Antibiotinė nefropatija, antibiotikų poveikis inkstams. Nefrotoksiniai vaistai

Beveik bet kuris antibiotikas gali sukelti nefropatiją, todėl šių vaistų skirstymas į nefrotoksinius, fakultatyvinius ir privalomus nefrotoksinius prarado prasmę. Dažnai apima penicilino serijos antibiotikų grupę šalutinis poveikis ant inkstų 7-8% atvejų, o net labai maža dozė (atliekant skarifikacijos testą) gali sukelti nefropatiją. Aprašyti inkstų pažeidimo atvejai dėl gydymo ampicilinu, meticilinu, fenoksimetilpenicilinu, makrolidu, eritromicinu. Tetraciklinai tampa pavojingi inkstams kartu su diuretikais, ličio karbonatu, taip pat ilgai laikant (jų nefrotoksiniai metabolitai yra hidrotetraciklinas ir epihidrotetraciklinas). Levomicetinas nefrotoksinis poveikis pasireiškia rečiau nei tetraciklinas.

Nefrotoksiniai antibiotikai

Dauguma gydytojų pagal nefrotoksiškumą į pirmą vietą iškelia aminoglikozidus – neomiciną, gentamiciną, kanamiciną, tobramiciną. Ypač dažnai (apie 35 proc. pacientų) nefropatija atsiranda, kai šie vaistai vartojami kartu su furozemidu, cisplatina, cefalotinu, cefaloridinu, polimiksinu, vankomicinu, taip pat asmenims, sergantiems hiperkreatinemija.

Iš vaistų nuo tuberkuliozės streptomicinas, benemicinas, rifampicinas, rifadinas ir kt. gali neigiamai paveikti inkstų struktūrą ir funkciją.

Sergant inkstų ligomis cefalosporinai dažnai naudojami kaip veiksmingi ir santykinai mažiau nefrotoksiški vaistai. Tačiau buvo pranešimų apie sunkios komplikacijos(iki ūminio inkstų nepakankamumo su mirtimi išsivystymo), kurį sukelia cefaloridinas, cefazolinas, taip pat nauji chinolonų grupės antibiotikai (ciprofloksacinas ir kt.).

Patogenezė

Atsiradus ir vystantis nefropatijoms, kurias sukelia antibiotikai, taip pat daugelis kitų vaistų, svarbūs alerginiai ir toksiniai mechanizmai bei jų deriniai. Pagrindinį vaidmenį atlieka jautrinimas vaistų antigenams (imunokompleksas, ląstelių ar antikūnų pažeidimas inkstų audiniuose). Toksinis poveikis realizuojamas tiek tiesiogiai nefrono, ypač jo vamzdinės dalies, lygyje, tiek netiesiogiai – dėl pirminio hemodinamikos, mikrocirkuliacijos, homeostazės (dielektrolitemijos), metabolizmo ir panašių sutrikimų.

Kai kurios aminorūgštys, kurios yra antibiotikų dalis, gali slopinti transmetilinimo procesus inkstuose. Neigiamas jų poveikis vaistinių medžiagų kartais tai sukelia jų slopinimas nukleorūgščių sintezei inkstų parenchimoje, ypač proksimalinių kanalėlių epitelyje.

Tam tikrą reikšmę turi individualus receptorių, per kuriuos vykdomas vaistų poveikis, jautrumas, atsižvelgiant į fiziologinių ir biocheminių procesų ritmą, įskaitant naikinimo ir atkūrimo procesus.

Morfologija

Morfologiniai inkstų pokyčiai priklauso nuo antibiotikų sukelto patologinio proceso pobūdžio. Ūminį intersticinį nefritą lydi edema ir ląstelių infiltracija (eozinofilai, mononuklearinės ląstelės, milžiniškos ląstelės). židininis pažeidimas kanalėlių. Elektroninė mikroskopija rodo intarpus mitochondrijų skilimo produktų citoplazmoje. Ląstelių membranų pralaidumo ir jų lipidų sudėties pokyčiai būdingi polieno antibiotikų sukeliamiems pažeidimams. Sergant nefropatija, kurios genezėje pagrindinį vaidmenį vaidina humoralinio ir ląstelinis imunitetas gali būti pažeisti glomerulai, nuo nedidelio iki sunkaus, kaip ir po streptokokinės ar vilkligės GN. ARF būdinga kanalėlių nekrozė.

Lėtinės eigos metu randami įvairūs gyliai degeneraciniai pokyčiai inkstų kanalėliuose (daugiausia proksimaliniuose), jungiamojo audinio elementų proliferacija, intersticumo infiltracija, gausybė glomerulų, kraujagyslių pažeidimas (hemoraginio vaskulito apraiškos), o paskutinėse lėtinės nefropatijos vystymosi stadijose – CRF būdingi morfologiniai požymiai. susidaro.

Klasifikacija.

Pagrindiniai antibiotikų sukeltų nefropatijų tipai yra ūminis inkstų nepakankamumas, intersticinis nefritas su ūminiu ar. lėtinė eiga ir glomerulonefritas.

Inkstų pažeidimų klinikiniai simptomai ir gydymas antibiotikais
Klinikiniai simptomai. Simptomai dažnai susideda iš bendrų narkotikų ligos apraiškų (karščiavimas, odos išbėrimas, nervų, virškinimo, širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčiai ...

»» 2 / 2002

VALGYTI. Lukjanova
Rusijos valstybinis medicinos universitetas, Maskva

Antibakterinių vaistų vartojimas yra pagrindinė visų amžiaus grupių ligų priežastis. Inkstų pažeidimas vyksta dviem pagrindiniais mechanizmais, ypač tiesiogiai ir imunologinių tarpininkų pagalba. Kai kurių antibiotikų (aminoglikozidų ir vankomicino) atveju nefrotoksiškumas, kuris yra grįžtamas nutraukus vaisto vartojimą, yra labai dažnas šalutinis poveikis iki ūminio inkstų nepakankamumo atsiradimo, kurio dažnis šiuo metu didėja. Antibakteriniai vaistai labai dažnai vartojami naujagimių laikotarpiu, ypač labai mažo svorio naujagimiams.

Ankstyvųjų neinvazinių inkstų pažeidimo žymenų (šlapimo mikroglobulinų, baltymų ir augimo faktorių) nustatymas yra labai svarbus tol, kol tradicinių laboratorinių nefrotoksiškumo parametrų reikšmės nukrypsta nuo normos tik esant dideliam inkstų pažeidimui.

Šiuo metu aminoglikozidai ir glikopeptidai dažnai naudojami kaip monoterapija arba kartu, nepaisant mažo terapinio indekso. Nefrotoksiškumą gali sukelti (beta laktamai ir giminingi junginiai. Nefrotoksiškumo galimybė vaistų atžvilgiu pasiskirsto taip: karbapenemai > cefalosporinai > penicilinai > monobaktamai. Naujagimiams dažnai vartojami trečios kartos cefalosporinai.

Kitų klasių antibakterinių vaistų nefrotoksiškumas nėra aptariamas dėl to, kad jie skiriami naujagimiams išskirtinėmis aplinkybėmis, pvz., chloramfenikolis arba kotrimoksazolas (trimetoprimas-sulfametoksazolas), arba dėl to, kad jie nėra susiję su reikšmingu nefrotoksiškumu, pvz., makrolidais, klindamicinas, chinolonai, rifampicinas ir metronidazolas.

Renkantis antibiotikų terapiją naujagimiams, reikia atsižvelgti į šiuos parametrus:

Antibiotikų nefrotoksiškumas, antibakterinis veikimo spektras, farmakokinetika, poveikis panaudojus, klinikinis veiksmingumas, pagrindinių šalutinių poveikių profilis ir gydymo kaina.

Pagrindinės inkstų pažeidimo priežastys yra didelis kai kurių antibakterinių vaistų nefrotoksiškumas, vyraujantis daugumos antibiotikų išsiskyrimas per inkstus, didelė inkstų kraujotaka ir didelė kanalėlių ląstelių specializacija. Antibiotikai gali pažeisti inkstus dviem mechanizmais. Tiesioginis sužalojimo tipas (dažniausiai) priklauso nuo dozės ir dažnai prasideda klastingai (simptomai dažnai neaptinkami ankstyvosios stadijos), jam būdinga proksimalinių inkstų kanalėlių ląstelių dalies nekrozė. Sunkiais atvejais patologiniai pokyčiai atitinka ūminės kanalėlių nekrozės vaizdą, būdingą pažeidimams, atsirandantiems dėl aminoglikozidų ir glikopeptidų poveikio. Naujagimiams pastebima tokio tipo žala.

Imunologiškai sukeltas pažeidimo tipas nepriklauso nuo vaisto dozės ir dažniausiai pasireiškia ūmiai, kartu su alerginėmis apraiškomis. Histologiškai jai būdingi infiltratai, susidedantys iš mononuklearinių ląstelių, plazminių ląstelių ir imunoglobulino IgE [3]. Padidėjusio jautrumo reakcija gali pasireikšti per ląstelių mechanizmai(dažniausiai), sukeliantis ūminį tubulointersticinį nefritą arba dėl humoralinių mechanizmų (rečiau), sukeliantis židininį glomerulonefritą. Panaši žala būdingas penicilinams ir labai retas naujagimiams. Cefalosporinai gali sustiprinti tiek tiesioginę, tiek imunologinę žalą.

Reikia pažymėti, kad vaistų sukeltos nefropatijos išsivystymas visiškai skiriasi nuo idiopatinės nefropatijos. Iš tiesų, inkstų pažeidimas paprastai išnyksta nutraukus vaisto vartojimą [I]. Tačiau inkstų funkcijos pažeidimas gali sutrikdyti antibiotikų farmakokinetiką, sumažinti išsiskyrimą per inkstus ir sukurti pavojingą užburtą ratą. Galima pasekmė gali būti kitų organų, tokių kaip klausos organas, pažeidimas, ūminio inkstų nepakankamumo išsivystymas.

Trečdaliu suaugusiųjų ūminį inkstų nepakankamumą sukelia antibakterinių vaistų vartojimas. Nesant sistemingų epidemiologinių duomenų apie AKI atsiradimą naujagimiams, per pastaruosius 10 metų sergamumas išaugo 8 kartus tiek naujagimiams, tiek įvairaus amžiaus vaikams. Antibiotikų vaidmuo sukeliant nefrotoksiškumą lieka neaiškus, nes antibiotikai skiriami naujagimiams, kurie dažnai serga sunkiai, turi hemodinamikos ir (arba) elektrolitų apykaitos sutrikimų, kurie yra gretutiniai inkstų sutrikimų atsiradimo veiksniai.

Naujagimių laikotarpiu gana dažnai vartojami antibakteriniai vaistai. Labai mažo svorio naujagimiams antibiotikų vartojimas yra labai dažnas, iki 98,8% naujagimių, ir ši pacientų grupė gali būti ypač linkusi į inkstų pažeidimą. Taigi naujagimių amžius gali būti rizikos veiksnys, sukeliantis antibiotikų sukeltą nefrotoksiškumą, ir jis tampa svarbesnis, kuo didesnis neišnešiotumo laipsnis. Daugelis mokslininkų teigia, kad inkstų pažeidimai, kuriuos sukelia antibakterinių vaistų (ypač aminoglikozidų ar glikopeptidų) vartojimas, naujagimiams yra retesni ir ne tokie sunkūs nei suaugusiems.

Šiuo metu yra trys visuotinai priimtos hipotezės: (1) naujagimių „inkstų tūrio ir kūno tūrio“ santykis yra didesnis; (2) naujagimiai pasiekia mažiau antibiotikų pasisavinimo proksimaliniuose kanalėliuose dėl nepilno kanalėlių brendimo; (3) nesubrendę inkstai yra mažiau jautrūs toksiškam agentui. Svarbu pabrėžti, kad pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, visada reikia koreguoti dozę, kol antibiotikų kaupimasis gali sustiprinti inkstų ir ekstrarenalinį šalutinį poveikį.

Nefrotoksiškumo apibrėžimas ir įvertinimas

Nefrotoksiškumo apibrėžimas yra gerai žinomas aminoglikozidams ir gali būti naudojamas kitiems antibiotikams. Aminoglikozidų sukeltas nefrotoksiškumas iš pradžių kliniškai buvo apibrėžtas kaip kreatinino koncentracijos serume padidėjimas daugiau nei 20 % nuo pradinio lygio. Vėliau nefrotoksiškumas buvo apibrėžtas išsamiau: kreatinino koncentracijos serume padidėjimas >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dL) pacientams, kurių kreatinino kiekis buvo pradinis.<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis >265 mikromol/l (3 mg/dl), buvo vertinamas kaip skiriamo vaisto nefrotoksinio poveikio rodiklis.

Tačiau tradiciniai laboratoriniai nefrotoksiškumo parametrai, tokie kaip kreatinino kiekis serume, karbamido azotas ir šlapimo analizė, buvo nenormalūs tik esant reikšmingam inkstų pažeidimui. Neseniai naujagimiams buvo išskirtas naujas cistatino C indikatorius, kuris yra glomerulų funkcijos žymuo tuo laikotarpiu, kai nepadidėja kreatinino kiekis. Šlapimo nefrotoksiškumo biomarkeriai (mikroglobulinai, baltymai ir augimo faktoriai) neonatologijoje naudojami anksti neinvaziniam inkstų kanalėlių pažeidimui, atsirandančiam taikant antibiotikų terapiją, nustatyti. Be to, jie padeda nustatyti žalos laipsnį ir stebėti transportavimo laiką.

Funkciniai kanalėlių pažeidimai.Šlapimo mikroglobulinai (beta 2 mikroglobulinas, alfa 1 mikroglobulinas ir retinolį surišantis baltymas yra mažos molekulinės masės baltymai (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Struktūriniai kanalėlių pažeidimai. Struktūriniai pažeidimai diagnozuojami matuojant šlapimo fermentų, proksimalinių (pvz., adenozino deaminazę surišančių baltymų) ir distalinių kanalėlių antigenų bei fosfolipidų (bendrojo ir fosfatidilinozitolio) kiekį.

Svarbiausi fermentai yra N-acetil-beta-D-gliukozaminidazė (EC: 3.2.1.30), esanti lizosomose, ir alanino aminopeptidazė (EC: 3.4.11.2), randama kanalėlių ląstelių šepetėlio pakraštyje. Dėl didelės molekulinės masės (atitinkamai 136 000 ir 240 000 D) jų nefiltruoja glomerulai. Esant nepažeistoms glomerulų funkcijoms, didelis alanino aminopeptidazės kiekis ir N-acetil-beta-D-gliukozaminidazės aktyvumas šlapime atsiranda tik dėl inkstų parenchimos pažeidimo.

Inkstų nepakankamumo pašalinimas. Inkstų nepakankamumą pašalina augimo faktoriai, kurie yra polipeptidai arba baltymai, reguliuojantys pagrindinius ląstelių proliferacijos taškus autokrininiais ir (arba) parakrininiais mechanizmais. Ypač svarbus yra epidermio augimo faktorius (molekulinė masė – 6045 D), kurį gamina Henlės kilpos ląstelės ir distaliniai kanalėliai. Šlapimo epidermio augimo faktoriaus lygis mažėja sergant ūminiu ar lėtiniu inkstų nepakankamumu, o jų padidėjimas po inkstų pažeidimo prognozuoja inkstų funkcijos atsigavimo lygį ir laipsnį. Kiti svarbūs veiksniai yra į insuliną panašus augimo faktorius (IGF)-1 ir IGF-2, transformuojantis augimo faktorius (TGF)-alfa ir TGF-beta bei Tam-Horsfall baltymas.

Aminoglikozidai

Nepaisant mažo terapinio indekso, aminoglikozidai ir toliau naudojami. Neonatologijoje ampicilino ir aminoglikozido derinys šiuo metu siūlomas kaip pirmasis empirinio gydymo pasirinkimas prasidėjus bakterinei infekcijai, o daugelis naujagimių yra gydomi aminoglikozidais. Pavyzdžiui, maždaug 85% visų naujagimių gavo antibiotiką netilmiciną.

Maždaug 50% ūminio inkstų nepakankamumo atvejų, pasireiškusių ligoninėje, bet kokio amžiaus pacientams vartojant vaistus, yra susiję su aminoglikozidų vartojimu. 6-26 % pacientų, vartojusių gentamiciną, išsivystė ūminis inkstų nepakankamumas. Ūminio inkstų nepakankamumo, kuris pasireiškė vartojant antibiotikus, struktūroje 80% sudarė nepakankamumas, atsiradęs vartojant aminoglikozidus (60% gydant vienu vaistu ir 20% kartu su cefalosporinais).

Glomerulų pažeidimas gydymo aminoglikozidais metu pasireiškė 3–10 % suaugusių pacientų (ir iki 70 % didelės rizikos pacientų) ir 0–10 % naujagimių [1]. Vamzdelių pažeidimas buvo pastebėtas 50–100 % suaugusiųjų ir naujagimių, gydytų aminoglikozidais, nepaisant individualaus terapinio vaisto stebėjimo. M-acetil-beta-D-gliukozaminidazės kiekis šlapime suaugusiems padidėjo iki 20 kartų, o naujagimių - iki 10 kartų.

Aminoglikozidai beveik visiškai pašalinami glomerulų filtracijos būdu. Proksimalinių kanalėlių ląstelėse aminoglikozidai sąveikauja su šepetėlio kraštu, o tai sukelia normalios baltymų reabsorbcijos kanalėliuose pažeidimą. Konkrečiai, aminoglikozidai jungiasi prie glikoproteino 330, proksimalinių kanalėlių ląstelių receptoriaus, kuris tarpininkauja aminoglikozidų įsisavinimui ir toksiškumui. Kliniškai aminoglikozidų sukeltam nefrotoksiškumui būdingas besimptomis kreatinino koncentracijos serume padidėjimas, kuris atsiranda po 5–10 gydymo dienų ir normalizuojasi per kelias dienas po gydymo nutraukimo. Pacientams oligurija paprastai nepasireiškia, nors sunkesni sutrikimai gali būti retesni, ypač kai kartu yra inkstų pažeidimas. Mažos molekulinės masės baltymų ir fermentų atsiradimas šlapime yra radinys, kuris gali numatyti kreatinino koncentracijos serume padidėjimą. Visų pirma, baltymų kiekio padidėjimas šlapime yra pirmasis aptinkamas inkstų nepakankamumo, kurį sukelia aminoglikozidų poveikis, išsivystymo rodiklis.

Proksimalinėse kanalėlių ląstelėse aminoglikozidai kaupiasi lizosomose, kur jungiasi su fosfolipidais. Lizosomų fosfolipidai išsiskiria, kai lizosoma lūžta, sutrinka mitochondrijų kvėpavimas, sutrinka endoplazminio tinklo baltymų sintezė, slopinamas natrio-kalio pompa. Vėlesni struktūriniai pažeidimai gali sukelti ląstelių nekrozę, kurią galima pastebėti naudojant šviesą (daugiasluoksnių membraninių struktūrų kaupimasis: mieloidiniai kūnai) arba elektroniniu mikroskopu.

Aminoglikozidai taip pat slopina ląstelių atstatymo procesus pažeidimo atveju. Naujagimiams, vartojantiems tobramiciną, nesant terapinio vaisto stebėjimo, buvo nustatytas epidermio augimo faktoriaus lygio sumažėjimas.

Buvo iškelta hipotezė, kad naujagimių inkstai yra mažai jautrūs aminoglikozidų sukeltam nefrotoksiškumui. Tačiau gentamicino poveikis transplacentiniam proksimalinių inkstų kanalėlių ląstelėms žiurkėms, kurioms gentamicinas buvo švirkščiamas į gimdą (galutinis nefronų skaičius sumažėjo 20%, sulėtėjęs filtravimo barjero brendimas glomeruluose ir proteinurija) rodo, kad reikia atsargiai skiriant aminoglikozidus, kuriuos veikia nesubrendę vaikai.Inkstai, ypač pirmosiomis gyvenimo dienomis.

Rizikos veiksniai, susiję su aminoglikozidais.

toksiškumo laipsnis. Aminoglikozidai gali būti klasifikuojami tokia tvarka pagal jų polinkį daryti toksinį poveikį glomerulams: gentamicinas > tobramicinas > amikacinas > netilmicinas. Didelė suaugusiųjų netilmicino inkstų kanalėlių tolerancija buvo pastebėta ir naujagimiams, kai inkstų struktūrinio pažeidimo laipsnis buvo matuojamas pagal baltymų kiekį šlapime, bet ne tada, kai šlapimo fosfolipidai buvo naudojami kaip indikatorius. Tačiau nenustatyta, kad nė vienas aminoglikozidas būtų mažiau toksiškas nei kiti.

Dozavimo režimai. Nors aminoglikozidai paprastai skiriami kasdien po dvi ar tris dozes, duomenų serija rodo, kad vieną kartą per parą vartojant ilgiau nei didelė dozė suteikia naudos veiksmingumo, saugumo požiūriu visam organizmui ir atskirai inkstams. Eksperimentiškai aminoglikozidų režimai (nuolatinė arba pertraukiama infuzija) veikia aminoglikozidų kaupimosi kinetiką, nepaisant jų nefrotoksiškumo. Gentamicinas ir netilmicinas gali kauptis inkstuose. Gentamicino ir netilmicino kaupimasis inkstų smegenyse yra žymiai mažesnis, jei vaisto dozė vartojama ilgais intervalais, geriausia kartą per dieną. Prins ir kt. populiacijos tyrime, kuriame dalyvavo 1250 pacientų, nustatyta, kad gentamicino nefrotoksiškumas skiriasi 5 kartus, vartojant vieną ir tris kartus per dieną (5 % pacientų visą dozę vartojo viena dozė per dieną ir 24 % pacientų kelis kartus per dieną). . Kituose 12 tyrimų, kuriuose dalyvavo 1250 pacientų, gydytų įvairiais aminoglikozidais, statistiškai reikšmingo skirtumo nepastebėta, nors nefrotoksiškumo mažėjimo tendencija pasireiškė vartojant vaistą vieną kartą per parą.

Priešingai, tobramicinas nesikaupia inkstuose. Amikacino kaupimosi inkstuose kinetika yra mišrus charakteris, kaupiasi esant žemai koncentracijai serume, o nesikaupia esant didelei, ką patvirtina klinikiniai tyrimai. Priešingai, 105 išnešiotų ir neišnešiotų kūdikių pirmuosius 3 gyvenimo mėnesius, kurie vartojo gentamicino nuolatine arba su pertraukomis infuzijos būdu, vartodami tą pačią paros dozę, reikšmingų fermenturijos skirtumų (alanino aminopeptidazės ir N-acetil-beta) nenustatyta. -D-gliukozaminidazė). Be to, 20 visiškai išnešiotų kūdikių (per pirmuosius 3 gyvenimo mėnesius), vartojusių tą pačią aminoglikozido dozę du kartus arba vieną kartą per dieną, reikšmingų alanino aminopeptidazės išsiskyrimo su šlapimu skirtumų nenustatyta.

Suaugusiesiems neseniai atliktos metaanalizių serijos, lyginančios vieną kartą per dieną vartojamą režimą su kelių dienų režimu, rezultatai parodė, kad pirmasis režimas taip pat buvo veiksmingas ir galbūt mažiau toksiškas nei antrasis. Priešingai, neseniai atliktos suaugusiųjų kartą per parą vartojamų aminoglikozidų režimų peržiūros rezultatai parodė, kad šis režimas nebuvo veiksmingesnis ar mažiau toksiškas. Šios apžvalgos autorių teigimu, kartą per parą vartojamų aminoglikozidų svarba mažinant šių vaistų toksinį poveikį naujagimių laikotarpiu reikalauja tolesnių tyrimų.

Didelė liekamoji ir didžiausia koncentracija.Šiuo metu yra svarstoma galimybė sumažinti nefrotoksiškumą terapinio vaistų stebėjimo pagalba. Likutinės koncentracijos serume padidėjimas per ilgą laikotarpį (pasiekiamas skiriant vartojimo režimą kelis kartus per dieną) labiau tikėtina sukelia nefrotoksiškumą (ir ototoksiškumą) nei laikinos, didelės didžiausios koncentracijos, pasiekiamos vartojant vieną kartą per parą. Nors atrodo, kad didelės didžiausios ir mažiausios koncentracijos koreliuoja su toksiškumu, daugeliui pacientų jos vis tiek gali būti silpnos nefrotoksiškumo prognozės. Daugelis mokslininkų nefrotoksiškumą priskiria didelei likutinei koncentracijai (matuojama iš karto po ankstesnės aminoglikozido dozės išgėrimo).

ilgalaikis gydymas. Suaugusiųjų tyrimų metu aminoglikozidų sukelto nefrotoksiškumo dažnis gali svyruoti nuo 2–4 % iki maždaug 55 % pacientų, atsižvelgiant į gydymo trukmę. Pailgėjus gydymo trukmei (daugiau nei 10 dienų), buvo pastebėta, kad padidėjo nefrotoksiškumo rizika.

Rizikos veiksniai, susiję su gretutinėmis ligomis

Klinikinės būklės, dažniausiai stebimos naujagimiams, gali sustiprinti aminoglikozidų sukeltą nefrotoksiškumą. Naujagimių hipoksija sukelia inkstų sutrikimus 50% naujagimių. Naujagimiams, sergantiems asfiksija, retinolį surišančio baltymo kiekis šlapime yra rodiklis, numatantis ūminio inkstų nepakankamumo išsivystymą. Tyrimai su beta 2-mikroglobulinu rodo, kad naujagimių anoksija ir aminoglikozidų vartojimas turi vienas kitą stiprinantį poveikį.

Kvėpavimo distreso sindromas ir mechaninė ventiliacija yra gerai žinomi Neigiama įtaka ant inkstų. Šį poveikį sustiprina aminoglikozidų vartojimas. Naujagimiams, sergantiems hiperbilirubinemija, bilirubinas ir jo fotodariniai, taip pat aminoglikozidų vartojimas padidina žalingą poveikį inkstams (daugiausia dėmesio skiriant fermenturijai). Šio žalingo poveikio tikimasi dėl kiekvieno faktoriaus įtakos atskirai, tikriausiai paveikdamas pačias tikslines ląsteles (oksidacinis fosforilinimas).

Gramneigiamas sepsis yra susijęs su aminoglikozidų sukeltu inkstų pažeidimu, ypač esant inkstų hipoperfuzijai, karščiavimui ir endotoksemijai.

Elektrolitų sutrikimai (hiperkalcemija arba kalio ir magnio trūkumas) naujagimiams gali kelti papildomą aminoglikozidų sukelto nefrotoksiškumo riziką. Kita vertus, neišnešiotų kūdikių terapija aminoglikozidais gali pradėti užburtą ciklą, išprovokuoti padidėjusį natrio ir magnio išsiskyrimą.

Lieka neaišku, ar pagrindinis inkstų nepakankamumas iš tikrųjų skatina aminoglikozidų sukeltą nefrotoksiškumą, ar paprasčiausiai jį lengviau nustatyti. Aukščiau pateikta hipotezė nepasitvirtino.

Farmakologiniai rizikos veiksniai

Literatūroje plačiai aprašytas nefrotoksiškumas, atsirandantis kartu vartojant aminoglikozidus ir cefalosporinus, tačiau aiškios išvados nepadaryta.

Indometacino vartojimas gali padidinti aminoglikozidų sukeltą nefrotoksiškumą dviem būdais: (1) padidindamas didžiausią ir mažiausią aminoglikozidų koncentraciją, (2) blokuodamas prostaglandinų E2 sintezę šlapime ir (3) blokuodamas kraujagysles plečiančią medžiagą, kuri paprastai gaminama aminoglikozidų sukelto nefrotoksiškumo išsivystymas. Žiurkių, gydytų aminoglikozidais, M-acetil-beta-D-gliukozės deaminazės kiekis šlapime buvo atvirkščiai proporcingas PGE 2 kiekiui šlapime.

Furosemidas, dažniausiai vartojamas diuretikas naujagimių laikotarpiu, sustiprina aminoglikozidų sukeltą nefrotoksiškumą, ypač tais atvejais, kai sumažėja BCC. Kiti nefrotoksinai yra amfotericinas ir radiokontrastinės medžiagos. Gydymo aminoglikozidais metu reikia vengti abiejų grupių.

Aptariant šį klausimą, pirmiausia reikia apsvarstyti aminoglikozidų naudojimo pagrindimą. Pavyzdžiui, mažas trečios kartos cefalosporinų ir aztreonamo nefrotoksinis potencialas yra reikšmingas argumentas, kad šie vaistai būtų naudojami plačiau nei, pavyzdžiui, aminoglikozidai daugeliui vaikų, sergančių sunkiomis infekcijomis. Visų pirma, aminoglikozidų vartojimo reikėtų vengti pacientams, kuriems gali išsivystyti tokie veiksniai kaip hipovolemija, susilpnėjusi inkstų perfuzija, sutrikusi inkstų funkcija. Praktiniu požiūriu, esant dideliam N-acetil-beta-D-gliukozės deaminazės išsiskyrimui su šlapimu prieš gydymą (daugiau nei 99°: >2 V/d. per pirmąsias 2 gyvenimo savaites), alternatyvus gydymas antibiotikais. gali prireikti empirinio infekcijos gydymo. Taip pat ryškus N-acetil-beta-D-gliukozės deaminazės padidėjimas gydymo metu rodo, kad gydymą aminoglikozidais reikia tęsti atsargiai.

Jei buvo nuspręsta atlikti gydymą aminoglikozidais, reikia naudoti mažiau nefrotoksinių medžiagų (netilmicino, amikacino).

Kiekvienu atveju empirinė pradinė dozė turėtų būti: 2,5 mg/kg kas 12 valandų gentamicinui, tobramicinui ir netilmicinui 1 savaitės amžiaus, vėliau kas 8 valandas arba kas 18 valandų labai mažo svorio kūdikiams visą pirmąjį mėnesį. gyvybei ir 7,5 mg/kg kas 12 valandų vartojant amikadiną 1 gyvenimo savaitę (arba esant labai mažam gimimo svoriui), vėliau – 7,5–10 mg/kg kas 8–12 valandų.

Būtina stebėti terapinį vaisto poveikį: didžiausia ir liekamoji koncentracija turi būti matuojama po 5-osios aminoglikozido dozės, jei vaistas vartojamas du kartus per dieną.

Kas antrą gydymo dieną būtina nustatyti kreatinino ir elektrolitų kiekį plazmoje, ir elektrolitų sutrikimai turi būti ištaisyta. Jei kreatinino koncentracija plazmoje pakyla iki >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), gydymą aminoglikozidais reikia nutraukti, net jei koncentracija yra subtoksinė ir nerandama kito inkstų pažeidimo šaltinio. Jei pasiekiama toksiška likutinė koncentracija, būtina koreguoti dozę ir (arba) dozių vartojimo intervalą.

Glikopeptidai

Šiuo metu glikopeptidų, ypač vankomicino, vartojimas naujagimiams yra labai paplitęs. Tiesą sakant, vankomicinas šiuo metu yra pasirinktas antibiotikas sunkios stafilokokinės infekcijos gydymui. Be to, empiriniam naujagimių vėlyvojo sepsio gydymui gali būti rekomenduojamas vankomicino ir ceftazidimo derinys, ypač palatose. intensyvi priežiūra naujagimiams, kai yra didelis koagulazės neigiamo stafilokoko atsparumas meticilinui. Kai kuriuose naujagimių intensyviosios terapijos skyriuose atsparumas meticilinui gali siekti 70 proc. Tačiau vankomicino vartojimas labai dažnai lydi anafilaktoidinių reakcijų atsiradimą ir toksinį poveikį klausos organams ir inkstams. Teikoplanino vartojimas turi pranašumų vartojant vaistą ir yra susijęs su mažiau šalutinių poveikių.

Vankomicinas.Šiuo metu nėra visiško supratimo apie vankomicino nefrotoksiškumo mechanizmą. Nepaisant to, didelis skaičius eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai išryškino kai kuriuos šios problemos aspektus:

Vankomicino kaupimasis proksimalinių kanalėlių ląstelių lizosomose nepanašus į aminoglikozidų;

Aminoglikozidai yra susiję su didesniu nefrotoksiškumu nei glikopeptidai. Nustatyta, kad tobramicinas yra daug toksiškesnis nei vankomicinas, o šių dviejų vaistų derinys buvo daug toksiškesnis nei vienas vaistas. Tokie pat rezultatai gauti ir vankomicinui ir gentamicinui;

Toksiškumas, atsirandantis praėjus tam tikram laikui po vankomicino pavartojimo, vertinamas pagal šepetėlio kraštinės būklę ir lizosomų fermentus. Be to, rytinės vaisto dozės sukelia mažiau šalutinių poveikių nei vakarinės;

Farmakodinamikos požiūriu vankomicino nefrotoksiškumas yra susijęs su bendro didelio ploto po koncentracijos ir laiko kreive bei gydymo trukmės poveikiu;

Daugeliu atvejų su vankomicinu susijęs nefrotoksiškumas yra grįžtamas net ir vartojant dideles vaisto dozes;

Pagrindinis vankomicino nefrotoksiškumo mechanizmas apima du skirtingus procesus: (1) nuo energijos priklausomą glikopeptidų pernešimą kanalėliuose iš kraujo į kanalėlių ląsteles per bazolateralinę (bazinę) membraną, kaip nutinka kai kurių aminoglikozidų prisotinimui šiuo transportavimu, kuris vyksta tam tikra koncentracija; (2) kanalėlių reabsorbcija, nors šis mechanizmas greičiausiai yra susijęs su. Tačiau neatrodo, kad jis taip stipriai susijęs su nefrotoksiškumo atsiradimu.

Paskelbtų klinikinių tyrimų apie vankomicino nefrotoksiškumą rezultatai yra prieštaringi. Tiesą sakant, šių tyrimų rezultatai labai skiriasi priklausomai nuo šių veiksnių: stebėjimo laikotarpio, gydomos populiacijos, naudojamo dozavimo režimo, gydymo trukmės, nefrotoksiškumo nustatymo, inkstų pažeidimo nustatymo metodų jautrumo, gydomos infekcijos tipo ir gretutinių ligų ir (arba) vaistų buvimas.

Nefrotoksiškumas gydant vankomicinu įvertintas kaip vidutinio sunkumo ir pasireiškia mažiau nei 5 % visų amžiaus grupių pacientų; tačiau kai kurie tyrimai rodo didesnį dažnį vartojant kartu su aminoglikozidais. Kuo labiau išgrynintas vaistas, tuo retesnis šalutinis poveikis. Toksinio poveikio glomerulams dažnis 460 suaugusių pacientų, gydytų vankomicinu vienu vaistu, buvo 8,2 %. Priešingai, sveikų savanorių, vartojusių vankomiciną 3 dienas, pagrindinių biomarkerių šlapime reikšmės išliko stabilios.

Nors tema yra prieštaringa, naujagimių inkstai paprastai yra mažiau jautrūs vankomicino toksiškumui nei suaugusiųjų inkstai, kaip rodo daugybė eksperimentinių stebėjimų. Proksimalinių kanalėlių ląstelių nesubrendimas gali lemti mažesnį vankomicino įsisavinimą, palyginti su kitų amžiaus grupių vaikais. Vaikų, gydytų vien vankomicinu, nefrotoksiškumo dažnis buvo 11 %. Kitame tyrime nustatyta, kad naujagimiai ir maži vaikai, gydyti vankomicinu, buvo gerai toleruojami, o inkstų funkcijos tyrimuose nenustatyta. Tačiau naujagimiams, gydomiems vankomicinu, BUN ir kreatinino koncentracija serume turi būti matuojama 2 ar 3 kartus per savaitę arba kas savaitę.

Rizikos veiksniai, susiję su vankomicinu. Vis dar kyla ginčų dėl būtinybės stebėti vankomicino terapinį poveikį. Nors naujagimių vankomicino farmakokinetika labai skiriasi, primygtinai rekomenduojama stebėti vaisto terapinį poveikį, kad būtų palaikoma tinkama koncentracija ir išvengta šalutinio poveikio. Situacija lieka neaiški, nes įvairūs tyrimai mėginių ėmimo laikas po infuzijos svyruoja nuo 15 minučių iki 3 valandų ar daugiau. Koncentraciją plazmoje reikia matuoti 30 minučių prieš infuziją ir 30 minučių po infuzijos, ypač po trečiosios vankomicino dozės. Taip pat nėra sutarimo, kaip dažnai tokius apibrėžimus reikėtų kartoti: tai priklauso nuo prieinamumo įvairių veiksnių rizika .

Didelės likutinės vertės. Didesnė nei 10 mg/l liekamoji vankomicino koncentracija yra susijusi su 7,9 karto padidėjusia nefrotoksinio poveikio rizika. Be to, didelė likutinė vaisto koncentracija gali rodyti nenormalų farmakodinaminį profilį ir padidinti nefrotoksiškumo ir ototoksiškumo riziką. Jei terapinio vaisto stebėjimas neįmanomas, rekomenduojama dozė turi būti apskaičiuojama sulaukus 1 savaitės, atsižvelgiant į nėštumo amžių ir inkstų funkciją po 1 savaitės. Lentelėje pateikiamos vankomicino dozavimo gairės.

78 % pacientų, gydytų pagal šias rekomendacijas, buvo optimali ir didžiausia bei liekamoji vankomicino koncentracija. Inkstai taip pat gerai toleruoja vaisto vartojimą nuolatine infuzija.

Didelės likutinės koncentracijos. Nėra patvirtintų įrodymų, kad trumpalaikės didelės likutinės koncentracijos (>40 mg/l) yra susijusios su toksiškumo pasireiškimu. Todėl kai kurie autoriai mano, kad nuolatinis vaistinio preparato stebėjimas gali užtikrinti, kad būtų prieinama visa reikalinga informacija.

ilgalaikis gydymas. Pacientams, kurie buvo gydomi ilgiau nei 3 savaites ir atitinkamai gavo didelę bendrą dozę, buvo didesnė nefrotoksiškumo rizika. Naujagimių laikotarpiu gydymas itin retai pratęsiamas ilgiau nei 2 savaites.

Lentelė

Vankomicino dozavimas naujagimiams

Rizikos veiksniai, susiję su gretutinėmis ligomis, Didelis pradinis kreatinino kiekis serume ir kepenų liga, neutropenija ir peritonitas laikomi reikšmingais nefrotoksiškumo išsivystymo rizikos veiksniais.

Farmakologiniai rizikos veiksniai. Kai vankomicinas vartojamas kartu su kitais nefrotoksiniais vaistais, tokiais kaip aminoglikozidai, amfotericinas ar furosemidas, nefrotoksiškumo rizika gali būti labai didelė – iki 43 %. Manoma, kad aminoglikozido derinys su vankomicinu padidina nefrotoksiškumo riziką 7 kartus; vaikų nefrotoksiškumo dažnis buvo 22 %. Priešingai, kruopštus terapinis glikopeptido ir aminoglikozido stebėjimas sumažino nefrotoksiškumą 60 vaikų ir 30 naujagimių. Be to, nenustatyta, kad vankomicinas sustiprintų amikacino sukeltą kanalėlių nefrotoksiškumą vaikams, sergantiems leukemija, karščiavimu ir neutropenija. Tačiau aminoglikozido ir vankomicino derinys turi būti vartojamas atsargiai alternatyviais deriniais, kai abiejų vaistų terapinis stebėjimas neįmanomas ir labai mažo svorio naujagimiams.

Indometacino vartojimas kartu su vankomicinu buvo susijęs su dvigubai pailgėjusiu glikopeptido pusinės eliminacijos periodu. Panašūs rezultatai aprašyti pacientams, gydytiems vankomicinu ir ekstrakorporine membrana deguonimi.

Teikoplaninas. Atlikus 11 lyginamųjų suaugusiųjų tyrimų metaanalizę, bendras šalutinio poveikio dažnis buvo žymiai mažesnis tiems pacientams, kurie vartojo teikoplaniną, o ne vankomiciną (14 ir 22 %). Be to, teikoplanino nefrotoksiškumas buvo retesnis (4,8 %), kai jis buvo vartojamas kartu su bet kuriuo aminoglikozidu, nei tada, kai vankomicinas buvo derinamas su aminoglikozidu (10,7 %).

Didelės populiacijos tyrimo, kuriame dalyvavo 3377 hospitalizuoti suaugusieji, gydyti teikoplaninu, metu nustatytas nefrotoksiškumo dažnis ( Ši byla nustatytas laikinai padidėjus kreatinino koncentracijai serume) buvo 0,6%. Vaikams nefrotoksiškumo dažnis buvo panašus arba mažesnis.

Autorius Ši problema naujagimių, buvo paskelbti 7 tyrimų rezultatai ir apžvalgos, ir nė vienam iš 187 tyrimo dalyvių, vartojusių teikoplaniną, nepastebėta laikino kreatinino kiekio serume padidėjimo. Tyrimo dalyviai gavo 8–10 mg/kg dozę, taikant 15–20 mg/kg per parą įkrovimo režimą. Toje pačioje pacientų grupėje dviejuose tyrimuose buvo lyginamas vankomicino ir teikoplanino nefrotoksiškumo dažnis. Pirmajame tyrime, kuriame dalyvavo 63 neutropenija sergantys vaikai, kreatinino koncentracija serume nepadidėjo atitinkamai 11,4 % vankomicinu ir 3,6 % pacientų, gydytų teikoplaninu. Antrajame tyrime, kuriame dalyvavo 36 labai mažo svorio kūdikiai (21 vartojo teikoplaniną, 15 vankomicino), buvo aprašytas reikšmingas skirtumas tarp vidutinių kreatinino koncentracijų serume teikoplanino ir vankomicino grupėse (atitinkamai 60,5 ir 84,4 cmol/l); tačiau abi vertės buvo normos ribose.

Įrodyta, kad teikoplaninas yra geras bendras ir inkstų saugumas neišnešiotiems kūdikiams, sergantiems vėlyvu stafilokokiniu sepsiu, ir kai vaistas buvo vartojamas profilaktiškai labai mažo svorio naujagimiams. Nustatyta, kad teikoplaniną inkstai gerai toleruoja net ir tada, kai naujagimiams viršijama dozė; serumo kreatinino, cistatino C, karbamido azoto ir biomarkerių koncentracijos šlapime nuolat išliko normos ribose.

Cefalosporinai

Cefalosporinai ir kiti trečios kartos antibiotikai yra labai dažnai naudojami skubi pagalba neonatologijoje. Mažas nefrotoksiškumas yra pagrindinis argumentas dėl dažnesnio jų vartojimo vietoj aminoglikozidų sunkiomis infekcinėmis ligomis sergantiems vaikams. Ampicilino + cefotaksimo derinys naudojamas kaip ampicilino + gentamicino pakaitalas, kaip pasirenkamas gydymas naujagimių sepsiui ir meningitui, ypač kai neįmanoma stebėti terapinių vaistų.

Cefalosporinų nefrotoksiškumas, kuris buvo plačiai ištirtas, daugiausia priklauso nuo dviejų veiksnių:

1) intrakortikinė vaisto koncentracija ir

2) vidinė vaisto reaktyvacija.

intrakortikinė koncentracija. Organinių rūgščių transportavimo svarba yra visiškai patvirtinta. Tiesą sakant, cefalosporinų (daugiausia (3-laktamų)) sukeliamas nefrotoksiškumas apsiriboja komponentais, transportuojamais už šios sistemos ribų. Be to, nefrotoksiškumo prevencija yra įmanoma slopinant arba slopinant šį transportavimą. Galiausiai padidinus cefalosporinų įsisavinimą ląstelėse, padidėja toksiškumas.

vidinis reaktyvumas. Cefalosporinų vidinis reaktyvumas skirstomas į tris lygius pagal galimą neigiamą sąveiką su ląstelių taikiniais: lipidų peroksidacija, ląstelių baltymų acetilinimas ir inaktyvacija bei konkurencinis mitochondrijų kvėpavimo slopinimas. Žaidžia lipidų peroksidacija Pagrindinis vaidmuo cefaloridino sukeltos žalos patogenezėje. Kombinuoto gydymo aminoglikozidais ir cefalosporinais atveju, konkurencinis mitochondrijų kvėpavimo slopinimas gali būti dažnas patologinis žalos išplėtimo būdas. Cefaloridinas ir cefaloglicinas gydomosiomis dozėmis yra vieninteliai cefalosporinai, galintys pakenkti vaiko organizmui mitochondrijų sunaikinimo lygiu.

Pagal mažėjantį cefalosporinų nefrotoksiškumo laipsnį pasiskirstymas yra toks: cefaloglicinas > cefaloridinas > cefakloras > cefazolinas > cefalotinas > cefaleksinas > ceftazidimas. Cefaleksinas ir ceftazidimas, palyginti su kitais vaistais, sukelia labai mažą nefrotoksiškumą. Manoma, kad vystantis ceftazidimas yra minimaliai toksiškas inkstų pažeidimas kai naudojamas per pagrįstą laikotarpį.

Trečiosios kartos cefalosporinai. Su trečios kartos cefalosporinų vartojimu susijęs nukreiptas nefrologinis toksiškumas (atsižvelgiant į ryškų kreatinino koncentracijos padidėjimą kraujyje) buvo pastebėtas mažiau nei 2 % stebėtų pacientų, išskyrus cefaperazoną, kuriam šis skaičius buvo 5 %.

Matuojant kreatinino kiekį kraujyje, cefalosporinai gali pakeisti Jaffe reakcijos eigą, kuri dažniausiai naudojama visame pasaulyje. laboratoriniai tyrimai kreatinino kiekis kraujyje ir šlapime.

Cefalotaksimas. Nedažnai cefalotaksimas sukelia reikšmingą inkstų pažeidimą. Tai nerodo fermentų alanino-aminopeptidazės ir N-acetil-beta-D-gliukozaminidazės kiekio šlapime padidėjimo, kurį dažniausiai sukelia aminoglikozidai ir furozemidas.

Panašūs rezultatai gaunami su šlapimo fermentų kiekiu pacientams, sergantiems sunkiomis infekcijomis arba pacientams, kuriems taikomas kompleksas chirurginės intervencijos. Cefalotaksimas aktyviai naudojamas pediatrijoje, gerai toleruojamas naujagimių, net jei jis skiriamas kartu su netilmicinu.

Kita įdomi cefalotaksimo savybė yra mažas natrio kiekis (atitinkamai apie 20 ir 25 % natrio cefazidime ir ceftriaksone), kuris yra optimalus pacientams, sergantiems hipernatremija ir (arba) dideliu skysčių kiekiu.

Ceftriaksonas. Inkstai toleravo ceftriaksoną ir visiems vaikams (kreatinino kiekio kraujyje pokytis pastebėtas tik 3 iš 4743 ceftriaksonu gydytų pacientų), ir naujagimiams, net ir kartu su gentamicinu. Ceftriaksonas yra patrauklus, nes jis vartojamas kartą per dieną. Be to, jis gali būti skiriamas naujagimiams, ypač 1-ąją gyvenimo savaitę, ir (arba) mažo svorio naujagimiams dėl dviejų priežasčių:

bilirubino ir albumino išsiskyrimas su viduriavimu pastebėtas 24-40% gydytų vaikų. Taip pat reikia atsiminti, kad natrio kiekis preparate yra 3,2 mmol. Imipenemo dozė naujagimiams yra 20 mg/kg kas 12 valandų.

Įrodyta, kad meropenemas turi mažesnį epileptogeninio aktyvumo ir nefrotoksiškumo potencialą bet kokio amžiaus žmonėms. Tačiau šie duomenys reikalauja tolesnio patvirtinimo.

Monobaktamai

Aztreonamas yra pirmasis monobaktamo klasė. Suaugusiesiems (2388 pacientai) ar vaikams (665 pacientai) šio vaisto nefrotoksiškumo įrodymų neįrodyta. Remiantis 5 tarptautinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 283 gydyti naujagimiai, rezultatais, tik dviem atvejais kreatinino kiekis serume padidėjo (0,7%), o fermentacijos vertės išliko normos ribose net ir mažo gimimo svorio vaikams. Taigi aztreonamas yra tinkama alternatyva terapijai aminoglikozidais naujagimiams, sergantiems gramneigiama infekcija, kad būtų išvengta nefro- ir ototoksinio poveikio arba kai neįmanoma stebėti aminoglikozidų koncentracijos vaistiniais preparatais. 1 gyvenimo savaitę tinkamiausias toks režimas: 30 mg/kg kas 12 val., vėliau ta pati dozė kas 8 val.

išvadas

Antibakteriniai vaistai yra pagrindinė vaistų sukeltos inkstų ligos priežastis visose amžiaus grupėse. Žala atsiranda dėl dviejų mechanizmų, būtent toksinio ir imunologinio pažeidimo. Kalbant apie naujagimių nefrotoksiškumą, pirmiausia atsižvelgiama į toksinę žalą. Apskritai, nefrotoksiškumas yra grįžtamas nutraukus gydymą. Tačiau gali pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas, o vaistų, sukeliančių inkstų pažeidimą, vaidmuo didėja, ypač naujagimiams, kurie yra intensyviosios terapijos skyriuje. Sužalojimų prevencija sumažins mirtingumą ir sumažins buvimo ligoninėje trukmę bei išlaidas.
Naujagimiams, ypač labai mažo svorio naujagimiams, jautrumas antibiotikams gali būti plačiai paplitęs. Aminoglikozidai (kartu su ampicilinu) ir vankomicinas (kartu su ceftazidimu) yra plačiai siūlomi kaip empirinis gydymas ankstyvoms ir vėlyvoms naujagimių infekcijoms gydyti.
Aminoglikozidai yra labiausiai nefrotoksiški antibiotikai, o vankomicinas gali būti susijęs su reikšmingu toksiškumu inkstams. Pirmiau nurodyta iš dalies tinka didelės rizikos pacientams. Kiti antibiotikai, tokie kaip penicilinai, cefalosporinai ir monobaktamai, yra mažiau nefrotoksiški.

Nefrotoksiškumo prevencijos būdai yra tokie.

Sumažinti įrodytų nefrotoksinų naudojimą. Trečiosios kartos cefalosporinai (pvz., cefotaksimas) arba monobaktamai (pvz., aztreonamas) gali būti naudojami vietoj aminoglikozidų empiriniam ankstyvų infekcijų gydymui pacientams, kuriems yra didelė rizika arba kai neįmanoma stebėti aminoglikozidų koncentracijos vaistiniais preparatais. Tokiomis aplinkybėmis teikoplaninas gali būti vankomicino alternatyva gydant vėlyvas infekcijas.
Antibiotikų nefrotoksinį potencialą galima sumažinti tinkamai vartojant vaistą: būtent stebint terapinį vaisto poveikį ir palaikant likutinę koncentraciją normos ribose, vengiant per ilgos gydymo trukmės ir, jei įmanoma, kartu skiriant nefrotoksinų.
Anksti nustatomas nefrotoksiškumas, ypač ūminis inkstų nepakankamumas, po kurio greitai pašalinamas žalingas agentas. Prieš padidėjus kreatinino koncentracijai serume, gali padidėti mažos molekulinės masės baltymų ir fermentų išskyrimas su šlapimu. Visų pirma, greitas ir ryškus N-acetil-beta-D-gliukozaminidazės padidėjimas šlapime (>99° procentilis) gali reikšti, kad reikia iš naujo įvertinti ar net nutraukti gydymą.

Taigi, atsižvelgiant į itin platų antibiotikų naudojimą neonatologijoje ir daugybę galimų nefrotoksinių veiksnių naujagimiams, norint išvengti jatrogeninio poveikio, ypač svarbu žinoti šiame straipsnyje aptartus dalykus.

Abstraktus

Antibakteriniai vaistai yra dažna vaistų sukelto nefrotoksiškumo priežastis. Dažniausiai nefrotoksiški antibiotikai yra aminoglikozidai ir vankomicinas. Likę antibakteriniai vaistai, tokie kaip b-laktamai, yra mažiau toksiški inkstams. Yra keletas būdų, kaip įveikti vaistų sukeltą nefrotoksiškumą:

1. Vaistų, kurių nafrotoksinės savybės tikrai įrodytos, naudojimo sumažinimas.

2. Racionalus antibakterinių vaistų vartojimas gali sumažinti galimą inkstų pažeidimą.

3. Nefrotoksiškumo atskleidimas ankstyvosiose gydymo stadijose, ypač esant ūminiam inkstų nepakankamumui, leidžia nutraukti esamą gydymo schemą.

LITERATŪRA

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Vaistų sukeltos nefropatijos. Kunigas Prat 1992; (17): 2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. ir kt. Aminoglikozidai, rizikos veiksniai ir naujagimių inkstai. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovičius M.A. Su antibiotikais susijusi nefropatija. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S. ir kt. Glikopeptidai ir naujagimių inkstai. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L. Aminoglikozidų sukeltas nefrotoksiškumas naujagimiui. In: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, redaktoriai. Vyksta naujagimių nefrologija. Lečė: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. ir kt.Ūminio inkstų nepakankamumo epidemiologija naujagimių laikotarpiu. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ. Inkstų nebrandumo klinikinės pasekmės mažiems, neišnešiotiems kūdikiams. In: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, redaktoriai. Vyksta naujagimių nefrologija. Lečė: Agora, 1996: 129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I. ir kt. Italijos gyventojų, vyresnių nei 20 metų, mirtingumas nuo inkstų ligų 1979–1999 m. Med Surg Ped 1997; 19 straipsnio 5 dalis; 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Narkotikai, inkstai, vystymasis. U.P. 1998; 14:463-73.
10. Plebani M., Mussapas M., Bertelli L. ir kt. Cistatino C koncentracijos serume sveikų nėščių moterų ir jų naujagimių įvertinimas, atitinkamai Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. Mussapas M., Plebani M., Fanos V. ir kt. Cistatino C kiekis sveikų naujagimių serume: preliminarios pamatinės vertės, skirtos perspektyviam endogeniniam glomerulų filtracijos greičio žymeniui. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
Fanos V., Padovani E.M.Šlapimo fermentų ir mikroglobulinų įvertinimo svarba naujagimių laikotarpiu UP 1995; 6:775-83.
Weberis M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulinas (baltymas HC): perspektyvus proksimalinės kanalėlių disfunkcijos rodiklis. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
Naujagimių kanalėlių proteinurija: šlapimo alfa-1 mikroglobulino normalios vertės. IJP 1992; 3(18):323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. ir kt.Šlapimo alfa 1 mikroglobulinas kaip proksimalinės kanalėlių funkcijos indeksas ankstyvoje kūdikystėje. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
Smithas G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M. ir kt. Retinolį surišančių baltymų išsiskyrimo normalių vaikų organizme įvertinimas. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussapas M. ir kt. Fermentų ir kanalėlių baltymų kiekis amniono skystyje. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
Mussapas M., Fanos V., Piccoli A. ir kt. Mažos molekulinės masės baltymai ir šlapimo fermentai sveikos nėščios moters vaisiaus vandenyse progresuojančioje nėštumo stadijoje. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
Donaldsonas M.D.C., Chambersas R.E., Woolridge W. Alfa-1 mikroglobulino, beta-2 mikroglobulino ir retinolį surišančio baltymo stabilumas šlapime. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L. ir kt. Naujagimių adenozindesaminazę jungiančio baltymo išskyrimas su šlapimu gydomas tobramicinu. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
Kaina G. NAG (N-acetil-beta-D-gliukozaminidazės) vaidmuo diagnozuojant inkstų ligas, įskaitant nefrotoksiškumo stebėjimą. Clin Nephrol 1992; 36(1 priedas):14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Inkstų tolerancija vankomicinui: naujausia informacija apie glikopeptidų naudojimą gramteigiamų infekcijų gydymui. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K. ir kt.Šlapimo epidermio augimo faktoriaus lygis pacientams, sergantiems ūminiu inkstų nepakankamumu. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinikinė antibakterinių medžiagų farmakologija. In: Remington JS, Klein JO, redaktoriai. Vaisiaus, naujagimių ir kūdikių infekcinės ligos. Filadelfija: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussapas M., Fanos V., Ruzzante N. ir kt. N-acetil-b-D-gliukozaminidazės (NAG) ir alfa 1 mikroglobulino išsiskyrimas su šlapimu kaip naujagimio inkstų kanalėlių disfunkcijos indeksas. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N. ir kt. Antibiotikų terapijos tyrimas vaikų intensyviosios terapijos skyriuose. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P. Aminoglikozidų vartojimas kaip viena paros dozė: dabartinės praktikos patobulinimas ar ankstesnių klaidų kartojimas? Narkotikai 1996; 52(D): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C. ir kt.Įrodymai, kad epitelio glikoproteinas 330/megalinas tarpininkauja daugiabazių vaistų įsisavinimui. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
Hockas R., Andersonas R.J. Vaistų sukelto nefrotoksiškumo prevencija intensyviosios terapijos skyriuje. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P. ir kt. Gentamicino transplacentinis poveikis endocitozei žiurkių inkstų proksimalinėse kanalėlių ląstelėse. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
Ibrahimas S., Langhendriesas J.P., Bernardas A. Fosfolipidų išskyrimas su šlapimu naujagimiams, gydomiems amikacinu. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J. ir kt. Kartą ir tris kartus per parą gentamicinas pacientams, sergantiems sunkia infekcija. Lancetas 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L. ir kt. Enzimurija naujagimiams, kuriems nepertraukiama gentamicino infuzija į veną. APMIS 1992; 100:119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies B. ir kt. Kasdienio gentamicino farmakokinetika ir antibakterinis aktyvumas. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
Sprintage J.E. Toksinės nefropatijos. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
Deamer R., surinkite L. Gydymo aminoglikozidais raida: viena paros dozė. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D. Kartą per parą vartojamo aminoglikozido dozavimas imunokompetentingiems suaugusiems: metaanalizė. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
Lehly D.J., Braun B.I., Thollas D.A. ir kt. Ar farmakokinetinės dozės gali sumažinti nefrotoksiškumą, susijusį su aminoglikozidų terapija? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N. ir kt.Ūminio inkstų nepakankamumo po gimdymo asfiksijos prognozė. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
Zager R.A. Endotoksemija, inkstų hipoperfuzija ir karščiavimas: interaktyvūs aminoglikozidų ir su sepsiu susijusio ūminio inkstų nepakankamumo rizikos veiksniai. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I. ir kt. Inkstų funkcija neišnešiotiems kūdikiams gydymo aminoglikozidais metu. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
Suzuki T., Togari H. Hipoksijos poveikis inkstų prostaglandinų E2 gamybai žmonių ir žiurkių naujagimiams. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
Gouyonas J.B., Guignardas J.P. Reinas ir diuretikai. Pažanga Neonat 1998; 8:224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D. ir kt. Antibiotikų nefropatija naujagimių amžiuje. Gydytojas pediatras 1997 m.; 12(b): 5-14.
Aujard Y. Naujagimių infekcijos – ypatingas atvejis? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
Odio S. Vaikų sepsis – terapinis metodas. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvoldas K.A., Gentry C.A., Plank G.S. ir kt. Bajeso vankomicino koncentracijos serume naujagimiams ir kūdikiams prognozė. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A. ir kt. Staphylococcus epidermidis išskyrimas ir atsparumas antibiotikams naujagimių intensyviosios terapijos skyriuje. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. Tikoplanino apžvalga gydant rimtas naujagimių infekcijas. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
Rodvoldas K.A., Everettas J.A., Pruka R.D. ir kt. Vankomicino farmakokinetika ir vartojimo režimai naujagimiams, kūdikiams ir vaikams. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
Boussemart T., Cardona J., Berthier M. ir kt.Širdies sustojimas, susijęs su vankomicinu naujagimiui. Arch Dis Child 1995; 73 (F priedas): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M. ir kt. Subląstelinė tobramicino ir vankomicino lokalizacija, vartojama atskirai ir kartu proksimalinėse kanalėlių ląstelėse, nustatoma pagal imunoaukso ženklinimą. Antimikrobinės medžiagos Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Vankomicino ir gentamicino derinio chrononefrotoksiškumas žiurkėms. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glikopeptidai ir nefrotoksiškumas Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
Philips G. Golledge C. Vankomicinas ir teikoplaninas: kažkas seno, kažkas naujo. Med J Aust 1992; 156:53-7.
Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A. ir kt. Vankomicino koncentracija serume: pakartotinis įvertinimas; jų klinikinės vertės. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C. ir kt. Vankomicino nefrotoksiškumas, atskirai ir kartu su aminoglikozidu. Antimikrobinis chemoterapija, 1990; 25:679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. ir kt. Nepertraukiama vankomicino infuzija naujagimiams. Pathol Biol 1994; 42 straipsnio 5 dalis; 525-9.
Saundersas N.J. Kodėl reikia stebėti didžiausią vankomicino koncentraciją? Lancet 1995; 345:645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B. ir kt. Vankomicino farmakokinetika naujagimiams ir kūdikiams: retrospektyvus vertinimas. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
medienos mj. Teikoplanino ir vankomicino lyginamasis veiksmingumas ir saugumas. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
Kontra T. Teikoplaninas/vankomicinas: lyginamieji tyrimai su neutropenija sergančiais pacientais Can J Infect 1995; 6:309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I. ir kt. Proteinurija labai mažo svorio naujagimiams teikoplanino ir vankomicino infekcijos profilaktikai. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H. ir kt. Teikoplanino vartojimas neišnešiotiems naujagimiams, sergantiems vėlyvu stafilokokiniu naujagimių sepsiu. Biol Neonate 1998; 75(D): 287-95.
MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R. ir kt. Teikoplanino farmakologija labai mažo gimimo svorio kūdikių koagulazės neigiamo stafilokokinio sepsio profilaktikai. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
Fanosas V., Mussapas M., Khoory B.J. ir kt. Inkstų; teikoplanino tolerancija naujagimio perdozavimo atveju. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
Fekety F.R. Parenterinių trečios kartos cefalosporinų saugumas. Am J Med 1990; 14:616-52.
Cunha B.A. Trečiosios kartos cepohalosporinai: apžvalga. Clin Ther 1992; 14:616-52.
Tipe V.M. Inkstų kanalėlių pernešimas ir beta laktaminio antibiotiko nefrotoksiškumas: struktūros ir aktyvumo ryšys. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
Tipe V.M. Bet-laktaminių antibiotikų nefrotoksiškumas: prevencijos mechanizmas ir strategijos. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
Kaloyanides G.J. Su antibiotikais susijęs nefrotoksiškumas. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 priedas): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Inkstų ir elektrolitų komplikacijos, susijusios su antibiotikų terapija. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 priedas): 227S-32S.
Puthicheary S.D., Goldsworthy P.J. Ceftazidimas ir cefotaksimas: gydytojo pasirinkimas. Clin Ther, 1984, 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A. ir kt. Kartą per parą ceftriaksonas naujagimių nekomplikuotos B grupės streptokokinės infekcijos gydymui užbaigti / Clin Pediatr 1992 May, 274-8.
Dajani A.S. Cefotaksimo saugumas, spektras ir ateities perspektyvos. Res Clin forumai 1997; 19:57-64.
Fanosas V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidimas sergant įprastomis vaikų infekcijomis: 262 atvejų patirtis Clin Ther 1991 m.; 13:327-32.
Fanas V. Cefalosporinai ir naujagimių inkstai. 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Proceedings of the 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, redaktoriai. 1998 balandžio 14 d.; Roma. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edwardsas M.S. Antimikrobinis gydymas nėščioms ir naujagimiams. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
Keptas T.Ūminis intersticinis nefritas: kodėl sutrinka inkstai? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
Kuigh M. Nepageidaujamos reakcijos į vaistus naujagimiams. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
Arrietta A. Meropenemo naudojimas sunkioms vaikų infekcijoms gydyti: dabartinės literatūros apžvalga. Clin Infect Dis 1997; 24 Supl. 2: 207S-12S.
Bradley J.S. Meropenemas: naujas itin plataus spektro beta laktaminis antibiotikas, skirtas sunkioms infekcijoms pediatrijoje. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonamas: klinikinės patirties ir galimo naudojimo pediatrijoje apžvalga. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
Bosso J.A., Black P.G. Aztreonamo vartojimas vaikams: apžvalga. Farmakoterapija 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D. ir kt. Aztreonamo farmakokinetika ir inkstų tolerancija neišnešiotiems kūdikiams. Antimikrobinės medžiagos Chemother 1991; 35:1726-8.

7.7 SKYRIUS. NEFROTOKSIŠKUMAS

Nefrotoksiškumas – tai cheminių medžiagų savybė, veikianti organizmą nemechaniškai, sukelianti struktūrinius ir funkcinius inkstų sutrikimus. Nefrotoksiškumas gali pasireikšti tiek dėl tiesioginės cheminių medžiagų (ar jų metabolitų) sąveikos su inkstų parenchima, tiek dėl netiesioginio poveikio, daugiausia pasikeitus hemodinamikai, vidinės aplinkos rūgščių ir šarmų pusiausvyrai, masiniam produktų susidarymui organizme. toksinis ląstelių elementų, išsiskiriančių per inkstus, sunaikinimas (hemolizė, rabdomiolizė).

Griežtąja prasme nefrotoksiniai vaistai galima įvardyti tik tas tiesiogiai inkstus veikiančias medžiagas, kurioms organo jautrumo slenkstis yra žymiai žemesnis nei kitų organų ir sistemų. Tačiau praktikoje nefrotoksinės medžiagos dažnai vadinamos bet kokia medžiaga, kuri turi nefrotoksiškumą.

1 lentelėje pateikiamas santykinai didelį tiesioginį nefrotoksinį poveikį turinčių toksinių medžiagų sąrašas. Žinomų medžiagų, turinčių netiesioginį toksinį poveikį inkstams, sąrašas yra daug platesnis ir apima daugiau nei 300 prekių.

1 lentelė. Medžiagos, sukeliančios ūmias ir lėtines inkstų pažeidimo formas

MetalaiTechniniai skysčiai Įvairūs Arsenas

Bismutas kadmis varis

Chromo anglies tetrachloridas

Dichloretanas

Trichloretilenas

Chloroformas

etilenglikolis

dietilenglikolis

epichlorhidrinas

Etileno glikolio eteriai

Heksachloro-1,3-butadienas

dichloracetilenas

anglies disulfidas

DioksanasParakvatas

Mikotoksinai (įskaitant žiobrių toksinus)

Kantaridinas

Penicilinas

Acetilsalicilo rūgšties dariniai

Cefaloridinas

Puromicinas

Aminonukleozidas

Dėl medikamentų terapijos, atsitiktinio ar tyčinio apsinuodijimo, darbo ar gyvenimo užterštoje aplinkoje nemaža dalis gyventojų nuolat susiduria su potencialiais nefrotoksiniais preparatais. Šiuo metu neįmanoma kiekybiškai įvertinti kiekvienos iš šių priežasčių indėlio į bendrą užregistruotų lėtinių ir ūminių nefropatijų skaičių.

Remiantis kai kuriais duomenimis, daugiau nei 10 milijonų žmonių pasaulyje nuolat kontaktuoja su medžiagomis, kurios turi stiprų nefrotoksiškumą. Ūminio inkstų nepakankamumo atvejų dažnis yra maždaug 2 iš 1000. Kai kurių mokslininkų teigimu, maždaug 20 % atvejų yra cheminių medžiagų, daugiausia vaistų, poveikio pasekmė. Narkotikai taip pat yra pagrindinė, be kitų cheminių veiksnių, lėtinių nefropatijų priežastis. Remiantis kai kuriomis ataskaitomis, trečdalis lėtinio inkstų nepakankamumo atvejų yra tik piktnaudžiavimas ne narkotiniais analgetikais. Kartu pažymėtina, kad pusei nustatytų organo ligų atvejų patologijos priežastys lieka nepaaiškintos. Gali būti, kad inkstų patologija atsiranda dėl lėtinio ekoteršalų, pramoninių pavojų (sunkiųjų metalų, organinių tirpiklių ir kt.) poveikio daug dažniau, nei įprasta manyti. Individualūs stebėjimai patvirtina šią prielaidą. Taigi tarp žmonių, nuolat susiduriančių su sunkiaisiais metalais (švinu, kadmiu), mirčių nuo inkstų nepakankamumo dažnis yra žymiai didesnis nei vidutinis.

1. Anatominės ir fiziologinės organo ypatybės

Inkstai yra nepaprastai sudėtingas tiek morfologijos, tiek fiziologijos požiūriu organas, kurio pagrindinės funkcijos yra medžiagų apykaitos produktų pašalinimas iš organizmo (žr. skyrių „Ksenobiotikų išskyrimas iš organizmo (išskyrimas)“), vandens ir elektrolitų balansas. Be kitų funkcijų: vitamino D metabolizmo fermentų sintezė, reninas, dalyvaujantis angiotenzino, aldosterono, kai kurių prostaglandinų sintezėje ir kt.

Suporuotas organas, sveriantis tik apie 300 gramų (mažiau nei 1 % žmogaus kūno masės), gauna apie 25 % širdies tūrio. Kraujas tiekiamas į nefronus – funkcinius ir morfologinius inkstų vienetus (viename inkste yra apie 10 6 nefronų). Kiekvienas nefronas susideda iš kraujagyslinės dalies – aferentinės arteriolės, kapiliarinio glomerulo, eferentinės arteriolės; Bowmano kapsulė, supanti kraujagyslių glomerulą, į kurią filtruojamas pirminis šlapimas; vingiuotų ir tiesių kanalėlių sistemos (tiesaus inkstų kanalėlių segmento U formos struktūra vadinama Henlės kilpa), jungiančios Bowmano kapsulę su jungiamuoju ir surenkamuoju lataku, kuriuo iš organo išsiskiria šlapimas.

Kapiliarinis glomerulas, apsuptas Bowmano kapsulės, yra sudėtingai organizuotas molekulinis filtras, kuris sulaiko medžiagas, kurių molekulinė masė viršija 40 000 daltonų (daugumą kraujo baltymų), tačiau yra pralaidi daugumai ksenobiotikų ir endogeninių medžiagų apykaitos produktų ("šlakų"). . Maždaug 20% kraujo plazmos tūrio, tekančio per inkstus, iš kapiliarų patenka (filtruojasi) į glomerulų kapsulę (180 litrų per dieną). Iš susidariusio filtrato kanalėliuose didžioji dalis vandens, natrio chlorido ir kitų druskų rezorbuojasi atgal į kraują. Dėl vykstančių procesų su šlapimu išsiskiriančios toksinės medžiagos reikšmingai susikaupia tam tikrose nefrono dalyse (daugiausia proksimalinėse inkstų kanalėlių dalyse) ir inkstų intersticiniame audinyje.

Inksto glomerulų kraujagyslių poliaus srityje, toje vietoje, kur į jį patenka aferentinė arteriolė, yra periglomerulinis (jukstaglomerulinis) kompleksas. Jis susidaro iš jukstaglomerulinių epitelioidinių ląstelių, sudarančių manžetę aplink aferentinę arteriolę, specializuotų distalinės dalies „tankios lopinės“ ląstelių. inkstų kanalėlis(yra jo anatominio kontakto su glomerulų poliu srityje) ir mezangialinės ląstelės, užpildančios erdvę tarp kapiliarų. Komplekso funkcija yra kontroliuoti kraujospūdį ir vandens-druskų apykaitą organizme, reguliuojant renino sekreciją (kraujospūdžio reguliavimas) ir kraujo tekėjimo per aferentinę inkstų arteriolę greitį (įtekančio kraujo tūrio reguliavimas). inkstai). Įrodytas komplekso dalyvavimas toksinio inkstų pažeidimo patogenezėje (žr. toliau).

Kadangi pagrindiniai transportavimo ir koncentracijos procesai vyksta proksimaliniuose kanalėliuose, būtent šią nefrono dalį dažniausiai pažeidžia toksinės medžiagos. Be to, proksimalinėse inkstų kanalėlių dalyse vykstantys procesai (vandens reabsorbcija, sekrecijos procesai) yra itin imlūs energijai, todėl jie labai jautrūs išemijai.

Henlės kilpoje tolesnis šlapimo koncentravimas atliekamas dėl priešpriešinės srovės mechanizmo. Kai kurios medžiagos, pavyzdžiui, analgetikai, karbamidas, nėra reabsorbuojamos proksimaliniuose kanalėliuose, o intensyviai koncentruojasi Henlės kilpoje. Didžiausia tokių medžiagų koncentracija stebima inkstų smegenyse.

Be to, šlapimo koncentracija dėl vandens ir druskų reabsorbcijos atsiranda distaliniame kanalėlyje ir surinkimo kanale. Šis procesas yra kontroliuojamas antidiurezinio hormono. Toje pačioje nefrono dalyje dėl vandenilio arba amonio jonų pertekliaus išskyrimo iš kraujo susidaro šlapimo pH.

Kita svarbi inkstų funkcija, turinti įtakos daugelio medžiagų nefrotoksiškumui, yra jų gebėjimas metabolizuoti ksenobiotikus. Nors medžiagų apykaitos intensyvumas daug mažesnis nei kepenyse, čia determinuotos tos pačios fermentinės sistemos, o biotransformacijos intensyvumas gana didelis. Nuo citochromo P450 priklausomų oksidazių aktyvumo lygis yra didžiausias proksimalinių inkstų kanalėlių tiesiame segmente (pars recta) – zonoje, kuri ypač jautri toksinams. Nors daugelis ksenobiotikų yra metabolizuojami tuo pačiu metu, kai susidaro aktyvūs radikalai tiek kepenyse, tiek inkstuose, organo pažeidimas, matyt, atsiranda dėl bendros medžiagos kiekio, kuris metabolizuojamas inkstuose, veikimo.

Kepenyse ir inkstuose vykstančių medžiagų apykaitos procesų artumas lemia beveik identišką šių organų jautrumą daugeliui ksenobiotikų (chloruotiems angliavandeniliams, blyškių rupūžių toksinams, parakvatui ir kt.). Vyraujantis vieno ar kito organo pažeidimas apsinuodijimo metu daugiausia nulemtas medžiagos patekimo į organizmą būdo (įkvepiant, parenteraliniu būdu, per virškinimo traktą), tai yra, kuris iš organų bus pirmas pasklidusio junginio kelyje. su krauju (pavyzdžiui, įkvėpus anglies tetrachloridas labiau paveikia inkstus, o per os - kepenis).

Taigi, didelį inkstų jautrumą toksinių medžiagų veikimui lemia:

Didelis inkstų kraujotakos intensyvumas ir organo jautrumas hipoksijai;

Gebėjimas koncentruoti ksenobiotikus šlapimo susidarymo procese;

Dalies išskiriamų ksenobiotikų atvirkštinė rezorbcija į inkstų kanalėlių epitelio ląsteles;

Ksenobiotikų biotransformacija, kai kuriais atvejais kartu su labai toksiškų tarpinių produktų susidarymu.

2. Nefrotoksinio veikimo charakteristikos

2.1. Veikimo mechanizmai

Nefrotoksiškumo mechanizmai yra biocheminiai, imunologiniai ir hemodinaminiai. Daugelio toksinių medžiagų daromi organų pažeidimai yra mišrūs.

prerenalinis;

Inkstų;

Postrenalinis.

Prerenalinės priežastys yra patologinės būklės, sukeliančios hemodinamikos sutrikimus, kartu su inkstų hemoperfuzijos sumažėjimu (hipovolemija, šokas ir kt.).

Inkstų patologijos priežastys atsiranda dėl inkstų audinio pažeidimo.

Postrenalinės priežastys yra susijusios su distalinių nefrono kanalėlių ir (arba) surinkimo latakų užsikimšimu su patologinėmis toksinių medžiagų ir jų metabolitų išskyromis ar aglomeratais.

2.1.1. Biocheminiai mechanizmai

Ksenobiotikų nefrotoksinio poveikio mechanizmai yra įvairūs ir tuo pat metu vystosi pagal gana bendrą scenarijų. Praėjęs per filtravimo barjerą glomeruluose, toksinė medžiaga koncentruojasi (apie 100 kartų) kanalėlių viduje, nes reabsorbuoja didžiąją dalį vandens, esančio pirminiame šlapime (žr. skyrių „Išskyrimas“). Susidariusio koncentracijos gradiento įtakoje arba dėl aktyvių reabsorbcijos procesų ksenobiotikai patenka į kanalėlių epitelio ląsteles ir ten kaupiasi. Nefrotoksinis poveikis išsivysto, kai ląstelėse pasiekiama kritinė toksinės medžiagos koncentracija.

Priklausomai nuo fizikinių ir cheminių medžiagų savybių, jos sąveikauja su receptorių molekulėmis (membranų struktūromis, fermentais, struktūriniais baltymais, nukleorūgštimis), kurios yra vieno iš ląstelių skyrių struktūros dalis: lizosomomis (aminoglikozidais ir kt.), citoplazma (sunkiais metalais). - kadmis ), ribosomos, lygus endoplazminis tinklas ir kt., kurie inicijuoja toksinio proceso vystymąsi.

Daugeliui organinių junginių jų nefrotoksinio poveikio stadija yra prieš jų biologinio aktyvavimo stadiją, kuri vyksta dalyvaujant fermentinėms, metabolizuojančioms sistemoms. Daugelio ksenobiotikų (cefaloridinas, puromicinas, aminonukleozidas, parakvatas, anglies tetrachloridas) nefrotoksinio veikimo mechanizme svarbų vaidmenį vaidina jų gebėjimas inicijuoti laisvųjų radikalų susidarymą ląstelėse.

2.1.2. Imunologiniai mechanizmai

Imuninio tipo nefrotoksiniai procesai dažniausiai atsiranda dėl dviejų pagrindinių procesų: (1) antigeno-antikūno komplekso nusėdimo inkstų glomerulų struktūrose; (2) sudėtingų antigenų susidarymas in situ, kai inkstų baltymai sąveikauja su toksine medžiaga, o po to juos užpuola kraujyje cirkuliuojantys antikūnai. Kadangi antikūnai ir imuniniai kompleksai yra stambiamolekuliniai dariniai, jie dažniausiai neaptinkami už glomerulų aparato ribų. Šiuo atžvilgiu imuniniai mechanizmai gali sukelti glomerulonefrito (pavyzdžiui, membraninio glomerulonefrito, kurį sukelia aukso, gyvsidabrio, d-penicilamino druskos) arba ūminio intersticinio nefrito (penicilino darinių) susidarymą, bet nepažeidžia inkstų kanalėlių epitelio. .

Tikslus mechanizmas, kuriuo toksinė medžiaga sukelia hiperimuninę reakciją, sukeliančią inkstų pažeidimą, daugeliu atvejų nežinomas. Kartais ksenobiotikai pasižymi haptenų (meticilino) savybėmis, kurie sudaro tam tikrą savo antigeną, arba prisideda prie paprastai latentinių antigenų išsiskyrimo į kraują. Kai kuriais atvejais hiperimuninė reakcija gali atsirasti dėl polikloninio imunokompetentingų ląstelių aktyvavimo, kaip yra aukso, gyvsidabrio ir penicilamino sukeltų nefropatijų atveju.

Inkstų audinio pažeidimas atsiranda dėl tam tikros įvykių grandinės, būdingos alerginių ar autoimuninių procesų vystymuisi (žr. skyrių „Imunotoksiškumas“).

2.1.3. Hemodinamikos mechanizmai

Hemodinamikos sutrikimai yra dažna toksinių nefropatijų priežastis.

Esant ūmiam inkstų kanalėlių pažeidimui toksine medžiaga, organo funkcijos gali sutrikti dėl kanalėlių spindžio užsikimšimo epitelio ląstelių skilimo produktais, glomerulų filtrato retrogradinio srauto, padidėjusio slėgio Bowmano kanale. kapsulė, o dėl to kraujas inkstų glomerulų kapiliarų tinkle. Padidėjęs kraujospūdis inkstų glomeruluose suaktyvina jukstaglomerulinį inkstų aparatą, sukelia renino hipersekreciją. Vietinis renino ir angiotenzino sistemos poveikis lemia arteriolių preglomerulinį spazmą, dėl kurio, viena vertus, nutrūksta (arba smarkiai susilpnėja) kraujo tekėjimas į glomerulą, sustabdoma glomerulų filtracija ir, kita vertus, inkstų kanalėlių išemija ir antrinė jų nekrozė. Audinių pažeidimą apsunkina tokių biologiškai aktyvių medžiagų kaip tromboksanai ir endotelinas išsiskyrimas į kraujagyslių dugną.

Tais atvejais, kai glomerulų filtracijos tūris sumažėja daugiau nei 70%, proceso raida link inkstų nepakankamumo tampa negrįžtama, tikriausiai dėl to, kad iš pradžių nepažeisti nefronai palaipsniui dalyvauja patologiniame procese.

2.2. Toksinio poveikio apraiškos

Pagrindinės toksinių medžiagų inkstų pažeidimo apraiškos yra šios:

Kraujo atsiradimas šlapime (hematurija) dėl glomerulų kapiliarų sienelių pažeidimo;

Baltymų atsiradimas šlapime daugiau nei 0,5 g paros mėginyje (proteinurija). Proteinurija gali būti glomerulinės kilmės, o šlapime vyrauja didelės molekulinės masės baltymai (daugiau nei 40 000), o kanalėlių – mažos molekulinės masės baltymai (mažiau nei 40 000). Glomerulinė proteinurija rodo glomerulų kraujo ir šlapimo barjero sutrikimą; kanalėlių - dėl inkstų kanalėlių proksimalinių dalių pažeidimo;

Išskiriamo šlapimo kiekio mažinimas – mažiau nei 600 ml per dieną (oligurija);

Padidėjęs azoto turinčių mažos molekulinės masės medžiagų, tokių kaip šlapalas, kreatininas, b 2 -mikroglobulinai ir kt., kiekis kraujo plazmoje. (azotemija);

Bendra edema, kuri nesant širdies nepakankamumo ar kepenų cirozės rodo staigų baltymų kiekio kraujyje sumažėjimą (hipoalbuminemija);

Hipertenzija dėl glomerulosklerozės.

Šios apraiškos yra sujungtos į tam tikrus sindromus. Pagrindiniai sindromai, kurie išsivysto dėl ūminės ar lėtinės intoksikacijos:

Ūminis inkstų nepakankamumas, kuriam būdingas ūmus inkstų funkcijos slopinimas su azotemija ir dažnai oligurija;

Lėtinis inkstų nepakankamumas - nuolatinis inkstų funkcijos sutrikimas su azotemija, acidoze, anemija, hipertenzija ir daugeliu kitų sutrikimų;

Tubulointersticinis nefritas (ūminis ar lėtinis) su įvairiais kanalėlių disfunkcijos požymiais (tubulinio tipo proteinurija, šlapimo acidozė, druskų netekimas, sumažėjęs savitasis šlapimo tankis ir kt.);

Nefrozinis sindromas, kuriam būdinga sunki proteinurija (daugiau nei 3,5 g baltymų paros šlapime), hipoproteinemija, edema, hiperlipidemija, hiperlipidurija. Nefrozinis sindromas gali atsirasti dėl įvairių tipų glomerulonefrito;

Greitai progresuojantis glomerulonefritas, pasireiškiantis hematurija ir oligurija, sukeliantis inkstų nepakankamumą per kelias savaites.

Medžiagos, sukeliančios tam tikrų tipų nefropatijos formavimąsi, pateiktos 2 lentelėje.

2 lentelė. Apsinuodijimas kartu su toksine nefropatija

Toksinės nefropatijos variantai Toksikantai ŪMUS INKSTU NEFAKTUMAS:

1. Prerenalinės priežastys

2. Poinkstinės priežastys

3. Inkstų priežastys

A. Ūminė kanalėlių nekrozė

B. Ūminis intersticinis nefritas

Antihipertenziniai vaistai, diuretikai, vidurius laisvinantys vaistai, ergotaminas

Butadionas, fluorokvinolonai, bromokriptinas ir kt.

Amanitinas, faloidinas; sunkieji metalai (gyvsidabris, chromas, arsenas); halogeninti angliavandeniliai; glikoliai (etilenglikolis); hemoliziniai vaistai (stibinas, arzinas ir kt.); antibiotikai (cefalosporinas, aminoglikozidai ir kt.); priešnavikiniai vaistai (cisplatina ir kt.).

Alopurinolis, cefalosporinai, indometacinas. rifampicinas ir kt. LĖTINIS INKSTU NEPAŽINKUMAS:

A. Intersticinis nefritas; glomerulosklerozė

B. Nefrozinis sindromas

Metalai (kadmis, švinas, berilis, litis); ciklosporinas

Metalai (gyvsidabris, auksas); kaptoprilis, heroinas, D-penicilaminas

3. Trumpas atskirų nefrotoksinių medžiagų aprašymas

Nefrotoksinės medžiagos itin plačiai naudojamos kasdieniame gyvenime ir darbe. Taigi organiniai tirpikliai yra daugelio lakų, dažų, klijų, valiklių, pesticidų ir kt. Platus pritaikymas kasdienėje veikloje aptinkami įvairūs sunkieji metalai ir jų junginiai. Medžiagų patekimo į organizmą keliai taip pat įvairūs: įkvėpus, per odą, per maistą. Gamybos sąlygomis inhaliacinės intoksikacijos yra dažniausios. Tirpikliai dažnai veikia per odą. Likusiems gyventojams būdingiausias nefrotoksinių medžiagų patekimo į organizmą būdas yra per maistą, su užterštu maistu ir gėrimais.

3.1. Metalai

Daugelis sunkiųjų metalų yra ryškūs nefrotoksiniai vaistai, kurių pralaimėjimas, net ir mažomis dozėmis, sukelia gliukozuriją, aminoaciduriją ir poliuriją. Esant stipriam apsinuodijimui metalais, inkstuose susidaro nekroziniai pakitimai, išsivysto anurija, proteinurija, galima mirtis. Eksperimento metu į gyvūnų organizmą patekus nedidelėmis metalų dozėmis, kurios nesukelia pažeidimo klinikos, didelė jų koncentracija nustatoma inkstų ląstelių lizosomose. Šis metalų surišimas lizosomomis gali būti metalo ir baltymų kompleksų lizosominės endocitozės, metalo pažeistų organelių (pavyzdžiui, mitochondrijų) autofagijos ir metalų surišimo su lizosomų membranų lipoproteinais pasekmė. Įvedus dideles toksinių medžiagų dozes, metalų aptinkama ir kitose ląstelių organelėse.

3.1.1. Vadovauti

Pastaruoju metu švinas buvo dažna ūminių ir lėtinių nefropatijų priežastis. Literatūroje aprašyta daugybė kanalėlių epitelio nekrozės atvejų dėl atsitiktinio ar tyčinio didelių švino druskų dozių suvartojimo. Lėtinio inkstų nepakankamumo atvejai užfiksuoti asmenims, vartojusiems švino turinčiuose induose laikytą alkoholį, darbuotojams, nuolat kontaktuojantiems su švino turinčiomis medžiagomis, suaugusiems, vaikystėje patyrusiems ūminį apsinuodijimą švino dažais ir kt. Šiuo metu švino pažeidimo atvejai fiksuojami daug rečiau.

Lėtinė švino nefropatija pasireiškia progresuojančiu tubulointersticiniu nefritu, kuriam būdingas proteinurijos ir albuminurijos nebuvimas pradinėje patologijos formavimo stadijoje ir atsiskleidžia tiriant glomerulų filtracijos greitį. Švino kaupimasis inkstų audinyje, ypač proksimalinio kanalėlio epitelio ląstelėse, ankstyvosiose ligos stadijose yra susijęs su ląstelių mitochondrijų pažeidimu ir ląstelių absorbcijos funkcijų pažeidimu. Vėliau šių ląstelių branduoliuose atsiranda intarpai, susidarę švino kompleksų su rūgštiniais baltymais. Šie intranukleariniai kūnai dažniausiai išnyksta, kai patologija progresuoja. Inkstų patologijas apsinuodijus švinu dažnai lydi hipochrominė anemija, hipertenzija ir neuropatija.

Su kompleksonų (EDTA arba dimerkaptosukcinato) pagalba galima mobilizuoti audiniuose susikaupusį šviną ir taip paspartinti jo pasišalinimą iš organizmo. Švino kiekis paciento šlapime daugiau nei 800 mcg paros mėginyje po 0,5 gramo EDTA į veną suleidimo rodo didelį metalų kiekį kūno audiniuose.

3.1.2. kadmis

Lėtinį apsinuodijimą kadmiu dažnai lydi progresuojantis tubulointersticinis nefritas.

Žmonių infekcijos dažniausiai atsiranda dėl užteršto maisto vartojimo arba, pramoninėmis sąlygomis, įkvėpus dulkių, kuriose yra kadmio. Profesionaliai su kadmiu kontaktuojančių asmenų epidemiologiniai tyrimai atskleidė didelį inkstų patologijos dažnį. Aprašomi atvejai lėtinė intoksikacijažmonių, gyvenančių regionuose, kuriuose vandenyje ir dirvožemyje yra daug elemento. Taigi Japonijoje tarp moterų, valgančių ryžius, augančius dirvožemyje, kuriame yra daug kadmio, yra liga (Itai-itai), pasireiškianti mažakraujyste, kaulinio audinio sunaikinimu, sutrikusia inkstų funkcija (epitelio pažeidimu). proksimaliniai kanalėliai). Liga prasideda, kai su šlapimu išsiskiria specifiniai mažos molekulinės masės baltymai, tokie kaip b 2 -mikroglobulinai arba retinolį surišantis baltymas, taip pat kadmis, daugiausia komplekso su baltymu metalotioneninu pavidalu. Atrodo, kad kadmio prisijungimas prie metalotioneino apsaugo tam tikrus organus nuo pažeidimų. Tuo pačiu metu tokio komplekso pavidalu medžiaga patenka į inkstus ir nusėda į organą (kadmio pusinės eliminacijos laikas iš žmogaus kūno yra 10–20 metų).

Asmenims, kuriems yra pradinės inkstų pažeidimo formos, kadmio koncentracija šlapime paprastai yra didesnė nei 10 mikrogramų 1 g kreatinino, išsiskiriančio su šlapimu.

Esant ūmiam apsinuodijimui kadmiu, EDTA-Ca,Na yra gana veiksminga priemonė pašalinti medžiagą iš organizmo. Esant lėtiniam apsinuodijimui, dar neįmanoma mobilizuoti elemento naudojant gydytojui prieinamus kompleksinius agentus.

Toksiško metalo veikimo mechanizmas galutinai nenustatytas. Matyt, tai susideda iš metalo sąveikos su karboksilo, amino, baltymų molekulių SH grupėmis, struktūrinių baltymų ir fermentų funkcijų sutrikimu. Taip pat buvo įrodyta, kad Cd daugiausia seka Zn +2 ir Ca +2 metabolizmo kelius. Pavyzdžiui, jį fiksuoja ląstelės, naudodamos Zn gaudymui skirtus mechanizmus. Manoma, kad molekuliniu lygmeniu toksinio Cd veikimo mechanizmas taip pat gali būti dėl jo gebėjimo pakeisti Zn ir kitus dvivalečius jonus biologinėse sistemose. Cinko trūkumas keičia Cd pasiskirstymo pobūdį ir žymiai sustiprina jo toksiškumą.

3.1.3. Merkurijus

Ūminį apsinuodijimą kai kuriais neorganiniais ir organiniais gyvsidabrio junginiais lydi proksimalinių inkstų kanalėlių epitelio nekrozė ir inkstų nepakankamumas. Gerai žinoma, kad vartojant gyvsidabrio diuretikus mažomis dozėmis, Hg 2+ prisijungia prie ląstelės membranos fermentų, kurių molekulėje yra sulfhidrilo grupių ir dalyvauja natrio reabsorbcijoje, slopindamas jų aktyvumą. Nepagrįstai didelių vaistų dozių įvedimas gali sukelti ūminį glomerulonefritą su būdinga proteinurija ir nefroziniu sindromu.

Veikdami vidutinėmis dozėmis, gyvsidabrio garai ir druskos gali sukelti įvairias subklinikines inkstų funkcijos sutrikimo formas, kurias lydi proteinurija, tam tikrų mažos molekulinės masės fermentų išskyrimas su šlapimu. Asmenims, kuriems yra sunkus profesinis apsinuodijimas gyvsidabriu, paprastai registruojamas lėtinis glomerulonefritas.

Siekiant pagreitinti medžiagos išsiskyrimą iš organizmo, naudojami įvairūs kompleksonai. Dažniausiai naudojamas dimerkaprolis, D-penicilaminas, dimerkaptosukcinatas.

3.1.4. Arsenas

Inkstų kanalėlių epitelio nekrozė yra dažna ūminio apsinuodijimo trivalenčio ir penkiavalenčio arseno junginiais komplikacija. Sėkmingai naudojamos ditiolių grupės chelatinės medžiagos (2,3-dimerkaptopropanolis, unitiolis ir kt.), siekiant pagreitinti arseno išsiskyrimą iš organizmo.

Apsinuodijus arsinu (AsH 3) dėl masinės hemolizės į kraujo plazmą išsiskiriantis hemoglobinas sukelia antrinį inkstų pažeidimą. Ūminis inkstų nepakankamumas, kuris vystosi tuo pačiu metu, yra pagrindinė apsinuodijusiųjų mirties priežastis. Apsinuodijus šia medžiaga kompleksą sudarančių medžiagų naudoti nepraktiška.

3.2. Techniniai skysčiai

Daugelis techninių skysčių, tarp jų pirmiausia organiniai tirpikliai, plačiai naudojami kasdieniame gyvenime ir darbe, yra potencialūs nefrotoksiniai vaistai. Priklausomai nuo medžiagos dozės, išsivysto plaučiai, kartu su vidutinio sunkumo proteinurija, vidutinio sunkumo ir sunkių formų inkstų pažeidimas, pasireiškiantis ūmine kanalėlių nekroze.

Dažnai inkstų pažeidimai išsivysto narkomanams, kurie, siekdami malonumo, įkvepia klijų, dažiklių, kurių sudėtyje yra tolueno kaip tirpiklio. Šiuo atveju susidaręs simptomų kompleksas primena Fanconi sindromą (gliukozurija, proteinurija, acidozė ir kt.).

Subchroninis ir lėtinis apsinuodijimas angliavandeniliais (benzinais) gali sukelti glomerulonefritą su būdingu Goodpasture sindromu (greitai progresuojantis glomerulonefritas, lydimas periodinio kraujavimo iš plaučių ir antikūnų prieš glomerulų membraną buvimu kraujyje).

Priklausomai nuo tirpiklio tipo, patologiniame procese dažnai dalyvauja ne tik inkstai, bet ir kiti organai, daugiausia kepenys, kraujas ir nervų sistema.

3.2.1. etilenglikolis

Etilenglikolis – dvihidrosis alkoholis (CH 2 OH-CH 2 OH) – yra įvairių antifrizų ir stabdžių skysčių sudėties dalis. Apsinuodijimas medžiagomis galimas tik geriant (kaip alkoholio pakaitalą) ir sukelia ūminį inkstų pažeidimą. Visiškai mirtina dozė žmogui yra 90-100 ml.

Medžiaga greitai absorbuojama virškinimo trakte. Didžiausias kiekis kaupiasi kepenyse ir inkstuose, kur ksenobiotikas yra biologiškai oksiduojamas, susidaro glikolatai, glioksalatai, oksalatai, kurie apskritai inicijuoja toksinio proceso vystymąsi. Medžiagos pusinės eliminacijos laikas yra apie 3 valandas. Išgėrus 100 ml alkoholio, per 6 valandas organizme susidaro apie 70 ml. toksiškos medžiagos. Pats etilenglikolis ir jo medžiagų apykaitos produktai lėtai išsiskiria iš organizmo ir kraujyje nustatomi apie parą.

Kushnirenko S.V. ., K. mieloji. n., NMAPE Nefrologijos katedros docentė, pavadinta N.I. P.L. Shupyk, Kijevas, Ukraina

Teisingas antibakterinio vaisto pasirinkimas ir antibiotikų terapijos taktika daugiausia lemia nefrologinių pacientų kovos su infekcijomis sėkmę.

Pagrindinės antibiotikų vartojimo indikacijos nefrologijoje yra

Viršutinių ir apatinių šlapimo takų infekcijos

Fluorochinolonai

Cefalosporinai 3 kartos

Rizikos veiksnių prevencija pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, įskaitant tuos, kuriems taikoma dializė

Streptokokų agresija (penicilinai)

Viduriavimas (fluorokvinolonai)

Somatiniai mikrobiniai procesai visų kategorijų pacientams, įskaitant glomerulonefritą ir pielonefritą, ir infekcinių komplikacijų prevencija pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu.

Pielonefritas.

Šiandien yra trys pyelonefrito gydymo galimybės:

Ligoninėje – laipsniška antibiotikų terapija
Ambulatorinis gydymas antibiotikais
Ligoninė / namai - į veną ligoninėje, ambulatoriškai.

Suaugusiųjų ir vaikų pielonefrito gydymui pasirenkami vaistai yra cefalosporinai (1 lentelė). Pirmenybė teikiama 3 kartai, kiek mažiau – 2 ir 4 kartai. Kai kalbame apie žingsninę terapiją, turime omenyje parenterinis vartojimas antibiotikas: pradedame nuo intraveninio vartojimo (būtina atsisakyti injekcija į raumenis!!!) ir kai tik pasiekiama teigiama dinamika, pasireiškianti temperatūros normalizavimu 24 valandoms, intoksikacijos simptomų regresija, polinkiu normalizuotis kraujo ir šlapimo parametrams, turime teisę perkelti pacientą į peroralinį gydymą. .

Nelaiptinė tepapija dažniau naudojama pediatrų, internistų, šeimos gydytojų ambulatorinėje praktikoje. Šiuo atveju vienas vaistas (cefutilas arba cefiksas, leflocinas arba ciprofloksacinas) skiriamas per burną 10 dienų. Reikėtų pažymėti, kad esant gramteigiamai florai, amoksicilinas kartu su klavulano rūgštimi gali būti laikomas pasirinktu vaistu.

Karta	Oralinis	parenterinis
	Cefuroksimo aksetilas (cefutilas)	Cefuroksimas (cefumaksas)
	Cefiksimas (cefiksas)
	Ceftibutenas (Cedex)
	Cefpodoksimas (cefodoksas)
			x3r, 3-5 dienos	pasipriešinimas
Koamoksicilinas/klavulanatas 500 mg	x2r, 3-5 dienos
Cefaleksinas 500 mg	x3r, 3-5 dienos	pasipriešinimas
	kartą
Trimetoprimas – sulfametoksazolas	x2r, 3-5 dienos	Nevartokite trimetoprimo 1 trimestre ir sulfametoksazolo 3 trimestre

2 lentelė. Bakteriurijos ir cistito gydymas nėščioms moterims.

Pielonefrito gydymas nėščioms moterims

Žinoma, nėščių moterų pielonefritas turėtų būti laikomas sudėtingu infekciniu ir uždegiminiu procesu. Pielonefritui gydyti naudojami cefalosporinai, piperacilinas, ampicilinas (3 lentelė). Šiuo metu nėščių moterų gydymo trukmė, gavus teigiamą dinamiką, buvo sumažinta nuo 14 iki 10 dienų, o vėliau privaloma pereiti prie prevencinio gydymo.

Antibiotikas	Dozė
	1-2 g IV arba IM per dieną
	1 g i.v. x2-3p
Piperacilinas-tazobaktamas	3,375–4,5 g IV x4p

Imipenemas-cilastatinas	500 mg IV x 4
Gentamicinas (galbūt ototoksinis poveikis vaisiui!!!)	3–5 mg/kg per dieną į veną x 3 p

3 lentelė. Pielonefrito gydymas nėščioms moterims.

Apibendrindamas tai, kas išdėstyta pirmiau, noriu tai pabrėžti

apatinių šlapimo takų infekcijoms gydyti geriau vartoti cefalosporinus (gydymas nuo pirmojo epizodo - 3 dienos, atkryčio atveju - 7 dienos)
pielonefrito gydymui racionaliausia šiandien yra laipsniško gydymo schema (detoksikacija kartu su 3 kartos cefalosporino įvedimu į veną, po to pereinant prie geriamojo Cefix vartojimo 10 dienų).
ateityje būtina pereiti prie profilaktinio gydymo (profilaktinė vaisto dozė, kanefronas N).

Glomerulonefritas

Pacientams, sergantiems glomerulonefritu, skiriamas gydymas antibiotikais

esant aiškiam ryšiui tarp infekcijos sukėlėjo ir proceso pasireiškimo

esant lėtinės infekcijos židiniams

esant ilgesniam poraktinės kateterio buvimui.

Etiotropinis antibiotikų terapija atliekama 10-14 dienų naudojant antros ir trečios kartos cefalosporinus (dėl jo afiniteto Cefadox 10 mg/kg gali būti naudojamas Kvėpavimo sistema; cefutil, ačiū jam Didelis pasirinkimas poveikis gramteigiamai ir gramneigiamai florai, makrolidai).

Tais atvejais, kai yra kraujagyslės, geriausia leisti intraveninius antibiotikus, kad būtų išvengta su kateteriu susijusios infekcijos.

Jei pacientas turi teigiamus antistreptolizino O titrus arba yra β-hemolizinio streptokoko nešiotojas, pasibaigus 14 dienų antibiotikų terapijos kursui, jis turi būti perkeltas į adjuvantines penicilino formas (pavyzdžiui, biciliną 5). Jei reikia, gydymas antibiotikais gali būti tęsiamas. Atliekant su kateteriu susijusių infekcijų prevenciją, antibiotikų dozė turi būti 30-50% gydomosios dozės.

Lėtinė inkstų liga (CKD).

Pasak ekspertų iš skirtingos salys Nuo infekcinių komplikacijų miršta nuo 13 iki 17,6 proc. Iki šiol dializuojamų pacientų infekcinės komplikacijos yra trečia pagrindinė mirties priežastis po širdies ir kraujagyslių bei onkologinių ligų.

Rizikos grupę sudaro pacientai, sergantys policistine inkstų liga, cukriniu diabetu,. urolitiazė, vezikoureterinis refliuksas, neurogeniniai šlapinimosi sutrikimai, ruošiantis inksto transplantacijai arba atliekant ją.

Noriu atkreipti jūsų dėmesį į tai, kad daugeliui antibiotikų dozės koreguoti nereikia, kai glomerulų filtracijos greitis yra ne mažesnis kaip 20-30 ml/min (tai atitinka trečiąją inkstų nepakankamumo stadiją), išskyrus potencialiai nefrotoksinius. vaistai (aminoglikozidai, glikopeptidai). Tai pasakytina ne tik apie ŠKL, bet ir apie ūminį inkstų nepakankamumą.

Atminkite, kad kilpinių diuretikų derinys su cefalosporinais, aminoglikozidais yra nefrotoksiškas!

Hemodializė

Antibiotikai hemodializuojamiems pacientams leidžiami į veną, kad po dializės procedūros neatsirastų su maitinimo įstaiga susijusių infekcijų (CAI). CAI rizika žymiai padidėja, kai kateteris būna ilgesnis (daugiau nei 10 dienų).

KSI prevencija – tai nuolatinės kraujagyslių prieigos sukūrimas ir antibiotikų profilaktika (cefoperazonas, cefotaksimas, ceftriaksonas po 1,0 g į veną po hemodializės).

Jei pacientui yra kateterio sukeltos infekcijos požymių, bet kateterio pašalinti neįmanoma, naudojami fluorokvinolonai (500 mg leflocinas, po to 250 mg kas 48 valandas; vankomicinas 1 g 710 dienų; imipenemas 250 500). mg kas 12 valandų).

inkstų persodinimas

Bakteriurija po inksto transplantacijos stebima 3580% pacientų, o didžiausia rizika yra ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu. Pasikartojančios šlapimo takų infekcijos stebimos 42% pacientų.

Šiuo atžvilgiu, gydant pacientus, kuriems persodintas inkstas, taikoma tokia taktika:

privalomas recipiento infekcijų gydymas prieš transplantaciją
priešoperacinė antibiotikų profilaktika
profilaktika trimetoprimu/sulfametoksazolu 480 mg per parą ateinančius 6 mėnesius po transplantacijos
nitrofurantoinas ir tetraciklinai yra kontraindikuotini!!!
empirinis akivaizdžių infekcijų gydymas cefalosporinais, fluorokvinolonais, trimetoprimu/sulfametoksazolu 1014 dienų.

Neigiamas antibiotikų poveikis

1. Toksinis poveikis

Nefrotoksinis aminoglikozidų poveikis (inkstų koncentracijos sutrikimas, proteinurija, azotemija). Praėjus 72 valandoms po aminoglikozidų paskyrimo, būtina stebėti kreatinino kiekį kraujyje - kreatinino padidėjimas 25% rodo nefrotoksinio poveikio atsiradimą, 50% ar daugiau yra indikacija nutraukti vaisto vartojimą.

Ototoksiškumas, vestibulotoksiškumas (aminoglikozidai, vankomicinas). Todėl šie vaistai nėščioms moterims neskiriami.

Parestezija, galvos svaigimas (natrio kolistimetatas).

2. Kokybinės šlapimo sudėties pokytis:

Gliukozurija (laikina) dėl cefalosporinų veikimo, kurie laikinai išjungia membranos nešiklius, atsakingus už gliukozės reabsorbciją proksimaliniuose kanalėliuose.

Cilindrurija, intersticinis nefritas gali išprovokuoti trimetoprimą su sulfametoksazolu, glikopeptidais, karbapenemais.

Kristalurija gali būti išprovokuota vartojant fluorokvinolonus, nes padidėja šlapimo rūgšties išsiskyrimas.

3. Virškinimo trakto veiklos sutrikimai

Beveik bet koks vaistas gali sukelti viduriavimą ir dispepsinius simptomus (pykinimą, vėmimą). Tačiau jau buvo įrodyta, kad viduriavimo, susijusio su antibiotikų vartojimu, dažnis nepriklauso nuo vaisto vartojimo būdo (parenteralinio ar geriamojo). Dažnesnis laisvų išmatų atsiradimas vaikams skiriant geriamųjų antibiotikų sirupo pavidalu dažnai gali būti paaiškintas laisvinančiu sorbitolio, kuris yra vaisto dalis, poveikiu. Tas pats atsitinka ir su makrolidais, kurie dėl poveikio tokiems receptoriams dažnina tuštinimąsi.

4. Ūminio inkstų nepakankamumo išsivystymas. Beveik bet kuris antibiotikas gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą:

Vartojant aminoglikozidus, nefrotoksinis poveikis pasireiškia 10-15% pacientų po 710 gydymo dienų dėl proksimalinių kanalėlių S1, S2 segmentų pažeidimo.

Amfotericinas B

Cefalosporinai (toksinio pažeidimo lokalizacija - interstitiumas)

Fluorochinolonai, penicilinai, polimiksinai, rifampicinas, sulfonamidai, tetraciklinas, vankomicinas

išvadas

1. Iki šiol cefalosporinai yra populiariausia antibiotikų grupė, vartojama sergant visomis nefrologinėmis nozologijomis (šlapimo takų infekcijomis, glomerulonefritu, ūminiu inkstų nepakankamumu, lėtinės ligos inkstai).

2. Fluorochinolonai dažniausiai vartojami esant šlapimo takų infekcijoms.

3. Aminopenicilinas/klavulanatas vartojamas sergant gramteigiama mikrobų sukelta uždegimine inkstų liga ir kaip profilaktika atliekant invazinius tyrimus pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu.

4. Karbapenemai, glikopeptidai, natrio kolistimetatas yra atsarginiai vaistai ir naudojami gydant su kateteriu susijusias infekcijas.

2008-11-03 vaikų, sergančių sich sistemos infekcijomis ir tubulointersticiniu nefritu, gydymo protokolas Nr. 627

2005-07-20 vaikų, sergančių lėtiniu nirk trūkumu, gydymo protokolu Nr.365

· 2004-12-02 medicinos pagalbos sergant pielonefritu protokolas Nr.593.

Pranešimas pristatytas moksliniame-praktiniame seminare „Saugok inkstus – saugok širdį“ (2011 02 11), skirtame pasaulinė diena inkstų, laikomi NMAPO juos. P.L. Shupyk Kijeve. Nacionalinis medicinos interneto portalas LIKAR. INFO veikė kaip informacinis renginio rėmėjas.

Antibiotinė nefropatija, antibiotikų poveikis inkstams. Nefrotoksiniai vaistai – Vakarų ir Kinijos vaistai

Nefrotoksiniai antibiotikai

Patogenezė

Esame socialiniuose tinkluose

Kategorijos