילי גראם קשור לפגיעה כלייתית הנגרמת על ידי aminoglycoside, במיוחד במצב של תת-פרפוזיה כלייתית, חום ואנדוטוקסמיה.

הפרעות באלקטרוליטים (היפרקלצמיה או דלדול אשלגן ומגנזיום) ביילודים עלולות להוות סיכון נוסף לרעילות נפרוטואלית הנגרמת על ידי aminoglycoside. מצד שני, טיפול באמינוגליקוזידים בפגים יכול להתחיל מעגל קסמים, לעורר עלייה בהפרשת נתרן ומגנזיום.

עדיין לא ברור אם אי ספיקת כליות הבסיסית אכן נוטה לרעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי aminoglycoside או פשוט מקלה על הזיהוי. ההשערה לעיל לא אושרה.

גורמי סיכון פרמקולוגיים

הרעילות הנפרוטית הנובעת מהשימוש המשולב באמינוגליקוזידים ובצפלוספורינים דווחה רבות בספרות, אך לא הושגה מסקנה ודאית.

השימוש ב-indomethacin יכול להגביר את הנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד בשתי דרכים: (1) על ידי הגדלת ריכוזי השיא והשפל של אמינוגליקוזידים, (2) על ידי חסימת סינתזת פרוסטגלנדין E2 בשתן, ו-3) על ידי חסימת החומר מרחיב כלי הדם שנוצר בדרך כלל במהלך התפתחות של רעילות נגרמת על ידי aminoglycoside. בחולדות שטופלו באמינוגליקוזידים, רמת ה-M-acetyl-beta-D-glucose deaminase בשתן הייתה ביחס הפוך לרמת PGE 2 בשתן.

Furosemide, המשתן הנפוץ ביותר בתקופת היילוד, מחמיר את הנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי aminoglycoside, במיוחד במקרים של דלדול BCC. נפרוטוקסינים אחרים הם אמפוטריצין וחומרי ניגוד רדיו. יש להימנע משתי הקבוצות במהלך הטיפול באמינוגליקוזידים.

בדיון בנושא זה, יש לשקול תחילה את הרציונל לשימוש באמינוגליקוזידים. לדוגמה, הפוטנציאל הנפרוטוקסי הנמוך של צפלוספורינים ו- Aztreonam מהדור השלישי הוא טיעון משמעותי לשימוש רחב יותר בתרופות אלו מאשר, למשל, אמינוגליקוזידים ברוב הילדים עם זיהומים חמורים. בפרט, יש להימנע משימוש באמינוגליקוזידים בחולים עם סיכון פוטנציאלי לפתח גורמים כגון היפובולמיה, ירידה בפרפוזיה כלייתית, פגיעה בתפקוד הכליות. מנקודת מבט מעשית, בנוכחות הפרשה גבוהה בשתן של N-acetyl-beta-D-glucose deaminase לפני הטיפול (מעל 99°:>2 יחידות ליום בשבועיים הראשונים לחיים), טיפול אנטיביוטי אלטרנטיבי לטיפול אמפירי בזיהום עשוי להידרש. כמו כן, העלייה הניכרת ב-N-acetyl-beta-D-glucose deaminase במהלך הטיפול מרמזת על המשך טיפול באמינוגליקוזידים בזהירות.

אם הוחלט לבצע טיפול באמינוגליקוזידים, יש להשתמש בפחות חומרים נפרוטוקסיים (netilmicin, amikacin).

בכל מקרה, המינון ההתחלתי האמפירי צריך להיות: 2.5 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות עבור גנטמיצין, טוברמיצין ונטילמיצין בגיל שבוע, ולאחר מכן כל 8 שעות או כל 18 שעות עבור תינוקות במשקל נמוך מאוד במשך כל החודש הראשון חיים ו-7.5 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות בעת שימוש באמיקדין בשבוע אחד לחיים (או במשקל לידה נמוך מאוד), ולאחר מכן 7.5 עד 10 מ"ג/ק"ג כל 8 עד 12 שעות לאחר מכן.

יש צורך לבצע ניטור תרופות טיפוליות: יש למדוד את ריכוזי השיא והשאריות לאחר מתן המנה החמישית של האמינוגליקוזיד אם התרופה משמשת פעמיים ביום.

כל יום שני לטיפול, קביעת קריאטינין ואלקטרוליטים בפלסמה היא חובה, ויש לתקן הפרעות אלקטרוליטים. אם קריאטינין בפלזמה עולה ל->44.2 ממול/ליטר (0.5 מ"ג/ד"ל), יש להפסיק את הטיפול באמינוגליקוזידים, גם אם הריכוז אינו רעיל ולא נמצא מקור אחר לנזק כלייתי. אם הריכוז השיורי הרעיל הושג, יש צורך להתאים את המינון ו/או מרווח המינון של המתן.

גליקופפטידים

נכון להיום, השימוש בגליקופפטידים, במיוחד ונקומיצין, ביילודים נפוץ מאוד. למעשה, ונקומיצין היא כיום האנטיביוטיקה המועדפת לטיפול במחלות קשות זיהום staph. יתרה מכך, ניתן להמליץ ​​על השילוב של vancomycin ו- ceftazidime לטיפול אמפירי של אלח דם מאוחר ביילוד, במיוחד במחלקות. טיפול נמרץלילודים שבהם קיימת עמידות משמעותית של סטפילוקוקוס שלילי לקואגולאז למתיצילין. בחלק מיחידות טיפול נמרץ יילודים, עמידות למתיצילין יכולה להגיע עד 70%. עם זאת, השימוש בוונקומיצין מלווה לעתים קרובות מאוד בהופעת תגובות אנפילקטואידיות והשפעות רעילות על איבר השמיעה והכליות. השימוש ב-teicoplanin מרמז על יתרונות במשטר התרופה וקשור בפחות תופעות לוואי.

ונקומיצין.נכון לעכשיו, אין הבנה מלאה של מנגנון הנפרוטוקסיות של ונקומיצין. עם זאת, מספר רב של ניסויים ו מחקר קליניהדגיש כמה היבטים של בעיה זו:

הצטברות ונקומיצין בליזוזומים של תאים צינוריים פרוקסימליים אינה דומה לזו של אמינוגליקוזידים;

אמינוגליקוזידים קשורים ליותר רעילות נפרו מאשר לגליקופפטידים. נמצא כי טוברמיצין היה רעיל יותר באופן משמעותי מוונקומיצין, והשילוב של שתי התרופות היה רעיל הרבה יותר מהתרופה הבודדת. אותן תוצאות התקבלו עבור vancomycin ו-gentamicin;

הרעילות, המתרחשת זמן מה לאחר מתן ונקומיצין, מוערכת לפי מצב גבול המברשת והאנזימים הליזוזומליים. יתר על כן, מנות בוקר של התרופה קשורות בפחות תופעות לוואי מאשר ערב;

מנקודת מבט פרמקודינמית, הרעילות הנפרוטית של ונקומיצין קשורה להשפעה המשולבת של שטח גדול מתחת לעקומת הריכוז-זמן ומשך הטיפול;

ברוב המקרים, נפרוטוקסיות הקשורות לוונקומיצין הפיכה גם לאחר מינונים גבוהים של התרופה;

המנגנון העיקרי של הנפרוטוקסיות של ונקומיצין הוא כפול. תהליכים שונים: (1) הובלה צינורית תלוית אנרגיה של גליקופפטידים מהדם לתאים צינוריים על פני הממברנה הבסיסית (הבסיסית), כפי שקורה עם הרוויה של כמה אמינוגליקוזידים עם הובלה זו, המתרחשת בריכוז מסוים; (2) ספיגה חוזרת צינורית, אם כי מנגנון זה כנראה מעורב. עם זאת, לא נראה שזה קשור כל כך חזק להתרחשות של רעילות נפרו.

התוצאות של מחקרים קליניים שפורסמו על הרעילות הנפרוטית של ונקומיצין סותרות. למעשה, תוצאות המחקרים הללו משתנות במידה ניכרת בהתאם לגורמים הבאים: תקופת תצפית, אוכלוסיה מטופלת, משטר המינון בשימוש, משך הטיפול, קביעת רעילות נפרו, רגישות השיטות המשמשות לקביעת פגיעה בכליות, סוג הזיהום שטופל, נוכחות של מחלות ו/או תרופות נלוות.

נפרוטוקסיות בטיפול בוונקומיצין מדורגת כמתונה ומופיעה בפחות מ-5% מהחולים בסך הכל. קבוצת גיל; עם זאת, מחקרים מסוימים מצביעים על תדירות גבוהה יותר כאשר ניתנים יחד עם אמינוגליקוזידים. ככל שהתרופה מטוהרת יותר, כך תופעות הלוואי שכיחות פחות. השכיחות של רעילות גלומרולרית ב-460 חולים מבוגרים שטופלו ב-vancomycin כטיפול תרופתי בודד הייתה 8.2%. להיפך, הערכים של הסמנים הביולוגיים העיקריים בשתן נשארו יציבים אצל מתנדבים בריאים שקיבלו ונקומיצין במשך 3 ימים.

למרות שהנושא שנוי במחלוקת, הכליות של יילודים בדרך כלל פחות רגישות לרעילות של ונקומיצין מאשר כליות בוגרות, כפי שמעידה מספר רב של תצפיות ניסיוניות. חוסר הבשלות של תאים צינוריים פרוקסימליים עשויה להסביר ספיגת ונקומיצין נמוכה יותר בהשוואה לגילאים אחרים של ילדים. שכיחות הנפרוטוקסיות הייתה 11% בילדים שטופלו ב-vancomycin בלבד. במחקר אחר, ילודים וילדים צעירים שטופלו ב-vancomycin נמצאו נסבלים היטב ללא הפרעות בבדיקות תפקודי כליות. עם זאת, יש למדוד את רמות ה-BUN והקריאטינין בסרום 2 או 3 פעמים בשבוע או שבועי בילודים המקבלים טיפול בוונקומיצין.

גורמי סיכון הקשורים לוונקומיצין.עדיין קיימת מחלוקת לגבי הצורך בניטור טיפולי של vancomycin. בעוד שהפרמקוקינטיקה של ונקומיצין משתנה מאוד ביילודים, מומלץ בחום ניטור טיפולי של התרופה כדי לשמור על ריכוזים נאותים ולהימנע מתופעות לוואי. המצב עדיין לא ברור בגלל מחקרים שוניםזמן הדגימה לאחר עירוי משתנה בין 15 דקות ל-3 שעות או יותר. יש למדוד את ריכוזי הפלזמה 30 דקות לפני ו-30 דקות לאחר העירוי, במיוחד לאחר המנה השלישית של ונקומיצין. אין גם הסכמה לגבי התדירות שבה יש לחזור על קביעות כאלה: הדבר תלוי בנוכחותם של גורמי סיכון שונים.

ערכי שיורי גבוהים.ריכוזי ונקומיצין שיוריים מעל 10 מ"ג/ליטר קשורים לעלייה של פי 7.9 בסיכון לרעילות נפרוטית. יתרה מכך, ריכוזים שיוריים גבוהים של התרופה עשויים להעיד על פרופיל פרמקודינמי לא תקין עם סיכון מוגבר הן לרעילות נפרו והן לרעילות אוטו. אם ניטור תרופות טיפוליות אינו מעשי, יש לחשב את המינון המוצע בגיל שבוע אחד על סמך גיל ההריון ותפקוד הכליות לאחר גיל שבוע. הטבלה מספקת הנחיות למינון ונקומיצין.

ל-78% מהחולים שטופלו על פי הנחיות אלו היו ריכוזים אופטימליים ושיאים של ונקומיצין. נטילת התרופה בעירוי מתמשך גם מדורגת כמו גם נסבלת על ידי הכליות.

ריכוזי שאריות גבוהים.אין ראיות מאושרות לכך שריכוזים שיוריים גבוהים חולפים (מעל 40 מ"ג/ליטר) קשורים להתרחשות של רעילות. לכן, חלק מהכותבים מאמינים כי ניטור רציף של המוצר הרפואי יכול להבטיח שכל המידע הדרוש זמין.

טיפול ממושך.חולים שקיבלו טיפול במשך יותר מ-3 שבועות ובהתאם קיבלו מינון כולל גדול, היו בסיכון גבוה יותר לפתח רעילות נפרוטית. בתקופת היילוד, הטיפול מתארך לעיתים רחוקות ביותר ליותר משבועיים.

שולחן

מינון של ונקומיצין בילודים

גורמי סיכון הקשורים לתחלואה נלווית,קריאטינין בסרום בסיס גבוה ונוכחות של מחלת כבד, נויטרופניה ודלקת הצפק נחשבים לגורמי סיכון משמעותיים להתפתחות של רעילות נפרוטית.

גורמי סיכון פרמקולוגיים.כאשר ונקומיצין משולב עם תרופות נפרוטוקסיות אחרות כגון אמינוגליקוזידים, אמפוטריצין או פורוסמיד, הסיכון לרעילות נפרו יכול להיות גבוה מאוד, עם שכיחות של עד 43%. השילוב של aminoglycoside עם vancomycin נחשב כמגביר את הסיכון לרעילות נפרו בפקטור של 7; בחולים ילדים, שכיחות הנפרוטוקסיות הייתה 22%. לעומת זאת, ניטור טיפולי קפדני של glycopeptide ו-aminoglycoside כאחד מזער את הרעילות הנפרוטית ב-60 ילדים ו-30 יילודים. יתרה מכך, ונקומיצין לא נמצא כמגביר רעילות צינורית הנגרמת על ידי אמיקצין בילדים עם לוקמיה, חום ונויטרופניה. עם זאת, יש להשתמש בזהירות בשילוב aminoglycoside עם vancomycin בשילובים אלטרנטיביים שבהם ניטור טיפולי של שתי התרופות אינו אפשרי ובילודים במשקל נמוך מאוד.

השימוש ב-indomethacin בשילוב עם vancomycin היה קשור לעלייה כפולה במחצית החיים של ה-glycopeptide. תוצאות דומות תוארו בחולים שטופלו ב-vancomycin ובחמצן ממברנה חוץ-גופית.

טייקופלנין.במטה-אנליזה של 11 מחקרים השוואתיים במבוגרים, השכיחות הכוללת של תופעות לוואי הייתה נמוכה משמעותית באותם חולים שקיבלו טייקופלנין ולא וונקומיצין (14 לעומת 22%). יתרה מכך, רעילות נפרו-טייקופלנין הייתה פחות שכיחה (4.8%) כאשר ניתנה בשילוב עם כל אמינוגליקוזיד מאשר כאשר ונקומיצין שולב עם אמינוגליקוזיד (10.7%).

במחקר מבוסס אוכלוסייה גדול של 3377 מבוגרים מאושפזים שטופלו בטייקופלנין, שכיחות הנפרוטוקסיות (במקרה זה, מוגדרת כעלייה חולפת בקריאטינין בסרום) הייתה 0.6%. בחולים ילדים נמצאה השכיחות של רעילות נפרו דומה או נמוכה יותר.

תוצאות וסקירות של 7 מחקרים פורסמו בנושא זה בילודים, ואף אחד מ-187 משתתפי המחקר שקיבלו טייקופלנין לא חווה עלייה חולפת בקריאטינין בסרום. משתתפי המחקר קיבלו מינון של 8-10 מ"ג/ק"ג לאחר משטר העמסה של 15-20 מ"ג/ק"ג ליום. באותה קבוצת חולים, שני מחקרים השוו את שכיחות הנפרוטוקסיות בין ונקומיצין ל-teicoplanin. במחקר הראשון, שכלל 63 ילדים נויטרופניים, לא נצפתה עלייה בקריאטינין בסרום ב-11.4% מהחולים שטופלו ב-vancomycin ו-3.6% מהחולים שטופלו ב-teicoplanin, בהתאמה. במחקר השני, שכלל 36 תינוקות במשקל לידה נמוך מאוד (21 קיבלו טייקופלנין, 15 וונקומיצין), תואר הבדל משמעותי בין רמות הקראטינין הממוצעות בסרום בקבוצות ה-Teicoplanin וה-Vancomycin (60.5 ו-84.4 cmol/l, בהתאמה); עם זאת, שני הערכים היו בטווח הנורמלי.

בטיחות כללית וכלייתית טובה הוכחה ל-teicoplanin בפגים עם אלח דם מאוחר בסטפילוקוק וכאשר נעשה שימוש מניעתי בתרופה בילודים במשקל נמוך מאוד. הוכח כי טייקופלנין נסבל היטב על ידי הכליות גם כאשר חורגים מהמינון בילודים; הערכים של קריאטינין בסרום, ציסטטין C, חנקן אוריאה וסמנים ביולוגיים בשתן נשארו כל הזמן בטווח התקין.

צפלוספורינים

צפלוספורינים ואנטיביוטיקה אחרת מהדור השלישי נמצאים בשימוש נפוץ מאוד בטיפול חירום בילודים. רעילות נפרוטית נמוכה היא הטיעון העיקרי לשימוש תכוף יותר שלהם, במקום אמינוגליקוזידים, בילדים עם מחלות זיהומיות קשות. השילוב אמפיצילין + cefotaxime משמש כתחליף לאמפיצילין + גנטמיצין כטיפול הבחירה באלח דם ילודים ודלקת קרום המוח, במיוחד כאשר ניטור תרופות טיפולי אינו אפשרי.

הרעילות הנפרוטית של צפלוספורינים, שנחקרה בהרחבה, תלויה בעיקר בשני גורמים:

1) ריכוז תוך קורטיקלי של התרופה ו

2) הפעלה מחדש פנימית של התרופה.

ריכוז תוך קורטיקלי.חשיבות התחבורה חומצה אורגניתאושר לחלוטין. למעשה, הנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי צפלוספורינים (בעיקר (3-לקטאמים) מוגבלת לרכיבים המועברים מחוץ למערכת זו. יתרה מכך, מניעת רעילות נפרו מתאפשרת על ידי עיכוב או דיכוי הובלה זו. בסופו של דבר, הגברת הספיגה התוך תאית של צפלוספורינים מגבירה את הרעילות.

תגובתיות פנימית.התגובתיות הפנימית של צפלוספורינים מחולקת לשלוש רמות בהתאם לאינטראקציה השלילית הפוטנציאלית שלה עם מטרות תאיות: חמצון שומנים, אצטילציה ואי-אקטיבציה של חלבונים תאיים, ועיכוב תחרותי של נשימה מיטוכונדריאלית. חמצון שומנים ממלא תפקיד מרכזי בפתוגנזה של נזק שנגרם על ידי צפלורידין. עיכוב תחרותי של נשימה מיטוכונדריאלית עשוי להיות מסלול פתולוגי שכיח בהתרחבות הנזק במקרה של טיפול משולבאמינוגליקוזידים עם צפלוספורינים. צפלורידין וצפלוגליצין במינונים טיפוליים הם הצפלוספורינים היחידים שעלולים לגרום לנזק ב גוף של ילדיםברמה של הרס מיטוכונדריאלי.

לפי מידת הירידה של הנפרוטוקסיות לצפלוספורינים, ההתפלגות היא כדלקמן: cephaloglycine > cephaloridine > cefaclor > cefazolin > cephalothin > cephalexin > ceftazidime. Cephalexin ו- Ceftazidime קשורים עם מעט מאוד רעילות נפרו בהשוואה לגורמים אחרים. Ceftazidime נחשב לרעיל מינימלי בהתפתחות של נזק לכליות כאשר הוא מנוהל בזמן הולם.

דור שלישי לצפלוספורינים.נוכחות של רעילות נפרולוגית מכוונת (בהתאם לעלייה בולטת ברמות הקראטינין בדם) הקשורה לשימוש בצפלוספורינים מהדור השלישי נצפתה בפחות מ-2% מהחולים שנצפו, למעט cefaperazone, שבו נתון זה היה 5 %.

בעת מדידת רמות קריאטינין בדם, צפלוספורינים מסוגלים לשנות את מהלך תגובת Jaffe, אשר משמשת בדרך כלל במחקרי מעבדה של רמות קריאטינין בדם ובשתן.

Cephalotxime.זה נדיר ש-cephalotaxime גורם לנזק כלייתי משמעותי. הוא אינו מראה עלייה ברמות השתן של האנזימים אלנין-aminopeptidase ו-N-acetyl-beta-D-glucosaminidase, הנגרמת בדרך כלל על ידי אמינוגליקוזידים ופורוסמיד.

תוצאות דומות נמצאות עם רמות אנזים בשתן בחולים עם זיהומים חמורים או בחולים שעוברים ניתוח מורכב. Cephalotxime נמצא בשימוש פעיל ברפואת ילדים, נסבל היטב על ידי חולים שזה עתה נולדו, גם אם הוא נקבע עם netilmicin.

אַחֵר מאפיין מענייןצפלוטקסימה היא תוכן נמוךהוא מכיל נתרן (כ-20 ו-25% נתרן ב-cefazidime וב-ceftriaxone, בהתאמה), שהוא אופטימלי עבור חולים עם היפרנתרמיה ו/או תכולת נוזלים גבוהה.

Ceftriaxone.סבילות כלייתית לצפטריאקסון נמצאה הן בכל הילדים (שינוי ברמות הקראטינין בדם צוין רק ב-3 מתוך 4743 חולים שטופלו ב-ceftriaxone) והן בילודים, אפילו בשילוב עם גנטמיצין. Ceftriaxone הוא אטרקטיבי מכיוון שהוא מנוהל פעם ביום. בנוסף, זה עשוי להינתן לילודים, במיוחד במהלך השבוע הראשון לחייהם ו/או לילודים במשקל לידה נמוך, משתי סיבות:

עם שחרור של בילירובין ואלבומין עם שלשול שנצפה ב-24-40% מהילדים המטופלים. יש לזכור גם שתכולת הנתרן בתכשיר היא 3.2 ממול. מינון הילודים של אימיפנם הוא 20 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות.

הוכח ל-Meropenem פוטנציאל נמוך יותר לפעילות אפילפטוגנית ולרעילות נפרוטית בכל הגילאים. עם זאת, נתונים אלה דורשים אישור נוסף.

מונובקטמים

Aztreonam הוא הראשון ממעמד המונובקטם. לא הוכחה עדות לרעילות נפרו עבור תרופה זו במבוגרים (2388 חולים) או ילדים (665 חולים). בהתבסס על תוצאות של 5 מחקרים בינלאומיים ב-283 יילודים שטופלו, רק בשני מקרים חלה עלייה ברמות הקריאטינין בסרום (0.7%), וערכי הפרמנטוריה נותרו בגבולות הנורמליים גם בילדים עם משקל לידה נמוך. לפיכך, aztreonam הוא חלופה סבירה לטיפול באמינוגליקוזידים ביילודים עם זיהום גראם שלילי כדי למנוע רעילות נפרו ואוטוטוקסידית, או כאשר ניטור תרופתי של אמינוגליקוזידים אינו אפשרי. בשבוע 1 לחיים, המשטר הבא הוא המתאים ביותר: 30 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות, ואז אותה מנה ניתנת כל 8 שעות.

מסקנות

1. תרופות אנטיבקטריאליות הן הגורם המוביל למחלת כליות הנגרמת על ידי תרופות בכל קבוצות הגיל. התרחשות הנזק מתרחשת באמצעות שני מנגנונים, כלומר נזק רעיל ואימונולוגי. כאשר דנים על רעילות נפרונטלית של יילודים, נזק רעיל נלקח בעיקר בחשבון. באופן כללי, רעילות נפרו הפיכה עם הפסקת הטיפול. עם זאת, עלול להופיע אי ספיקת כליות חריפה, ותפקידן של תרופות בגרימת נזק לכליות הולך וגובר, במיוחד ביילודים הנמצאים ביחידה לטיפול נמרץ. מניעת פציעה תפחית את התמותה ותפחית את משך ועלות האשפוז.
2. ביילודים, במיוחד ביילודים במשקל נמוך מאוד, הרגישות לאנטיביוטיקה יכולה להיות נפוצה. אמינוגליקוזידים (בשילוב עם אמפיצילין) ו-vancomycin (בשילוב עם ceftazidim) מוצעים באופן נרחב כטיפול אמפירי בזיהומים מוקדמים ומאוחרים ביילודים.
3. אמינוגליקוזידים הם האנטיביוטיקה הנפרוטוקסית ביותר ו-vancomycin עשוי להיות קשור לרעילות כלייתית משמעותית. האמור לעיל נכון בחלקו בחולים בסיכון גבוה. אנטיביוטיקה אחרת, כגון פניצילינים, צפלוספורינים ומונובקטמים, פחות רעילות לנפרו.

הדרכים למניעת התרחשות של רעילות נפרוטית הן כדלקמן.

1. מזעור השימוש בנפרוטוקסינים מוכחים. ניתן להשתמש בצפלוספורינים מהדור השלישי (כגון cefotaxime) או מונובקטמים (כגון aztreonam) במקום אמינוגליקוזידים לטיפול אמפירי בזיהומים מוקדמים בחולים בסיכון גבוה או כאשר ניטור תרופתי של אמינוגליקוזידים אינו אפשרי. בנסיבות אלה, טייקופלנין עשוי להוות חלופה לוונקומיצין בטיפול בזיהומים מאוחרים.
2. ניתן להשיג מזעור הפוטנציאל הנפרוטוקסי של אנטיביוטיקה על ידי מתן נכון של התרופה: כלומר, על ידי ביצוע ניטור תרופתי ושמירה על ריכוזים שיוריים בטווח התקין, הימנעות ממשך טיפול מופרז ובמידת האפשר, רישום נפרוטוקסינים במקביל.
3. גילוי מוקדם של רעילות נפרוטית, במיוחד אי ספיקת כליות חריפה, ולאחר מכן נסיגה מהירה של הגורם המזיק. הפרשה מוגברת בשתן של חלבונים ואנזימים במשקל מולקולרי נמוך עשויה להקדים עלייה ברמות הקריאטינין בסרום. בפרט, עלייה מהירה ובולטת (אחוזון מעל 99°) ב-N-acetyl-beta-D-glucosaminidase בשתן עשויה להצביע על צורך בהערכה מחדש או אפילו הפסקת הטיפול.

לפיכך, לאור השימוש הנרחב ביותר באנטיביוטיקה ביילוד והגורמים הרבים הפוטנציאליים לנפרוטוקסיים ביילודים, הכרת הנקודות המכוסות במאמר זה חשובה במיוחד כדי למנוע השפעות יאטרוגניות.

תַקצִיר

תרופות אנטיבקטריאליות הן סיבה נפוצה לנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי תרופות. האנטיביוטיקה הנפרוטוקסית בעיקרה היא אמינוגליקוזידים וונקומיצין. שאר התרופות האנטיבקטריאליות, כגון b-lactams, פחות רעילות לכליה. ישנן מספר דרכים להתגבר על נפרוטוקסיות הנגרמות על ידי תרופות:

1. מזעור השימוש בתרופות בעלות תכונות נפרוטוקסיות מוכחות בוודאות.

2. שימוש רציונלי בתרופות אנטיבקטריאליות עשוי למזער נזק פוטנציאלי לכליות.

3. גילוי נפרוטוקסיות בשלבי הטיפול המוקדמים, אי ספיקת כליות חריפה מסוימת מאפשרת לסיים את תכנית הטיפול בפועל.

סִפְרוּת

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P.נפרופתיה הנגרמת על ידי סמים. ר' פרת 1992; (17):2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A., et al.אמינוגליקוזידים, גורמי סיכון וכליות יילודים. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. פוספישיל י.0., אנטונוביץ' מ.א.נפרופתיה הקשורה לאנטיביוטיקה. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al.גליקופפטידים והכליה של הילוד. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. פאנוס V., Cataldi L.רעילות נפרוטוקס הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד ביילוד. בתוך: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, עורכים. נפרולוגיה של יילודים בעיצומה. לצ'ה: אגורה, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al.אפידמיולוגיה של אי ספיקת כליות חריפה בתקופת היילוד. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ.השלכות קליניות של חוסר בשלות כלייתי בתינוקות זעירים ופגים. בתוך: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, עורכים. נפרולוגיה של יילודים בעיצומה. לצ'ה: אגורה, 1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al.תמותה ממחלות כליה באוכלוסיה האיטלקית מעל 20 שנים בתקופה 1979-99. Med Surg Ped 1997; יט(5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L.תרופות, כליות, התפתחות. U.P. 1998; 14:463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al.הערכת רמות סרום של ציסטטין C בנשים הרות בריאות ובתינוקות החדשים שלהן בהתאמה Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al.סרום ציסטטין C בילודים בריאים בלידה מלאה: ערכי התייחסות ראשוניים לסמן אנדוגני מבטיח של סינון גלומרולריציון. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. פאנוס V., Padovani E.M.חשיבות ההערכה של אנזימי שתן ומיקרוגלובולינים בתקופת היילוד UP 1995; 6:775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R.אלפא 1 מיקרוגלובולין (חלבון HC): תכונות של אינדיקטור מבטיח לתפקוד לקוי של הצינורית הפרוקסימלית. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. פרוטאינוריה צינורית בילודים: ערכי תקינות של מיקרוגלובולין אלפא-1 בשתן. IJP 1992; ג(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al.מיקרוגלובולין אלפא 1 בשתן כמדד לתפקוד צינורי פרוקסימלי בינקות המוקדמת. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al.הערכה של הפרשת חלבון קושר רטינול בילדים נורמליים. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al.תכולת אנזים וחלבון צינורי במי השפיר. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al.חלבון במסה מולקולרית נמוכה ואנזימי שתן במי השפיר של אישה בהריון בריאה בשלבים מתקדמים של ההריון. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. דונלדסון M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W.יציבות של אלפא-1 מיקרוגלובולין, בטא-2 מיקרוגלובולין וחלבון קושר רטינול בשתן. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al.הפרשת חלבון קושר אדנוזין דסמינאז בשתן בילודים מטופלת באמצעות טוברמיצין. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
21. מחיר G.תפקידו של NAG (N-acetyl-Beta-D-glucosaminidase) באבחון של מחלת כליות כולל ניטור של רעילות נפרוטית. Clin Nephrol 1992; 36(1 תוספת):14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A.סבילות כליות ל-vancomycin: עדכון על השימוש בגליקופפטידים בניהול זיהומים גראם חיוביים. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al.רמות גורם גדילה באפידרמיס בשתן בחולים עם אי ספיקת כליות חריפה. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H.פרמקולוגיה קלינית של חומרים אנטיבקטריאליים. בתוך: Remington JS, Klein JO, עורכים. מחלה זיהומית של העובר, יילודים ותינוקות. פילדלפיה: W.B. סונדרס, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al.הפרשת N-acetyl-b-D-glucosaminidase בשתן (NAG) והפרשת מיקרוגלובולין אלפא 1 כמדד לתפקוד לקוי של הצינורית הכלייתית ביילוד. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al.סקר טיפולים אנטיביוטיים ביחידות לטיפול נמרץ ילדים. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P.מתן אמינוגליקוזיד כמנה יומית בודדת: שיפור לנוהג הנוכחי או חזרה על טעויות קודמות? סמים 1996; 52(ד): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C., et al.עדות לכך שגליקופרוטאין אפיתל 330/מגלין מתווך ספיגה של תרופות רב-בסיסיות. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J.מניעת רעילות נגרמת על ידי תרופות ביחידה לטיפול נמרץ. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al.השפעות טרנסשליה של גנטמיצין על אנדוציטוזיס בתאים פרוקסימליים של הכליה של חולדה. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A.הפרשת פוספוליפידים בשתן בילודים שטופלו באמיקצין. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al.פעם לעומת שלוש פעמים ביום gentamicin בחולים עם זיהום חמור. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al.אנזימוריה בילודים המקבלים עירוי תוך ורידי מתמשך של גנטמיצין. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B., et al.פרמקוקינטיקה ופעילות אנטיבקטריאלית של גנטמיצין יומי. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
35. ספרינטג' J.E.נפרופתיה רעילה. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., Dial L.האבולוציה של טיפול באמינוגליקוזידים: מנה יומית בודדת. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D.מינון אמינוגליקוזיד פעם ביום במבוגרים בעלי יכולת חיסונית: מטה-אנליזה. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al.האם מינון פרמקוקינטי יכול להפחית את הרעילות הנפרוטית הקשורה לטיפול באמינוגליקוזידים? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al.חיזוי של אי ספיקת כליות חריפה לאחר לידה. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
40. זגר ר.א.אנדוטוקסמיה, תת-פרפוזיה כלייתית וחום: גורמי סיכון אינטראקטיביים לאמינוגליקוזיד ואי ספיקת כליות חריפה הקשורה לאלח דם. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al.תפקוד כליות אצל פגים במהלך טיפול באמינוגליקוזיד. Pediatr Nephrol 1995; ט(2):163-6.
42. סוזוקי טי, טוגרי ה.השפעת היפוקסיה על ייצור פרוסטגלנדינים E2 בכליות ביילודים אנושיים וחולדות. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al.אנטיביוטיקה נפרופתיה בגיל הילוד. דוקטור רופא ילדים 1997; 12(ב): 5-14.
45. אוג'ארד י.זיהומים בילודים - מקרה מיוחד? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
46. אודיו ס.אלח דם בילדים - גישה טיפולית. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S., et al.חיזוי בייסיאני של ריכוזי ונקומיצין בסרום ביילודים ותינוקות. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al.בידוד Staphylococcus epidermidis ועמידות לאנטיביוטיקה ביחידה לטיפול נמרץ יילודים. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N.. Mosconi G.סקירה של ticoplanin בטיפול אם זיהומים בילוד חמורים. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al.משטרי פרמקוקינטיקה ומשטרי ניהול של ונקומיצין בילודים, תינוקות וילדים. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M., et al.דום לב הקשור לוונקומיצין ביילוד. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al.לוקליזציה תת-תאית של טוברמיצין ו-vancomycin הניתנים לבד ובשילוב בתאים צינוריים פרוקסימליים, נקבעת על ידי סימון אימונוגולד. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
53. Fauconeau B., de Lemos E., Pariat C.כרונופרוטוקסיות בחולדה של שילוב של ונקומיצין וג'נטמיצין. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A. W., Azar R. W. Glycopeptides and Nephrotoxicity Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C.ונקומיצין וטייקופלנין: משהו ישן, משהו חדש. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al.ריכוזי ונקומיצין בסרום: reapprisa; מהערך הקליני שלהם. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al.נפרוטוקסיות של ונקומיצין, לבד ועם אמינוגליקוזיד. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al.עירוי מתמשך של ונקומיצין בתינוקות שזה עתה נולדו. פאתול ביול 1994; 42(5); 525-9.
59. סונדרס נ.ג'יי.מדוע לעקוב אחר ריכוזי וונקומיצין שיא? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al.פרמקוקינטיקה של ונקומיצין בילודים ותינוקות: הערכה רטרוספקטיבית. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
61. עץ mj.היעילות והבטיחות ההשוואתית של Teicoplanin ו- Vancomycin. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
62. קונטרה טי. Teicoplanin/Vancomycin: מחקרים השוואתיים בחולים נויטרופניים Can J Infect 1995; 6:309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al.פרוטאינוריה אצל תינוקות במשקל לידה נמוך מאוד במהלך טיפול מניעתי של זיהום מסוג Teicoplanin ו- Vancomycin. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., Van Triel F.H., et al.שימוש ב-teicoplanin ביילודים עם אלח דם מאוחר בסטפילוקוקלי. Biol Neonate 1998; 75(ד): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al.פרמקולוגיה של טייקופלנין בטיפול מונע עבור אלח דם של סטפילוקוקוס שלילי קואגולה של תינוקות במשקל נמוך מאוד. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al.שֶׁל הַכְּלָיוֹת; סבילות ל-teicoplanin במקרה של מנת יתר של יילודים. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R.בטיחות של צפלוספורינים מהדור השלישי הפרנטרלי. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha B.A.דור שלישי ל-cepohalosporines: סקירה. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. טיפה V.M.הובלה צינורית כלייתית ורעילות נפרו של אנטיביוטיקה בטא-לקטם: קשר מבנה-פעילות. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
70. טיפה V.M.רעילות נפרו של אנטיביוטיקה בט-לקטם: מנגנון ואסטרטגיות למניעה. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Kaloyanides G.J.רעילות נפרוטית הקשורה לאנטיביוטיקה. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 תוספות): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A.סיבוכי כליות ואלקטרוליטים הקשורים לטיפול אנטיביוטי. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 תוספת): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidime ו-cefotaxime: בחירת הרופא Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al.פעם ביום ceftriaxon להשלמת טיפול בזיהום סטרפטוקוקלי מקבוצה B לא מסובך ביילוד / Clin Pediatr 1992 מאי, 274-8.
75. דג'אני א.ס. Cefotaxime-בטיחות, ספקטרום וסיכויים עתידיים. Res Clin פורומים 1997; 19:57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidime בזיהומים נפוצים בילדים: ניסיון ב-262 מקרים Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. פאנוס V.צפלוספורינים והכליה של היילוד. הליכים של הסדנה הבינלאומית ה-8 בנושא נפרולוגיה ילודים פאנוס V, פוסטיני ר. קטאלדי ל, פאנוס החמישי, עורכים. 1998 14 באפריל; רומא. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. אדוארדס מ.ס.טיפול אנטי-מיקרוביאלי בהריון ובילודים. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
79. פריד טי.דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה: מדוע הכליות נכשלות? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
80. קייג מ.תגובות שליליות של תרופות בילודים. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
81. ארייטה א.שימוש ב-meropenem בטיפול בזיהומים חמורים בילדים: סקירת ספרות עדכנית. Clin Infect Dis 1997; 24 תוספות 2: 207S-12S.
82. בראדלי ג'יי.ס. Meropenem: אנטיביוטיקה חדשה עם ספקטרום רחב במיוחד של בטא-לקטם לזיהומים חמורים ברפואת ילדים. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: סקירה של הניסיון הקליני והשימושים הפוטנציאליים ברפואת ילדים. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G.השימוש באצטראונם בחולים ילדים: סקירה. טיפול תרופתי 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al.פרמקוקינטיקה וסובלנות כלייתית של אואזטריונם בתינוקות פגים. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1726-8.

כמעט כל אנטיביוטיקה עלולה לגרום לנפרופתיה, ולכן החלוקה של תרופות אלו לנפרוטוקסיות לא נפרוטוקסיות, פקולטטיביות ומחייבות איבדה את משמעותה. לעתים קרובות קבוצת אנטיביוטיקה מסדרת הפניצילין טומנת בחובה תופעות לוואי על הכליות ב-7-8% מהמקרים, ואפילו מאוד מנה קטנה(במהלך בדיקת צלקת) יכול לגרום לנפרופתיה. מתוארים מקרים של נזק לכליות עקב טיפול באמפיצילין, מתיצילין, פנוקסימתילפניצילין, מקרוליד, אריתרומיצין. טטרציקלינים הופכים מסוכנים לכליות בשילוב עם משתנים, ליתיום קרבונט, כמו גם אחסון לטווח ארוך (המטבוליטים הנפרוטוקסיים שלהם הם הידרוטטרציקלין ואפיידרוטטרציקלין). Levomycetin מפגין רעילות נפרו בתדירות נמוכה יותר מאשר טטרציקלין.

אנטיביוטיקה נפרוטוקסית

רוב הרופאים שמים את האמינוגליקוזידים במקום הראשון במונחים של רעילות נפרו - ניומיצין, גנטמיצין, קנאמיצין, טוברמיצין. לעתים קרובות במיוחד (בכ-35% מהחולים) נפרופתיה מתרחשת כאשר תרופות אלו משולבות עם פורוסמיד, ציספלטין, צפלותין, צפלורידין, פולימיקסין, ונקומיצין, כמו גם אצל אנשים עם היפרקריאטינימיה.

מבין התרופות נגד שחפת, סטרפטומיצין, בנמיצין, ריפמפיצין, ריפאדין וכו' עלולים להשפיע לרעה על מבנה הכליות ותפקודן.

במחלות כליה, צפלוספורינים משמשים לעתים קרובות כתרופות יעילות ופחות רעילות יחסית. עם זאת, היו דיווחים על סיבוכים חמורים (עד התפתחות אי ספיקת כליות חריפה עם תוצאה קטלנית) הנגרמים על ידי צפלורידין, צפזולין וכן אנטיביוטיקה חדשה מקבוצת הקינולונים (ציפרלקס וכו').

פתוגנזה

בהתרחשות והתפתחות של נפרופתיה הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה, כמו גם תרופות רבות אחרות, יש חשיבות למנגנונים אלרגיים ורעילים ולשילוביהם. התפקיד המוביל הוא על ידי רגישות לאנטיגנים של תרופות (אימונוקומפלקס, תאי או נוגדנים נזק לרקמת הכליה). ההשפעה הרעילה מתממשת הן ישירות ברמת הנפרון, במיוחד הקטע הצינורי שלו, והן בעקיפין - עקב ההפרעה העיקרית של המודינמיקה, מיקרו-סירקולציה, הומאוסטזיס (דיסלקטרוליתמיה), חילוף חומרים וכדומה.

כמה חומצות אמינו שהן חלק מאנטיביוטיקה יכולות לעכב את תהליכי הטרנסמתילציה בכליות. ההשפעה השלילית של חומרים רפואיים אלו נגרמת לעיתים על ידי דיכוי הסינתזה של חומצות גרעין בפרנכימה הכלייתית, במיוחד באפיתל של האבובות הפרוקסימליות.

חשיבות מסוימת היא הרגישות האישית של הקולטנים שדרכם מתבצעות השפעות התרופות, תוך התחשבות בקצב הפיזיולוגי וה תהליכים ביוכימיים, לרבות תהליכי הרס ותיקון.

מוֹרפוֹלוֹגִיָה

שינויים מורפולוגיים בכליות תלויים באופי התהליך הפתולוגי הנגרם על ידי אנטיביוטיקה. דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה מלווה בבצקת ובחדירה תאית (אאוזינופילים, תאים חד-גרעיניים, תאים ענקיים) של האינטרסטיטיום. נגעים מוקדיים של הצינוריות. מיקרוסקופ אלקטרוני מראה תכלילים בציטופלזמה של תוצרי פירוק מיטוכונדריה. שינויים בחדירות ממברנות תאיםוהרכב השומנים שלהם אופייני לנגעים עם אנטיביוטיקה של פולין. בנפרופתיה, שבתחילתה של שינויים בחסינות ההומורלית והתאית תפקיד מוביל, תיתכן פגיעה בגלומרולי, מקטין עד חמור, כמו בפוסט-סטרפטוקוק או לופוס GN. נמק צינורי אופייני ל-ARF.

במהלך כרוני, נוצרים שינויים ניווניים באבובות הכליה (בעיקר פרוקסימליות), שגשוג של אלמנטים של רקמת חיבור, חדירת האינטרסטיטיום, שפע של גלומרולי, נזק לכלי דם (ביטויים של וסקוליטיס דימומי) וסימנים מורפולוגיים האופייניים ל-CRF. שלבים אחרונים של התפתחות נפרופתיה כרונית.

מִיוּן.

הסוגים העיקריים של נפרופתיה הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה הם אי ספיקת כליות חריפה, דלקת כליות אינטרסטיציאלית עם חריפה או קורס כרוניוגלומרולונפריטיס.

• תסמינים קליניים וטיפול בנגעים בכליות באנטיביוטיקה
  תסמינים קליניים. הסימפטומים מורכבים לעתים קרובות מביטויים כלליים של מחלה תרופתית (חום, פריחה בעור, שינויים במערכת העצבים, במערכת העיכול, הלב וכלי הדם ...