Nefropatia antybiotykowa, wpływ antybiotyków na nerki. Leki nefrotoksyczne

Prawie każdy antybiotyk może powodować nefropatię, więc podział tych leków na nienefrotoksyczne, fakultatywne i bezwzględnie nefrotoksyczne stracił swoje znaczenie. Często obejmuje grupę antybiotyków z serii penicylin efekt uboczny na nerki w 7-8% przypadków, a nawet bardzo mała dawka (podczas próby skaryfikacji) może spowodować nefropatię. Opisano przypadki uszkodzenia nerek w wyniku leczenia ampicyliną, metycyliną, fenoksymetylopenicyliną, makrolidem, erytromycyną. Tetracykliny stają się niebezpieczne dla nerek w połączeniu z lekami moczopędnymi, węglanem litu, a także przy długotrwałym przechowywaniu (ich nefrotoksycznymi metabolitami są hydrotetracyklina i epihydrotetracyklina). Lewomycetyna wykazuje nefrotoksyczność rzadziej niż tetracyklina.

Antybiotyki nefrotoksyczne

Większość klinicystów pod względem nefrotoksyczności na pierwszym miejscu stawia aminoglikozydy - neomycynę, gentamycynę, kanamycynę, tobramycynę. Szczególnie często (u około 35% pacjentów) nefropatia występuje, gdy leki te są łączone z furosemidem, cisplatyną, cefalotyną, cefalorydyną, polimyksyną, wankomycyną, a także u osób z hiperkreatyninemią.

Spośród leków przeciwgruźliczych streptomycyna, benemycyna, ryfampicyna, ryfadyna itp. mogą niekorzystnie wpływać na strukturę i funkcję nerek.

W chorobach nerek często stosuje się cefalosporyny jako leki skuteczne i stosunkowo mniej nefrotoksyczne. Istnieją jednak doniesienia o poważne powikłania(aż do rozwoju ostrej niewydolności nerek zakończonej zgonem) wywołanej przez cefalorydynę, cefazolinę, a także nowe antybiotyki z grupy chinolonów (cyprofloksacyna itp.).

Patogeneza

W występowaniu i rozwoju nefropatii wywołanych antybiotykami, a także wieloma innymi lekami, istotne są mechanizmy alergiczne i toksyczne oraz ich kombinacje. Wiodącą rolę odgrywa uczulenie na antygeny leków (uszkodzenie kompleksów immunologicznych, komórkowych lub przeciwciał w tkance nerkowej). Działanie toksyczne występuje zarówno bezpośrednio na poziomie nefronu, zwłaszcza jego odcinka rurkowego, jak i pośrednio - w wyniku pierwotnych zaburzeń hemodynamiki, mikrokrążenia, homeostazy (dyselektrolitemia), metabolizmu i tym podobnych.

Niektóre aminokwasy wchodzące w skład antybiotyków mogą hamować procesy transmetylacji w nerkach. Negatywny wpływ tych substancje lecznicze czasami jest to spowodowane hamowaniem przez nie syntezy kwasów nukleinowych w miąższu nerek, szczególnie w nabłonku kanalików bliższych.

Pewne znaczenie ma indywidualna wrażliwość receptorów, za pośrednictwem których realizowane jest działanie leków, z uwzględnieniem rytmu procesów fizjologicznych i biochemicznych, w tym procesów niszczenia i naprawy.

Morfologia

Zmiany morfologiczne w nerkach zależą od charakteru procesu patologicznego wywołanego antybiotykami. Ostremu śródmiąższowemu zapaleniu nerek towarzyszy obrzęk i naciek komórkowy (eozynofile, komórki jednojądrzaste, komórki olbrzymie) śródmiąższu. zmiana ogniskowa kanaliki. Mikroskopia elektronowa wykazuje wtręty w cytoplazmie produktów degradacji mitochondriów. Zmiany w przepuszczalności błon komórkowych i ich składzie lipidowym są charakterystyczne dla zmian wywołanych antybiotykami polienowymi. W nefropatii, w której genezie wiodącą rolę odgrywają zmiany w humorze i odporność komórkowa kłębuszki mogą być zajęte od niewielkiego do ciężkiego, jak w przypadku post-paciorkowcowego lub tocznia GN. Charakterystyczna dla ARF martwica kanalikowa.

W przebiegu przewlekłym występują różne głębokości zmiany zwyrodnieniowe w kanalikach nerkowych (głównie proksymalnych), proliferacja elementów tkanki łącznej, naciek śródmiąższu, obfitość kłębuszków, uszkodzenie naczyń (objawy krwotocznego zapalenia naczyń), a w końcowych stadiach rozwoju przewlekłej nefropatii, objawy morfologiczne charakterystyczne dla CRF powstają.

Klasyfikacja.

Główne rodzaje nefropatii wywołanych antybiotykami to ostra niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek z ostrym lub przebieg przewlekły i kłębuszkowe zapalenie nerek.

Objawy kliniczne i leczenie zmian w nerkach antybiotykami
Objawy kliniczne. Objawy często obejmują ogólne objawy choroby narkotykowej (gorączka, wysypka skórna, zmiany w układzie nerwowym, trawiennym, sercowo-naczyniowym ...

»» 2 / 2002

JEŚĆ. Łukjanowa
Rosyjski Państwowy Uniwersytet Medyczny w Moskwie

Główną przyczyną chorób we wszystkich grupach wiekowych jest stosowanie leków przeciwbakteryjnych. Uszkodzenie nerek następuje poprzez dwa główne mechanizmy, w szczególności bezpośrednio i przy pomocy mediatorów immunologicznych. W przypadku niektórych antybiotyków (aminoglikozydów i wankomycyny) nefrotoksyczność, która ustępuje po odstawieniu leku, jest bardzo częstym działaniem niepożądanym, aż do wystąpienia ostrej niewydolności nerek, której częstość występowania obecnie wzrasta. Leki przeciwbakteryjne są bardzo powszechnie stosowane w okresie noworodkowym, zwłaszcza u noworodków z bardzo niską masą urodzeniową.

Oznaczenie wczesnych, nieinwazyjnych markerów uszkodzenia nerek (mikroglobulin w moczu, białek i czynników wzrostu) jest bardzo ważne, o ile wartości tradycyjnych laboratoryjnych parametrów nefrotoksyczności odbiegają od normy tylko w przypadku znacznego uszkodzenia nerek.

Obecnie aminoglikozydy i glikopeptydy są często stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu, pomimo ich niskiego indeksu terapeutycznego. Nefrotoksyczność może być spowodowana przez (beta-laktamy i związki pokrewne. Potencjał nefrotoksyczności rozkłada się w następujący sposób w zależności od leków: karbapenemy > cefalosporyny > penicyliny > monobaktamy. Cefalosporyny trzeciej generacji są często stosowane u noworodków.

Nie omawia się nefrotoksyczności innych klas leków przeciwbakteryjnych, ponieważ są one podawane noworodkom w wyjątkowych okolicznościach, takich jak chloramfenikol lub kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), lub dlatego, że nie wiążą się one ze znaczną nefrotoksycznością, jak makrolidy, klindamycyna, chinolony, ryfampicyna i metronidazol.

Wybierając antybiotykoterapię u noworodków, należy wziąć pod uwagę następujące parametry:

Nefrotoksyczność antybiotyków, spektrum działania przeciwbakteryjnego, farmakokinetyka, efekt po zastosowaniu, skuteczność kliniczna, profil głównych skutków ubocznych i koszt leczenia.

Głównymi przyczynami uszkodzenia nerek są znaczna nefrotoksyczność niektórych leków przeciwbakteryjnych, dominujące wydalanie większości antybiotyków przez nerki, wysoki przepływ krwi przez nerki i wysoki stopień specjalizacji komórek kanalikowych. Antybiotyki mogą uszkadzać nerki na dwa sposoby. Bezpośredni rodzaj urazu (najczęściej) jest zależny od dawki i często ma podstępny początek (objawy często nie są wykrywalne na wczesne stadia) i charakteryzuje się martwicą części komórek kanalików proksymalnych nerki. Zmiany patologiczne w ciężkich przypadkach odpowiadają obrazowi ostrej martwicy kanalików nerkowych, która jest typowa dla uszkodzeń powstałych na skutek narażenia na aminoglikozydy i glikopeptydy. U noworodków odnotowuje się tego typu uszkodzenia.

Rodzaj uszkodzenia o podłożu immunologicznym nie zależy od dawki leku i zwykle ma charakter ostry, któremu towarzyszą objawy alergiczne. Histologicznie charakteryzuje się obecnością nacieków składających się z komórek jednojądrzastych, komórek plazmatycznych i immunoglobulin IgE [3]. Może wystąpić reakcja nadwrażliwości mechanizmy komórkowe(najczęściej), powodując ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek lub poprzez mechanizmy humoralne (rzadziej), powodując ogniskowe kłębuszkowe zapalenie nerek. Podobne uszkodzenia typowe dla penicylin i bardzo rzadkie u noworodków. Cefalosporyny mogą nasilać zarówno bezpośrednie, jak i immunologiczne uszkodzenia.

Należy zauważyć, że rozwój nefropatii polekowej przebiega zupełnie inaczej niż w przypadku nefropatii idiopatycznej. Rzeczywiście, uszkodzenie nerek zwykle ustępuje po odstawieniu leku [I]. Jednakże uszkodzenie czynności nerek może zakłócać farmakokinetykę antybiotyków, zmniejszając wydalanie przez nerki i tworząc niebezpieczne błędne koło. Możliwą konsekwencją może być zajęcie innych narządów, np. narządu słuchu, rozwój ostrej niewydolności nerek.

W jednej trzeciej przypadków u dorosłych ostra niewydolność nerek jest spowodowana przyjmowaniem leków przeciwbakteryjnych. Wobec braku systematycznych danych epidemiologicznych na temat występowania AKI u noworodków, w ciągu ostatnich 10 lat zapadalność na tę chorobę wzrosła 8-krotnie, zarówno u noworodków, jak i dzieci w każdym wieku. Rola antybiotyków w wywoływaniu nefrotoksyczności pozostaje niejasna, ponieważ antybiotyki podaje się często ciężko chorym noworodkom, u których występują zaburzenia hemodynamiczne i/lub elektrolitowe, które są czynnikami współistniejącymi w występowaniu chorób nerek.

W okresie noworodkowym dość często stosuje się leki przeciwbakteryjne. U noworodków z bardzo niską masą urodzeniową stosowanie antybiotyków jest bardzo częste, aż u 98,8% noworodków i ta grupa pacjentów może być wyjątkowo podatna na rozwój uszkodzenia nerek. Zatem wiek noworodkowy może być czynnikiem ryzyka rozwoju nefrotoksyczności poantybiotykowej, a znaczenie to staje się tym większe, im większy jest stopień wcześniactwa. Wielu badaczy twierdzi, że uszkodzenie nerek spowodowane przyjmowaniem leków przeciwbakteryjnych (zwłaszcza aminoglikozydów i glikopeptydów) u noworodków jest rzadsze i mniej poważne niż u dorosłych.

Obecnie istnieją trzy ogólnie przyjęte hipotezy: (1) stosunek „objętości nerek do objętości ciała” jest wyższy u noworodków; (2) noworodki osiągają mniejsze wchłanianie antybiotyków przez kanaliki bliższe z powodu niepełnego dojrzewania kanalików; (3) niedojrzałe nerki są mniej wrażliwe na czynnik toksyczny. Należy podkreślić, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zawsze dostosować dawkę, zanim kumulacja antybiotyków może spowodować nasilenie działań niepożądanych ze strony nerek i pozanerków.

Definicja i ocena nefrotoksyczności

Definicja nefrotoksyczności jest dobrze ustalona dla aminoglikozydów i może być stosowana w przypadku innych antybiotyków. Nefrotoksyczność wywołaną aminoglikozydami początkowo definiowano klinicznie jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 20% w stosunku do wartości wyjściowych. Później nefrotoksyczność zdefiniowano bardziej szczegółowo: wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >Wartość 88 mikromol/l u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny > 265 mikromol/l (3 mg/dl) uznawano za wskaźnik nefrotoksycznego działania przepisanego leku.

Jednak tradycyjne laboratoryjne parametry nefrotoksyczności, takie jak kreatynina w surowicy, azot mocznikowy i analiza moczu, były nieprawidłowe tylko w przypadku znacznego uszkodzenia nerek. Ostatnio u noworodków wyizolowano nowy wskaźnik cystatyny C, która jest markerem funkcji kłębuszków nerkowych w okresie braku wzrostu kreatyniny. Biomarkery nefrotoksyczności w moczu (mikroglobuliny, białka i czynniki wzrostu) wykorzystywane są w neonatologii do wczesnej, nieinwazyjnej identyfikacji uszkodzeń kanalików nerkowych, powstających podczas stosowania antybiotykoterapii. Ponadto pomagają w określeniu stopnia uszkodzenia i monitorowaniu czasu transportu.

Funkcjonalne uszkodzenie kanalików. Mikroglobuliny występujące w moczu (beta 2-mikroglobulina, alfa 1-mikroglobulina i białko wiążące retinol to białka o niskiej masie cząsteczkowej (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturalne uszkodzenie kanalików. Zmiany strukturalne diagnozuje się poprzez pomiar poziomu enzymów w moczu, antygenów kanalikowych proksymalnych (takich jak białko wiążące deaminazę adenozyny) i dystalnych oraz fosfolipidów (całkowitego i fosfatydyloinozytolu).

Najważniejszymi enzymami są N-acetylo-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), obecna w lizosomach i aminopeptydaza alaninowa (EC: 3.4.11.2), występująca na rąbku szczoteczkowym komórek kanalików. Ze względu na dużą masę cząsteczkową (odpowiednio 136 000 i 240 000 D) nie są filtrowane przez kłębuszki. W przypadku nienaruszonej funkcji kłębuszków nerkowych wysoki poziom aminopeptydazy alaninowej i aktywność N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu pojawiają się wyłącznie w przypadku uszkodzenia miąższu nerek.

Eliminacja niewydolności nerek. Eliminacja niewydolności nerek odbywa się za pomocą czynników wzrostu, które są polipeptydami lub białkami, które regulują główne punkty proliferacji komórek poprzez mechanizmy autokrynne i / lub parakrynne. Szczególne znaczenie ma naskórkowy czynnik wzrostu (masa cząsteczkowa – 6045 D), wytwarzany przez komórki pętli Henlego i kanalików dystalnych. Poziom naskórkowego czynnika wzrostu w moczu zmniejsza się w ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek, a jego wzrost po uszkodzeniu nerek jest prognostyką poziomu i stopnia przywrócenia funkcji nerek. Inne ważne czynniki to insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF)-1 i IGF-2, transformujący czynnik wzrostu (TGF)-alfa i TGF-beta oraz białko Tam-Horsfall.

Aminoglikozydy

Aminoglikozydy są nadal stosowane pomimo ich niskiego indeksu terapeutycznego. W neonatologii obecnie proponuje się skojarzenie ampicyliny z aminoglikozydem jako terapię pierwszego wyboru w leczeniu empirycznym na początku zakażenia bakteryjnego, a duża liczba noworodków otrzymuje terapię aminoglikozydami. Na przykład około 85% wszystkich noworodków otrzymało antybiotyk netilmycynę.

Około 50% przypadków ostrej niewydolności nerek, które wystąpiły w szpitalu podczas przyjmowania leków u pacjentów w każdym wieku, wynika ze stosowania aminoglikozydów. Podczas przyjmowania gentamycyny u 6–26% pacjentów rozwinęła się ostra niewydolność nerek. W strukturze ostrej niewydolności nerek, która wystąpiła podczas stosowania antybiotyków, 80% stanowiła niewydolność występująca podczas stosowania aminoglikozydów (60% w przypadku leczenia jednym lekiem i 20% w przypadku leczenia skojarzonego z cefalosporynami).

Uszkodzenie kłębuszków podczas leczenia aminoglikozydami wystąpiło u 3–10% dorosłych pacjentów (i do 70% u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka) oraz u 0–10% noworodków [1]. Uszkodzenie kanalików obserwowano u 50–100% zarówno dorosłych, jak i noworodków leczonych aminoglikozydami, pomimo indywidualnego monitorowania leku. Poziom M-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu wzrósł do 20-krotnie w stosunku do poziomu wyjściowego u dorosłych i do 10-krotnie u noworodków.

Aminoglikozydy są prawie całkowicie wydalane na drodze filtracji kłębuszkowej. W komórkach kanalików proksymalnych aminoglikozydy oddziałują z brzegiem szczoteczkowym, co powoduje naruszenie normalnej reabsorpcji białek w kanalikach. W szczególności aminoglikozydy wiążą się z glikoproteiną 330, receptorem na komórkach kanalików bliższych, który pośredniczy w wychwycie komórkowym aminoglikozydów i ich toksyczności. Klinicznie nefrotoksyczność wywołana aminoglikozydami charakteryzuje się bezobjawowym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy, który występuje po 5–10 dniach leczenia i powraca do normy w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia. Pacjenci zwykle nie wykazują skąpomoczu, chociaż poważniejsze zaburzenia mogą występować rzadziej, zwłaszcza gdy współistnieje uszkodzenie nerek. Pojawienie się w moczu białek i enzymów o niskiej masie cząsteczkowej jest objawem, który może przewidywać wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. W szczególności wzrost poziomu białek w moczu jest pierwszym wykrywalnym wskaźnikiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej działaniem aminoglikozydów.

W komórkach kanalików bliższych aminoglikozydy gromadzą się w lizosomach, gdzie wiążą się z fosfolipidami. Fosfolipidy lizosomalne uwalniają się w wyniku pęknięcia lizosomu, zakłócenia oddychania mitochondrialnego, syntezy białek w siatce śródplazmatycznej i zahamowania pompy sodowo-potasowej. Późniejsze uszkodzenia strukturalne mogą prowadzić do martwicy komórek, którą można zaobserwować za pomocą światła (nagromadzenie wielowarstwowych struktur błonowych: ciałek mieloidalnych) lub mikroskopii elektronowej.

Aminoglikozydy hamują także procesy naprawcze komórek w przypadku ich uszkodzenia. U noworodków otrzymujących tobramycynę w przypadku braku monitorowania terapeutycznego leku stwierdzono zmniejszenie stężenia naskórkowego czynnika wzrostu.

Postawiono hipotezę, że nerka noworodka ma małą podatność na rozwój nefrotoksyczności wywołanej aminoglikozydami. Jednakże przezłożyskowe działanie gentamycyny na komórki kanalików bliższych nerek szczurów, którym podawano gentamycynę domacicznie (20% zmniejszenie końcowej liczby nefronów, opóźnione dojrzewanie bariery filtracyjnej w kłębuszkach i białkomocz) sugerują, że Należy zachować ostrożność przepisując aminoglikozydy, na które narażone są niedojrzałe nerki, szczególnie w pierwszych dniach życia.

Czynniki ryzyka związane z aminoglikozydami.

stopień toksyczności. Aminoglikozydy można sklasyfikować w następującej kolejności, zgodnie z ich tendencją do toksycznego działania na kłębuszki: gentamycyna > tobramycyna > amikacyna > netilmycyna. Wysoką tolerancję kanalików nerkowych na netylmycynę u dorosłych obserwowano także u noworodków, gdy stopień uszkodzenia strukturalnego nerek mierzono na podstawie poziomu białka w moczu, ale nie wtedy, gdy jako wskaźnik stosowano fosfolipidy w moczu. Jednakże nie stwierdzono, aby żaden z aminoglikozydów był mniej nefrotoksyczny niż pozostałe.

Schematy dawkowania. Chociaż aminoglikozydy podaje się zwykle w dwóch lub trzech dawkach dziennie, seria danych sugeruje, że przyjmowanie raz dziennie przez ponad wysokie dawkowanie zapewnia korzyści pod względem skuteczności, bezpieczeństwa dla organizmu jako całości i oddzielnie dla nerek. Doświadczenia wykazały, że schematy podawania aminoglikozydów (wlew ciągły lub przerywany) wpływają na kinetykę akumulacji aminoglikozydów pomimo ich nefrotoksyczności. Gentamycyna i netilmycyna mogą gromadzić się w nerkach. Kumulacja gentamycyny i netilmycyny w rdzeniu nerkowym jest znacznie mniejsza w przypadku podawania dawki leku w długich odstępach czasu, najlepiej raz na dobę. Prins i in. w badaniu populacyjnym z udziałem 1250 pacjentów wykazano, że istnieje 5-krotna różnica w nefrotoksyczności gentamycyny pomiędzy schematami podawania raz i trzy razy na dobę (5% pacjentów otrzymywało całą dawkę w jednej dawce na dobę, a 24% pacjentów kilka razy na dobę). . W kolejnych 12 badaniach z udziałem 1250 pacjentów leczonych różnymi aminoglikozydami nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy, chociaż przy podawaniu leku raz na dobę pojawiła się tendencja do zmniejszenia nefrotoksyczności.

Natomiast tobramycyna nie kumuluje się w nerkach. Kinetyka akumulacji amikacyny w nerkach jest charakter mieszany, kumulujący się przy niskich stężeniach w surowicy, a nie kumulujący się przy wysokich, co potwierdzają badania kliniczne. Natomiast u 105 noworodków urodzonych o czasie i wcześniaków w pierwszych 3 miesiącach życia, które otrzymywały gentamycynę w ciągłym lub przerywanym wlewie, przyjmując tę samą dawkę dobową, nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie fermenturii (aminopeptydaza alaninowa i N-acetylo-beta -D-glukozaminidaza). Ponadto nie stwierdzono istotnych różnic w wydalaniu aminopeptydazy alaninowej z moczem u 20 noworodków donoszonych (w pierwszych 3 miesiącach życia) otrzymujących tę samą dawkę aminoglikozydu w schemacie dwa lub raz dziennie.

U dorosłych wyniki niedawnej serii metaanaliz porównujących schemat podawania raz na dobę ze schematem podawania wielokrotnie na dobę wykazały, że pierwszy schemat był również skuteczny i potencjalnie mniej toksyczny niż drugi. Z drugiej strony, wyniki niedawnego przeglądu schematów stosowania aminoglikozydów raz dziennie u dorosłych wykazały, że nie stwierdzono, aby ten schemat był skuteczniejszy ani mniej toksyczny. Zdaniem autorów niniejszego przeglądu znaczenie podawania aminoglikozydów raz na dobę w ograniczaniu toksycznego działania tych leków w okresie noworodkowym wymaga dalszych badań.

Wysokie stężenia resztkowe i szczytowe. Obecnie dyskutuje się nad możliwością ograniczenia nefrotoksyczności poprzez monitorowanie leku terapeutycznego. Pojawienie się wzrostu stężenia resztkowego w surowicy w dłuższym okresie (osiąganym przy przepisywaniu schematu podawania kilka razy dziennie) z bardziej prawdopodobne powoduje nefrotoksyczność (i ototoksyczność) niż występowanie przejściowych, wysokich stężeń maksymalnych osiąganych po podaniu schematu raz na dobę. Chociaż wysokie stężenia maksymalne i minimalne wydają się korelować z toksycznością, u wielu pacjentów mogą nadal stanowić słaby prognostyk nefrotoksyczności. Wielu badaczy przypisuje nefrotoksyczność wysokim stężeniom resztkowym (mierzonym bezpośrednio po przyjęciu poprzedniej dawki aminoglikozydu).

przedłużona terapia. W badaniach u dorosłych częstość występowania nefrotoksyczności wywołanej aminoglikozydami może wahać się od tak małych jak 2-4% do nawet około 55% pacjentów, w zależności od czasu trwania leczenia. Stwierdzono zwiększenie ryzyka nefrotoksyczności wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia (ponad 10 dni).

Czynniki ryzyka związane z chorobami współistniejącymi

Stany kliniczne najczęściej obserwowane u noworodków mogą nasilać nefrotoksyczność wywołaną aminoglikozydami. Niedotlenienie noworodków powoduje zaburzenia czynności nerek u 50% noworodków. U noworodków z asfiksją poziom białka wiążącego retinol w moczu jest wskaźnikiem zapowiadającym rozwój ostrej niewydolności nerek. Badania z beta 2-mikroglobuliną wykazały, że niedotlenienie noworodków i stosowanie aminoglikozydów wzajemnie się wzmacniają.

Zespół zaburzeń oddechowych i wentylacja mechaniczna są dobrze znane Negatywny wpływ na nerkach. Efekty te są wzmocnione przez zastosowanie aminoglikozydów. U noworodków z hiperbilirubinemią bilirubina i jej fotopochodne, a także stosowanie aminoglikozydów prowadzą do nasilenia szkodliwego działania na nerki (ze szczególnym uwzględnieniem fermenturii). Oczekuje się, że te szkodliwe skutki będą skutkiem oddziaływania każdego czynnika z osobna, prawdopodobnie poprzez oddziaływanie na same komórki docelowe (fosforylacja oksydacyjna).

Posocznica Gram-ujemna jest związana z uszkodzeniem nerek wywołanym aminoglikozydami, szczególnie w przypadku hipoperfuzji nerek, gorączki i endotoksemii.

Zaburzenia elektrolitowe (hiperkalcemia lub niedobór potasu i magnezu) u noworodków mogą stwarzać dodatkowe ryzyko nefrotoksyczności wywołanej aminoglikozydami. Z drugiej strony terapia aminoglikozydami u wcześniaków może zapoczątkować błędne koło, powodując zwiększenie wydalania sodu i magnezu.

Nie jest jasne, czy podstawowa niewydolność nerek faktycznie predysponuje do nefrotoksyczności wywołanej aminoglikozydami, czy po prostu ułatwia jej identyfikację. Powyższa hipoteza nie została potwierdzona.

Farmakologiczne czynniki ryzyka

W literaturze szeroko opisano nefrotoksyczność wynikającą z skojarzonego stosowania aminoglikozydów i cefalosporyn, lecz nie wyciągnięto żadnych jednoznacznych wniosków.

Stosowanie indometacyny może zwiększać nefrotoksyczność wywołaną aminoglikozydami na dwa sposoby: (1) poprzez zwiększenie zarówno maksymalnego, jak i minimalnego stężenia aminoglikozydów, (2) poprzez blokowanie syntezy prostaglandyny E2 w moczu oraz (3) poprzez blokowanie substancji rozszerzającej naczynia krwionośne, która normalnie jest wytwarzana podczas rozwój nefrotoksyczności wywołanej aminoglikozydami. U szczurów leczonych aminoglikozydami poziom deaminazy M-acetylo-beta-D-glukozy w moczu był odwrotnie proporcjonalny do poziomu PGE 2 w moczu.

Furosemid, najczęściej stosowany diuretyk w okresie noworodkowym, nasila nefrotoksyczność wywołaną aminoglikozydami, szczególnie w przypadku wyczerpania BCC. Inne nefrotoksyny to amfoterycyna i środki kontrastowe. Podczas leczenia aminoglikozydami należy unikać obu grup leków.

Omawiając tę kwestię, należy najpierw rozważyć uzasadnienie stosowania aminoglikozydów. Przykładowo niski potencjał nefrotoksyczny cefalosporyn III generacji i aztreonamu jest istotnym argumentem za szerszym stosowaniem tych leków niż np. aminoglikozydów u większości dzieci z poważnymi infekcjami. W szczególności należy unikać stosowania aminoglikozydów u pacjentów z potencjalnym ryzykiem rozwoju czynników takich jak hipowolemia, zmniejszona perfuzja nerek, zaburzenia czynności nerek. Z praktycznego punktu widzenia, w przypadku dużego wydalania z moczem deaminazy N-acetylo-beta-D-glukozy przed leczeniem (powyżej 99°: >2 j./dobę w pierwszych 2 tygodniach życia), alternatywna antybiotykoterapia może być konieczne w celu empirycznego leczenia zakażenia. Podobnie znaczny wzrost aktywności deaminazy N-acetylo-beta-D-glukozy podczas leczenia sugeruje, że leczenie aminoglikozydami należy kontynuować z zachowaniem ostrożności.

Jeżeli zdecydowano się na terapię aminoglikozydami, należy zastosować mniej substancji nefrotoksycznych (netylmycyna, amikacyna).

W każdym przypadku empiryczna dawka początkowa powinna wynosić: 2,5 mg/kg co 12 godzin z gentamycyną, tobramycyną i netilmycyną w 1 tygodniu życia, następnie co 8 godzin lub co 18 godzin przy bardzo niskiej masie urodzeniowej przez cały pierwszy miesiąc życia i 7,5 mg/kg co 12 godzin w przypadku stosowania amikadyny w 1 tygodniu życia (lub przy bardzo niskiej masie urodzeniowej), następnie 7,5 do 10 mg/kg co 8 do 12 godzin później.

Konieczne jest prowadzenie terapeutycznego monitorowania leku: należy oznaczyć stężenia maksymalne i resztkowe po podaniu 5 dawki aminoglikozydu, jeśli lek stosowany jest dwa razy na dobę.

Co drugi dzień leczenia obowiązkowe jest oznaczanie stężenia kreatyniny i elektrolitów w osoczu oraz zaburzenia elektrolitowe musi zostać poprawione. Jeżeli kreatynina w osoczu wzrośnie do >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), należy przerwać leczenie aminoglikozydami, nawet jeśli stężenie jest subtoksyczne i nie stwierdzono żadnej innej przyczyny uszkodzenia nerek. Jeżeli osiągnięto toksyczne stężenie resztkowe, konieczne jest dostosowanie dawki i (lub) odstępu między dawkami.

Glikopeptydy

Obecnie stosowanie glikopeptydów, zwłaszcza wankomycyny, u noworodków jest bardzo powszechne. W rzeczywistości wankomycyna jest obecnie antybiotykiem z wyboru w leczeniu ciężkiego zakażenia gronkowcem. Ponadto skojarzenie wankomycyny i ceftazydymu może być zalecane w empirycznym leczeniu późnej sepsy u noworodków, szczególnie na oddziałach. intensywna opieka dla noworodków, u których występuje znaczna oporność gronkowców koagulazo-ujemnych na metycylinę. Na niektórych oddziałach intensywnej terapii noworodków oporność na metycylinę może sięgać nawet 70%. Jednak stosowaniu wankomycyny bardzo często towarzyszy pojawienie się reakcji anafilaktoidalnych i toksyczne działanie na narząd słuchu i nerki. Stosowanie teikoplaniny wiąże się z korzyściami w schemacie leczenia i wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych.

Wankomycyna. Obecnie nie ma pełnego zrozumienia mechanizmu nefrotoksyczności wankomycyny. Niemniej jednak, duża liczba badania eksperymentalne i kliniczne uwydatniły niektóre aspekty tego problemu:

Akumulacja wankomycyny w lizosomach komórek kanalików bliższych nie jest podobna do akumulacji aminoglikozydów;

Aminoglikozydy są powiązane z większą nefrotoksycznością niż glikopeptydy. Stwierdzono, że tobramycyna jest znacznie bardziej toksyczna niż wankomycyna, a połączenie tych dwóch leków było znacznie bardziej toksyczne niż pojedynczy lek. Te same wyniki uzyskano dla wankomycyny i gentamycyny;

Toksyczność, która pojawia się po pewnym czasie od podania wankomycyny, ocenia się na podstawie stanu rąbka szczoteczkowego i enzymów lizosomalnych. Co więcej, poranne dawki leku wiążą się z mniejszą liczbą skutków ubocznych niż dawki wieczorne;

Z farmakodynamicznego punktu widzenia nefrotoksyczność wankomycyny jest związana z łącznym działaniem dużego obszaru pod krzywą zależności stężenia od czasu i czasem trwania leczenia;

W większości przypadków nefrotoksyczność związana ze stosowaniem wankomycyny jest odwracalna nawet po podaniu dużych dawek leku;

Główny mechanizm nefrotoksyczności wankomycyny obejmuje dwa odrębne procesy: (1) zależny od energii transport kanalikowy glikopeptydów z krwi do komórek kanalikowych przez błonę podstawno-boczną (podstawną), co ma miejsce w przypadku wysycenia niektórych aminoglikozydów tym transportem, co zachodzi w określone stężenie; (2) resorpcja kanalikowa, chociaż prawdopodobnie dotyczy to tego mechanizmu. Nie wydaje się jednak, aby był on tak silnie powiązany z występowaniem nefrotoksyczności.

Wyniki opublikowanych badań klinicznych dotyczących nefrotoksyczności wankomycyny są sprzeczne. W rzeczywistości wyniki tych badań różnią się znacznie w zależności od następujących czynników: okresu obserwacji, leczonej populacji, zastosowanego schematu dawkowania, czasu trwania terapii, określenia nefrotoksyczności, czułości metod stosowanych do określenia uszkodzenia nerek, rodzaju leczonego zakażenia oraz obecność współistniejących chorób i / lub leków.

Nefrotoksyczność leczenia wankomycyną ocenia się jako umiarkowaną i występuje u mniej niż 5% pacjentów we wszystkich grupach wiekowych; jednakże niektóre badania sugerują większą częstość stosowania w przypadku jednoczesnego podawania z aminoglikozydami. Im bardziej oczyszczony lek, tym mniej powszechnych skutków ubocznych. Częstość występowania toksyczności kłębuszkowej u 460 dorosłych pacjentów leczonych wankomycyną w monoterapii wynosiła 8,2%. Wręcz przeciwnie, wartości głównych biomarkerów w moczu pozostały stabilne u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali wankomycynę przez 3 dni.

Choć temat jest kontrowersyjny, nerki noworodków są na ogół mniej wrażliwe na toksyczność wankomycyny niż nerki dorosłych, o czym świadczy duża liczba obserwacji eksperymentalnych. Niedojrzałość komórek kanalików proksymalnych może być przyczyną mniejszego wychwytu wankomycyny w porównaniu do innych grup wiekowych dzieci. Częstość występowania nefrotoksyczności u dzieci leczonych samą wankomycyną wynosiła 11%. W innym badaniu stwierdzono, że noworodki i małe dzieci leczone wankomycyną były dobrze tolerowane i nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w wynikach badań czynności nerek. Jednakże u noworodków otrzymujących leczenie wankomycyną należy oznaczać BUN i stężenie kreatyniny w surowicy 2 lub 3 razy w tygodniu lub co tydzień.

Czynniki ryzyka związane z wankomycyną. Nadal istnieją kontrowersje dotyczące potrzeby monitorowania terapeutycznego wankomycyny. Chociaż farmakokinetyka wankomycyny jest bardzo zmienna u noworodków, zdecydowanie zaleca się monitorowanie terapeutyczne leku w celu utrzymania odpowiednich stężeń i uniknięcia działań niepożądanych. Sytuacja pozostaje niejasna, ponieważ różne badania czas pobierania próbek po infuzji waha się od 15 minut do 3 godzin lub więcej. Stężenie w osoczu należy mierzyć 30 minut przed i 30 minut po infuzji, szczególnie po trzeciej dawce wankomycyny. Nie ma również zgody co do tego, jak często takie definicje powinny być powtarzane: zależy to od ich dostępności różne czynniki ryzyko .

Wysokie wartości resztkowe. Resztkowe stężenia wankomycyny większe niż 10 mg/l wiążą się z 7,9-krotnym wzrostem ryzyka nefrotoksyczności. Ponadto wysokie resztkowe stężenia leku mogą wskazywać na nieprawidłowy profil farmakodynamiczny ze zwiększonym ryzykiem zarówno nefrotoksyczności, jak i ototoksyczności. Jeśli monitorowanie leku nie jest możliwe, sugerowaną dawkę należy obliczyć w 1. tygodniu życia na podstawie wieku ciążowego i czynności nerek po 1. tygodniu życia. Tabela zawiera wytyczne dotyczące dawkowania wankomycyny.

Optymalne, maksymalne i resztkowe stężenie wankomycyny miało 78% pacjentów leczonych zgodnie z tymi wytycznymi. Przyjmowanie leku w ciągłej infuzji jest również oceniane jako dobrze tolerowane przez nerki.

Wysokie stężenia resztkowe. Nie ma potwierdzonych dowodów na to, że przejściowe wysokie stężenia resztkowe (>40 mg/l) są powiązane z występowaniem toksyczności. Dlatego niektórzy autorzy uważają, że ciągłe monitorowanie produktu leczniczego może zapewnić dostępność wszystkich niezbędnych informacji.

przedłużona terapia. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie dłużej niż 3 tygodnie i w związku z tym otrzymali dużą dawkę całkowitą, byli bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności. W okresie noworodkowym niezwykle rzadko przedłuża się terapię dłużej niż 2 tygodnie.

Tabela

Dawkowanie wankomycyny u noworodków

Czynniki ryzyka związane z chorobami współistniejącymi, Wysokie wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy oraz obecność chorób wątroby, neutropenii i zapalenia otrzewnej są uważane za istotne czynniki ryzyka rozwoju nefrotoksyczności.

Farmakologiczne czynniki ryzyka. W przypadku skojarzenia wankomycyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, takimi jak aminoglikozydy, amfoterycyna lub furosemid, ryzyko nefrotoksyczności może być bardzo wysokie i sięga 43%. Uważa się, że połączenie aminoglikozydu z wankomycyną zwiększa ryzyko nefrotoksyczności 7-krotnie; u dzieci i młodzieży częstość występowania nefrotoksyczności wynosiła 22%. Natomiast uważne monitorowanie terapeutyczne zarówno glikopeptydu, jak i aminoglikozydu zminimalizowało nefrotoksyczność u 60 dzieci i 30 noworodków. Ponadto nie stwierdzono, aby wankomycyna nasilała wywołaną amikacyną nefrotoksyczność kanalikową u dzieci chorych na białaczkę, gorączkę i neutropenię. Jednakże skojarzenie aminoglikozydu z wankomycyną należy stosować ostrożnie w alternatywnych połączeniach, w których monitorowanie terapeutyczne obu leków nie jest możliwe, oraz u noworodków z bardzo niską masą urodzeniową.

Stosowanie indometacyny w skojarzeniu z wankomycyną wiązało się z dwukrotnym wydłużeniem okresu półtrwania glikopeptydu. Podobne wyniki opisano u pacjentów leczonych wankomycyną i pozaustrojowym natlenianiem błonowym.

Teikoplanina. W metaanalizie 11 badań porównawczych z udziałem dorosłych stwierdzono, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych była znacznie mniejsza u pacjentów otrzymujących teikoplaninę zamiast wankomycyny (14 w porównaniu z 22%). Ponadto nefrotoksyczność teikoplaniny występowała rzadziej (4,8%) w przypadku podawania w skojarzeniu z jakimkolwiek aminoglikozydem niż w przypadku skojarzenia wankomycyny z aminoglikozydem (10,7%).

W dużym badaniu populacyjnym, w którym wzięło udział 3377 hospitalizowanych dorosłych leczonych teikoplaniną, częstość występowania nefrotoksyczności (w ta sprawa określona na podstawie przejściowego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy) wyniosła 0,6%. Stwierdzono, że u dzieci i młodzieży częstość występowania nefrotoksyczności jest podobna lub mniejsza.

Przez ten przypadek u noworodków opublikowano wyniki i recenzje 7 badań i u żadnego ze 187 uczestników badania, którzy otrzymywali teikoplaninę, nie doświadczył przejściowego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy. Uczestnicy badania otrzymywali dawkę 8–10 mg/kg po schemacie nasycającym 15–20 mg/kg/dzień. W tej samej grupie pacjentów w dwóch badaniach porównano częstość występowania nefrotoksycznego działania wankomycyny i teikoplaniny. W pierwszym badaniu, w którym wzięło udział 63 dzieci z neutropenią, nie stwierdzono zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy odpowiednio u 11,4% pacjentów leczonych wankomycyną i 3,6% pacjentów leczonych teikoplaniną. W drugim badaniu, w którym wzięło udział 36 niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową (21 otrzymywało teikoplaninę, 15 wankomycynę), opisano istotną różnicę pomiędzy średnim stężeniem kreatyniny w surowicy w grupie otrzymującej teikoplaninę i wankomycynę (odpowiednio 60,5 i 84,4 cmol/l); jednak obie wartości mieściły się w granicach normy.

Wykazano dobre bezpieczeństwo ogólne i nerkowe teikoplaniny u wcześniaków z późną posocznicą gronkowcową oraz gdy lek był stosowany profilaktycznie u noworodków z bardzo niską masą urodzeniową. Wykazano, że teikoplanina jest dobrze tolerowana przez nerki, nawet jeśli dawka została przekroczona u noworodków; Wartości kreatyniny w surowicy, cystatyny C, azotu mocznikowego i biomarkerów w moczu utrzymywały się stale w granicach normy.

Cefalosporyny

Bardzo powszechnie stosowane są cefalosporyny i inne antybiotyki trzeciej generacji opieka w nagłych wypadkach w neonatologii. Niska nefrotoksyczność jest głównym argumentem przemawiającym za częstszym ich stosowaniem zamiast aminoglikozydów u dzieci z ciężkimi chorobami zakaźnymi. Skojarzenie ampicylina + cefotaksym stosuje się jako substytut ampicyliny + gentamycyny jako terapię z wyboru w posocznicy noworodkowej i zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, szczególnie gdy nie jest możliwe monitorowanie leku terapeutycznego.

Nefrotoksyczność cefalosporyn, która została szeroko zbadana, zależy głównie od dwóch czynników:

1) wewnątrzkorowe stężenie leku i

2) wewnętrzna reaktywacja leku.

stężenie wewnątrzkorowe. Znaczenie transportu kwasów organicznych zostało całkowicie potwierdzone. W rzeczywistości nefrotoksyczność powodowana przez cefalosporyny (głównie (3-laktamy) ogranicza się do składników transportowanych poza ten układ. Ponadto można zapobiegać nefrotoksyczności poprzez hamowanie lub tłumienie tego transportu. Ostatecznie zwiększenie wewnątrzkomórkowego wychwytu cefalosporyn zwiększa toksyczność.

reaktywność wewnętrzna. Wewnętrzną reaktywność cefalosporyn dzieli się na trzy poziomy w zależności od jej potencjalnej negatywnej interakcji z celami komórkowymi: peroksydacja lipidów, acetylacja i inaktywacja białek komórkowych oraz konkurencyjne hamowanie oddychania mitochondrialnego. Zachodzi peroksydacja lipidów Wiodącą rolę w patogenezie uszkodzeń wywołanych przez cefalorydynę. Konkurencyjne hamowanie oddychania mitochondrialnego może być częstym patologicznym szlakiem rozprzestrzeniania się uszkodzeń w przypadku terapii skojarzonej aminoglikozydami z cefalosporynami. Cefalorydyna i cefaloglicyna w dawkach terapeutycznych to jedyne cefalosporyny, które mogą powodować uszkodzenia w organizmie dziecka na poziomie zniszczenia mitochondriów.

W zależności od malejącego stopnia nefrotoksyczności cefalosporyn rozkład jest następujący: cefaloglicyna > cefalorydyna > cefaklor > cefazolina > cefalotyna > cefaleksyna > ceftazydym. Cefaleksyna i ceftazydym mają bardzo małą nefrotoksyczność w porównaniu z innymi lekami. Uważa się, że ceftazydym jest lekiem o minimalnej toksyczności w fazie rozwoju uszkodzenie nerek użyte w rozsądnym terminie.

Cefalosporyny trzeciej generacji. Występowanie ukierunkowanej toksyczności nefrologicznej (zależnej od wyraźnego wzrostu poziomu kreatyniny we krwi) związanej ze stosowaniem cefalosporyn III generacji zaobserwowano u mniej niż 2% obserwowanych pacjentów, z wyjątkiem cefaperazonu, u którego liczba ta wynosiła 5 %.

Podczas pomiaru poziomu kreatyniny we krwi cefalosporyny mogą zmieniać przebieg reakcji Jaffe’a, która jest powszechnie stosowana w całym organizmie. badania laboratoryjne stężenia kreatyniny we krwi i moczu.

Cefalotaksym. Cefalotaksym rzadko powoduje znaczne uszkodzenie nerek. Nie wykazuje zwiększonego w moczu poziomu enzymów aminopeptydazy alaninowej i N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy, zwykle powodowanego przez aminoglikozydy i furosemid.

Podobne wyniki uzyskano w przypadku poziomu enzymów w moczu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami lub u pacjentów poddawanych leczeniu złożonemu interwencje chirurgiczne. Cefalotaksym jest aktywnie stosowany w pediatrii, dobrze tolerowany przez noworodki, nawet jeśli jest przepisywany z netilmycyną.

Inną interesującą cechą cefalotaksymu jest niska zawartość sodu (odpowiednio około 20 i 25% sodu w cefazydymie i ceftriaksonie), która jest optymalna dla pacjentów z hipernatremią i/lub dużą zawartością płynów.

Ceftriakson. Tolerancję nerek na ceftriakson stwierdzono zarówno u wszystkich dzieci (zmianę stężenia kreatyniny we krwi odnotowano jedynie u 3 z 4743 pacjentów leczonych ceftriaksonem), jak i u noworodków, nawet w skojarzeniu z gentamycyną. Ceftriakson jest atrakcyjny, ponieważ podaje się go raz dziennie. Ponadto można go podawać noworodkom, zwłaszcza w 1. tygodniu życia i/lub noworodkom z niską masą urodzeniową, z dwóch powodów:

z uwolnieniem bilirubiny i albuminy z biegunką obserwowaną u 24-40% leczonych dzieci. Należy również pamiętać, że zawartość sodu w preparacie wynosi 3,2 mmol. Dawka imipenemu u noworodków wynosi 20 mg/kg mc. co 12 godzin.

Wykazano, że meropenem ma mniejsze działanie epileptogenne i nefrotoksyczne w każdym wieku. Dane te wymagają jednak dalszego potwierdzenia.

Monobaktamy

Aztreonam jest pierwszym lekiem z grupy monobaktamów. Nie wykazano żadnych dowodów na nefrotoksyczność tego leku u dorosłych (2388 pacjentów) ani u dzieci (665 pacjentów). Na podstawie wyników 5 międzynarodowych badań z udziałem 283 leczonych noworodków tylko w dwóch przypadkach stwierdzono wzrost poziomu kreatyniny w surowicy (0,7%), a wartości fermenturii utrzymywały się w granicach normy nawet u dzieci z niską masą urodzeniową. Zatem aztreonam stanowi rozsądną alternatywę dla terapii aminoglikozydami u noworodków z zakażeniem Gram-ujemnym, aby uniknąć nefro- i ototoksyczności lub gdy nie jest możliwe monitorowanie terapeutyczne aminoglikozydów. W 1 tygodniu życia najbardziej odpowiedni jest następujący schemat: 30 mg/kg co 12 godzin, następnie tę samą dawkę co 8 godzin.

wnioski

Leki przeciwbakteryjne są główną przyczyną polekowej choroby nerek we wszystkich grupach wiekowych. Do powstania uszkodzeń dochodzi poprzez dwa mechanizmy, a mianowicie uszkodzenie toksyczne i immunologiczne. Omawiając nefrotoksyczność u noworodków, bierze się pod uwagę przede wszystkim uszkodzenia toksyczne. Ogólnie rzecz biorąc, nefrotoksyczność jest odwracalna po przerwaniu leczenia. Może jednak wystąpić ostra niewydolność nerek, a rola leków w powodowaniu uszkodzenia nerek wzrasta, zwłaszcza u noworodków przebywających na oddziale intensywnej terapii. Zapobieganie urazom zmniejszy śmiertelność oraz skróci długość i koszt pobytu w szpitalu.
U noworodków, zwłaszcza noworodków z bardzo niską masą urodzeniową, wrażliwość na antybiotyki może być powszechna. Aminoglikozydy (w połączeniu z ampicyliną) i wankomycyna (w połączeniu z ceftazydymem) są powszechnie sugerowane jako empiryczne leczenie zakażeń noworodkowych o wczesnym i późnym początku.
Aminoglikozydy są antybiotykami najbardziej nefrotoksycznymi, a wankomycyna może powodować znaczną toksyczność nerkową. Powyższe stwierdzenie częściowo odnosi się do pacjentów wysokiego ryzyka. Inne antybiotyki, takie jak penicyliny, cefalosporyny i monobaktamy, są mniej nefrotoksyczne.

Poniżej przedstawiono sposoby zapobiegania występowaniu nefrotoksyczności.

Minimalizacja stosowania sprawdzonych nefrotoksyn. Cefalosporyny trzeciej generacji (takie jak cefotaksym) lub monobaktamy (takie jak aztreonam) można stosować zamiast aminoglikozydów w empirycznym leczeniu zakażeń o wczesnym początku u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka lub gdy monitorowanie terapeutyczne aminoglikozydów nie jest możliwe. W tych okolicznościach teikoplanina może stanowić alternatywę dla wankomycyny w leczeniu zakażeń o późnym początku.
Minimalizację potencjału nefrotoksycznego antybiotyków można osiągnąć poprzez prawidłowe podawanie leku, a mianowicie poprzez monitorowanie terapeutyczne leku i utrzymywanie stężeń resztkowych w prawidłowym zakresie, unikanie niepotrzebnego czasu trwania leczenia i, jeśli to możliwe, jednoczesnego podawania nefrotoksyn.
Wczesne wykrycie nefrotoksyczności, szczególnie ostrej niewydolności nerek, a następnie szybkie wycofanie środka uszkadzającego. Zwiększone wydalanie z moczem białek i enzymów o niskiej masie cząsteczkowej może poprzedzać wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. W szczególności szybki i wyraźny wzrost (> 99° percentyla) stężenia N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu może wskazywać na potrzebę ponownej oceny lub nawet przerwania leczenia.

Dlatego też, biorąc pod uwagę niezwykle powszechne stosowanie antybiotyków w neonatologii i występowanie wielu potencjalnych czynników nefrotoksycznych u noworodków, znajomość zagadnień poruszonych w tym artykule jest szczególnie ważna w celu zapobiegania skutkom jatrogennym.

Abstrakcyjny

Leki przeciwbakteryjne są częstą przyczyną nefrotoksyczności polekowej. Najbardziej nefrotoksycznymi antybiotykami są aminoglikozydy i wankomycyna. Pozostałe leki przeciwbakteryjne, takie jak b-laktamy, są mniej toksyczne dla nerek. Istnieje kilka sposobów przezwyciężenia nefrotoksyczności polekowej:

1. Minimalizacja stosowania leków o udowodnionych właściwościach nafrotoksycznych.

2. Racjonalne stosowanie leków przeciwbakteryjnych może zminimalizować potencjalne uszkodzenie nerek.

3. Ujawnienie nefrotoksyczności na wczesnych etapach leczenia, szczególnie w przypadku ostrej niewydolności nerek, pozwala na zakończenie aktualnego schematu leczenia.

LITERATURA

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatie polekowe. Wielebny Prat 1992; (17):2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. i in. Aminoglikozydy, czynniki ryzyka i nerki noworodków. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Nefropatia związana z antybiotykami. Paul J. Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S. i in. Glikopeptydy i nerki noworodków. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoksyczność wywołana aminoglikozydami u noworodków. W: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, wyd. Nefrologia noworodkowa w toku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. i in. Epidemiologia ostrej niewydolności nerek w okresie noworodkowym. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ. Kliniczne konsekwencje niedojrzałości nerek u małych, wcześniaków. W: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, wyd. Nefrologia noworodkowa w toku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I. i in.Śmiertelność z powodu chorób nerek w populacji Włoch w wieku powyżej 20 lat w latach 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19 ust. 5; 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Leki, nerki, rozwój. UP 1998; 14:463-73.
10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. i in. Ocena stężenia cystatyny C w surowicy odpowiednio zdrowych kobiet w ciąży i noworodków Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. i in. Cystatyna C w surowicy u zdrowych noworodków donoszonych: wstępne wartości referencyjne dla obiecującego endogennego markera szybkości filtracji kłębuszkowej. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
Fanos V., Padovani E.M. Znaczenie oceny enzymów i mikroglobulin w moczu w okresie noworodkowym UP 1995; 6:775-83.
Weber M.H., Verwiebe R. Mikroglobulina alfa 1 (białko HC): cechy obiecującego wskaźnika dysfunkcji kanalików bliższych. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
Białkomocz cewkowy noworodków: wartości normalności mikroglobuliny alfa-1 w moczu. IJP 1992; 3(18):323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. i in. Mikroglobulina alfa 1 w moczu jako wskaźnik funkcji kanalików proksymalnych we wczesnym niemowlęctwie. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M. i in. Ocena wydalania białka wiążącego retinol u zdrowych dzieci. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. i in. Zawartość białek enzymatycznych i kanalikowych w płynie owodniowym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
Mussap M., Fanos V., Piccoli A. i in. Białka niskocząsteczkowe i enzymy moczowe w płynie owodniowym zdrowej kobiety w ciąży w postępujących stadiach ciąży. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
Donaldson M.D.C., Chambers RE, Woolridge W. Stabilność mikroglobuliny alfa-1, mikroglobuliny beta-2 i białka wiążącego retinol w moczu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L. i in. Wydalanie z moczem białka wiążącego dezaminazę adenozyny u noworodków leczy się tobramycyną. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
Cena G. Rola NAG (N-acetylo-Beta-D-glukozaminidazy) w diagnostyce chorób nerek, w tym w monitorowaniu nefrotoksyczności. Clin Nephrol 1992; 36(1 dodatek): 14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Tolerancja nerek na wankomycynę: aktualizacja dotycząca stosowania glikopeptydów w leczeniu zakażeń Gram-dodatnich. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10–5.
Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K. i in. Poziom naskórkowego czynnika wzrostu w moczu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Am J. Nerka Dis 1993; 22(5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Farmakologia kliniczna środków przeciwbakteryjnych. W: Remington JS, Klein JO, wyd. Choroba zakaźna płodu, noworodków i niemowląt. Filadelfia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. i in. Wydalanie N-acetylo-b-D-glukozaminidazy z moczem (NAG) i alfa 1 mikroglobuliny jako wskaźnik dysfunkcji kanalików nerkowych u noworodka. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N. i in. Przegląd terapii antybiotykowych na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P. Podawanie aminoglikozydów w pojedynczej dawce dziennej: poprawa dotychczasowej praktyki czy powtórzenie wcześniejszych błędów? Narkotyki 1996; 52(D): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C. i in. Dowody na to, że nabłonkowa glikoproteina 330/megalina pośredniczy w wychwycie leków wielozasadowych. J. Clin Invest 1995; 96:1404-13.
Hock R., Anderson R.J. Zapobieganie nefrotoksyczności polekowej na oddziale intensywnej terapii. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P. i in. Przezłożyskowe działanie gentamycyny na endocytozę w komórkach kanalików proksymalnych szczura. Pediatra Nephron 1994; 8(4):447-50.
Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Wydalanie fosfolipidów z moczem u noworodków leczonych amikacyną. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J. i in. Gentamycyna stosowana raz lub trzy razy dziennie u pacjentów z poważną infekcją. Lancet 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L. i in. Enzymuria u noworodków otrzymujących ciągły wlew dożylny gentamycyny. APMIS 1992; 100:119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies B. i in. Farmakokinetyka i działanie przeciwbakteryjne codziennej gentamycyny. Arch Dis Dziecko 1992; 76:57-61.
Sprintaż J.E. Toksyczne nefropatie. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
Deamer R., Dial L. Ewolucja terapii aminoglikozydami: pojedyncza dawka dzienna. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D. Dawkowanie aminoglikozydów raz dziennie u dorosłych z prawidłową odpornością: metaanaliza. Ann stażystka Med 1996; 124:717-24.
Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A. i in. Czy dawkowanie farmakokinetyczne może zmniejszyć nefrotoksyczność związaną z terapią aminoglikozydami? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N. i in. Przewidywanie ostrej niewydolności nerek, asfiksji poporodowej. Arch Dis Dziecko 199; 65:1021-8.
Zager R.A. Endotoksemia, hipoperfuzja nerek i gorączka: interaktywne czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek związanej z aminoglikozydami i sepsą. Am J. Nerka Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I. i in. Czynność nerek u wcześniaków podczas leczenia aminoglikozydami. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
Suzuki T., Togari H. Wpływ niedotlenienia na wytwarzanie prostaglandyn E2 w nerkach u noworodków ludzkich i szczurów. Bio Noworodek 1992; 62:127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein i diuretyki. Postęp Neonat 1998; 8:224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D. i in. Nefropatia antybiotykowa w wieku noworodkowym. Lekarz Pediatra 1997; 12(b): 5-14.
Aujard Y. Zakażenia noworodkowe – przypadek szczególny? Res Clean Forum 1997; 19:67-77.
Odio S. Sepsa u dzieci – podejście terapeutyczne. Res Clean Forum 1997; 19; 31-40.
Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S. i in. Bayesowskie prognozowanie stężeń wankomycyny w surowicy u noworodków i niemowląt. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A. i in. Izolacja Staphylococcus epidermidis i oporność na antybiotyki na oddziale intensywnej terapii noworodków. J. Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. Przegląd tikoplaniny w leczeniu poważnych infekcji noworodkowych. Eur J. Pediatr 1997; 156:423-7.
Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D. i in. Farmakokinetyka i schematy podawania wankomycyny u noworodków, niemowląt i dzieci. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
Boussemart T., Cardona J., Berthier M. i in. Zatrzymanie akcji serca związane z wankomycyną u noworodka. Arch Dis Dziecko 1995; 73 (dodatek F): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M. i in. Subkomórkowa lokalizacja tobramycyny i wankomycyny podawanych samodzielnie lub w połączeniu w komórkach kanalików proksymalnych, określona metodą znakowania immunologicznego. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Chrononefrotoksyczność u szczurów kombinacji wankomycyny i gentamycyny. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glikopeptydy i nefrotoksyczność Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
Philips G.Golledge C. Wankomycyna i teikoplanina: coś starego, coś nowego. Med J. sierpień 1992; 156:53-7.
Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A. i in. Stężenie wankomycyny w surowicy: ponowna ocena; ich wartości klinicznej. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C. i in. Nefrotoksyczność wankomycyny samej i z aminoglikozydem. Chemother antybakteryjny 1990; 25:679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. i in. Ciągły wlew wankomycyny u noworodków. Pathol Biol 1994; 42 ust. 5; 525-9.
Saunders N.J. Po co monitorować maksymalne stężenie wankomycyny? Lancet 1995; 345:645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B. i in. Farmakokinetyka wankomycyny u noworodków i niemowląt: ocena retrospektywna. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
drewno mj. Porównawcza skuteczność i bezpieczeństwo teikoplaniny i wankomycyny. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
Kontra T. Teikoplanina/wankomycyna: badania porównawcze u pacjentów z neutropenią Can J Infect 1995; 6:309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I. i in. Białkomocz u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową podczas profilaktyki infekcji teikoplaniną i wankomycyną. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H. i in. Stosowanie teikoplaniny u wcześniaków z gronkowcową sepsą noworodków o późnym początku. Biol Noworodek 1998; 75(D): 287-95.
MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R. i in. Farmakologia teikoplaniny w profilaktyce koagulazo-ujemnej posocznicy gronkowcowej u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
Fanos V., Mussap M., Khoory B.J. i in. Nerkowy; tolerancji teikoplaniny w przypadku przedawkowania u noworodków. J. Chemother 1998; 10(5):381-4.
Fekkety F.R. Bezpieczeństwo pozajelitowych cefalosporyn trzeciej generacji. Am J Med 1990; 14:616-52.
Cunha BA Cepohalosporyny trzeciej generacji: przegląd. Clin Ther 1992; 14:616-52.
Tipe V.M. Transport kanalikowy nerkowy i nefrotoksyczność antybiotyku beta-laktamowego: zależność struktura-aktywność. Górnik Elektrolit Metab 1994; 20:221-31.
Tipe V.M. Nefrotoksyczność antybiotyków beta-laktamowych: mechanizm i strategie zapobiegania. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
Kaloyanides G.J. Nefrotoksyczność związana z antybiotykami. Przeszczep Nephrol Dial 1994; 9 (4 dodatki): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Powikłania nerkowe i elektrolitowe związane z antybiotykoterapią. Am Fam Lekarz 1996; 53 ;(1 dodatek): 227S-32S.
Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazydym i cefotaksym: wybór klinicysty Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A. i in. Raz dziennie ceftriakson w celu zakończenia leczenia niepowikłanego zakażenia paciorkowcami grupy B u noworodka / Clin Pediatr 1992 maj, 274-8.
Dajani A.S. Cefotaksym – bezpieczeństwo, spektrum i perspektywy na przyszłość. Fora Res Clin 1997; 19:57-64.
Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazydym w powszechnych infekcjach u dzieci: doświadczenie w 262 przypadkach Clin Ther 1991; 13:327-32.
Fanos W. Cefalosporyny i nerki noworodków. Materiały z 8. Międzynarodowych Warsztatów Nefrologii Noworodków Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, wyd. 1998 14 kwietnia; Rzym. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edwards MS Terapia przeciwbakteryjna u kobiet w ciąży i noworodków. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
Smażony T. Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek: dlaczego nerki zawodzą? Studia podyplomowe Med 1993; 5:105-20.
Kuj M. Działania niepożądane leków u noworodków. J Clin Pharmacol 1994; 34 ust. 2: 128-35.
Arietta A. Zastosowanie meropenemu w leczeniu poważnych infekcji u dzieci: przegląd aktualnej literatury. Clin Infect Dis 1997; 24 Dodatek 2: 207S-12S.
Bradley J.S. Meropenem: nowy antybiotyk beta-laktamowy o niezwykle szerokim spektrum działania, stosowany w poważnych zakażeniach u dzieci. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: przegląd doświadczenia klinicznego i potencjalnych zastosowań w pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
Bosso J.A., Black P.G. Zastosowanie aztreonamu u dzieci i młodzieży: przegląd. Farmakoterapia 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D. i in. Farmakokinetyka i tolerancja nerek aztreonamu u wcześniaków. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1991; 35:1726-8.

ROZDZIAŁ 7.7. NEFROTOKSYCZNOŚĆ

Nefrotoksyczność to właściwość substancji chemicznych, działających na organizm w sposób niemechaniczny, powodująca zaburzenia strukturalne i czynnościowe nerek. Nefrotoksyczność może objawiać się zarówno w wyniku bezpośredniego oddziaływania substancji chemicznych (lub ich metabolitów) na miąższ nerek, jak i działania pośredniego, głównie poprzez zmiany w hemodynamice, równowadze kwasowo-zasadowej środowiska wewnętrznego, masywne tworzenie się w organizmie produktów toksyczne zniszczenie elementów komórkowych wydalanych przez nerki (hemoliza, rabdomioliza).

W ścisłym znaczeniu środki nefrotoksyczne można wymienić tylko te substancje, które bezpośrednio działają na nerki, na które próg wrażliwości narządu jest znacznie niższy niż innych narządów i układów. Jednakże w praktyce o środkach nefrotoksycznych często mówi się jako o dowolnej substancji wykazującej działanie nefrotoksyczne.

Tabela 1 przedstawia listę substancji toksycznych o stosunkowo wysokim bezpośrednim działaniu nefrotoksycznym. Lista znanych substancji, które mają pośrednio toksyczny wpływ na nerki, jest znacznie szersza i obejmuje ponad 300 pozycji.

Tabela 1. Substancje wywołujące ostre i przewlekłe postacie uszkodzenia nerek

MetalePłyny techniczneRóżne Arsen

Bizmut, kadm, miedź

Czterochlorek węgla i chromu

Dichloroetan

Trójchloroetylen

Chloroform

glikol etylenowy

glikol dietylenowy

epichlorohydryna

Etery glikolu etylenowego

Heksachloro-1,3-butadien

dichloroacetylen

dwusiarczek węgla

DioksanParakwat

Mikotoksyny (w tym toksyny perkozów)

Kantaryda

Penicylina

Pochodne kwasu acetylosalicylowego

cefalorydyna

Puromycyna

Aminonukleozyd

W wyniku farmakoterapii, przypadkowego lub celowego zatrucia, pracy lub życia w skażonym środowisku znaczna część populacji jest stale narażona na potencjalne działanie nefrotoksycznych substancji. Obecnie nie jest możliwe ilościowe określenie udziału każdej z tych przyczyn w całkowitej liczbie zarejestrowanych przewlekłych i ostrych nefropatii.

Według niektórych danych ponad 10 milionów ludzi na świecie ma stały kontakt z substancjami o silnym działaniu nefrotoksycznym. Częstość odnotowywanych przypadków ostrej niewydolności nerek wynosi około 2 na 1000. Według niektórych badaczy około 20% jest wynikiem narażenia na substancje chemiczne, głównie leki. Główną, obok innych czynników chemicznych, przyczyną przewlekłych nefropatii są także leki. Według niektórych doniesień, jedną trzecią przypadków przewlekłej niewydolności nerek stanowi wyłącznie nadużywanie nienarkotycznych leków przeciwbólowych. Jednocześnie należy zauważyć, że w połowie wykrytych przypadków chorób narządu przyczyny patologii pozostają niewyjaśnione. Możliwe, że do patologii nerek dochodzi na skutek przewlekłego narażenia na ekozanieczyszczenia, zagrożenia przemysłowe (metale ciężkie, rozpuszczalniki organiczne itp.) znacznie częściej, niż się powszechnie uważa. Indywidualne obserwacje potwierdzają to założenie. Zatem wśród osób stale narażonych na działanie metali ciężkich (ołów, kadm) częstotliwość zgonów z powodu niewydolności nerek jest znacznie wyższa od średniej.

1. Cechy anatomiczne i fizjologiczne narządu

Nerki są niezwykle złożonym narządem zarówno pod względem morfologicznym, jak i fizjologicznym, którego główne funkcje to wydalanie produktów przemiany materii z organizmu (patrz rozdział „Izolacja ksenobiotyków z organizmu (wydalanie)”), regulacja równowagę wodno-elektrolitową. Wśród innych funkcji: synteza enzymów metabolizujących witaminę D, reninę, która bierze udział w tworzeniu angiotensyny, aldosteronu, syntezę niektórych prostaglandyn itp.

Sparowany narząd, ważący zaledwie około 300 gramów (mniej niż 1% masy ciała człowieka), otrzymuje około 25% rzutu serca. Krew dostarczana jest do nefronów – jednostek funkcjonalnych i morfologicznych nerek (około 10 6 nefronów na nerkę). Każdy nefron składa się z części naczyniowej - tętniczki doprowadzającej, kłębuszka włośniczkowego, tętniczki odprowadzającej; Torebka Bowmana otaczająca kłębuszek naczyniowy, do której filtrowany jest mocz pierwotny; układy krętych i prostych kanalików (struktura prostego odcinka kanalika nerkowego w kształcie litery U nazywa się pętlą Henlego), łączących torebkę Bowmana z przewodem łączącym i zbiorczym, przez który mocz jest wydalany z narządu.

Kłębuszek włośniczkowy, otoczony torebką Bowmana, jest złożonym filtrem molekularnym, który wychwytuje substancje o masie cząsteczkowej przekraczającej 40 000 daltonów (większość białek krwi), ale jest przepuszczalny dla większości ksenobiotyków i produktów przemiany materii substancji endogennych („żużli”). ). Około 20% objętości osocza krwi przepływającego przez nerki przechodzi (filtruje) z naczyń włosowatych do torebki kłębuszkowej (180 litrów na dobę). Z powstałego filtratu w kanalikach większość wody, chlorku sodu i innych soli jest wchłaniana z powrotem do krwi. Ze względu na toczące się procesy substancje toksyczne wydalane z moczem ulegają znacznej koncentracji w niektórych częściach nefronu (głównie w proksymalnych odcinkach kanalików nerkowych) oraz w tkance śródmiąższowej nerek.

W okolicy bieguna naczyniowego kłębuszka nerkowego, w miejscu ujścia tętniczki doprowadzającej, znajduje się kompleks okołokłębuszkowy (przykłębuszkowy). Powstaje z właściwych komórek nabłonka przykłębuszkowego, tworzących mankiet wokół tętniczki doprowadzającej, wyspecjalizowanych komórek „gęstego płata” dystalnego odcinka przewodu kanaliki nerkowe(leży w obszarze jego anatomicznego kontaktu z biegunem kłębuszkowym) i komórek mezangialnych, które wypełniają przestrzeń między naczyniami włosowatymi. Zadaniem kompleksu jest kontrola ciśnienia krwi i metabolizmu wody i soli w organizmie poprzez regulację wydzielania reniny (regulacja ciśnienia krwi) i szybkości przepływu krwi przez tętniczkę doprowadzającą nerkową (regulacja objętości krwi wpływającej do nerka). Wykazano udział kompleksu w patogenezie toksycznego uszkodzenia nerek (patrz niżej).

Ponieważ główne procesy transportu i koncentracji zachodzą w kanalikach proksymalnych, to właśnie ten odcinek nefronu jest najczęściej uszkadzany przez substancje toksyczne. Ponadto procesy zachodzące w proksymalnych odcinkach kanalików nerkowych (reabsorpcja wody, procesy wydzielnicze) są niezwykle energochłonne, co czyni je bardzo wrażliwymi na niedokrwienie.

W pętli Henlego dalsze zagęszczanie moczu odbywa się dzięki mechanizmowi przeciwprądowemu. Niektóre substancje, jak np. leki przeciwbólowe, mocznik, nie są wchłaniane ponownie w kanalikach proksymalnych, ale są intensywnie skoncentrowane w pętli Henlego. Najwyższe stężenie tych substancji obserwuje się w rdzeniu nerek.

Ponadto zagęszczenie moczu w wyniku wchłaniania zwrotnego wody i soli następuje w kanaliku dystalnym i przewodzie zbiorczym. Proces ten jest kontrolowany przez hormon antydiuretyczny. W tym samym odcinku nefronu, w wyniku wydzielania nadmiaru jonów wodorowych lub amonowych z krwi, kształtuje się pH moczu.

Inną ważną funkcją nerek, która wpływa na nefrotoksyczność wielu substancji, jest ich zdolność do metabolizowania ksenobiotyków. Choć intensywność metabolizmu jest znacznie niższa niż w wątrobie, to determinowane są tu te same układy enzymatyczne, a intensywność biotransformacji jest dość duża. Poziom aktywności oksydaz zależnych od cytochromu P450 jest najwyższy w odcinku prostym (pars recta) kanalika bliższego nerki, obszarze szczególnie wrażliwym na działanie substancji toksycznych. Chociaż wiele ksenobiotyków jest metabolizowanych jednocześnie z utworzeniem aktywnych rodników zarówno w wątrobie, jak i nerkach, uszkodzenie narządu najwyraźniej wynika z działania części całkowitej ilości substancji metabolizowanej w nerkach.

Bliskość procesów metabolicznych zachodzących w wątrobie i nerkach determinuje niemal identyczną wrażliwość tych narządów na wiele ksenobiotyków (chlorowane węglowodory, toksyny muchomora jasnego, parakwat itp.). Dominujące uszkodzenie tego lub innego narządu podczas zatrucia wynika w dużej mierze ze sposobu, w jaki substancja dostaje się do organizmu (wdychanie, pozajelitowe, przez przewód pokarmowy), to znaczy, który z narządów będzie pierwszy na drodze dystrybucji związku z krwiobiegiem (na przykład przy uszkodzeniu dróg oddechowych czterochlorek węgla w większym stopniu wpływa na nerki, podczas przyjmowania substancji doustnie - na wątrobę).

Zatem o wysokiej wrażliwości nerek na działanie substancji toksycznych decyduje:

Wysoka intensywność przepływu krwi przez nerki i wrażliwość narządu na niedotlenienie;

Zdolność do koncentracji ksenobiotyków w procesie powstawania moczu;

Odwrotna resorpcja części wydalonych ksenobiotyków do komórek nabłonkowych kanalików nerkowych;

Biotransformacja ksenobiotyków, której w niektórych przypadkach towarzyszy tworzenie wysoce toksycznych półproduktów.

2. Charakterystyka działania nefrotoksycznego

2.1. Mechanizmy działania

Mechanizmy nefrotoksyczności mają charakter biochemiczny, immunologiczny i hemodynamiczny. Uszkodzenia narządów spowodowane wieloma substancjami toksycznymi są mieszane.

przednerkowe;

Nerkowy;

pozanerkowe.

Do przyczyn przednerkowych zalicza się stany patologiczne prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych, którym towarzyszy zmniejszenie hemoperfuzji nerek (hipowolemia, wstrząs itp.).

Przyczyny patologii nerek są spowodowane uszkodzeniem tkanki nerkowej.

Przyczyny pozanerkowe związane są z zablokowaniem dystalnych kanalików nefronu i/lub przewodów zbiorczych patologiczną wydzieliną lub skupiskami substancji toksycznych i ich metabolitów.

2.1.1. Mechanizmy biochemiczne

Mechanizmy nefrotoksycznego działania ksenobiotyków są różnorodne i jednocześnie rozwijają się według dość ogólnego scenariusza. Po przejściu przez barierę filtracyjną w kłębuszkach substancja toksyczna gromadzi się (około 100 razy) wewnątrz kanalików w wyniku ponownego wchłaniania większości wody zawartej w moczu pierwotnym (patrz rozdział „Wydalanie”). Pod wpływem powstałego gradientu stężeń lub w wyniku aktywnych procesów resorpcji ksenobiotyki przedostają się do komórek nabłonka kanalikowego i tam gromadzą się. Działanie nefrotoksyczne rozwija się po osiągnięciu krytycznego stężenia substancji toksycznej w komórkach.

W zależności od właściwości fizykochemicznych substancji oddziałują one z cząsteczkami receptorowymi (strukturami błonowymi, enzymami, białkami strukturalnymi, kwasami nukleinowymi), które wchodzą w skład struktury jednego z przedziałów komórkowych: lizosomy (aminoglikozydy itp.), cytoplazma (metale ciężkie - kadm), rybosomy, siateczka śródplazmatyczna gładka itp., co inicjuje rozwój procesu toksycznego.

W przypadku wielu związków organicznych etap ich działania nefrotoksycznego poprzedza etap ich bioaktywacji, który zachodzi przy udziale układów enzymatycznych, metabolizujących. W mechanizmie nefrotoksycznego działania wielu ksenobiotyków (cefalorydyna, puromycyna, aminonukleozyd, parakwat, czterochlorek węgla) ważną rolę odgrywa ich zdolność do inicjowania powstawania wolnych rodników w komórkach.

2.1.2. Mechanizmy immunologiczne

Procesy nefrotoksyczne typu immunologicznego są zwykle wynikiem dwóch głównych procesów: (1) odkładania się kompleksu antygen-przeciwciało w strukturach kłębuszkowych nerek; (2) tworzenie się złożonych antygenów in situ, podczas interakcji białek nerek z substancją toksyczną, po czym następuje atak na nie przez przeciwciała krążące we krwi. Ponieważ przeciwciała i kompleksy immunologiczne są formacjami wielkocząsteczkowymi, zwykle nie są wykrywane poza aparatem kłębuszkowym. W związku z tym mechanizmy odpornościowe mogą prowadzić do powstania kłębuszkowego zapalenia nerek (na przykład błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek wywołanego solami złota, rtęci, d-penicyloaminy) lub ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek (pochodne penicyliny), ale nie uszkodzenia nabłonka kanalików nerkowych .

Dokładny mechanizm, dzięki któremu substancja toksyczna inicjuje reakcję hiperimmunologiczną prowadzącą w większości przypadków do uszkodzenia nerek, jest nieznany. Czasami ksenobiotyki wykazują właściwości haptenów (metycyliny), tworząc swego rodzaju własny antygen lub przyczyniając się do uwolnienia do krwi zwykle utajonych antygenów. W niektórych przypadkach reakcja hiperimmunologiczna może być wynikiem poliklonalnej aktywacji komórek immunokompetentnych, jak ma to miejsce w przypadku nefropatii wywołanych złotem, rtęcią i penicylaminą.

Uszkodzenie tkanki nerek następuje poprzez realizację pewnego łańcucha zdarzeń charakterystycznych dla rozwoju procesów alergicznych lub autoimmunologicznych (patrz rozdział „Immunotoksyczność”).

2.1.3. Mechanizmy hemodynamiczne

Częstą przyczyną nefropatii toksycznych są zaburzenia hemodynamiczne.

W przypadku ostrego uszkodzenia kanalików nerkowych przez substancję toksyczną funkcje narządu mogą zostać upośledzone w wyniku zablokowania światła kanalików przez produkty rozpadu komórek nabłonkowych, wsteczny przepływ przesączu kłębuszkowego, zwiększone ciśnienie w tętnicy Bowmana kapsułka, a w rezultacie krew w sieci naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Wzrost ciśnienia krwi w kłębuszkach nerkowych aktywuje aparat przykłębuszkowy nerek, powodując nadmierne wydzielanie reniny. Miejscowe działanie układu renina-angiotensyna determinuje skurcz przedkłębuszkowy tętniczek, który z jednej strony powoduje ustanie (lub gwałtowne osłabienie) przepływu krwi do kłębuszków, zawieszenie filtracji kłębuszkowej, a z drugiej strony niedokrwienie kanalików nerkowych i ich wtórna martwica. Uszkodzenie tkanek pogłębia się w wyniku uwalniania do łożyska naczyniowego substancji biologicznie czynnych, takich jak tromboksany i endotelina.

W przypadkach, gdy objętość filtracji kłębuszkowej zmniejsza się o ponad 70%, ewolucja procesu w kierunku niewydolności nerek staje się nieodwracalna, prawdopodobnie ze względu na fakt, że początkowo nienaruszone nefrony stopniowo włączają się w proces patologiczny.

2.2. Przejawy toksycznego działania

Główne objawy uszkodzenia nerek przez substancje toksyczne to:

Pojawienie się krwi w moczu (krwiomocz) z powodu uszkodzenia ścian naczyń włosowatych kłębuszków;

Pojawienie się białka w moczu powyżej 0,5 g w dziennej próbce (białkomocz). Białkomocz może być pochodzenia kłębuszkowego, podczas gdy w moczu stwierdza się głównie białka o dużej masie cząsteczkowej (ponad 40 000), a w moczu stwierdza się kanaliki - głównie białka o niskiej masie cząsteczkowej (poniżej 40 000). Białkomocz kłębuszkowy wskazuje na zaburzenie bariery krew-mocz kłębuszków; rurkowy - w przypadku uszkodzenia proksymalnych części kanalików nerkowych;

Zmniejszenie ilości wydalanego moczu – poniżej 600 ml na dobę (oliguria);

Wzrost zawartości w osoczu krwi substancji o niskiej masie cząsteczkowej zawierających azot, takich jak mocznik, kreatynina, b 2 -mikroglobuliny itp. (azotemia);

Ogólny obrzęk, który przy braku niewydolności serca lub marskości wątroby wskazuje na gwałtowny spadek zawartości białka we krwi (hipoalbuminemia);

Nadciśnienie tętnicze spowodowane stwardnieniem kłębuszków nerkowych.

Objawy te łączą się w pewne zespoły. Główne zespoły rozwijające się w wyniku ostrego lub przewlekłego zatrucia to:

Ostra niewydolność nerek, charakteryzująca się ostrym zahamowaniem czynności nerek z azotemią i często skąpomoczem;

Przewlekła niewydolność nerek - trwałe upośledzenie czynności nerek z azotemią, kwasicą, anemią, nadciśnieniem i szeregiem innych zaburzeń;

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (ostre lub przewlekłe) z różnymi objawami dysfunkcji kanalików (białkomocz typu kanalikowego, kwasica moczu, utrata soli, zmniejszony ciężar właściwy moczu itp.);

Zespół nerczycowy charakteryzujący się ciężkim białkomoczem (ponad 3,5 g białka w moczu na dobę), hipoproteinemią, obrzękami, hiperlipidemią, hiperlipidurią. Zespół nerczycowy może wynikać z różnych typów kłębuszkowego zapalenia nerek;

Szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek, objawiające się krwiomoczem i skąpomoczem, prowadzące w ciągu kilku tygodni do niewydolności nerek.

Substancje powodujące powstawanie niektórych typów nefropatii przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zatrucie z towarzyszącą toksyczną nefropatią

Odmiany toksycznej nefropatii Substancje toksyczne OSTRA NIEwydolność nerek:

1. Przyczyny przednerkowe

2. Przyczyny pozanerkowe

3. Przyczyny nerkowe

A. Ostra martwica kanalików

B. Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek

Leki przeciwnadciśnieniowe, leki moczopędne, środki przeczyszczające, ergotamina

Butadion, fluorochinolony, bromokryptyna itp.

Amanityna, faloidyna; metale ciężkie (rtęć, chrom, arsen); chlorowcowane węglowodory; glikole (glikol etylenowy); hemolityki (stibina, arsyna itp.); antybiotyki (cefalosporyna, aminoglikozydy itp.); środki przeciwnowotworowe (cisplatyna itp.).

Allopurinol, cefalosporyny, indometacyna. ryfampicyna itp. PRZEWLEKŁA NIEwydolność nerek:

A. Śródmiąższowe zapalenie nerek; stwardnienie kłębuszków nerkowych

B. Zespół nerczycowy

Metale (kadm, ołów, beryl, lit); cyklosporyna

Metale (rtęć, złoto); kaptopril, heroina, D-penicylamina

3. Krótki opis poszczególnych leków nefrotoksycznych

Leki nefrotoksyczne są niezwykle szeroko stosowane w życiu codziennym i pracy. Zatem rozpuszczalniki organiczne są składnikami wielu lakierów, farb, klejów, środków czyszczących, pestycydów itp. Szerokie zastosowanie różne metale ciężkie i ich związki znajdują się w codziennych czynnościach. Różnorodne są także drogi wnikania substancji do organizmu: inhalacyjne, przezskórne, pokarmowe. W warunkach produkcyjnych najczęściej dochodzi do zatruć inhalacyjnych. Rozpuszczalniki często działają przez skórę. Dla pozostałej części populacji najbardziej charakterystyczną drogą przedostawania się leków nefrotoksycznych do organizmu jest droga pokarmowa, wraz ze skażoną żywnością i napojami.

3.1. Metale

Wiele metali ciężkich ma wyraźne działanie nefrotoksyczne, których pokonanie, nawet w małych dawkach, prowadzi do pojawienia się cukromoczu, aminoacydurii i wielomoczu. W przypadku ciężkiego zatrucia metalami w nerkach powstają zmiany martwicze, rozwija się bezmocz, białkomocz i możliwa jest śmierć. W eksperymencie, po wprowadzeniu do organizmu zwierząt małych dawek metali, które nie powodują uszkodzeń klinicznych, określa się ich wysokie stężenie w lizosomach komórek nerek. To wiązanie metali przez lizosomy może być konsekwencją lizosomalnej endocytozy kompleksów metal-białko, autofagii organelli uszkodzonych przez metale (na przykład mitochondriów) i wiązania metali przez lipoproteiny błon lizosomów. Wraz z wprowadzeniem dużych dawek substancji toksycznych metale wykrywane są także w innych organellach komórkowych.

3.1.1. Ołów

W niedawnej przeszłości ołów był częstą przyczyną ostrych i przewlekłych nefropatii. W literaturze opisano liczne przypadki martwicy nabłonka kanalików nerkowych na skutek przypadkowego lub celowego spożycia dużych dawek soli ołowiu. Odnotowano przypadki przewlekłej niewydolności nerek u osób, które piły alkohol przechowywany w naczyniach zawierających ołów, u pracowników mających ciągły kontakt z substancjami zawierającymi ołów, u dorosłych, którzy w dzieciństwie doznali ostrego zatrucia barwnikami ołowiowymi itp. Obecnie przypadki uszkodzeń ołowiu odnotowuje się znacznie rzadziej.

Przewlekła nefropatia ołowiowa objawia się postępującym cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek, które charakteryzuje się brakiem białkomoczu i albuminurii w początkowej fazie powstawania patologii i ujawnia się w badaniu szybkości filtracji kłębuszkowej. Nagromadzeniu ołowiu w tkance nerek, szczególnie w komórkach nabłonka kanalika bliższego, towarzyszy we wczesnych stadiach choroby uszkodzenie mitochondriów komórek i naruszenie funkcji absorpcyjnych komórek. Później w jądrach tych komórek pojawiają się wtręty utworzone przez kompleksy ołowiu z kwaśnymi białkami. Te ciała wewnątrzjądrowe zwykle znikają w miarę postępu patologii. Patologiom nerek w zatruciu ołowiem często towarzyszy niedokrwistość hipochromiczna, nadciśnienie i neuropatia.

Za pomocą środków chelatujących (EDTA lub dimerkaptobursztynian) można zmobilizować zgromadzony w tkankach ołów i tym samym przyspieszyć jego wydalanie z organizmu. Zawartość ołowiu w moczu pacjenta powyżej 800 mcg w dziennej próbce po dożylnym podaniu EDTA w dawce 0,5 grama wskazuje na dużą zawartość metalu w tkankach organizmu.

3.1.2. Kadm

Przewlekłemu zatruciu kadmem często towarzyszy rozwój postępującego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek.

Zakażenia u ludzi są zwykle skutkiem spożycia skażonej żywności lub, w warunkach przemysłowych, wdychania pyłu zawierającego kadm. Badania epidemiologiczne wśród osób zawodowo mających kontakt z kadmem wykazały wysoką częstość występowania patologii nerek. Przypadki są opisane przewlekłe zatrucie ludzie zamieszkujący regiony o dużej zawartości tego pierwiastka w wodzie i glebie. Tak więc w Japonii wśród kobiet jedzących ryż rosnący na glebach o dużej zawartości kadmu występuje choroba (Itai-itai), która objawia się anemią, zniszczeniem tkanki kostnej, upośledzoną funkcją nerek (uszkodzenie nabłonka kanaliki bliższe). Choroba rozpoczyna się wydalaniem z moczem specyficznych białek o niskiej masie cząsteczkowej, takich jak b2-mikroglobuliny czy białka wiążące retinol, a także kadmu, głównie w postaci kompleksu z białkiem metalotioneniną. Wydaje się, że wiązanie kadmu z metalotioneiną chroni niektóre narządy przed uszkodzeniem. Jednocześnie w postaci takiego kompleksu substancja jest pobierana przez nerki i odkładana w narządach (okres półtrwania kadmu z organizmu człowieka wynosi 10–20 lat).

U osób z początkowymi postaciami uszkodzenia nerek stężenie kadmu w moczu wynosi zwykle więcej niż 10 mikrogramów na 1 g kreatyniny wydalanej z moczem.

W ostrym zatruciu kadmem, EDTA-Ca,Na jest dość skutecznym środkiem usuwania tej substancji z organizmu. W przypadku przewlekłego zatrucia nie jest jeszcze możliwe zmobilizowanie pierwiastka za pomocą środków kompleksujących dostępnych dla lekarza.

Mechanizm toksycznego działania metalu nie został ostatecznie ustalony. Najwyraźniej polega na oddziaływaniu metalu z karboksylem, aminą, grupami SH cząsteczek białka, zaburzeniem funkcji białek strukturalnych i enzymów. Wykazano również, że Cd w dużej mierze podąża szlakami metabolicznymi Zn +2 i Ca +2. Na przykład jest wychwytywany przez komórki za pomocą mechanizmów zaprojektowanych do wychwytywania Zn. Uważa się, że na poziomie molekularnym mechanizm toksycznego działania Cd może wynikać również z jego zdolności do zastępowania Zn i innych jonów dwuwartościowych w układach biologicznych. Niedobór cynku modyfikuje charakter rozkładu Cd i znacząco nasila jego toksyczność.

3.1.3. Rtęć

Ostremu zatruciu niektórymi nieorganicznymi i organicznymi związkami rtęci towarzyszy rozwój martwicy nabłonka bliższych kanalików nerkowych i niewydolność nerek. Powszechnie wiadomo, że przyjmowaniu diuretyków rtęciowych w małych dawkach towarzyszy wiązanie Hg 2+ z enzymami błony komórkowej zawierającymi w cząsteczce grupy sulfhydrylowe i uczestniczącymi w resorpcji zwrotnej sodu, hamując ich aktywność. Wprowadzenie leków w nieuzasadnionych dużych dawkach może prowadzić do ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek z charakterystyczną proteinurią i zespołem nerczycowym.

Działając w umiarkowanych dawkach, pary i sole rtęci mogą powodować różne subkliniczne postacie zaburzeń czynności nerek, którym towarzyszy białkomocz, wydalanie z moczem niektórych enzymów o niskiej masie cząsteczkowej. U osób z ciężkim zawodowym zatruciem rtęcią z reguły odnotowuje się przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek.

Aby przyspieszyć wydalanie substancji z organizmu, stosuje się różne środki chelatujące. Najczęściej stosowany jest dimerkaprol, D-penicylamina, dimerkaptobursztynian.

3.1.4. Arsen

Martwica nabłonka kanalikowego nerek jest częstym powikłaniem ostrego zatrucia związkami trójwartościowego i pięciowartościowego arsenu. Środki chelatujące z grupy ditioli (2,3-dimerkaptopropanol, unitiol itp.) z powodzeniem stosowane są w celu przyspieszenia wydalania arsenu z organizmu.

Zatrucie arsyną (AsH 3) prowadzi do wtórnego uszkodzenia nerek przez hemoglobinę uwalnianą do osocza krwi w wyniku masywnej hemolizy. Ostra niewydolność nerek, która rozwija się w tym samym czasie, jest główną przyczyną śmierci zatrutych. Stosowanie środków kompleksujących w przypadku zatrucia tą substancją jest niepraktyczne.

3.2. Płyny techniczne

Szereg płynów technicznych, a wśród nich przede wszystkim rozpuszczalniki organiczne, powszechnie stosowane w życiu codziennym i pracy, to potencjalne substancje nefrotoksyczne. W zależności od dawki substancji dochodzi do rozwoju płuc, któremu towarzyszy umiarkowany białkomocz, umiarkowane nasilenie oraz ciężkie postacie uszkodzenia nerek w postaci ostrej martwicy kanalików nerkowych.

Często u narkomanów, którzy wdychają, w celu uzyskania przyjemności, kleje, barwniki zawierające toluen jako rozpuszczalnik, rozwija się uszkodzenie nerek. Powstały w tym przypadku zespół objawów przypomina zespół Fanconiego (glukozuria, białkomocz, kwasica itp.).

Podprzewlekłe i przewlekłe zatrucie węglowodorami (benzyna) może powodować kłębuszkowe zapalenie nerek z charakterystycznym zespołem Goodpasture (szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek, któremu towarzyszy okresowe krwawienie płucne i obecność przeciwciał przeciwko błonie kłębuszkowej we krwi).

W zależności od rodzaju rozpuszczalnika, oprócz nerek, w procesie patologicznym często biorą udział inne narządy, głównie wątroba, krew i układ nerwowy.

3.2.1. glikol etylenowy

Glikol etylenowy – alkohol diwodorotlenowy (CH 2OH-CH 2OH) – wchodzi w skład różnych preparatów środków przeciw zamarzaniu i płynów hamulcowych. Zatrucie substancją jest możliwe tylko w przypadku przyjęcia doustnego (jako substytut alkoholu) i prowadzi do ostrego uszkodzenia nerek. Absolutnie śmiertelna dawka dla człowieka wynosi 90-100 ml.

Substancja szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Najwięcej gromadzi się w wątrobie i nerkach, gdzie ksenobiotyk ulega biologicznemu utlenianiu z utworzeniem glikolanów, glioksalanów, szczawianów, które na ogół inicjują rozwój procesu toksycznego. Okres półtrwania substancji wynosi około 3 godziny. W ciągu 6 godzin po przyjęciu 100 ml alkoholu w organizmie powstaje około 70 ml. substancje toksyczne. Sam glikol etylenowy i jego produkty przemiany materii są powoli wydalane z organizmu i oznaczane są we krwi przez około jeden dzień.

Kushnirenko S.V. ., K. kochanie. n., profesor nadzwyczajny Katedry Nefrologii, NMAPE im. N.I. PL Szupyk, Kijów, Ukraina

Właściwy dobór leku przeciwbakteryjnego oraz taktyka antybiotykoterapii w dużej mierze decydują o powodzeniu walki z infekcjami u pacjentów nefrologicznych.

Głównymi wskazaniami do stosowania antybiotyków w nefrologii są

Zakażenia górnych i dolnych dróg moczowych

Fluorochinolony

Cefalosporyny 3 pokolenia

Zapobieganie czynnikom ryzyka u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, w tym u pacjentów dializowanych

Agresja paciorkowcowa (penicyliny)

Biegunka (fluorochinolony)

Somatyczne procesy mikrobiologiczne u wszystkich kategorii pacjentów, w tym zarówno kłębuszkowe zapalenie nerek, jak i odmiedniczkowe zapalenie nerek, oraz zapobieganie powikłaniom infekcyjnym u pacjentów z niewydolnością nerek.

Odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Obecnie istnieją trzy możliwości leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek:

W szpitalu – antybiotykoterapia etapowa
Peros z antybiotykiem ambulatoryjnym
Szpital/dom – dożylnie w szpitalu, peros w warunkach ambulatoryjnych.

Lekami z wyboru w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek u dorosłych i dzieci są cefalosporyny (tab. 1). Preferowana jest trzecia generacja, w mniejszym stopniu druga i czwarta. Kiedy mówimy o terapii krokowej, mamy na myśli podawanie pozajelitowe antybiotyk: zaczynamy od podania dożylnego (należy odmówić wstrzyknięcie domięśniowe!!!) i gdy tylko zostanie osiągnięta dodatnia dynamika w postaci normalizacji temperatury w ciągu 24 godzin, ustąpienia objawów zatrucia, tendencji do normalizacji parametrów krwi i moczu, mamy prawo przenieść pacjenta na podawanie doustne .

Tepapia bezstopniowa jest coraz częściej stosowana w praktyce ambulatoryjnej pediatrów, internistów i lekarzy rodzinnych. W tym przypadku jeden lek (cefutil lub cefix, leflocyna lub cyprofloksacyna) podaje się doustnie przez 10 dni. Należy zauważyć, że w przypadku flory Gram-dodatniej amoksycylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym można uznać za lek z wyboru.

Pokolenie	Doustny	pozajelitowe
	Aksetyl cefuroksymu (cefutil)	Cefuroksym (cefumax)
	Cefiksym (cefix)
	Ceftibuten (Cedex)
	Cefpodoksym (cefodoks)
			x3r, 3–5 dni	opór
Koamoksycylina/klawulanian 500 mg	x2r, 3–5 dni
Cefaleksyna 500 mg	x3r, 3–5 dni	opór
	raz
Trimetoprim – sulfametoksazol	x2r, 3–5 dni	Nie stosować trimetoprimu w I trymestrze i sulfametoksazolu w III trymestrze

Tabela 2. Leczenie bakteriurii i zapalenia pęcherza moczowego u kobiet w ciąży.

Leczenie odmiedniczkowego zapalenia nerek u kobiet w ciąży

Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciąży należy oczywiście uznać za skomplikowany proces zakaźny i zapalny. W leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek stosuje się cefalosporyny, piperacylinę, ampicylinę (Tabela 3). Obecnie czas leczenia kobiet w ciąży po uzyskaniu pozytywnej dynamiki został skrócony z 14 do 10 dni z obowiązkowym późniejszym przejściem na leczenie zapobiegawcze.

Antybiotyk	Dawka
	1-2 g dożylnie lub domięśniowo dziennie
	1 g dożylnie x2-3 szt
Piperacylina-tazobaktam	3,375–4,5 g IV x 4 szt

Imipenem-cylastatyna	500 mg dożylnie x4
Gentamycyna (prawdopodobnie działanie ototoksyczne na płód!!!)	3–5 mg/kg/dzień dożylnie x 3 godz

Tabela 3. Leczenie odmiedniczkowego zapalenia nerek u kobiet w ciąży.

Podsumowując powyższe, chcę to podkreślić

w leczeniu infekcji dolnych dróg moczowych lepiej jest stosować cefalosporyny (leczenie pierwszego epizodu – 3 dni, w przypadku nawrotu – 7 dni)
w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek najbardziej racjonalny jest obecnie schemat terapii etapowej (detoksykacja w połączeniu z dożylnym podawaniem cefalosporyny III generacji z późniejszym przejściem na doustne podawanie Cefixu przez 10 dni)
w przyszłości konieczne jest przejście na leczenie profilaktyczne (profilaktyczna dawka leku, canephron N).

Kłębuszkowe zapalenie nerek

U pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek prowadzi się antybiotykoterapię

w obecności wyraźnego związku między czynnikiem zakaźnym a przejawem procesu

w obecności ognisk przewlekłej infekcji

w przypadku długotrwałego pobytu cewnika podobojczykowego.

Etiotropowy antybiotykoterapia prowadzone przez 10-14 dni z użyciem cefalosporyn II i III generacji (można stosować Cefadox 10 mg/kg ze względu na powinowactwo do Układ oddechowy; cefutil, dzięki niemu szeroki zasięg działanie na florę Gram-dodatnią i Gram-ujemną, makrolidy).

W przypadkach, gdy istnieje dostęp naczyniowy, najlepiej podać dożylne antybiotyki, aby zapobiec zakażeniom związanym z cewnikiem.

Jeśli pacjent ma dodatnie miano antystreptoloizyny O lub jest nosicielem paciorkowca β-hemolizującego, po zakończeniu 14-dniowej antybiotykoterapii należy go przenieść na adiuwantowe formy penicyliny (na przykład bicylinę 5). Jeśli jest to wskazane, można kontynuować terapię antybiotykową. W profilaktyce zakażeń odcewnikowych dawka antybiotyków powinna wynosić 30-50% dawki terapeutycznej.

Przewlekła choroba nerek (CKD).

Zdaniem ekspertów z różne kraje Od 13 do 17,6% pacjentów z PChN umiera z powodu powikłań infekcyjnych. Do chwili obecnej powikłania infekcyjne u pacjentów dializowanych są trzecią najczęstszą przyczyną zgonów, po chorobach sercowo-naczyniowych i onkologicznych.

Do grupy ryzyka zaliczają się pacjenci z wielotorbielowatością nerek, cukrzycą, kamica moczowa, refluks pęcherzowo-moczowodowy, neurogenne zaburzenia układu moczowego, przygotowanie do lub w trakcie przeszczepienia nerki.

Chcę zwrócić uwagę na fakt, że większość antybiotyków nie wymaga dostosowania dawki przy szybkości filtracji kłębuszkowej wynoszącej co najmniej 20-30 ml / min (co odpowiada trzeciemu etapowi niewydolności nerek), z wyjątkiem potencjalnie nefrotoksycznego leki (aminoglikozydy, glikopeptydy). Dotyczy to nie tylko PChN, ale także ostrej niewydolności nerek.

Pamiętaj, że połączenie diuretyków pętlowych z cefalosporynami, aminoglikozydami działa nefrotoksycznie!

Hemodializa

Antybiotyki pacjentom poddawanym hemodializie podaje się dożylnie, aby uniknąć wystąpienia infekcji związanych z dostawą usług cateringowych (CAI) po zabiegu dializy. Ryzyko wystąpienia CAI znacznie wzrasta w przypadku długotrwałego pobytu cewnika (ponad 10 dni).

Zapobieganie CAI polega na stworzeniu stałego dostępu naczyniowego i profilaktyce antybiotykowej (cefoperazon, cefotaksym, ceftriakson 1,0 g dożylnie po hemodializie).

Jeżeli u pacjenta występują objawy zakażenia związanego z cewnikiem, ale nie można usunąć cewnika, stosuje się fluorochinolony (leflocyna w dawce nasycającej 500 mg, następnie 250 mg co 48 godzin; wankomycyna 1 g przez 710 dni; imipenem 250500 mg co 12 godzin).

przeszczep nerki

Bakteriurię po przeszczepieniu nerki obserwuje się u 3580% chorych, a ryzyko jest największe we wczesnym okresie pooperacyjnym. Nawracające zakażenia dróg moczowych obserwuje się u 42% chorych.

W związku z tym w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu nerki stosuje się następujące taktyki:

obowiązkowe leczenie infekcji u biorcy przed przeszczepieniem
przedoperacyjna profilaktyka antybiotykowa
profilaktyka trimetoprimem/sulfametoksazolem 480 mg na dobę przez kolejne 6 miesięcy po przeszczepieniu
nitrofurantoina i tetracykliny są przeciwwskazane!!!
empiryczne leczenie jawnych zakażeń cefalosporynami, fluorochinolonami, trimetoprimem/sulfametoksazolem przez 1014 dni.

Negatywne skutki antybiotyków

1. Efekt toksyczny

Nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów (upośledzona funkcja koncentracji nerek, białkomocz, azotemia). 72 godziny po wyznaczeniu aminoglikozydów konieczne jest monitorowanie stężenia kreatyniny we krwi - wzrost kreatyniny o 25% wskazuje na początek działania nefrotoksycznego, 50% lub więcej jest wskazaniem do odstawienia leku.

Ototoksyczność, przedsionek (aminoglikozydy, wankomycyna). Dlatego leki te nie są przepisywane kobietom w ciąży.

Parestezje, zawroty głowy (kolistymetat sodu).

2. Zmiana składu jakościowego moczu:

Glukozuria (przemijająca) na skutek działania cefalosporyn, które czasowo wyłączają błonowe białka nośnikowe odpowiedzialne za reabsorpcję glukozy w kanalikach bliższych.

Cylindruria, śródmiąższowe zapalenie nerek może wywołać trimetoprim z sulfametoksazolem, glikopeptydami, karbapenemami.

Krystalurię można wywołać, przyjmując fluorochinolony, ze względu na zwiększone wydalanie kwasu moczowego.

3. Zaburzenia czynności przewodu żołądkowo-jelitowego

Prawie każdy lek może powodować biegunkę i objawy dyspeptyczne (nudności, wymioty). Jednak udowodniono już, że częstość występowania biegunki związanej z przyjmowaniem antybiotyków nie zależy od drogi podania leku (pozajelitowa lub doustna). Częstsze występowanie luźnych stolców podczas doustnego podawania antybiotyków w postaci syropu u dzieci często można wytłumaczyć przeczyszczającym działaniem sorbitolu, który wchodzi w skład leku. To samo dzieje się z makrolidami, które poprzez działanie na te receptory zwiększają częstotliwość defekacji.

4. Rozwój ostrej niewydolności nerek. Prawie każdy antybiotyk może potencjalnie powodować ostrą niewydolność nerek:

Podczas stosowania aminoglikozydów działanie nefrotoksyczne rozwija się u 10-15% pacjentów po 710 dniach leczenia z powodu uszkodzenia odcinków S1, S2 kanalików bliższych.

Amfoterycyna B

Cefalosporyny (lokalizacja uszkodzeń toksycznych – śródmiąższ)

Fluorochinolony, penicyliny, polimyksyny, ryfampicyna, sulfonamidy, tetracyklina, wankomycyna

wnioski

1. Obecnie najpopularniejszą grupą antybiotyków stosowaną we wszystkich nozologiach nefrologicznych (infekcje dróg moczowych, kłębuszkowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek, choroby przewlekłe nerki).

2. Fluorochinolony są najczęściej stosowane w leczeniu infekcji dróg moczowych.

3. Aminopenicylinę z kwasem klawulanianowym stosuje się w chorobie zapalnej nerek wywołanej przez drobnoustroje Gram-dodatnie oraz jako profilaktykę w badaniach inwazyjnych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

4. Karbapenemy, glikopeptydy, kolistymetat sodu są lekami rezerwowymi i są stosowane w leczeniu zakażeń związanych z cewnikiem.

Protokół leczenia dzieci z infekcjami układu sichowego i cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek nr 627 z dnia 3.11.2008r.

Protokół leczenia dzieci z przewlekłym niedoborem nirk nr 365 z dnia 20.07.2005r.

· Protokół pomocy lekarskiej dla chorych na odmiedniczkowe zapalenie nerek nr 593 z dnia 2.12.2004r.

Raport został zaprezentowany podczas seminarium naukowo-praktycznego „Ochrona nerek – ratuj serce” (11.02.2011), poświęconego światowy dzień nerka, przetrzymywana w NMAPO im. PL Szupyka w Kijowie. Narodowy Portal Medyczny LIKAR. INFO pełniło funkcję sponsora informacyjnego wydarzenia.

Nefropatia antybiotykowa, wpływ antybiotyków na nerki. Leki nefrotoksyczne – leki zachodnie i chińskie

Antybiotyki nefrotoksyczne

Patogeneza

Jesteśmy w sieciach społecznościowych

Kategorie