נפרופתיה אנטיביוטית, השפעת אנטיביוטיקה על הכליות. תרופות נפרוטוקסיות - תרופות מערביות וסיניות

כמעט כל אנטיביוטיקה עלולה לגרום לנפרופתיה, ולכן החלוקה של תרופות אלו לנפרוטוקסיות לא נפרוטוקסיות, פקולטטיביות ומחייבות איבדה את משמעותה. לעתים קרובות קבוצה של אנטיביוטיקה מסדרת פניצילין כרוכה תופעות לוואיעל הכליות ב-7-8% מהמקרים, ואפילו מינון קטן מאוד (במהלך בדיקת צלקת) עלול לגרום לנפרופתיה. מתוארים מקרים של נזק לכליות עקב טיפול באמפיצילין, מתיצילין, פנוקסימתילפניצילין, מקרוליד, אריתרומיצין. טטרציקלינים הופכים מסוכנים לכליות בשילוב עם משתנים, ליתיום קרבונט, כמו גם אחסון לטווח ארוך (המטבוליטים הנפרוטוקסיים שלהם הם הידרוטטרציקלין ואפיידרוטטרציקלין). Levomycetin מפגין רעילות נפרו בתדירות נמוכה יותר מאשר טטרציקלין.

אנטיביוטיקה נפרוטוקסית

רוב הרופאים שמים את האמינוגליקוזידים במקום הראשון במונחים של רעילות נפרו - ניומיצין, גנטמיצין, קנאמיצין, טוברמיצין. לעתים קרובות במיוחד (בכ-35% מהחולים) נפרופתיה מתרחשת כאשר תרופות אלו משולבות עם פורוסמיד, ציספלטין, צפלותין, צפלורידין, פולימיקסין, ונקומיצין, כמו גם אצל אנשים עם היפרקריאטינימיה.

מבין התרופות נגד שחפת, סטרפטומיצין, בנמיצין, ריפמפיצין, ריפאדין וכו' עלולים להשפיע לרעה על מבנה הכליות ותפקודן.

במחלות כליה, צפלוספורינים משמשים לעתים קרובות כתרופות יעילות ופחות רעילות יחסית. עם זאת, היו דיווחים על סיבוכים קשים(עד התפתחות אי ספיקת כליות חריפה עם תוצאה קטלנית) הנגרמת על ידי צפלורידין, צפזולין וכן אנטיביוטיקה חדשה מקבוצת הקינולונים (ציפרלקס וכו').

פתוגנזה

בהתרחשות והתפתחות של נפרופתיה הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה, כמו גם תרופות רבות אחרות, יש חשיבות למנגנונים אלרגיים ורעילים ולשילוביהם. התפקיד המוביל הוא על ידי רגישות לאנטיגנים של תרופות (אימונוקומפלקס, תאי או נוגדנים נזק לרקמת הכליה). ההשפעה הרעילה מתממשת הן ישירות ברמת הנפרון, במיוחד הקטע הצינורי שלו, והן בעקיפין - עקב ההפרעה העיקרית של המודינמיקה, מיקרו-סירקולציה, הומאוסטזיס (דיסלקטרוליתמיה), חילוף חומרים וכדומה.

כמה חומצות אמינו שהן חלק מאנטיביוטיקה יכולות לעכב את תהליכי הטרנסמתילציה בכליות. ההשפעה השלילית של אלה חומרים רפואייםלפעמים זה נגרם על ידי דיכוי הסינתזה של חומצות גרעין בפרנכימה הכלייתית, במיוחד באפיתל של האבובות הפרוקסימליות.

ישנה חשיבות מסוימת לרגישות האישית של הקולטנים שדרכם מתבצעות השפעות התרופות, תוך התחשבות בקצב של תהליכים פיזיולוגיים וביוכימיים, לרבות תהליכי ההרס והתיקון.

מוֹרפוֹלוֹגִיָה

שינויים מורפולוגיים בכליות תלויים באופי התהליך הפתולוגי הנגרם על ידי אנטיביוטיקה. דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה מלווה בבצקת ובחדירה תאית (אאוזינופילים, תאים חד-גרעיניים, תאים ענקיים) של האינטרסטיטיום. נגע מוקדצינורות. מיקרוסקופ אלקטרוני מראה תכלילים בציטופלזמה של תוצרי פירוק מיטוכונדריה. שינויים בחדירות קרומי התא ובהרכב השומנים שלהם אופייניים לנגעים הנגרמים על ידי אנטיביוטיקה של פולין. בנפרופתיה, בראשיתה של התפקיד הראשי ממלאים שינויים בהומור ו חסינות תאיתגלומרולי עלולים להיות מושפעים, מקטין עד חמור, כמו בפוסט-סטרפטוקוקלי או לופוס GN. נמק צינורי אופייני ל-ARF.

בקורס כרוני, נמצאים עומקים שונים שינויים ניוונייםבאבוביות הכליה (בעיקר פרוקסימליות), שגשוג של יסודות רקמת חיבור, חדירת האינטרסטיטיום, שפע של גלומרולי, נזק לכלי דם (ביטויים של וסקוליטיס דימומי), ובשלבים האחרונים של התפתחות נפרופתיה כרונית, סימנים מורפולוגיים האופייניים ל-CRF נוצרים.

מִיוּן.

הסוגים העיקריים של נפרופתיה הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה הם אי ספיקת כליות חריפה, דלקת כליות אינטרסטיציאלית עם חריפה או קורס כרוניוגלומרולונפריטיס.

• תסמינים קליניים וטיפול בנגעים בכליות באנטיביוטיקה
  תסמינים קליניים. הסימפטומים מורכבים לעתים קרובות מביטויים כלליים של מחלה תרופתית (חום, פריחה בעור, שינויים במערכת העצבים, במערכת העיכול, הלב וכלי הדם ...

»» 2 / 2002

לאכול. לוקיאנובה
האוניברסיטה הממלכתית לרפואה של רוסיה, מוסקבה

השימוש בתרופות אנטיבקטריאליות הוא הגורם העיקרי למחלה עבור כל קבוצות הגיל. פגיעה בכליות מתרחשת באמצעות שני מנגנונים עיקריים, בפרט באופן ישיר ובעזרת מתווכים אימונולוגיים. לגבי חלק מהאנטיביוטיקה (אמינוגליקוזידים ווינקומיצין), רעילות נפרוטית, שהינה הפיכה לאחר הפסקת נטילת התרופה, היא תופעת לוואי שכיחה מאוד, עד להופעת אי ספיקת כליות חריפה, שכיום שכיחותה עולה. תרופות אנטיבקטריאליות נמצאות בשימוש נפוץ מאוד בתקופת היילוד, במיוחד ביילודים במשקל נמוך מאוד.

קביעת סמנים לא פולשניים מוקדמים של נזק לכליות (מיקרוגלובולינים בשתן, חלבונים וגורמי גדילה) חשובה מאוד כל עוד ערכי הפרמטרים המעבדתיים המסורתיים של רעילות נפרו חורגים מהנורמה רק בנוכחות נזק משמעותי לכליות.

כיום, אמינוגליקוזידים וגליקופפטידים משמשים לעתים קרובות כמונותרפיה או בשילוב, למרות האינדקס הטיפולי הנמוך שלהם. נפרוטוקסיות יכולה להיגרם על ידי (בטא-לקטמים ותרכובות קשורות. הפוטנציאל לרעילות נפרוטית מתחלק ביחס לתרופות באופן הבא: קרבפנמים > צפלוספורינים > פניצילינים > מונובקטמים. צפלוספורינים מהדור השלישי משמשים לעתים קרובות ביילודים.

הרעילות הנפרוטית של סוגים אחרים של תרופות אנטיבקטריאליות אינה נידונה, בין אם משום שהן ניתנות לילודים בנסיבות חריגות, כגון כלורמפניקול או קו-טרימוקסזול (trimethoprim-sulfamethoxazole), או משום שהן אינן קשורות לרעילות נפרוטית משמעותית, כגון מקרולידים, קלינדמיצין, קווינולונים, ריפמפיצין ומטרונידזול.

בעת בחירת טיפול אנטיביוטי ביילודים, יש לקחת בחשבון את הפרמטרים הבאים:

רעילות נפרוטית של אנטיביוטיקה, ספקטרום פעולה אנטיבקטריאלי, פרמקוקינטיקה, השפעה לאחר יישום, יעילות קלינית, פרופיל תופעות הלוואי העיקריות ועלות הטיפול.

הגורמים העיקריים לפגיעה בכליות הם הרעילות הנפרוטית המשמעותית של חלק מהתרופות האנטיבקטריאליות, הפרשה הכלייתית השלטת של רוב האנטיביוטיקה, זרימת דם כלייתית גבוהה ודרגה גבוהה של התמחות של תאים צינוריים. אנטיביוטיקה עלולה לפגוע בכליות באמצעות שני מנגנונים. הסוג הישיר של הפציעה (הנפוץ ביותר) הוא תלוי מינון, לעתים קרובות עם התחלה ערמומית (תסמינים לרוב אינם ניתנים לזיהוי על שלבים מוקדמים), ומאופיין בנמק של חלק מתאי האבובות הפרוקסימליות של הכליה. שינויים פתולוגיים במקרים חמורים תואמים לתמונה של נמק צינורי חריף, האופייני לנזק הנובע מחשיפה לאמינוגליקוזידים ולגליקופפטידים. ביילודים, סוג זה של נזק מצוין.

סוג הנזק בתיווך אימונולוגי אינו תלוי במינון התרופה ומתרחש בדרך כלל בצורה חריפה, מלווה בביטויים אלרגיים. מבחינה היסטולוגית, הוא מאופיין בנוכחות של מסתננים המורכבים מתאי מונו-גרעיניים, תאי פלזמה ואימונוגלובולין IgE [3]. תגובת רגישות יתר עלולה להתרחש דרך מנגנונים תאיים(הנפוץ ביותר), וכתוצאה מכך נפריטיס tubulointerstitial חריפה, או באמצעות מנגנונים הומוראליים (פחות נפוץ), וכתוצאה מכך גלומרולונפריטיס מוקדית. נזק דומהאופייני לפניצילינים ונדיר מאוד ביילודים. צפלוספורינים יכולים להעצים נזקים ישירים וגם בתיווך אימונולוגי.

יש לציין כי התפתחות נפרופתיה הנגרמת על ידי תרופות שונה לחלוטין מזו של נפרופתיה אידיופטית. ואכן, הנזק לכליות בדרך כלל פוחת כאשר התרופה מופסקת [I]. עם זאת, פגיעה בתפקוד הכליות יכולה להפריע לפרמקוקינטיקה של אנטיביוטיקה, להפחית את הפרשת הכליות וליצור מעגל קסמים מסוכן. תוצאה אפשרית עשויה להיות מעורבות של איברים אחרים, כגון איבר השמיעה, התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה.

בשליש מהמקרים במבוגרים, אי ספיקת כליות חריפה נגרמת על ידי נטילת תרופות אנטיבקטריאליות. בהיעדר נתונים אפידמיולוגיים שיטתיים על הופעת AKI בילודים, השכיחות עלתה פי 8 במהלך 10 השנים האחרונות הן בילודים והן בילדים בכל הגילאים. תפקידה של אנטיביוטיקה בגרימת רעילות נפרוטית נותר לא ברור, שכן אנטיביוטיקה ניתנת לילודים שלעיתים קרובות חולים במחלה קשה, שיש להם הפרעות המודינמיות ו/או אלקטרוליטיות, המהוות גורמים נלווים להופעת הפרעות כליות.

תרופות אנטיבקטריאליות משמשות לעתים קרובות למדי בתקופת היילוד. ביילודים במשקל נמוך מאוד, השימוש באנטיביוטיקה נפוץ מאוד, עד 98.8% מהילודים, וקבוצת חולים זו עלולה להיות מועדת באופן חריג לפתח נזקים בכליות. לפיכך, גיל ילודים עשוי להוות גורם סיכון להתפתחות של רעילות נפרוטית הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה, והוא הופך חשוב יותר ככל שמידת הפגייה גדולה יותר. חוקרים רבים טוענים כי נזק לכליות הנגרם על ידי נטילת תרופות אנטיבקטריאליות (במיוחד אמינוגליקוזידים או גליקופפטידים) הוא פחות שכיח ופחות חמור בילודים מאשר במבוגרים.

נכון להיום, קיימות שלוש השערות מקובלות: (1) היחס בין "נפח הכליות לנפח הגוף" גבוה יותר בילודים; (2) יילודים משיגים פחות ספיגת אנטיביוטיקה על ידי הצינוריות הפרוקסימליות עקב התבגרות צינורית לא מלאה; (3) כליות לא בשלות פחות רגישות לחומר הרעיל. חשוב להדגיש שתמיד יש לבצע התאמת מינון בחולים עם תפקוד כליות לקוי לפני שהצטברות אנטיביוטיקה עלולה להוביל לעלייה בתופעות הלוואי הכליות והחוץ-כליות.

הגדרה והערכה של רעילות נפרו

ההגדרה של רעילות נפרו מבוססת היטב עבור אמינוגליקוזידים וניתן להשתמש בה עבור אנטיביוטיקה אחרת. רעילות נפרוטוקס הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד הוגדרה בתחילה מבחינה קלינית כעלייה של קריאטינין בסרום של יותר מ-20% מהבסיס. מאוחר יותר, הוגדרה רעילות נפרוטית ביתר פירוט: עלייה בקריאטינין בסרום ב->44.2 מיקרומול/ליטר (0.5 מ"ג/ד"ל) בחולים עם קריאטינין בתחילת הדרך<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 מיקרומול/ליטר בחולים עם רמת קריאטינין ראשונית מעל 265 מיקרומול/ליטר (3 מ"ג/ד"ל) נחשבו כאינדיקטור להשפעה הנפרוטוקסית של התרופה שנרשמה.

עם זאת, פרמטרים מעבדתיים מסורתיים של רעילות נפרו, כגון קריאטינין בסרום, חנקן אוריאה וניתוח שתן, היו חריגים רק בנוכחות פגיעה משמעותית בכליות. לאחרונה בודד אינדיקטור חדש של ציסטטין C ביילודים, המהווה סמן לתפקוד גלומרולרי בתקופת היעדר עליה בקריאטינין. סמנים ביולוגיים של נפרוטוקסיות בשתן (מיקרוגלובולינים, חלבונים וגורמי גדילה) משמשים בניאונטולוגיה לזיהוי מוקדם לא פולשני של נזק לצינורות הכלייתי המתרחש כאשר נעשה שימוש בטיפול אנטיביוטי. יתרה מכך, הם מסייעים בקביעת מידת הנזק ובניטור זמן המעבר.

נזק תפקודי לצינוריות.מיקרוגלובולינים בשתן, (בטא 2-מיקרוגלובולין, אלפא 1-מיקרוגלובולין וחלבון קושר רטינול הם חלבונים במשקל מולקולרי נמוך (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

נזק מבני לצינוריות.נגעים מבניים מאובחנים על ידי מדידת רמות אנזימים בשתן, פרוקסימליים (כגון חלבון קושר אדנוזין דמינאז) ואנטיגנים צינוריים דיסטליים, ופוספוליפידים (טוטלי ופוספטידילינוזיטול).

האנזימים החשובים ביותר הם N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (EC: 3.2.1.30), הקיימים בליזוזומים, ו-alanine aminopeptidase (EC: 3.4.11.2), המצוי בגבול המברשת של תאי צינורית. בשל משקלם המולקולרי הגדול (136,000 ו-240,000 D, בהתאמה), הם אינם מסוננים על ידי הגלומרולי. בנוכחות תפקוד גלומרולרי שלם, רמות גבוהות של אלנין aminopeptidase ופעילות של N-acetyl-beta-D-glucosaminidase בשתן מופיעות אך ורק עם פגיעה בפרנכימה הכלייתית.

חיסול אי ספיקת כליות.סילוק אי ספיקת כליות מתבצע על ידי גורמי גדילה, שהם פוליפפטידים או חלבונים המווסתים את הנקודות העיקריות של התפשטות התאים באמצעות מנגנונים אוטוקריניים ו/או פאראקריניים. חשיבות מיוחדת הוא גורם הגדילה האפידרמיס (משקל מולקולרי - 6045 D), המיוצר על ידי תאי הלולאה של Henle והצינוריות הדיסטלית. רמות גורם הגדילה באפידרמיס בשתן יורדות באי ספיקת כליות חריפה או כרונית, ועלייתן לאחר פגיעה בכליות מנבאת את רמת ומידת ההתאוששות של תפקוד הכליות. גורמים חשובים נוספים הם גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF)-1 ו-IGF-2, גורם גדילה מתמר (TGF)-אלפא ו-TGF-Beta וחלבון Tam-Horsfall.

אמינוגליקוזידים

אמינוגליקוזידים עדיין ממשיכים בשימוש למרות האינדקס הטיפולי הנמוך שלהם. ביילוד, השילוב של אמפיצילין בתוספת אמינוגליקוזיד מוצע כיום כטיפול הבחירה הראשון לטיפול אמפירי בתחילת זיהום חיידקי, ומספר רב של יילודים מקבלים טיפול באמינוגליקוזיד. לדוגמה, כ-85% מכלל הילודים קיבלו את האנטיביוטיקה נטילמיצין.

כ-50% מהמקרים של אי ספיקת כליות חריפה שהתרחשו בבית החולים בזמן נטילת תרופות בחולים בכל הגילאים אחראים לשימוש באמינוגליקוזידים. 6-26% מהחולים פיתחו אי ספיקת כליות חריפה בזמן נטילת גנטמיצין. במבנה של אי ספיקת כליות חריפה שהתרחשה בעת נטילת אנטיביוטיקה, 80% היוו אי ספיקה שהתרחשה בעת נטילת אמינוגליקוזידים (60% בטיפול בתרופה אחת ו-20% בשילוב עם צפלוספורינים).

פגיעה גלומרולרית במהלך טיפול באמינוגליקוזידים התרחשה ב-3-10% מהחולים המבוגרים (ועד 70% בחולים בסיכון גבוה) וב-0-10% מהילודים [1]. פציעה צינורית נצפתה ב-50-100% מהמבוגרים וגם בילודים שטופלו באמינוגליקוזידים למרות ניטור תרופות טיפולי אינדיבידואלי. ורמות השתן של M-acetyl-beta-D-glucosaminidase עלו עד פי 20 מרמות הבסיס שלהם במבוגרים ועד פי 10 בילודים.

אמינוגליקוזידים מופרשים כמעט לחלוטין על ידי סינון גלומרולרי. בתאי האבובות הפרוקסימליות, אמינוגליקוזידים מקיימים אינטראקציה עם גבול המברשת, מה שגורם להפרה של ספיגה חוזרת נורמלית של חלבונים באבוביות. באופן ספציפי, אמינוגליקוזידים נקשרים לגליקופרוטאין 330, קולטן על תאים צינוריים פרוקסימליים שמתווך קליטה ורעילות תאית של אמינוגליקוזידים. מבחינה קלינית, נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי aminoglycoside מאופיינת בעלייה אסימפטומטית בקריאטינין בסרום המתרחשת לאחר 5-10 ימי טיפול וחוזרת לקדמותה תוך מספר ימים מהפסקת הטיפול. חולים בדרך כלל אינם מראים אוליגוריה, אם כי הפרעות חמורות יותר עשויות להיות פחות שכיחות, במיוחד כאשר יש פגיעה בכליות במקביל. הופעת חלבונים ואנזימים במשקל מולקולרי נמוך בשתן היא ממצא שעשוי לצפות עלייה בקריאטינין בסרום. בפרט, עלייה ברמת החלבונים בשתן היא האינדיקטור הראשון שניתן לזהות בהתפתחות אי ספיקת כליות הנגרמת כתוצאה מפעולת האמינוגליקוזידים.

בתאים צינוריים פרוקסימליים, אמינוגליקוזידים מצטברים בליזוזומים, שם הם נקשרים לפוספוליפידים. פוספוליפידים ליזוזומליים משתחררים כאשר הליזוזום נשבר, הנשימה המיטוכונדריאלית מופרעת, סינתזת החלבון על ידי הרשת האנדופלזמית מופרעת ומשאבת הנתרן-אשלגן מעוכבת. נזק מבני שלאחר מכן עלול להוביל לנמק של תאים, שניתן לראות באור (הצטברות של מבני ממברנה רב-שכבתיים: גופים מיאלואידים) או במיקרוסקופ אלקטרוני.

אמינוגליקוזידים גם מעכבים תהליכי שיקום תאים במקרה של נזק. נמצאה ירידה ברמות גורם הגדילה האפידרמיס בילודים המקבלים טוברמיצין בהיעדר ניטור תרופתי טיפולי של התרופה.

עלתה השערה שלכליה ביילוד יש רגישות נמוכה להתפתחות של רעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי aminoglycoside. עם זאת, ההשפעות הטרנס-שלייתיות של גנטמיצין על תאי האבובות הפרוקסימליות של הכליה בחולדות שאליהן ניתן גנטמיצין תוך רחמי (ירידה של 20% במספר הסופי של נפרונים, איחור בהבשלה של מחסום הסינון בגלומרולי ופרוטאינוריה) נדרשת זהירות במתן מרשם לאמינוגליקוזידים אליהם נחשפים ילדים לא בשלים, כליות, במיוחד בימים הראשונים לחייהם.

גורמי סיכון הקשורים לאמינוגליקוזידים.

דרגת רעילות.ניתן לסווג את האמינוגליקוזידים בסדר הבא לפי נטייתם להשפעה רעילה על הגלומרולי: gentamicin > tobramycin > amikacin > netilmicin. סבילות צינורית כלייתית גבוהה לנטילמיצין במבוגרים נצפתה גם בילודים כאשר מידת הנזק המבני לכליה נמדדה לפי רמות חלבון בשתן, אך לא כאשר נעשה שימוש בפוספוליפידים בשתן כאינדיקטור. עם זאת, אף אחד מהאמינוגליקוזידים לא נמצא פחות רעיל לנפרו מהאחרים.

משטרי מינון.למרות שאמינוגליקוזידים ניתנים בדרך כלל מדי יום בשתיים או שלוש מנות, סדרת הנתונים מרמזת על מינון פעם ביום של יותר מ מינון גבוהמספק יתרונות במונחים של יעילות, בטיחות לגוף בכללותו ולחוד לכליות. באופן ניסיוני, משטרי אמינוגליקוזידים (עירוי מתמשך או לסירוגין) משפיעים על הקינטיקה של הצטברות אמינוגליקוזידים למרות הרעילות הנפרוטית שלהם. גנטמיצין ונטילמיצין יכולים להצטבר בכליות. הצטברות גנטמיצין ונטילמיצין במדולה הכלייתית נמוכה משמעותית אם מינון התרופה ניתן במרווחים ארוכים, רצוי פעם ביום. פרינס וחב'. במחקר אוכלוסיה של 1250 חולים הראה שיש הבדל של פי 5 ברעליות הנפרוטוקסית של גנטמיצין בין משטרי פעם אחת לשלוש פעמים ביום (5% מהחולים קיבלו את כל המנה במנה אחת ליום ו-24% מהחולים מספר פעמים ביום) . ב-12 מחקרים נוספים ב-1250 חולים שטופלו באמינוגליקוזידים שונים, לא נצפה הבדל מובהק סטטיסטית, אם כי הופיעה מגמה של ירידה ברעילות הנפרוטית במתן התרופה פעם ביום.

Tobramycin, לעומת זאת, אינו מצטבר בכליות. הקינטיקה של הצטברות של אמיקסין בכליות היא אופי מעורב, מצטבר בריכוזים נמוכים בסרום, ולא מצטבר בגבוהים, דבר המאושר על ידי מחקרים קליניים. לעומת זאת, ב-105 פג ופגים ב-3 החודשים הראשונים לחייהם שקיבלו גנטמיצין בעירוי מתמשך או לסירוגין, כאשר נטלו מינון יומי זהה, לא נמצאו הבדלים משמעותיים במונחים של פרמנטוריה (אלנין aminopeptidase ו-N-acetyl-beta -D-glucosaminidase). יתרה מכך, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בהפרשה בשתן של אלנין אמינופפטידאז ב-20 תינוקות בלידה מלאה (בשלושת החודשים הראשונים לחייהם) שקיבלו את אותה מינון של אמינוגליקוזיד פעמיים או פעם ביום.

במבוגרים, התוצאות של סדרת מטא-אנליזות עדכניות שהשוו את המשטר החד-יומי עם המשטר הרב-יומי הראו שגם המשטר הקודם היה יעיל ופוטנציאלי פחות רעיל מהאחרון. לעומת זאת, התוצאות של סקירה עדכנית של משטרי אמינוגליקוזידים פעם יומי במבוגרים מצאו שמשטר זה לא נמצא יעיל יותר או פחות רעיל. על פי מחברי סקירה זו, החשיבות של מתן חד-יומי של אמינוגליקוזידים בהפחתת ההשפעות הרעילות של תרופות אלו בתקופת היילוד דורשת מחקר נוסף.

ריכוזי שיירי ושיא גבוהים.כיום נדונה סוגיית האפשרות להפחית רעילות נפרו בעזרת ניטור תרופות טיפוליות. הופעת עלייה בריכוזים שיוריים בסרום על פני תקופה ממושכת (המושגת כאשר רושמים משטר של מתן מספר פעמים ביום) עם יותר סבירגורם לרעילות נפרו (ואוטוטוקסיות) מאשר התרחשות של ריכוזי שיא חולפים וגבוהים שהושגו לאחר מתן המשטר של פעם ביום. למרות שנראה שריכוזי שיא ושפל גבוהים מתואמים עם רעילות, הם עדיין עשויים להיות מנבאים חלשים של רעילות נפרו בחולים רבים. חוקרים רבים מייחסים רעילות נפרו לריכוזים שיוריים גבוהים (נמדדים מיד לאחר נטילת המנה הקודמת של aminoglycoside).

טיפול ממושך.במחקרים מבוגרים, השכיחות של רעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד יכולה לנוע בין 2-4% לנמוך עד לכ-55% מהחולים, בהתאם למשך הטיפול. נצפתה עלייה בסיכון לרעילות נפרוטית עם עלייה במשך הטיפול (יותר מ-10 ימים).

גורמי סיכון הקשורים למחלות נלוות

מצבים קליניים הנראים לרוב ביילודים עלולים להחמיר את הרעילות הנפרוטית הנגרמת על ידי aminoglycoside. היפוקסיה של יילודים גורמת למצוקה כלייתית ב-50% מהילודים. ביילודים עם תשניק, רמת החלבון קושר הרטינול בשתן מהווה אינדיקטור הצופה התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה. מחקרים עם בטא 2-מיקרוגלובולין מראים כי אנוקסיה ביילודים ושימוש באמינוגליקוזידים הם בעלי השפעה מעצימה הדדית.

תסמונת מצוקה נשימתית ואוורור מכני יש ידוע השפעה שליליתעל הכליות. השפעות אלו מתגברות על ידי שימוש באמינוגליקוזידים. ביילודים עם היפרבילירובינמיה, בילירובין ונגזרותיו הפוטו, כמו גם השימוש באמינוגליקוזידים, מובילים לעלייה בהשפעה המזיקה על הכליות (בדגש על פרמנטוריה). השפעות מזיקות אלו צפויות כתוצאה מהשפעתו של כל גורם בנפרד, כנראה על ידי השפעה על תאי המטרה עצמם (זרחון חמצוני).

אלח דם שלילי גראם קשור לפגיעה כלייתית הנגרמת על ידי aminoglycoside, במיוחד במצב של תת-פרפוזיה כלייתית, חום ואנדוטוקסמיה.

הפרעות באלקטרוליטים (היפרקלצמיה או דלדול אשלגן ומגנזיום) ביילודים עלולות להוות סיכון נוסף לרעילות נפרוטואלית הנגרמת על ידי aminoglycoside. מצד שני, טיפול באמינוגליקוזידים בפגים יכול להתחיל מעגל קסמים, לעורר עלייה בהפרשת נתרן ומגנזיום.

עדיין לא ברור אם אי ספיקת כליות הבסיסית אכן נוטה לרעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי aminoglycoside או פשוט מקלה על הזיהוי. ההשערה לעיל לא אושרה.

גורמי סיכון פרמקולוגיים

הרעילות הנפרוטית הנובעת מהשימוש המשולב באמינוגליקוזידים ובצפלוספורינים דווחה רבות בספרות, אך לא הושגה מסקנה ודאית.

השימוש ב-indomethacin יכול להגביר את הנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד בשתי דרכים: (1) על ידי הגדלת ריכוזי השיא והשפל של אמינוגליקוזידים, (2) על ידי חסימת סינתזת פרוסטגלנדין E2 בשתן, ו-3) על ידי חסימת החומר מרחיב כלי הדם שנוצר בדרך כלל במהלך התפתחות של רעילות נגרמת על ידי aminoglycoside. בחולדות שטופלו באמינוגליקוזידים, רמת ה-M-acetyl-beta-D-glucose deaminase בשתן הייתה ביחס הפוך לרמת PGE 2 בשתן.

Furosemide, המשתן הנפוץ ביותר בתקופת היילוד, מחמיר את הנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי aminoglycoside, במיוחד במקרים של דלדול BCC. נפרוטוקסינים אחרים הם אמפוטריצין וחומרי ניגוד רדיו. יש להימנע משתי הקבוצות במהלך הטיפול באמינוגליקוזידים.

בדיון בנושא זה, יש לשקול תחילה את הרציונל לשימוש באמינוגליקוזידים. לדוגמה, הפוטנציאל הנפרוטוקסי הנמוך של צפלוספורינים ו- Aztreonam מהדור השלישי הוא טיעון משמעותי לשימוש רחב יותר בתרופות אלו מאשר, למשל, אמינוגליקוזידים ברוב הילדים עם זיהומים חמורים. בפרט, יש להימנע משימוש באמינוגליקוזידים בחולים עם סיכון פוטנציאלי לפתח גורמים כגון היפובולמיה, ירידה בפרפוזיה כלייתית, פגיעה בתפקוד הכליות. מנקודת מבט מעשית, בנוכחות הפרשה גבוהה בשתן של N-acetyl-beta-D-glucose deaminase לפני הטיפול (מעל 99°:>2 יחידות ליום בשבועיים הראשונים לחיים), טיפול אנטיביוטי אלטרנטיבי לטיפול אמפירי בזיהום עשוי להידרש. כמו כן, העלייה הניכרת ב-N-acetyl-beta-D-glucose deaminase במהלך הטיפול מרמזת על המשך טיפול באמינוגליקוזידים בזהירות.

אם הוחלט לבצע טיפול באמינוגליקוזידים, יש להשתמש בפחות חומרים נפרוטוקסיים (netilmicin, amikacin).

בכל מקרה, המינון ההתחלתי האמפירי צריך להיות: 2.5 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות עבור גנטמיצין, טוברמיצין ונטילמיצין בגיל שבוע, ולאחר מכן כל 8 שעות או כל 18 שעות עבור תינוקות במשקל נמוך מאוד במשך כל החודש הראשון חיים ו-7.5 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות בעת שימוש באמיקדין בשבוע אחד לחיים (או במשקל לידה נמוך מאוד), ולאחר מכן 7.5 עד 10 מ"ג/ק"ג כל 8 עד 12 שעות לאחר מכן.

יש צורך לבצע ניטור תרופות טיפוליות: יש למדוד את ריכוזי השיא והשאריות לאחר מתן המנה החמישית של האמינוגליקוזיד אם התרופה משמשת פעמיים ביום.

כל יום שני לטיפול, קביעת קריאטינין פלזמה ואלקטרוליטים היא חובה, וכן הפרעות אלקטרוליטיםחייב להיות מתוקן. אם קריאטינין בפלזמה עולה ל->44.2 ממול/ליטר (0.5 מ"ג/ד"ל), יש להפסיק את הטיפול באמינוגליקוזידים, גם אם הריכוז אינו רעיל ולא נמצא מקור אחר לנזק כלייתי. אם הריכוז השיורי הרעיל הושג, יש צורך להתאים את המינון ו/או מרווח המינון של המתן.

גליקופפטידים

נכון להיום, השימוש בגליקופפטידים, במיוחד ונקומיצין, ביילודים נפוץ מאוד. למעשה, ונקומיצין היא כיום האנטיביוטיקה המועדפת לטיפול בזיהום staph חמור. יתרה מכך, ניתן להמליץ ​​על השילוב של vancomycin ו- ceftazidime לטיפול אמפירי של אלח דם מאוחר ביילוד, במיוחד במחלקות. טיפול נמרץלילודים שבהם קיימת עמידות משמעותית של סטפילוקוקוס שלילי לקואגולאז למתיצילין. בחלק מיחידות טיפול נמרץ יילודים, עמידות למתיצילין יכולה להגיע עד 70%. עם זאת, השימוש בוונקומיצין מלווה לעתים קרובות מאוד בהופעת תגובות אנפילקטואידיות והשפעות רעילות על איבר השמיעה והכליות. השימוש ב-teicoplanin מרמז על יתרונות במשטר התרופה וקשור בפחות תופעות לוואי.

ונקומיצין.נכון לעכשיו, אין הבנה מלאה של מנגנון הנפרוטוקסיות של ונקומיצין. על כל פנים, מספר גדולמחקרים ניסויים וקליניים הדגישו כמה היבטים של בעיה זו:

הצטברות ונקומיצין בליזוזומים של תאים צינוריים פרוקסימליים אינה דומה לזו של אמינוגליקוזידים;

אמינוגליקוזידים קשורים ליותר רעילות נפרו מאשר לגליקופפטידים. נמצא כי טוברמיצין היה רעיל יותר באופן משמעותי מוונקומיצין, והשילוב של שתי התרופות היה רעיל הרבה יותר מהתרופה הבודדת. אותן תוצאות התקבלו עבור vancomycin ו-gentamicin;

הרעילות, המתרחשת זמן מה לאחר מתן ונקומיצין, מוערכת לפי מצב גבול המברשת והאנזימים הליזוזומליים. יתר על כן, מנות בוקר של התרופה קשורות בפחות תופעות לוואי מאשר ערב;

מנקודת מבט פרמקודינמית, הרעילות הנפרוטית של ונקומיצין קשורה להשפעה המשולבת של שטח גדול מתחת לעקומת הריכוז-זמן ומשך הטיפול;

ברוב המקרים, נפרוטוקסיות הקשורות לוונקומיצין הפיכה גם לאחר מינונים גבוהים של התרופה;

המנגנון העיקרי של נפרוטוקסיות של ונקומיצין כרוך בשני תהליכים ברורים: (1) הובלה צינורית תלוית אנרגיה של גליקופפטידים מהדם לתאי צינוריות על פני הממברנה הבסיסית (הבסיסית), כפי שקורה עם הרוויה של כמה אמינוגליקוזידים על ידי הובלה זו, המתרחשת בשעה ריכוז מסוים; (2) ספיגה חוזרת צינורית, אם כי מנגנון זה כנראה מעורב. עם זאת, לא נראה שזה קשור כל כך חזק להתרחשות של רעילות נפרו.

התוצאות של מחקרים קליניים שפורסמו על הרעילות הנפרוטית של ונקומיצין סותרות. למעשה, תוצאות המחקרים הללו משתנות במידה ניכרת בהתאם לגורמים הבאים: תקופת תצפית, אוכלוסיה מטופלת, משטר המינון בשימוש, משך הטיפול, קביעת רעילות נפרו, רגישות השיטות המשמשות לקביעת פגיעה בכליות, סוג הזיהום שטופל, נוכחות של מחלות ו/או תרופות נלוות.

נפרוטוקסיות בטיפול בוונקומיצין מדורגת כמתונה ומופיעה בפחות מ-5% מהחולים בכל קבוצות הגיל; עם זאת, מחקרים מסוימים מצביעים על תדירות גבוהה יותר כאשר ניתנים יחד עם אמינוגליקוזידים. ככל שהתרופה מטוהרת יותר, כך תופעות הלוואי שכיחות פחות. השכיחות של רעילות גלומרולרית ב-460 חולים מבוגרים שטופלו ב-vancomycin כטיפול תרופתי בודד הייתה 8.2%. להיפך, הערכים של הסמנים הביולוגיים העיקריים בשתן נשארו יציבים אצל מתנדבים בריאים שקיבלו ונקומיצין במשך 3 ימים.

למרות שהנושא שנוי במחלוקת, הכליות של יילודים בדרך כלל פחות רגישות לרעילות של ונקומיצין מאשר כליות בוגרות, כפי שמעידה מספר רב של תצפיות ניסיוניות. חוסר הבשלות של תאים צינוריים פרוקסימליים עשויה להסביר ספיגת ונקומיצין נמוכה יותר בהשוואה לגילאים אחרים של ילדים. שכיחות הנפרוטוקסיות הייתה 11% בילדים שטופלו ב-vancomycin בלבד. במחקר אחר, ילודים וילדים צעירים שטופלו ב-vancomycin נמצאו נסבלים היטב ללא הפרעות בבדיקות תפקודי כליות. עם זאת, יש למדוד את רמות ה-BUN והקריאטינין בסרום 2 או 3 פעמים בשבוע או שבועי בילודים המקבלים טיפול בוונקומיצין.

גורמי סיכון הקשורים לוונקומיצין.עדיין קיימת מחלוקת לגבי הצורך בניטור טיפולי של vancomycin. בעוד שהפרמקוקינטיקה של ונקומיצין משתנה מאוד ביילודים, מומלץ בחום ניטור טיפולי של התרופה כדי לשמור על ריכוזים נאותים ולהימנע מתופעות לוואי. המצב עדיין לא ברור בגלל מחקרים שוניםזמן הדגימה לאחר עירוי משתנה בין 15 דקות ל-3 שעות או יותר. יש למדוד את ריכוזי הפלזמה 30 דקות לפני ו-30 דקות לאחר העירוי, במיוחד לאחר המנה השלישית של ונקומיצין. אין גם הסכמה לגבי התדירות שבה יש לחזור על הגדרות כאלה: זה תלוי בזמינות גורמים שוניםסיכון .

ערכי שיורי גבוהים.ריכוזי ונקומיצין שיוריים מעל 10 מ"ג/ליטר קשורים לעלייה של פי 7.9 בסיכון לרעילות נפרוטית. יתרה מכך, ריכוזים שיוריים גבוהים של התרופה עשויים להעיד על פרופיל פרמקודינמי לא תקין עם סיכון מוגבר הן לרעילות נפרו והן לרעילות אוטו. אם ניטור תרופות טיפוליות אינו מעשי, יש לחשב את המינון המוצע בגיל שבוע אחד על סמך גיל ההריון ותפקוד הכליות לאחר גיל שבוע. הטבלה מספקת הנחיות למינון ונקומיצין.

ל-78% מהחולים שטופלו על פי הנחיות אלו היו ריכוזים אופטימליים ושיאים של ונקומיצין. נטילת התרופה בעירוי מתמשך גם מדורגת כמו גם נסבלת על ידי הכליות.

ריכוזים שיוריים גבוהים.אין ראיות מאושרות לכך שריכוזים שיוריים גבוהים חולפים (מעל 40 מ"ג/ליטר) קשורים להתרחשות של רעילות. לכן, חלק מהכותבים מאמינים כי ניטור רציף של המוצר הרפואי יכול להבטיח שכל המידע הדרוש זמין.

טיפול ממושך.חולים שקיבלו טיפול במשך יותר מ-3 שבועות ובהתאם קיבלו מינון כולל גדול, היו בסיכון גבוה יותר לפתח רעילות נפרוטית. בתקופת היילוד, הטיפול מתארך לעיתים רחוקות ביותר ליותר משבועיים.

שולחן

מינון של ונקומיצין בילודים

גורמי סיכון הקשורים לתחלואה נלווית,קריאטינין בסרום בסיס גבוה ונוכחות של מחלת כבד, נויטרופניה ודלקת הצפק נחשבים לגורמי סיכון משמעותיים להתפתחות של רעילות נפרוטית.

גורמי סיכון פרמקולוגיים.כאשר ונקומיצין משולב עם תרופות נפרוטוקסיות אחרות כגון אמינוגליקוזידים, אמפוטריצין או פורוסמיד, הסיכון לרעילות נפרו יכול להיות גבוה מאוד, עם שכיחות של עד 43%. השילוב של aminoglycoside עם vancomycin נחשב כמגביר את הסיכון לרעילות נפרו בפקטור של 7; בחולים ילדים, שכיחות הנפרוטוקסיות הייתה 22%. לעומת זאת, ניטור טיפולי קפדני של glycopeptide ו-aminoglycoside כאחד מזער את הרעילות הנפרוטית ב-60 ילדים ו-30 יילודים. יתרה מכך, ונקומיצין לא נמצא כמגביר רעילות צינורית הנגרמת על ידי אמיקצין בילדים עם לוקמיה, חום ונויטרופניה. עם זאת, יש להשתמש בזהירות בשילוב aminoglycoside עם vancomycin בשילובים אלטרנטיביים שבהם ניטור טיפולי של שתי התרופות אינו אפשרי ובילודים במשקל נמוך מאוד.

השימוש ב-indomethacin בשילוב עם vancomycin היה קשור לעלייה כפולה במחצית החיים של ה-glycopeptide. תוצאות דומות תוארו בחולים שטופלו ב-vancomycin ובחמצן ממברנה חוץ-גופית.

טייקופלנין.במטה-אנליזה של 11 מחקרים השוואתיים במבוגרים, השכיחות הכוללת של תופעות לוואי הייתה נמוכה משמעותית באותם חולים שקיבלו טייקופלנין ולא וונקומיצין (14 לעומת 22%). יתרה מכך, רעילות נפרו-טייקופלנין הייתה פחות שכיחה (4.8%) כאשר ניתנה בשילוב עם כל אמינוגליקוזיד מאשר כאשר ונקומיצין שולב עם אמינוגליקוזיד (10.7%).

במחקר מבוסס אוכלוסייה גדול שכלל 3377 מבוגרים מאושפזים שטופלו בטייקופלנין, השכיחות של רעילות נפרוטית (ב מקרה זהנקבע על ידי עלייה זמנית בקריאטינין בסרום) היה 0.6%. בחולים ילדים נמצאה השכיחות של רעילות נפרו דומה או נמוכה יותר.

על ידי הנושא הזהבילודים פורסמו התוצאות והסקירות של 7 מחקרים, ואף אחד מ-187 משתתפי המחקר שקיבלו טייקופלנין לא חווה עלייה חולפת בקריאטינין בסרום. משתתפי המחקר קיבלו מינון של 8-10 מ"ג/ק"ג לאחר משטר העמסה של 15-20 מ"ג/ק"ג ליום. באותה קבוצת חולים, שני מחקרים השוו את שכיחות הנפרוטוקסיות בין ונקומיצין ל-teicoplanin. במחקר הראשון, שכלל 63 ילדים נויטרופניים, לא נצפתה עלייה בקריאטינין בסרום ב-11.4% מהחולים שטופלו ב-vancomycin ו-3.6% מהחולים שטופלו ב-teicoplanin, בהתאמה. במחקר השני, שכלל 36 תינוקות במשקל לידה נמוך מאוד (21 קיבלו טייקופלנין, 15 וונקומיצין), תואר הבדל משמעותי בין רמות הקראטינין הממוצעות בסרום בקבוצות ה-Teicoplanin וה-Vancomycin (60.5 ו-84.4 cmol/l, בהתאמה); עם זאת, שני הערכים היו בטווח הנורמלי.

בטיחות כללית וכלייתית טובה הוכחה ל-teicoplanin בפגים עם אלח דם מאוחר בסטפילוקוק וכאשר נעשה שימוש מניעתי בתרופה בילודים במשקל נמוך מאוד. הוכח כי טייקופלנין נסבל היטב על ידי הכליות גם כאשר חורגים מהמינון בילודים; הערכים של קריאטינין בסרום, ציסטטין C, חנקן אוריאה וסמנים ביולוגיים בשתן נשארו כל הזמן בטווח התקין.

צפלוספורינים

Cephalosporins ואנטיביוטיקה אחרת מהדור השלישי נמצאים בשימוש נפוץ מאוד ב טיפול דחוףבניאונטולוגיה. רעילות נפרוטית נמוכה היא הטיעון העיקרי לשימוש תכוף יותר שלהם, במקום אמינוגליקוזידים, בילדים עם מחלות זיהומיות קשות. השילוב אמפיצילין + cefotaxime משמש כתחליף לאמפיצילין + גנטמיצין כטיפול הבחירה באלח דם ילודים ודלקת קרום המוח, במיוחד כאשר ניטור תרופות טיפולי אינו אפשרי.

הרעילות הנפרוטית של צפלוספורינים, שנחקרה בהרחבה, תלויה בעיקר בשני גורמים:

1) ריכוז תוך קורטיקלי של התרופה ו

2) הפעלה מחדש פנימית של התרופה.

ריכוז תוך קורטיקלי.חשיבות ההובלה של חומצות אורגניות מאושרת לחלוטין. למעשה, הנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי צפלוספורינים (בעיקר (3-לקטאמים) מוגבלת לרכיבים המועברים מחוץ למערכת זו. יתרה מכך, מניעת רעילות נפרו מתאפשרת על ידי עיכוב או דיכוי הובלה זו. בסופו של דבר, הגברת הספיגה התוך תאית של צפלוספורינים מגבירה את הרעילות.

תגובתיות פנימית.התגובתיות הפנימית של צפלוספורינים מחולקת לשלוש רמות בהתאם לאינטראקציה השלילית הפוטנציאלית שלה עם מטרות תאיות: חמצון שומנים, אצטילציה ואי-אקטיבציה של חלבונים תאיים, ועיכוב תחרותי של נשימה מיטוכונדריאלית. חמצון שומנים משחק תפקיד ראשיבפתוגנזה של נזק שנגרם על ידי צפלורידין. עיכוב תחרותי של נשימה מיטוכונדריאלית עשוי להיות מסלול פתולוגי שכיח בהרחבת הנזק במקרה של טיפול משולב עם אמינוגליקוזידים עם צפלוספורינים. צפלורידין וצפלוגליצין במינונים טיפוליים הם הצפלוספורינים היחידים שיכולים לגרום לנזק בגוף הילד ברמה של הרס מיטוכונדריאלי.

לפי מידת הירידה של הנפרוטוקסיות לצפלוספורינים, ההתפלגות היא כדלקמן: cephaloglycine > cephaloridine > cefaclor > cefazolin > cephalothin > cephalexin > ceftazidime. Cephalexin ו- Ceftazidime קשורים עם מעט מאוד רעילות נפרו בהשוואה לגורמים אחרים. Ceftazidime נחשב לרעיל מינימלי בהתפתחות נזק לכליותכאשר נעשה בו שימוש במסגרת זמן סבירה.

דור שלישי לצפלוספורינים.נוכחות של רעילות נפרולוגית מכוונת (בהתאם לעלייה בולטת ברמות הקראטינין בדם) הקשורה לשימוש בצפלוספורינים מהדור השלישי נצפתה בפחות מ-2% מהחולים שנצפו, למעט cefaperazone, שבו נתון זה היה 5 %.

בעת מדידת רמות קריאטינין בדם, צפלוספורינים יכולים לשנות את מהלך תגובת Jaffe, אשר נהוג להשתמש בה לאורך כל הדרך. מחקר מעבדהרמות קריאטינין בדם ובשתן.

Cephalotxime.זה נדיר ש-cephalotaxime גורם לנזק כלייתי משמעותי. הוא אינו מראה עלייה ברמות השתן של האנזימים אלנין-aminopeptidase ו-N-acetyl-beta-D-glucosaminidase, הנגרמת בדרך כלל על ידי אמינוגליקוזידים ופורוסמיד.

תוצאות דומות נמצאות עם רמות אנזים בשתן בחולים עם זיהומים חמורים או בחולים העוברים מורכבות התערבויות כירורגיות. Cephalotxime נמצא בשימוש פעיל ברפואת ילדים, נסבל היטב על ידי חולים שזה עתה נולדו, גם אם הוא נקבע עם netilmicin.

מאפיין מעניין נוסף של cephalotaxime הוא תכולת הנתרן הנמוכה שלו (כ-20 ו-25% נתרן ב-cefazidime וב-ceftriaxone, בהתאמה), שהיא אופטימלית עבור חולים עם היפרנטרמיה ו/או תכולת נוזלים גבוהה.

Ceftriaxone.סבילות כלייתית לצפטריאקסון נמצאה הן בכל הילדים (שינוי ברמות הקראטינין בדם צוין רק ב-3 מתוך 4743 חולים שטופלו ב-ceftriaxone) והן בילודים, אפילו בשילוב עם גנטמיצין. Ceftriaxone הוא אטרקטיבי מכיוון שהוא מנוהל פעם ביום. בנוסף, זה עשוי להינתן לילודים, במיוחד במהלך השבוע הראשון לחייהם ו/או לילודים במשקל לידה נמוך, משתי סיבות:

עם שחרור של בילירובין ואלבומין עם שלשול שנצפה ב-24-40% מהילדים המטופלים. יש לזכור גם שתכולת הנתרן בתכשיר היא 3.2 ממול. מינון הילודים של אימיפנם הוא 20 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות.

הוכח ל-Meropenem פוטנציאל נמוך יותר לפעילות אפילפטוגנית ולרעילות נפרוטית בכל הגילאים. עם זאת, נתונים אלה דורשים אישור נוסף.

מונובקטמים

Aztreonam הוא הראשון מקבוצת המונובקטם. לא הוכחה עדות לרעילות נפרו עבור תרופה זו במבוגרים (2388 חולים) או ילדים (665 חולים). בהתבסס על תוצאות של 5 מחקרים בינלאומיים ב-283 יילודים שטופלו, רק בשני מקרים חלה עלייה ברמות הקריאטינין בסרום (0.7%), וערכי הפרמנטוריה נותרו בגבולות הנורמליים גם בילדים עם משקל לידה נמוך. לפיכך, aztreonam הוא חלופה סבירה לטיפול באמינוגליקוזידים ביילודים עם זיהום גראם שלילי כדי למנוע רעילות נפרו ואוטוטוקסידית, או כאשר ניטור תרופתי של אמינוגליקוזידים אינו אפשרי. בשבוע 1 לחיים, המשטר הבא הוא המתאים ביותר: 30 מ"ג/ק"ג כל 12 שעות, ואז אותה מנה ניתנת כל 8 שעות.

מסקנות

1. תרופות אנטיבקטריאליות הן הגורם המוביל למחלת כליות הנגרמת על ידי תרופות בכל קבוצות הגיל. התרחשות הנזק מתרחשת באמצעות שני מנגנונים, כלומר נזק רעיל ואימונולוגי. כאשר דנים על רעילות נפרונטלית של יילודים, נזק רעיל נלקח בעיקר בחשבון. באופן כללי, רעילות נפרו הפיכה עם הפסקת הטיפול. עם זאת, עלול להופיע אי ספיקת כליות חריפה, ותפקידן של תרופות בגרימת נזק לכליות הולך וגובר, במיוחד ביילודים הנמצאים ביחידה לטיפול נמרץ. מניעת פציעה תפחית את התמותה ותפחית את משך ועלות האשפוז.
2. ביילודים, במיוחד ביילודים במשקל נמוך מאוד, הרגישות לאנטיביוטיקה יכולה להיות נפוצה. אמינוגליקוזידים (בשילוב עם אמפיצילין) ו-vancomycin (בשילוב עם ceftazidim) מוצעים באופן נרחב כטיפול אמפירי בזיהומים מוקדמים ומאוחרים של ילודים.
3. אמינוגליקוזידים הם האנטיביוטיקה הנפרוטוקסית ביותר ו-vancomycin עשוי להיות קשור לרעילות כלייתית משמעותית. האמור לעיל נכון בחלקו בחולים בסיכון גבוה. אנטיביוטיקה אחרת, כגון פניצילינים, צפלוספורינים ומונובקטמים, פחות רעילות לנפרו.

הדרכים למניעת התרחשות של רעילות נפרוטית הן כדלקמן.

1. מזעור השימוש בנפרוטוקסינים מוכחים. ניתן להשתמש בצפלוספורינים מהדור השלישי (כגון cefotaxime) או מונובקטמים (כגון aztreonam) במקום אמינוגליקוזידים לטיפול אמפירי בזיהומים מוקדמים בחולים בסיכון גבוה או כאשר ניטור תרופתי של אמינוגליקוזידים אינו אפשרי. בנסיבות אלה, טייקופלנין עשוי להוות חלופה לוונקומיצין בטיפול בזיהומים מאוחרים.
2. ניתן להשיג מזעור הפוטנציאל הנפרוטוקסי של אנטיביוטיקה על ידי מתן נכון של התרופה: כלומר, על ידי ביצוע ניטור תרופתי ושמירה על ריכוזים שיוריים בטווח התקין, הימנעות ממשך טיפול מופרז ובמידת האפשר, רישום נפרוטוקסינים במקביל.
3. גילוי מוקדם של רעילות נפרוטית, במיוחד אי ספיקת כליות חריפה, ולאחר מכן נסיגה מהירה של הגורם המזיק. הפרשה מוגברת בשתן של חלבונים ואנזימים במשקל מולקולרי נמוך עשויה להקדים עלייה ברמות הקריאטינין בסרום. בפרט, עלייה מהירה ובולטת (אחוזון מעל 99°) ב-N-acetyl-beta-D-glucosaminidase בשתן עשויה להצביע על צורך בהערכה מחדש או אפילו הפסקת הטיפול.

לפיכך, לאור השימוש הנרחב ביותר באנטיביוטיקה ביילוד והגורמים הרבים הפוטנציאליים לנפרוטוקסיים ביילודים, הכרת הנקודות המכוסות במאמר זה חשובה במיוחד כדי למנוע השפעות יאטרוגניות.

תַקצִיר

תרופות אנטיבקטריאליות הן סיבה נפוצה לנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי תרופות. האנטיביוטיקה הנפרוטוקסית בעיקרה היא אמינוגליקוזידים וונקומיצין. שאר התרופות האנטיבקטריאליות, כגון b-lactams, פחות רעילות לכליה. ישנן מספר דרכים להתגבר על נפרוטוקסיות הנגרמות על ידי תרופות:

1. מזעור השימוש בתרופות בעלות תכונות נפרוטוקסיות מוכחות בוודאות.

2. שימוש רציונלי בתרופות אנטיבקטריאליות עשוי למזער נזק פוטנציאלי לכליות.

3. גילוי נפרוטוקסיות בשלבי הטיפול המוקדמים, אי ספיקת כליות חריפה מסוימת מאפשרת לסיים את תכנית הטיפול בפועל.

סִפְרוּת

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P.נפרופתיה הנגרמת על ידי סמים. ר' פרת 1992; (17):2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A., et al.אמינוגליקוזידים, גורמי סיכון וכליות יילודים. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. פוספישיל י.0., אנטונוביץ' מ.א.נפרופתיה הקשורה לאנטיביוטיקה. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al.גליקופפטידים והכליה של הילוד. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. פאנוס V., Cataldi L.רעילות נפרוטוקס הנגרמת על ידי אמינוגליקוזיד ביילוד. בתוך: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, עורכים. נפרולוגיה של יילודים בעיצומה. לצ'ה: אגורה, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al.אפידמיולוגיה של אי ספיקת כליות חריפה בתקופת היילוד. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ.השלכות קליניות של חוסר בשלות כלייתי בתינוקות זעירים ופגים. בתוך: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, עורכים. נפרולוגיה של יילודים בעיצומה. לצ'ה: אגורה, 1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al.תמותה ממחלות כליה באוכלוסיה האיטלקית מעל 20 שנים בתקופה 1979-99. Med Surg Ped 1997; יט(5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L.תרופות, כליות, התפתחות. U.P. 1998; 14:463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al.הערכת רמות סרום של ציסטטין C בנשים הרות בריאות ובתינוקות החדשים שלהן בהתאמה Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al.סרום ציסטטין C בילודים בריאים בלידה מלאה: ערכי ייחוס ראשוניים לסמן אנדוגני מבטיח של קצב סינון גלומרולרי. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. פאנוס V., Padovani E.M.חשיבות ההערכה של אנזימי שתן ומיקרוגלובולינים בתקופת היילוד UP 1995; 6:775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R.אלפא 1 מיקרוגלובולין (חלבון HC): תכונות של אינדיקטור מבטיח לתפקוד לקוי של הצינורית הפרוקסימלית. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. פרוטאינוריה צינורית בילודים: ערכי תקינות של מיקרוגלובולין אלפא-1 בשתן. IJP 1992; ג(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al.מיקרוגלובולין אלפא 1 בשתן כמדד לתפקוד צינורי פרוקסימלי בינקות המוקדמת. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al.הערכה של הפרשת חלבון קושר רטינול בילדים נורמליים. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al.תכולת אנזים וחלבון צינורי במי השפיר. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al.חלבון במסה מולקולרית נמוכה ואנזימי שתן במי השפיר של אישה בהריון בריאה בשלבים מתקדמים של ההריון. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. דונלדסון M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W.יציבות של אלפא-1 מיקרוגלובולין, בטא-2 מיקרוגלובולין וחלבון קושר רטינול בשתן. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al.הפרשת חלבון קושר אדנוזין דסמינאז בשתן בילודים מטופלת באמצעות טוברמיצין. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
21. מחיר G.תפקידו של NAG (N-acetyl-Beta-D-glucosaminidase) באבחון של מחלת כליות כולל ניטור של רעילות נפרוטית. Clin Nephrol 1992; 36(1 תוספת):14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A.סבילות כליות ל-vancomycin: עדכון על השימוש בגליקופפטידים בניהול זיהומים גראם חיוביים. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al.רמות גורם גדילה באפידרמיס בשתן בחולים עם אי ספיקת כליות חריפה. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H.פרמקולוגיה קלינית של חומרים אנטיבקטריאליים. בתוך: Remington JS, Klein JO, עורכים. מחלה זיהומית של העובר, יילודים ותינוקות. פילדלפיה: W.B. סונדרס, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al.הפרשת N-acetyl-b-D-glucosaminidase בשתן (NAG) והפרשת מיקרוגלובולין אלפא 1 כמדד לתפקוד לקוי של הצינורית הכלייתית ביילוד. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al.סקר טיפולים אנטיביוטיים ביחידות לטיפול נמרץ ילדים. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P.מתן אמינוגליקוזיד כמנה יומית בודדת: שיפור לנוהג הנוכחי או חזרה על טעויות קודמות? סמים 1996; 52(ד): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C., et al.עדות לכך שגליקופרוטאין אפיתל 330/מגלין מתווך ספיגה של תרופות רב-בסיסיות. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J.מניעת רעילות נגרמת על ידי תרופות ביחידה לטיפול נמרץ. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al.השפעות טרנסשליה של גנטמיצין על אנדוציטוזיס בתאים פרוקסימליים של הכליה של חולדה. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A.הפרשת פוספוליפידים בשתן בילודים שטופלו באמיקצין. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al.פעם לעומת שלוש פעמים ביום gentamicin בחולים עם זיהום חמור. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al.אנזימוריה בילודים המקבלים עירוי תוך ורידי מתמשך של גנטמיצין. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B., et al.פרמקוקינטיקה ופעילות אנטיבקטריאלית של גנטמיצין יומי. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
35. ספרינטג' J.E.נפרופתיה רעילה. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., Dial L.האבולוציה של טיפול באמינוגליקוזידים: מנה יומית בודדת. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D.מינון אמינוגליקוזיד פעם ביום במבוגרים בעלי יכולת חיסונית: מטה-אנליזה. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al.האם מינון פרמקוקינטי יכול להפחית את הרעילות הנפרוטית הקשורה לטיפול באמינוגליקוזידים? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al.חיזוי של אי ספיקת כליות חריפה לאחר לידה. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
40. זגר ר.א.אנדוטוקסמיה, תת-פרפוזיה כלייתית וחום: גורמי סיכון אינטראקטיביים לאמינוגליקוזיד ואי ספיקת כליות חריפה הקשורה לאלח דם. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al.תפקוד כליות אצל פגים במהלך טיפול באמינוגליקוזיד. Pediatr Nephrol 1995; ט(2):163-6.
42. סוזוקי טי, טוגרי ה.השפעת היפוקסיה על ייצור פרוסטגלנדינים E2 בכליות ביילודים אנושיים וחולדות. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al.אנטיביוטיקה נפרופתיה בגיל הילוד. דוקטור רופא ילדים 1997; 12(ב): 5-14.
45. אוג'ארד י.זיהומים בילודים - מקרה מיוחד? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
46. אודיו ס.אלח דם בילדים - גישה טיפולית. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S., et al.חיזוי בייסיאני של ריכוזי ונקומיצין בסרום ביילודים ותינוקות. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al.בידוד Staphylococcus epidermidis ועמידות לאנטיביוטיקה ביחידה לטיפול נמרץ יילודים. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N.. Mosconi G.סקירה של ticoplanin בטיפול אם זיהומים בילוד חמורים. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al.משטרי פרמקוקינטיקה ומשטרי ניהול של ונקומיצין בילודים, תינוקות וילדים. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M., et al.דום לב הקשור לוונקומיצין ביילוד. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al.לוקליזציה תת-תאית של טוברמיצין ו-vancomycin הניתנים לבד ובשילוב בתאים צינוריים פרוקסימליים, נקבעת על ידי סימון אימונוגולד. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
53. Fauconeau B., de Lemos E., Pariat C.כרונופרוטוקסיות בחולדה של שילוב של ונקומיצין וג'נטמיצין. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A. W., Azar R. W. Glycopeptides and Nephrotoxicity Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C.ונקומיצין וטייקופלנין: משהו ישן, משהו חדש. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al.ריכוזי ונקומיצין בסרום: reapprisa; מהערך הקליני שלהם. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al.נפרוטוקסיות של ונקומיצין, לבד ועם אמינוגליקוזיד. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al.עירוי מתמשך של ונקומיצין בתינוקות שזה עתה נולדו. פאתול ביול 1994; 42(5); 525-9.
59. סונדרס נ.ג'יי.מדוע לעקוב אחר ריכוזי וונקומיצין שיא? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al.פרמקוקינטיקה של ונקומיצין בילודים ותינוקות: הערכה רטרוספקטיבית. אן פרמקות'ר 1993; 27:490-8.
61. עץ mj.היעילות והבטיחות ההשוואתית של Teicoplanin ו- Vancomycin. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
62. קונטרה טי. Teicoplanin/Vancomycin: מחקרים השוואתיים בחולים נויטרופניים Can J Infect 1995; 6:309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al.פרוטאינוריה אצל תינוקות במשקל לידה נמוך מאוד במהלך טיפול מניעתי של זיהום מסוג Teicoplanin ו- Vancomycin. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., Van Triel F.H., et al.שימוש ב-teicoplanin ביילודים עם אלח דם מאוחר בסטפילוקוקלי. Biol Neonate 1998; 75(ד): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al.פרמקולוגיה של טייקופלנין בטיפול מונע עבור אלח דם של סטפילוקוקוס שלילי קואגולה של תינוקות במשקל נמוך מאוד. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al.שֶׁל הַכְּלָיוֹת; סבילות ל-teicoplanin במקרה של מנת יתר של יילודים. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R.בטיחות של צפלוספורינים מהדור השלישי הפרנטרלי. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha B.A.דור שלישי ל-cepohalosporines: סקירה. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. טיפה V.M.הובלה צינורית כלייתית ורעילות נפרו של אנטיביוטיקה בטא-לקטם: קשר מבנה-פעילות. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
70. טיפה V.M.רעילות נפרו של אנטיביוטיקה בט-לקטם: מנגנון ואסטרטגיות למניעה. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Kaloyanides G.J.רעילות נפרוטית הקשורה לאנטיביוטיקה. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 תוספות): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A.סיבוכי כליות ואלקטרוליטים הקשורים לטיפול אנטיביוטי. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 תוספת): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidime ו-cefotaxime: בחירת הרופא Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al.פעם ביום ceftriaxon להשלמת טיפול בזיהום סטרפטוקוקלי מקבוצה B לא מסובך ביילוד / Clin Pediatr 1992 מאי, 274-8.
75. דג'אני א.ס. Cefotaxime-בטיחות, ספקטרום וסיכויים עתידיים. Res Clin פורומים 1997; 19:57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidime בזיהומים נפוצים בילדים: ניסיון ב-262 מקרים Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. פאנוס V.צפלוספורינים והכליה של היילוד. הליכים של הסדנה הבינלאומית ה-8 בנושא נפרולוגיה ילודים פאנוס V, פוסטיני ר. קטאלדי ל, פאנוס החמישי, עורכים. 14 באפריל 1998; רומא. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. אדוארדס מ.ס.טיפול אנטי-מיקרוביאלי בהריון ובילודים. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
79. פריד טי.דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה: מדוע הכליות נכשלות? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
80. קייג מ.תגובות שליליות של תרופות בילודים. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
81. ארייטה א.שימוש ב-meropenem בטיפול בזיהומים חמורים בילדים: סקירת ספרות עדכנית. Clin Infect Dis 1997; 24 תוספות 2: 207S-12S.
82. בראדלי ג'יי.ס. Meropenem: אנטיביוטיקה חדשה עם ספקטרום רחב במיוחד של בטא-לקטם לזיהומים חמורים ברפואת ילדים. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: סקירה של הניסיון הקליני והשימושים הפוטנציאליים ברפואת ילדים. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G.השימוש באצטראונם בחולים ילדים: סקירה. טיפול תרופתי 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al.פרמקוקינטיקה וסובלנות כלייתית של אואזטריונם בתינוקות פגים. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1726-8.

פרק 7.7. נפרוטוקסיות

נפרוטוקסיות היא תכונה של כימיקלים, הפועלים על הגוף בצורה לא מכנית, וגורמים להפרעות מבניות ותפקודיות של הכליות. רעילות נפרו יכולה להתבטא הן כתוצאה מאינטראקציה ישירה של כימיקלים (או המטבוליטים שלהם) עם הפרנכימה של הכליה, והן פעולה עקיפה, בעיקר באמצעות שינויים בהמודינמיקה, איזון חומצה-בסיס של הסביבה הפנימית, היווצרות מסיבית בגוף של מוצרים של הרס רעיל של אלמנטים תאיים המופרשים דרך הכליות (המוליזה, רבדומיוליזה).

במובן החמור חומרים רעילים לנפרוניתן לציין רק את אותם חומרים הפועלים ישירות על הכליות, שסף הרגישות של האיבר אליהם נמוך משמעותית מזה של איברים ומערכות אחרות. עם זאת, בפועל, חומרים נפרוטוקסיים מכונים לעתים קרובות כל חומר שיש לו רעילות נפרוטית.

טבלה 1 מספקת רשימה של חומרים רעילים בעלי פעילות נפרוטוקסית ישירה גבוהה יחסית. רשימת החומרים המוכרים בעלי השפעה רעילה עקיפה על הכליות רחבה הרבה יותר וכוללת יותר מ-300 פריטים.

טבלה 1. חומרים הגורמים לצורות אקוטיות וכרוניות של נזק לכליות

מתכות נוזלים טכניים שונותאַרסָן

ביסמוט קדמיום נחושת

כרום פחמן טטרכלוריד

דיכלורואתן

טריכלוראתילן

כְּלוֹרוֹפוֹרם

אתילן גליקול

דיאתילן גליקול

אפיכלורוהידרין

אתילן גליקול אתרים

Hexachloro-1,3-butadiene

דיכלורו-אצטילן

פחמן דיסולפיד

DioxaneParaquat

מיקוטוקסינים (כולל רעלנים)

קנתרידין

פֵּנִיצִילִין

נגזרות של חומצה אצטילסליצילית

צפלורידין

פורומיצין

אמינונוקלאוזיד

עקב טיפול תרופתי, שיכרון מקרי או מכוון, עבודה או חיים בסביבה מזוהמת, חלק נכבד מהאוכלוסייה חשוף כל הזמן לחומרים נפרוטוקסיים פוטנציאליים. כיום לא ניתן לכמת את התרומה של כל אחד מהגורמים הללו למספר הכולל של נפרופתיה כרונית ואקוטית שנרשמה.

על פי נתונים מסוימים, יותר מ-10 מיליון אנשים בעולם נמצאים במגע מתמיד עם חומרים בעלי רעילות נפרוטואלית חמורה. שכיחות המקרים המדווחים של אי ספיקת כליות חריפה היא כ-2 לכל 1000. לפי חלק מהחוקרים, כ-20% הם תוצאה של חשיפות כימיות, בעיקר תרופות. תרופות הן גם הגורם העיקרי, בין שאר הגורמים הכימיים, לגורם לנפרופתיה כרונית. על פי כמה דיווחים, רק השימוש לרעה במשככי כאבים שאינם נרקוטיים עומד בבסיס שליש מהמקרים של אי ספיקת כליות כרונית. יחד עם זאת, יש לציין כי במחצית מהמקרים שזוהו של מחלות של האיבר, הגורמים לפתולוגיה נותרים בלתי מוסברים. יתכן שפתולוגיית כליות מתרחשת כתוצאה מחשיפה כרונית לחומרים אקולוגיים, מפגעים תעשייתיים (מתכות כבדות, ממיסים אורגניים וכו') הרבה יותר ממה שנהוג להאמין. תצפיות בודדות מאשרות הנחה זו. לכן, בקרב אנשים הנחשפים כל הזמן למתכות כבדות (עופרת, קדמיום), תדירות מקרי המוות מאי ספיקת כליות גבוהה משמעותית מהממוצע.

1. תכונות אנטומיות ופיזיולוגיות של האיבר

הכליות הן איבר מורכב ביותר, הן מבחינה מורפולוגית והן מבחינה פיזיולוגית, שתפקידיו העיקריים הם הפרשת תוצרים מטבוליים מהגוף (ראה סעיף "בידוד קסנוביוטיקה מהגוף (הפרשה)"), ויסות של מאזן מים ואלקטרוליטים. בין שאר הפונקציות: סינתזה של אנזימים לחילוף החומרים של ויטמין D, רנין, המעורב ביצירת אנגיוטנסין, אלדוסטרון, סינתזה של כמה פרוסטגלנדינים וכו'.

איבר מזווג, במשקל של כ-300 גרם בלבד (פחות מ-1% ממשקל גופו של אדם), מקבל כ-25% מתפוקת הלב. הדם מועבר לנפרונים - היחידות התפקודיות והמורפולוגיות של הכליות (כ-10 6 נפרונים לכל כליה). כל נפרון מורכב מחלק כלי דם - עורק אפרנטי, גלומרולוס נימי, עורק אפרנטי; קפסולת באומן המקיפה את הגלומרולוס כלי הדם, שלתוכה מסונן שתן ראשוני; מערכות של צינוריות מפותלות וישרות (מבנה בצורת U של קטע ישר של צינורית הכליה נקרא הלולאה של הנלה), המחברים את קפסולת הבאומן עם צינור החיבור והאיסוף, שדרכו מופרש שתן מהאיבר.

הגלומרולוס הנימים, המוקף בקפסולה של באומן, הוא מסנן מולקולרי מאורגן בצורה מורכבת הלוכדת חומרים בעלי משקל מולקולרי של יותר מ-40,000 דלטון (רוב חלבוני הדם), אך הוא חדיר לרוב הקסנוביוטיקה והתוצרים המטבוליים של חומרים אנדוגניים ("סיגים"). . כ-20% מנפח פלזמת הדם הזורם דרך הכליות עובר (מסננים) מהנימים לתוך הקפסולה הגלומרולרית (180 ליטר ליום). מהתסנין שנוצר, בצינוריות, רוב המים, הנתרן כלורי ושאר המלחים נספגים בחזרה לדם. עקב התהליכים המתמשכים, חומרים רעילים המופרשים בשתן מרוכזים באופן משמעותי בחלקים מסוימים של הנפרון (בעיקר החלקים הפרוקסימליים של צינוריות הכליה) וברקמת הביניים של הכליות.

באזור קוטב כלי הדם של הגלומרולוס הכלייתי, במקום בו זורם לתוכו העורק האפרנטי, יש קומפלקס פריגלומרולרי (juxtaglomerular). הוא נוצר מתאי אפיתליואיד יוקסטגלומרולרי, יוצר שרוול סביב העורק האפרנטי, תאים מיוחדים של "הטלאי הצפוף" של הרחוק צינורית הכליה(שוכן באזור המגע האנטומי שלו עם הקוטב הגלומרולרי) ותאי מזנגיה הממלאים את החלל בין הנימים. תפקידו של הקומפלקס הוא לשלוט על לחץ הדם וחילוף החומרים של מים-מלח בגוף, על ידי ויסות הפרשת הרנין (ויסות לחץ הדם) וקצב זרימת הדם דרך העורק הכלייתי האפרנטי (ויסות נפח הדם הנכנס הכליה). הוכחה השתתפותו של הקומפלקס בפתוגנזה של נזק לכליות רעיל (ראה להלן).

מכיוון שתהליכי ההובלה והריכוז העיקריים מתרחשים באבוביות הפרוקסימליות, חלק זה של הנפרון הוא שנפגע לרוב על ידי חומרים רעילים. בנוסף, התהליכים המתרחשים בחלקים הפרוקסימליים של צינוריות הכליה (ספיגה חוזרת של מים, תהליכי הפרשה) הינם עתירי אנרגיה, מה שהופך אותם לרגישים מאוד לאיסכמיה.

בלולאה של Henle, ריכוז נוסף של שתן מתבצע עקב מנגנון הנגד. חלק מהחומרים, כגון משככי כאבים, אוריאה, אינם נספגים מחדש בצינוריות הפרוקסימליות, אלא מתרכזים באופן אינטנסיבי בלולאה של הנלה. הריכוז הגבוה ביותר של חומרים כאלה נצפה במדולה של הכליות.

יתר על כן, ריכוז השתן, עקב ספיגה חוזרת של מים ומלחים, מתרחש באבובית הדיסטלית ובצינור האיסוף. תהליך זה נמצא בשליטה של ​​הורמון אנטי-דיורטי. באותו קטע של הנפרון, עקב הפרשת עודף של יוני מימן או אמוניום מהדם, נוצר ה-pH של השתן.

תפקיד חשוב נוסף של הכליות, המשפיע על הרעילות הנפרוטית של מספר חומרים, הוא יכולתן לבצע חילוף חומרים של קסנוביוטיקה. למרות שעוצמת חילוף החומרים נמוכה בהרבה מאשר בכבד, נקבעות כאן אותן מערכות אנזימטיות, ועוצמת הביו-טרנספורמציה גבוהה למדי. רמת הפעילות של אוקסידאזים תלויי ציטוכרום P450 היא הגבוהה ביותר במקטע הישר (pars recta) של צינור הכליה הפרוקסימלי, אזור רגיש במיוחד לחומרים רעילים. למרות שקסנוביוטיות רבות עוברות חילוף חומרים בו-זמנית עם יצירת רדיקלים פעילים הן בכבד והן בכליות, הנזק לאיבר, ככל הנראה, נובע מהפעולה של החלק בכמות הכוללת של החומר שעובר חילוף חומרים בכליות.

הקרבה של התהליכים המטבוליים המתרחשים בכבד ובכליות קובעת את הרגישות הכמעט זהה של איברים אלה לקסנוביוטיקה רבים (פחמימנים מוכלרים, רעלנים של שרפרף חיוור, פרקוואט וכו'). הנזק השולט לאיבר זה או אחר במהלך שיכרון נובע בעיקר מהדרך בה החומר חודר לגוף (שאיפה, פרנטרל, דרך מערכת העיכול), כלומר מי מהאיברים יהיה הראשון בנתיב התרכובת המופצת. עם זרם הדם (לדוגמה, עם נזק בשאיפה פחמן טטרכלוריד משפיע על הכליות במידה רבה יותר, תוך נטילת החומר per os - הכבד).

לפיכך, הרגישות הגבוהה של הכליות לפעולת חומרים רעילים נקבעת על ידי:

עוצמה גבוהה של זרימת דם כלייתית ורגישות האיבר להיפוקסיה;

היכולת לרכז קסנוביוטיקה בתהליך היווצרות שתן;

ספיגה הפוכה של חלק מהקסנוביוטיקה המופרשת לתוך תאי האפיתל של צינוריות הכליה;

טרנספורמציה ביולוגית של קסנוביוטיקה, המלווה במקרים מסוימים ביצירת תוצרי ביניים רעילים מאוד.

2. מאפייני פעולה נפרוטוקסית

2.1. מנגנוני פעולה

מנגנוני הנפרוטוקסיות הם ביוכימיים, אימונולוגיים והמודינמיים באופיים. נזק לאיברים על ידי חומרים רעילים רבים הוא מעורב.

prerenal;

שֶׁל הַכְּלָיוֹת;

פוסטרנל.

הסיבות הקדם-כליות כוללות מצבים פתולוגיים המובילים להפרעות המודינמיות, המלווים בירידה בהמפרפוזיה הכלייתית (היפובולמיה, הלם וכו').

סיבות כליות לפתולוגיה נגרמות על ידי נזק לרקמת הכליה.

סיבות פוסט-רנליות קשורות לחסימה של האבובות הדיסטליות של הנפרון ו/או צינורות איסוף עם הפרשות פתולוגיות או אגלומרטים של חומרים רעילים ומטבוליטים שלהם.

2.1.1. מנגנונים ביוכימיים

מנגנוני הפעולה הנפרוטוקסית של קסנוביוטיקה מגוונים ובו בזמן מתפתחים על פי תרחיש כללי למדי. לאחר שעבר את מחסום הסינון בגלומרולי, החומר הרעיל מרוכז (כפי 100) בתוך הצינוריות עקב ספיגה חוזרת של רוב המים הכלולים בשתן הראשוני (ראה סעיף "הפרשה"). בהשפעת שיפוע הריכוז המתקבל או עקב תהליכי ספיגה חוזרת פעילים, קסנוביוטיקה נכנסת לתאי האפיתל הצינורי ומצטברת שם. פעולה נפרוטוקסית מתפתחת כאשר מגיעים לריכוז הקריטי של החומר הרעיל בתאים.

בהתאם לתכונות הפיזיקליות-כימיות של חומרים, הם מקיימים אינטראקציה עם מולקולות קולטן (מבני ממברנה, אנזימים, חלבונים מבניים, חומצות גרעין) שהן חלק מהמבנה של אחד מהתאים התאיים: ליזוזומים (אמינוגליקוזידים וכו'), ציטופלזמה (מתכות כבדות). - קדמיום ), ריבוזומים, רטיקולום אנדופלזמי חלק וכו', המתחיל את התפתחות התהליך הרעיל.

עבור תרכובות אורגניות רבות, קדם לשלב פעולתן הנפרוטוקסית שלב ההפעלה הביולוגית שלהן, המתרחש בהשתתפות מערכות אנזימטיות, מטבוליזם. במנגנון הפעולה הנפרוטוקסית של קסנוביוטיקה רבים (צפלורידין, פורומיצין, aminonucleoside, paraquat, פחמן טטרכלוריד), יכולתם ליזום היווצרות של רדיקלים חופשיים בתאים משחקת תפקיד חשוב.

2.1.2. מנגנונים אימונולוגיים

תהליכים נפרוטוקסיים מסוג חיסון הם בדרך כלל תוצאה של שני תהליכים עיקריים: (1) שקיעה של קומפלקס אנטיגן-נוגדנים במבנים הגלומרולריים של הכליות; (2) היווצרות אנטיגנים מורכבים באתרם, במהלך האינטראקציה של חלבוני כליה עם חומר רעיל, ולאחר מכן התקפה עליהם על ידי נוגדנים שמסתובבים בדם. מכיוון שנוגדנים ותסביכי חיסון הם תצורות מקרומולקולריות, הם בדרך כלל אינם מזוהים מחוץ למנגנון הגלומרולרי. בהקשר זה, מנגנוני מערכת החיסון יכולים להוביל להיווצרות של גלומרולונפריטיס (לדוגמה, גלומרולונפריטיס קרומית הנגרמת על ידי מלחי זהב, כספית, ד-פניצילאמין) או דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה (נגזרות פניצילין), אך לא נזק לאפיתל של צינוריות הכליה. .

המנגנון המדויק שבאמצעותו חומר רעיל גורם לתגובה היפראימונית המובילה לנזק לכליות ברוב המקרים אינו ידוע. לפעמים קסנוביוטיקה מציגה את התכונות של ההפטנים (מתיצילין), ויוצרות סוג של אנטיגן משלהם, או תורמת לשחרור אנטיגנים סמויים בדרך כלל לדם. במקרים מסוימים, תגובה היפר-אימונית עשויה להיות תוצאה של הפעלה פוליקונלית של תאים בעלי יכולת חיסונית, כפי שקורה עם נפרופתיה הנגרמת על ידי זהב, כספית ופנצילמין.

נזק לרקמת הכליה מתרחש באמצעות יישום שרשרת אירועים מסוימת האופיינית להתפתחות תהליכים אלרגיים או אוטואימוניים (ראה סעיף "אימונורעילות").

2.1.3. מנגנונים המודינמיים

הפרעות המודינמיות הן גורם שכיח לנפרופתיה רעילה.

במקרה של פגיעה חריפה בצינוריות הכליה על ידי חומר רעיל, תפקודי האיבר עלולים להיפגע עקב חסימה של לומן הצינוריות על ידי תוצרי ריקבון של תאי אפיתל, זרימה לאחור של התסנן הגלומרולרי, לחץ מוגבר בבאומן. כמוסה, וכתוצאה מכך, דם ברשת הנימים של הגלומרולוס הכלייתי. עלייה בלחץ הדם בגלומרולי הכליה מפעילה את המנגנון ה-juxtaglomerular של הכליות, וגורמת להפרשת יתר של רנין. ההשפעה המקומית של מערכת הרנין-אנגיוטנסין קובעת את התכווצות הפרה-גלומרולרית העורקית, הגוררת, מצד אחד, הפסקה (או היחלשות חדה) של זרימת הדם לגלומרולוס, הפסקת הסינון הגלומרולרי, ומצד שני, איסכמיה של צינוריות הכליה והנמק המשני שלהן. נזק לרקמות מחמיר על ידי שחרור חומרים פעילים ביולוגית כגון תרומבוקסנים ואנדותלין לתוך מיטת כלי הדם.

במקרים בהם נפח הסינון הגלומרולרי מופחת ביותר מ-70%, התפתחות התהליך לקראת אי ספיקת כליות הופכת לבלתי הפיכה, כנראה בשל העובדה שנפרונים שלמים בתחילה מעורבים בהדרגה בתהליך הפתולוגי.

2.2. ביטויים של פעולה רעילה

הביטויים העיקריים של נזק לכליות על ידי חומרים רעילים הם:

הופעת דם בשתן (המטוריה) עקב פגיעה בדפנות הנימים של הגלומרולי;

הופעת חלבון בשתן של יותר מ-0.5 גרם בדגימה יומית (פרוטאינוריה). פרוטאינוריה יכולה להיות ממקור גלומרולרי, בעוד שבשתן נמצאים בעיקר חלבונים במשקל מולקולרי גבוה (יותר מ-40,000), וחלבונים צינוריים - בעיקר בעלי משקל מולקולרי נמוך (פחות מ-40,000) נמצאים בשתן. פרוטאינוריה גלומרולרית מצביעה על הפרעה במחסום הדם-שתן הגלומרולרי; צינורי - לנזק לחלקים הפרוקסימליים של צינוריות הכליה;

הפחתת כמות השתן המופרדת - פחות מ-600 מ"ל ליום (אוליגוריה);

עלייה בתכולת הפלזמה בדם של חומרים המכילים חנקן בעל משקל מולקולרי נמוך, כגון אוריאה, קריאטינין, b 2 -מיקרוגלובולינים וכו'. (אזוטמיה);

בצקת כללית, שבהיעדר אי ספיקת לב או שחמת כבד מעידה על ירידה חדה בתכולת החלבון בדם (היפואלבומינמיה);

יתר לחץ דם עקב גלומרולוסקלרוזיס.

ביטויים אלה משולבים לתסמונות מסוימות. התסמונות העיקריות המתפתחות כתוצאה משיכרון חריף או כרוני הן:

אי ספיקת כליות חריפה, המאופיינת בעיכוב חריף של תפקוד הכליות עם אזוטמיה ולעיתים קרובות אוליגוריה;

אי ספיקת כליות כרונית - פגיעה קבועה בתפקוד הכליות עם אזוטמיה, חמצת, אנמיה, יתר לחץ דם ועוד מספר הפרעות;

Tubulointerstitial nephritis (חריפה או כרונית) עם סימנים שונים של תפקוד צינורי (פרוטאינוריה מסוג צינורית, חמצת שתן, אובדן מלחים, ירידה במשקל הסגולי של שתן וכו');

תסמונת נפרוטית המאופיינת בפרוטאינוריה חמורה (יותר מ-3.5 גרם חלבון בשתן יומי), היפופרוטינמיה, בצקת, היפרליפידמיה, היפרליפידריה. תסמונת נפרוטית עלולה לנבוע מסוגים שונים של גלומרולונפריטיס;

גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות, המתבטאת בהמטוריה ואוליגוריה, המובילה לאי ספיקת כליות תוך מספר שבועות.

חומרים הגורמים להיווצרות סוגים מסוימים של נפרופתיה מוצגים בטבלה 2.

טבלה 2. הרעלה מלווה בנפרופתיה רעילה

גרסאות של נפרופתיה רעילה חומרים רעילים אי ספיקת כליות חריפה:

1. סיבות טרום-כליות

2. סיבות פוסט-כליות

3. סיבות כליות

א נמק צינורי חריף

ב.דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה

תרופות להורדת לחץ דם, משתנים, משלשלים, ארגוטמין

בוטדיון, פלואורוקינולונים, ברומוקריפטין וכו'.

אמאניטין, פלואידין; מתכות כבדות (כספית, כרום, ארסן); פחמימנים הלוגנים; גליקולים (אתילן גליקול); המוליטים (סטיבין, ארסין וכו'); אנטיביוטיקה (צפלוספורין, אמינוגליקוזידים וכו'); תרופות נגד גידולים (ציספלטין וכו').

אלופורינול, צפלוספורינים, אינדומתצין. rifampicin וכו'. אי ספיקת כליות כרונית:

א. דלקת כליות אינטרסטיציאלית; גלומרקלוסקלרוזיס

ב.תסמונת נפרוטית

מתכות (קדמיום, עופרת, בריליום, ליתיום); ציקלוספורין

מתכות (כספית, זהב); קפטופריל, הרואין, D-פניצילאמין

3. תיאור קצר של חומרים נפרוטוקסיים בודדים

תרופות נפרוטוקסיות נמצאות בשימוש נרחב ביותר בחיי היומיום ובעבודה. לפיכך, ממיסים אורגניים הם מרכיבים של לכות רבות, צבעים, דבקים, חומרי ניקוי, חומרי הדברה וכו'. יישום רחבמתכות כבדות שונות ותרכובותיהן נמצאות בפעילויות יומיומיות. גם דרכי כניסת החומרים לגוף מגוונים: שאיפה, עורית, מזון. בתנאי ייצור, שיכרון שאיפה הם השכיחים ביותר. ממיסים פועלים לעתים קרובות דרך העור. עבור שאר האוכלוסייה, הדרך האופיינית ביותר של כניסת חומרים רעילים לנפרו היא מזון ומשקאות מזוהמים.

3.1. מתכות

מתכות כבדות רבות הן תרופות נפרוטוקסיות בולטות, שתבוסתם, אפילו במינונים קטנים, מובילה להופעת גלוקוזוריה, אמינו-חומצית ופוליאוריה. בהרעלת מתכות חמורה נוצרים שינויים נמקיים בכליות, מתפתחות אנוריה, פרוטאינוריה ויתכן מוות. בניסוי, כאשר מכניסים מינונים קטנים של מתכות לגופם של בעלי חיים שאינם גורמים למרפאה של נזק, הריכוז הגבוה שלהן נקבע בליזוזומים של תאי הכליה. קשירה זו של מתכות על ידי ליזוזומים עשויה להיות תוצאה של אנדוציטוזיס ליזוזומלי של קומפלקסים של מתכת-חלבון, אוטופגיה של אברונים פגועים ממתכת (לדוגמה, מיטוכונדריה), וקשירה של מתכות על ידי ליפופרוטאינים של ממברנות ליזוזום. עם החדרת מינונים גבוהים של חומרים רעילים, מתכות מתגלות גם באברוני תאים אחרים.

3.1.1. עוֹפֶרֶת

בעבר הקרוב, עופרת הייתה גורם שכיח לנפרופתיה חריפה וכרונית. הספרות מתארת ​​מקרים רבים של נמק של האפיתל הצינורי עקב צריכה מקרית או מכוונת של מינונים גדולים של מלחי עופרת. מקרים של אי ספיקת כליות כרונית נרשמו באנשים שנטלו אלכוהול מאוחסן בכלים המכילים עופרת, בעובדים שבאים כל הזמן במגע עם חומרים המכילים עופרת, במבוגרים שסבלו משיכרון חריף בצבעי עופרת בילדות וכו'. נכון להיום, מקרים של נזקי עופרת נרשמים בתדירות נמוכה הרבה יותר.

נפרופתיה עופרת כרונית מתבטאת בנפריטיס tubulointerstitial פרוגרסיבית, המאופיינת בהיעדר פרוטאינוריה ואלבומינוריה בשלב הראשוני של היווצרות הפתולוגיה ומתגלה במחקר של קצב הסינון הגלומרולרי. הצטברות העופרת ברקמת הכליה, בעיקר בתאי האפיתל של הצינורית הפרוקסימלית, מלווה בשלבים המוקדמים של המחלה בפגיעה במיטוכונדריה של התאים ובהפרה של תפקודי הספיגה של התאים. מאוחר יותר, תכלילים שנוצרו על ידי קומפלקסים עופרת עם חלבונים חומציים מופיעים בגרעינים של תאים אלה. גופים תוך גרעיניים אלה נעלמים בדרך כלל ככל שהפתולוגיה מתקדמת. פתולוגיות כליות בהרעלת עופרת מלוות לרוב באנמיה היפוכרומית, יתר לחץ דם ונוירופתיה.

בעזרת חומרים קלאטיים (EDTA או dimercaptosuccinate) ניתן לגייס את העופרת שהצטברה ברקמות ובכך להאיץ את הפרשתה מהגוף. תכולת עופרת בשתן החולה יותר מ-800 מק"ג בדגימה יומית לאחר מתן תוך ורידי של EDTA במינון של 0.5 גרם מעידה על תכולת מתכות גבוהה ברקמות הגוף.

3.1.2. קדמיום

שיכרון קדמיום כרוני מלווה לעתים קרובות בהתפתחות של דלקת נפריטיס tubulointerstitial פרוגרסיבית.

זיהומים בבני אדם הם בדרך כלל תוצאה של צריכה של מזון מזוהם או, במסגרות תעשייתיות, משאיפת אבק המכיל קדמיום. מחקרים אפידמיולוגיים בקרב אנשים במגע מקצועי עם קדמיום גילו שכיחות גבוהה של פתולוגיה כלייתית. מתוארים מקרים שיכרון כרוניאנשים החיים באזורים עם תכולה גבוהה של היסוד במים ובאדמה. לכן, ביפן, בקרב נשים שאוכלות אורז הגדל על קרקעות עם תכולה גבוהה של קדמיום, יש מחלה (איתי-איתי), המתבטאת באנמיה, הרס רקמת העצם, פגיעה בתפקוד הכליות (פגיעה באפיתל של הצינוריות הפרוקסימליות). המחלה מתחילה בהפרשת שתן של חלבונים ספציפיים במשקל מולקולרי נמוך, כגון b 2 -microglobulins או חלבון קושר רטינול, וכן קדמיום, בעיקר בצורת קומפלקס עם החלבון metallothionenin. נראה שהקשירה של קדמיום למטלותיוניאין מגינה על איברים מסוימים מפני נזק. יחד עם זאת, זה בצורת קומפלקס כזה שהחומר נקלט על ידי הכליות ומופקד באיבר (זמן מחצית החיים של קדמיום מגוף האדם הוא 10-20 שנים).

אצל אנשים עם צורות ראשוניות של נזק לכליות, ריכוז הקדמיום בשתן הוא בדרך כלל יותר מ-10 מיקרוגרם ל-1 גרם של קריאטינין המופרש בשתן.

בהרעלת חריפה עם קדמיום, EDTA-Ca,Na הוא אמצעי יעיל למדי להסרת החומר מהגוף. עם שיכרון כרוני, עדיין לא ניתן לגייס את היסוד בעזרת חומרים מורכבים העומדים לרשות הרופא.

מנגנון הפעולה הרעילה של המתכת לא נקבע סופית. ככל הנראה, הוא מורכב מאינטראקציה של המתכת עם קרבוקסיל, אמין, קבוצות SH של מולקולות חלבון, שיבוש הפונקציות של חלבונים מבניים ואנזימים. כמו כן, הוכח ש-Cd עוקב במידה רבה אחר המסלולים המטבוליים של Zn+2 ו-Ca+2. לדוגמה, הוא נלכד על ידי תאים באמצעות מנגנונים שנועדו ללכוד Zn. מאמינים שברמה המולקולרית, מנגנון הפעולה הרעילה של Cd עשוי להיות גם בשל יכולתו להחליף Zn ויונים דו ערכיים אחרים במערכות ביולוגיות. מחסור באבץ משנה את אופי ההפצה של Cd ומגביר משמעותית את הרעילות שלו.

3.1.3. כַּספִּית

שיכרון חריף עם כמה תרכובות אנאורגניות ואורגניות של כספית מלווה בהתפתחות של נמק של האפיתל של האבובות הכליות הפרוקסימליות ואי ספיקת כליות. ידוע היטב כי צריכת משתני כספית במינונים קטנים מלווה בקשירה של Hg 2+ לאנזימי קרום התא המכילים קבוצות סולפהדריל במולקולה ומשתתפות בספיגה מחדש של נתרן, המעכבת את פעילותן. החדרת תרופות במינונים גבוהים באופן בלתי סביר עלולה להוביל לגלומרולונפריטיס חריפה עם פרוטאינוריה אופיינית לתסמונת נפרוטית.

אדי כספית ומלחים, הפועלים במינונים מתונים, עלולים לגרום לצורות תת-קליניות שונות של הפרעה בתפקוד הכלייתי, המלווה בפרוטאינוריה, הפרשת שתן של אנזימים מסוימים במשקל מולקולרי נמוך. אצל אנשים עם שיכרון כספית תעסוקתי חמור, ככלל, נרשם גלומרולונפריטיס כרוני.

כדי להאיץ את הפרשת החומר מהגוף, נעשה שימוש בחומרים קלאטיים שונים. הדימרקפרול הנפוץ ביותר, D-penicillamine, dimercaptosuccinate.

3.1.4. אַרסָן

נמק של האפיתל הצינורי של הכליות הוא סיבוך תכוף של הרעלה חריפה עם תרכובות של ארסן תלת-ערכי ומחומש. חומרי קלציה מקבוצת הדיתיולים (2,3-dimercaptopropanol, unitiol וכו') משמשים בהצלחה להאצת הפרשת הארסן מהגוף.

הרעלת ארסין (AsH 3) מובילה לנזק משני לכליות על ידי המוגלובין המשתחרר לפלסמת הדם עקב המוליזה מסיבית. אי ספיקת כליות חריפה, המתפתחת במקביל, היא הסיבה העיקרית למוות של המורעל. השימוש בחומרים מורכבים במקרה של שיכרון בחומר זה אינו מעשי.

3.2. נוזלים טכניים

מספר נוזלים טכניים, וביניהם בעיקר ממסים אורגניים, בשימוש נרחב בחיי היומיום ובעבודה, הם חומרים פוטנציאליים לנפרוטוקסיים. בהתאם למינון החומר, מתפתחות ריאות, המלוות בפרוטאינוריה בינונית, בחומרה בינונית ובצורות חמורות של נזק לכליות המתרחשות בצורה של נמק צינורי חריף.

לעיתים קרובות מתפתחת פגיעה בכליות אצל מכורים לסמים השואפים, לצורך השגת הנאה, דבקים, צבעים המכילים טולואן כממס. קומפלקס הסימפטומים שנוצר במקרה זה דומה לתסמונת פנקוני (גלוקוזוריה, פרוטאינוריה, חמצת וכו').

שיכרון תת כרוני וכרוני עם פחמימנים (בנזין) עלול לגרום לגלומרולונפריטיס עם תסמונת Goodpasture אופיינית (גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות, המלווה בדימום ריאתי תקופתי ונוכחות נוגדנים לקרום הגלומרולרי בדם).

בהתאם לסוג הממס, בנוסף לכליות, לרוב מעורבים בתהליך הפתולוגי איברים אחרים, בעיקר הכבד, הדם ומערכת העצבים.

3.2.1. אתילן גליקול

אתילן גליקול - אלכוהול דו-הידרי (CH 2 OH-CH 2 OH) - הוא חלק מתכשירים שונים של נוגדי קיפאון ונוזלי בלמים. הרעלת חומרים אפשרית רק בנטילה דרך הפה (כפונדקאית לאלכוהול) ומובילה לנזק חריף לכליות. מינון קטלני לחלוטין לבני אדם הוא 90-100 מ"ל.

החומר נספג במהירות במערכת העיכול. הכמות הגדולה ביותר מצטברת בכבד ובכליות, שם הקסנוביוטיקה עוברת חמצון ביולוגי עם היווצרותם של גליקולטים, גליאוקסלטים, אוקסלטים, אשר, באופן כללי, מתחילים את התפתחות התהליך הרעיל. זמן מחצית החיים של החומר הוא כ-3 שעות. תוך 6 שעות לאחר נטילת 100 מ"ל אלכוהול נוצרים בגוף כ-70 מ"ל. חומרים רעילים. אתילן גליקול עצמו ותוצרי חילוף החומרים שלו מופרשים לאט מהגוף ונקבעים בדם למשך יממה בערך.

קושנירנקו S.V. ., ק דבש. נ., פרופסור חבר במחלקה לנפרולוגיה, NMAPE על שם N.I. P.L. שופיק, קייב, אוקראינה

הבחירה הנכונה של תרופה אנטיבקטריאלית והטקטיקות של טיפול אנטיביוטי קובעות במידה רבה את הצלחת המאבק בזיהומים בחולים נפרולוגיים.

האינדיקציות העיקריות לשימוש באנטיביוטיקה בנפרולוגיה הן

• דלקות בדרכי השתן העליונות והתחתונות

פלואורוקינולונים

צפלוספורינים 3 דורות

• מניעה של גורמי סיכון בחולים עם מחלת כליות כרונית, כולל אלו בדיאליזה

תוקפנות סטרפטוקוקלית (פניצילינים)

שלשול (פלואורוקווינולונים)

• תהליכים מיקרוביאליים סומטיים בכל קטגוריות החולים, כולל גלומרולונפריטיס ופיאלונפריטיס, ומניעת סיבוכים זיהומיים בחולים עם אי ספיקת כליות.

פיילונפריטיס.

לטיפול בפיאלונפריטיס כיום יש שלוש אפשרויות:

• בבית החולים - טיפול שלב אנטיביוטי
• טיפול אנטיביוטי במרפאות חוץ
• בית חולים / בית - תוך ורידי בבית חולים, ארוס במרפאה.

תרופות הבחירה בטיפול בפיאלונפריטיס במבוגרים וילדים הן צפלוספורינים (טבלה 1). העדפה ניתנת לדור 3, במידה פחותה לדור 2 ו-4. כשאנחנו מדברים על טיפול צעד, אנחנו מתכוונים ניהול פרנטרליאנטיביוטיקה: אנו מתחילים במתן תוך ורידי (יש צורך לסרב הזרקה תוך שרירית!!!) וברגע שהושג דינמיקה חיובית בצורה של נורמליזציה של הטמפרטורה למשך 24 שעות, נסיגה של תסמיני שיכרון, נטייה לנרמל את פרמטרי הדם והשתן, יש לנו את הזכות להעביר את המטופל למתן דרך הפה .

טפפיה לא מדורגת משמשת לעתים קרובות יותר בטיפול החוץ של רופאי ילדים, רופאים פנימיים ורופאי משפחה. במקרה זה, תרופה אחת (cefutil או cefix, leflocin או ciprofloxacin) ניתנת דרך הפה למשך 10 ימים. יש לציין כי עם פלורה גרם חיובית, אמוקסיצילין בשילוב עם חומצה קלבולנית יכולה להיחשב כתרופה המועדפת.

דוֹר	אוראלי	פרנטרלי
	Cefuroxime axetil (cefutil)	Cefuroxime (cefumax)
	Cefixime (cefix)
	Ceftibuten (Cedex)
	Cefpodoxime (cefodox)
			x3r, 3-5 ימים	הִתנַגְדוּת
Co-amoxicillin/clavulanate 500 מ"ג	x2r, 3-5 ימים
Cephalexin 500 מ"ג	x3r, 3-5 ימים	הִתנַגְדוּת
	פַּעַם
Trimethoprim-sulfamethoxazole	x2r, 3-5 ימים	אין להשתמש בטרימתופרים בשליש הראשון ובסולפאמתוקסזול בשליש השלישי

טבלה 2. טיפול בבקטריוריה ובדלקת שלפוחית ​​השתן בנשים בהריון.

טיפול בפיאלונפריטיס בנשים בהריון

פיילונפריטיס בנשים בהריון, כמובן, צריך להיחשב כתהליך זיהומי ודלקתי מסובך. לטיפול בpyelonephritis, cephalosporins, piperacillin, ampicillin משמשים (טבלה 3). נכון לעכשיו, משך הטיפול לנשים בהריון, עם קבלת דינמיקה חיובית, הצטמצם מ-14 ל-10 ימים עם מעבר חובה לאחר מכן לטיפול מונע.

אַנטִיבִּיוֹטִי	מָנָה
	1-2 גרם IV או IM ליום
	1 גרם i.v. x2-3p
Piperacillin-tazobactam	3.375–4.5 גרם IV x4p
Imipenem-cilastatin	500 מ"ג IV x4
גנטמיצין (אולי השפעה אוטוטוקסית על העובר!!!)	3-5 מ"ג/ק"ג ליום ב-i.v. x 3p

טבלה 3. טיפול בפיאלונפריטיס בנשים בהריון.

לסיכום האמור לעיל, אני רוצה להדגיש זאת

• לטיפול בדלקת בדרכי השתן התחתונות, עדיף להשתמש בצפלוספורינים (טיפול בפרק הראשון - 3 ימים, עבור הישנות - 7 ימים)
• לטיפול בפיאלונפריטיס, הרציונלי ביותר כיום הוא שיטת טיפול שלבית (ניקוי רעלים בשילוב עם מתן תוך ורידי של צפלוספורין דור 3 עם מעבר לאחר מכן למתן פומי של Cefix למשך 10 ימים)
• בעתיד, יש צורך לעבור לטיפול מונע (מינון מניעתי של התרופה, canephron N).

גלומרולונפריטיס

טיפול אנטיביוטי בחולים עם גלומרולונפריטיס מתבצע

בנוכחות קשר ברור בין הגורם הזיהומי לבין ביטוי התהליך

בנוכחות מוקדים של זיהום כרוני

במקרה של שהייה ממושכת של הקטטר התת-שפתי.

אטיוטרופי טיפול אנטיביוטימבוצעת במשך 10-14 ימים באמצעות צפלוספורינים מהדור השני והשלישי (ניתן להשתמש ב-Cefadox 10 מ"ג/ק"ג בשל הזיקה שלו ל מערכת נשימה; cefutil, בזכותו טווח רחבפעולות על פלורה גרם חיובית וגרם שלילית, מקרולידים).

במקרים בהם יש גישה לכלי הדם, עדיף לתת אנטיביוטיקה תוך ורידי כדי למנוע זיהום הקשור לצנתרים.

אם לחולה יש טיטרים חיוביים של antistreptoloisin O או שהוא נשא של סטרפטוקוקוס β-המוליטי, לאחר תום קורס של 14 יום של טיפול אנטיביוטי, יש להעבירו לצורות אדג'ובנטיות של פניצילין (לדוגמה, ביצילין 5). אם יש צורך, ניתן להמשיך בטיפול אנטיביוטי. בעת ביצוע מניעת זיהומים הקשורים לצנתרים, מינון האנטיביוטיקה צריך להיות 30-50% מהמינון הטיפולי.

מחלת כליות כרונית (CKD).

לדברי מומחים מ מדינות שונות 13 עד 17.6% מהחולים עם CKD מתים מסיבוכים זיהומיים. עד כה, סיבוכים זיהומיים בחולי דיאליזה הם הגורם השלישי למוות לאחר מחלות לב וכלי דם ואונקולוגיות.

קבוצת הסיכון מורכבת מחולים עם מחלת כליות פוליציסטית, סוכרת, אורוליתיאזיס, ריפלוקס vesicoureteral, הפרעות נוירוגניות בשתן, הכנה או ביצוע השתלת כליה.

ברצוני להסב את תשומת לבך לעובדה שרוב האנטיביוטיקה אינה דורשת התאמת מינון בקצב סינון גלומרולרי של לפחות 20-30 מ"ל לדקה (ששווה ערך לשלב השלישי של אי ספיקת כליות), למעט פוטנציאל לרעלת כליות. תרופות (אמינוגליקוזידים, גליקופפטידים). זה חל לא רק על CKD, אלא גם על אי ספיקת כליות חריפה.

זכור כי השילוב של משתני לולאה עם cephalosporins, aminoglycosides הוא nephrotoxic!

המודיאליזה

אנטיביוטיקה בחולים בהמודיאליזה ניתנת תוך ורידי כדי למנוע התרחשות של זיהומים הקשורים לקייטרינג (CAI) לאחר הליך הדיאליזה. הסיכון ל-CAI עולה באופן משמעותי עם שהות ממושכת בקטטר (יותר מ-10 ימים).

מניעת CAI היא יצירת גישה קבועה לכלי הדם וטיפול אנטיביוטי מונע (cefoperazone, cefotaxime, ceftriaxone 1.0 גרם לווריד לאחר המודיאליזה).

אם לחולה יש סימנים של זיהום הקשור לצנתר, אך לא ניתן להסיר את הצנתר, משתמשים בפלורוקינולונים (לפלוצין במינון רוויה של 500 מ"ג, ולאחר מכן 250 מ"ג כל 48 שעות; ונקומיצין 1 גרם למשך 710 ימים; אימיפנם 250500 מ"ג כל 12 שעות).

השתלת כליה

חיידקים לאחר השתלת כליה נצפים ב-3580% מהחולים, והסיכון הוא הגבוה ביותר בתקופה המוקדמת שלאחר הניתוח. זיהומים חוזרים בדרכי השתן נצפים ב-42% מהחולים.

בהקשר זה, הטקטיקות הבאות משמשות לטיפול בחולים עם השתלת כליה:

• טיפול חובה בזיהומים אצל המקבל לפני ההשתלה
• טיפול מונע אנטיביוטי לפני ניתוח
• טיפול מונע עם trimethoprim/sulfamethoxazole 480 מ"ג מדי יום במשך 6 החודשים הבאים לאחר ההשתלה
• ניטרופורנטואין וטטרציקלינים אסורים!!!
• טיפול אמפירי בזיהומים גלויים עם cephalosporins, fluoroquinolones, trimethoprim/sulfamethoxazole למשך 1014 ימים.

השפעות שליליות של אנטיביוטיקה

1. אפקט רעיל

אפקט נפרוטוקסי של אמינוגליקוזידים (תפקוד לקוי של ריכוז הכליות, פרוטאינוריה, אזוטמיה). 72 שעות לאחר מינוי האמינוגליקוזידים, יש צורך לעקוב אחר קריאטינין בדם - עלייה בקריאטינין ב-25% מצביעה על הופעת אפקט נפרוטוקסי, 50% או יותר מהווה אינדיקציה להפסקת התרופה.

Ototoxicity, vestibulotoxicity (aminoglycosides, vancomycin). לכן, תרופות אלה אינן נרשמות לנשים בהריון.

פרסתזיה, סחרחורת (נתרן קוליסטמתאט).

2. שינוי בהרכב האיכותי של השתן:

גלוקוזוריה (חולפת) כתוצאה מפעולת צפלוספורינים, המשביתים זמנית את חלבוני נושאי הממברנה האחראים על ספיגה מחדש של גלוקוז בצינוריות הפרוקסימליות.

Cylindruria, דלקת כליות אינטרסטיציאלית יכולה לעורר trimethoprim עם sulfamethoxazole, glycopeptides, carbapenems.

ניתן לעורר קריסטלוריה על ידי נטילת פלורוקינולונים, עקב עלייה בהפרשת חומצת שתן.

3. הפרעות בתפקוד מערכת העיכול

כמעט כל תרופה עלולה לגרום לשלשולים ולתסמינים דיספפטיים (בחילות, הקאות). אך כבר הוכח כי תדירות השלשולים הקשורים בנטילת אנטיביוטיקה אינה תלויה בדרך מתן התרופה (פרנטרלית או פומית). התרחשות תכופה יותר של צואה רופפת במתן אוראלי של אנטיביוטיקה בצורת סירופ בילדים יכולה להיות מוסברת לעתים קרובות על ידי ההשפעה המששלת של סורביטול, שהוא חלק מהתרופה. אותו דבר קורה עם מקרולידים, אשר, עקב ההשפעה על קולטנים כאלה, מגבירים את תדירות עשיית הצרכים.

4. התפתחות אי ספיקת כליות חריפה. כמעט כל אנטיביוטיקה עלולה לגרום לאי ספיקת כליות חריפה:

בעת שימוש באמינוגליקוזידים, ההשפעה הנפרוטוקסית מתפתחת ב-10-15% מהחולים לאחר 710 ימי טיפול, עקב פגיעה במקטעי S1, S2 של האבובות הפרוקסימליות.

אמפוטריצין ב

Cephalosporins (לוקליזציה של נזק רעיל - interstitium)

פלואורוקינולונים, פניצילינים, פולימיקסינים, ריפמפיצין, סולפנאמידים, טטרציקלין, ונקומיצין

מסקנות

1. עד כה, צפלוספורינים הם קבוצת האנטיביוטיקה הפופולרית ביותר בשימוש בכל הנוזולוגיות הנפרולוגיות (זיהומים בדרכי השתן, גלומרולונפריטיס, אי ספיקת כליות חריפה, מחלות כרוניותכליות).

2. פלואורוקווינולונים משמשים לרוב לדלקות בדרכי השתן.

3. Aminopenicillin/clavulanate משמש במחלת כליות מיקרוביאלית דלקתית גראם חיובית וכטיפול מונע במחקרים פולשניים בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית.

4. Carbapenems, glycopeptides, sodium colistimethete הם תרופות מילואים ומשמשות לטיפול בזיהומים הקשורים לצנתרים.

פרוטוקול לטיפול בילדים עם זיהומים של מערכת sich ודלקת כליות tubulointerstitial מס' 627 מיום 3.11.2008

פרוטוקול לטיפול בילדים עם מחסור כרוני בנירק מס' 365 מיום 20.07.2005

· פרוטוקול סיוע רפואי לחולים בפיאלונפריטיס מס' 593 מיום 2.12.2004.

הדו"ח הוצג בסמינר המדעי-מעשי "הגנה על הכליות - הצילו את הלב" (11.02.2011), המוקדש ל יום העולםכליה, הוחזק ב-NMAPO אותם. P.L. שופיק בקייב. פורטל האינטרנט הרפואי הלאומי LIKAR. INFO שימשה נותנת חסות למידע לאירוע.