נוסחה ברוטו: C16-H28-N2-04
קוד CAS: 196618-13-0
תיאור
מאפיין:נגזרת של חומצה aminocyclohexenecarboxylic.
Oseltamivir פוספט הוא חומר גבישי לבן. משקל מולקולרי 410.40.
השפעה פרמקולוגית
פַרמָקוֹלוֹגִיָה: השפעה פרמקולוגית- אנטי ויראלי. Oseltamivir הוא פרו-תרופה צריכה דרך הפהעובר הידרוליזה והופך לצורה פעילה - oseltamivir carboxylate. מנגנון הפעולה של קרבוקסילאט אוסלטמיוויר קשור לעיכוב של נוירמינידאז של נגיפי שפעת A ו- B. נוירמינידאז, הגליקופרוטאין של פני השטח של וירוס השפעת, הוא אחד האנזימים המרכזיים המעורבים בשכפול של נגיפי שפעת A ו- B. ישנם 9 ידועים תת-סוגים אנטיגנים של נגיף שפעת A neuraminidase - N1, N2 וכו', אשר יחד עם 16 תת-סוגים אנטיגנים של המגלוטינין - H1, H2 וכו', קובעים זנים שוניםסוג אחד של וירוס. באוכלוסיית האדם מסתובבים בו זמנית מספר זנים של נגיף שפעת מסוג A עם המגלוטינין 1-5 ונוירמינידאז 1 ו-2, כאשר העיקריים שבהם הם H3N2 ו-H1N1.
עיכוב של neuraminidase משבש את יכולתם של חלקיקים ויראליים לחדור לתוך התא, כמו גם שחרור של ויריון מהתא הנגוע, מה שמוביל להגבלת התפשטות הזיהום בגוף.
הפעילות האנטי-ויראלית של קרבוקסילאט אוסלטמיוויר במבחנה הוערכה בתרביות תאים באמצעות זני מעבדה ובודדים קליניים של נגיף השפעת. הוכח כי הריכוזים של קרבוקסילאט אוסלטמיוויר הנדרשים לעיכוב נגיף השפעת הוכחו כשונים מאוד ותלויים בשיטת הבדיקה שבה נעשה שימוש ובנגיף הנבדק. ערכי IC_50 ו-IC_90 (ריכוזים הנדרשים לעיכוב פעילות האנזים ב-50% ו-90%) נעים בין 0.0008 ל->35 מיקרומטר ובין 0.004 ל->100 מיקרומטר, בהתאמה (1 מיקרומטר=0.284 מיקרוגרם/מ"ל). הקשר בין פעילות אנטי-ויראלית במבחנה בתרבית תאים לבין עיכוב של שכפול ויראלי בבני אדם לא הוכח.
הִתנַגְדוּת. מבודדי נגיף שפעת מסוג A עם רגישות מופחתת לאוסלטאמיביר קרבוקסילט עברו מעבר חוץ גופי בנוכחות ריכוזים גדלים של אוסלטמיוויר קרבוקסילט. ניתוח גנטימבין הבידודים הללו הראו שהירידה ברגישות לקרבוקסילאט של oseltamivir קשורה למוטציות המובילות לשינויים בחומצות האמינו של נוירמינידאז ויראלי והמוגלוטינין. מוטציות שהקנו עמידות במבחנה היו influenza A neuraminidase N1 I222T ו-H274Y ו- Influenza A virus neuraminidase N2 I222T ו-R292K. Influenza A virus neuraminidase N9 בציפורים אופיינו במוטציות E119V, R292K ו-R292K; עבור ההמגלוטינין של נגיף השפעת A H3N2 - מוטציות A28T ו-R124M, עבור ההמגלוטינין של נגיף ה-H1N9 האנושי/עופות מחדש - המוטציה H154Q (מבחר מחדש הוא בניית הגנום של נגיף הבת מהגנומים הורים שונים,V מקרה זהוירוס שפעת העופות ווירוס שפעת אנושי).
חקר ההתנגדות ב מחקר קליני(הַדבָּקָה באופן טבעי) בשעה נגוע בווירוסחולי שפעת הראו כי ב-1.3% (4/301) מהבידודים הקליניים שהתקבלו בתום הטיפול ממבוגרים ומתבגרים, ו-8.6% (9/105) מילדים בגילאי 1-12 שנים, זנים עם רגישות מופחתת של נגיף נוירמינידאז ל- קרבוקסילאט אוסלטמיביר במבחנה. מוטציות של וירוס שפעת A שהביאו לדה-סנסיטיזציה היו H274Y ב- neuraminidase N1 ו-E119V ו-R292K ב- neuraminidase N2. ל מאפיינים שלמיםהסיכון לפתח עמידות לאוסלטמיביר פוספט בשימוש קליני אינו מספיק.
לאחר חשיפה ושימוש מניעתי עונתי באוסלטמיביר פוספט, קביעת העמידות הוגבלה בשל השכיחות הכוללת הנמוכה של זיהום ויראלי.
התנגדות צולבת. נצפתה עמידות צולבת בין זנים מוטנטים עמידים ל-zanamivir לבין זני שפעת מוטנטיים עמידים לאוסלטאמיביר במבחנה, שלא ניתן היה לקבוע את תדירותם.
תגובה חיסונית. לא בוצעו מחקרי אינטראקציה עם חיסון נגד שפעת. בלימודים עם טבעי ו זיהום ניסיוניטיפול בשפעת באוסלטמיביר פוספט לא השפיע על התהליך התקין של יצירת נוגדנים בתגובה לזיהום.
סרטן, מוטגניות, השפעה על פוריות
מחקרים ארוכי טווח העריכו את ההשפעה המסרטנת של oseltamivir טרם הושלמו. עם זאת, מחקר של 26 שבועות של קרצינוגניות עור של oseltamivir carboxylate בעכברים טרנסגניים FVB/Tg.AC הראה תוצאות שליליות. בעלי חיים קיבלו 40, 140, 400 או 780 מ"ג/ק"ג ליום בשתי מנות מחולקות. המינון הגבוה ביותר שיקף את המינון הגבוה ביותר האפשרי בהתבסס על מסיסות החומר בממס המתאים. בקרה (טטרדקנוילפורבול-13 אצטט, 2.5 מ"ג למנה 3 פעמים בשבוע) נתנה תוצאה חיובית(סרטן המושרה).
לא זוהו תכונות מוטגניות של oseltamivir בבדיקת Ames, בדיקת סטיות כרומוזומליות בלימפוציטים אנושיים עם/ללא הפעלה מטבולית, בבדיקת המיקרו-גרעין בעכברים. תוצאה חיובית התקבלה בבדיקת טרנספורמציה של תאים בתאי SHE (Syrian Hamster Embryo). Oseltamivir carboxylate לא היה מוטגני בבדיקת Ames, L5178Y תאי לימפומה עכברת עם/ללא הפעלה מטבולית; בבדיקה על תאי SHE, התוצאה הייתה שלילית.
במחקר רבייה בחולדות, חולדות נקבות קיבלו oseltamivir במינונים של 50, 250 ו-1500 מ"ג/ק"ג ליום במשך שבועיים לפני ההזדווגות, במהלך ההזדווגות ועד ליום השישי להריון; חולדות זכר קיבלו oseltamivir במשך 4 שבועות לפני ההזדווגות, במהלך ההזדווגות, ובמשך שבועיים לאחר ההזדווגות. אינדיקציה להשפעה של כל אחד מהמינונים שנחקרו על פוריות, הזדווגות, מוקדם התפתחות עובריתלא התקבל. המינון הגבוה ביותר היה בערך פי 100 מהחשיפה המערכתית האנושית (AUC_0-24 h) לאוסלטאמיביר קרבוקסילט.
הֵרָיוֹן
השפעות על התפתחות עוברית/עובר בבעלי חיים הוערכו כאשר ניתנה דרך הפה לחולדות במינונים של 50, 250 ו-1500 מ"ג/ק"ג/יום ולארנבות במינונים של 50, 150 ו-500 מ"ג/ק"ג/יום. החשיפה היחסית במינונים אלו הייתה גבוהה פי 2, 13 ו-100 (חולדות) ופי 4, 8 ו-50 (ארנבות), בהתאמה, מחשיפה של בני אדם. במחקר על חולדות, רעילות מינימלית עבור אורגניזם אימהינצפה במינון של 1500 מ"ג/ק"ג ליום ולא נצפה במינונים של 50 ו-250 מ"ג/ק"ג ליום. במחקר על ארנבות, רעילות האם הייתה משמעותית ב-500 מ"ג/ק"ג ליום, זניחה ב-150 מ"ג/ק"ג ליום, ונעדרה ב-50 מ"ג/ק"ג ליום. בחולדות ובארנבות, נצפתה עלייה תלוית מינון בשכיחות של הפרעות שלד קלות בצאצאים שנחשפו לתרופות.
Oseltamivir ו-oseltamivir carboxylate מופרשים בחלב של חולדות מניקות.
טוקסיקולוגיה בבעלי חיים
במחקר של שבועיים, מתן פוספט של oseltamivir במינון בודד של 1000 מ"ג/ק"ג לגורי חולדות בני 7 ימים הביא למוות עקב חשיפה גבוהה באופן יוצא דופן לתרופה הפרה. עם זאת, לא צוינו תוצאות קטלניות או תופעות לוואי משמעותיות אחרות בגורי חולדות בני 14 ימים במינונים של 2000 מ"ג/ק"ג. במחקרים שנערכו לאחר מכן, הוכח כי בגורי חולדות שמתו בני 7 ימים ריכוזי המוח של התרופה הקודמת היו גבוהים בערך פי 1500 מאלו שבמוחם של חולדות בוגרות שקיבלו מינון זהה של 1000 מ"ג/ק"ג דרך הפה ובהם רמת המטבוליטים הפעילים הייתה גבוהה פי 3 בערך. רמות הפלזמה של פרו-תרופה היו גבוהות פי 10 בגורי חולדות בני 7 ימים בהשוואה לבעלי חיים בוגרים. תצפיות אלו מצביעות על כך שריכוזי אוסלטמיוויר במוח של חולדות יורדים עם הגיל וככל הנראה משקפים את שלב היווצרות BBB. במינון של 500 מ"ג/ק"ג ליום, לא נצפו תופעות לוואי בגורי חולדות בני 7 ימים ו-21 ימים; במינון זה, החשיפה לתרופה הייתה גבוהה פי 800 בערך מזו שחושבה עבור ילד בן שנה.
פרמקוקינטיקה
Oseltamivir נספג במהירות ממערכת העיכול לאחר מתן פומי של oseltamivir phosphate והוא הופך בהרחבה ל-oseltamivir carboxylate, בעיקר על ידי אסטראזות כבדיות. לפחות 75% נלקח מינוןנכנס למחזור הדם המערכתי בצורה של קרבוקסילאט oseltamivir, פחות מ-5% - ללא שינוי. לאחר מתן פומי חוזר ונשנה של 75 מ"ג פוספט אוסלטאמיביר בצורה של כמוסות 2 פעמים ביום (n=20), הערכים הממוצעים של C_max של oseltamivir ו-oseltamivir carboxylate היו 65.2 ו-348 ng/ml, AUC_0-12 h - 112 ו-2719 ng h/ml בהתאמה. ריכוזי הפלזמה של אוסלטמיביר קרבוקסילט הם פרופורציונליים במינון כאשר הם ניתנים עד 500 מ"ג פעמיים ביום. לצריכת מזון בו-זמנית אין השפעה משמעותית על C_max oseltamivir carboxylate (551 ng / ml - כאשר נלקח על בטן ריקה, 441 ng / ml - כאשר נלקח לאחר ארוחות) ו-AUC (6218 ו- 6069 ng / ml, בהתאמה).
נפח ההפצה של קרבוקסילט אוסלטמיוויר לאחר מתן תוך ורידי ל-24 מתנדבים נע בין 23 ל-26 ליטר. קשירת חלבון פלזמה של oseltamivir היא בינונית (42%), oseltamivir carboxylate נמוכה מאוד (<3%).
מחקרים חוץ-גופיים הוכיחו שאוסלטאמיביר ולא אוסלטאמיביר קרבוקסילט הם מצעים או מעכבים של ציטוכרום P450 אוקסידאזים רב תפקודיים.
יותר מ-90% מהאוסלטאמיביר הנספג הופך לקרבוקסילאט של oseltamivir; בליעה T_1/2 מפלסמה עבור oseltamivir - 1-3 שעות. Oseltamivir carboxylate אינו עובר חילוף חומרים נוסף ומופרש על ידי הכליות (יותר מ-99%); T_1/2 מפלסמה עבור קרבוקסילאט של oseltamivir - 6-10 שעות הפינוי הכלייתי (18.8 ליטר לשעה) עולה על קצב הסינון הגלומרולרי (7.5 ליטר לשעה), מה שמעיד על הפרשה בהפרשה צינורית, בנוסף לסינון גלומרולרי. פחות מ-20% מהמנה הרדיואקטיבית הנבלעת מסולקת בצואה.
תלות של פרמטרים פרמקוקינטיים בכמה גורמים
פגיעה בתפקוד הכליות. כאשר רושמים פוספט אוסלטמיביר 100 מ"ג פעמיים ביום למשך 5 ימים לחולים עם דרגות שונות של תפקוד כליות, הוכח כי החשיפה (AUC) של המטבוליט הפעיל עומדת ביחס הפוך לירידה בתפקוד הכלייתי.
יַלדוּת. הפרמקוקינטיקה של oseltamivir ו-oseltamivir carboxylate נחקרה במינון יחיד בילדים בגילאי 5 עד 16 שנים (n=18) ובמספר קטן של חולים בגילאי 3 עד 12 שנים (n=5) שנכללו בניסויים קליניים. בילדים צעירים, החיסול של הפרת-תרופה ושל המטבוליט הפעיל שלה היה מהיר יותר מאשר בחולים מבוגרים, וכתוצאה מכך ערכי AUC נמוכים יותר באותו מינון (במ"ג/ק"ג). הפינוי הכולל לכאורה של קרבוקסילאט אוסלטמיוויר ירד באופן ליניארי עם העלייה בגיל (עד 12 שנים). הפרמקוקינטיקה של oseltamivir בילדים מעל גיל 12 דומה לזו של חולים מבוגרים.
גיל מבוגר. בחולים בגילאי 65-78 שנים, ה-AUC של oseltamivir carboxylate במצב יציב היה גבוה ב-25-35% בהשוואה לחולים מבוגרים צעירים יותר כאשר רשמו מינונים דומים של oseltamivir. הערכים T_1/2 בחולים קשישים היו דומים לאלה שנצפו בחולים צעירים. לאור החשיפה של החומר (AUC) והסבילות בחולים קשישים, אין צורך בהתאמת מינון במהלך הטיפול והמניעה.
מחקרים קליניים
טיפול בשפעת
מחקרים עם מטופלים מבוגרים
שני ניסויים קליניים שלב III מבוקרי פלצבו, כפול סמיות, כללו 1355 חולים שהחלו ב-oseltamivir phosphate עד 40 שעות לאחר הופעת התסמינים. מחקרים אלו כללו מטופלים עם טמפרטורת גוף מעל 37.8 מעלות צלזיוס, עם לפחות סימפטום נשימתי אחד (שיעול, נזלת, כאב גרון) ותסמין מערכתי אחד (מיאלגיה, צמרמורות/הזעות, חולשה, חולשה, כאבי ראש) בתקופה של מחזור נגיף השפעת ב האוכלוסייה. מתוך 1355 חולים, ל-849 (63%) הייתה אבחנה מאושרת של שפעת. מתוך 849 חולים אלו, 95% סבלו משפעת מסוג A, 3% בשפעת מסוג B ו-2% בשפעת מסוג לא מזוהה. גיל החולים הוא בין 18 ל-65 שנים, גיל ממוצע- בני 34, 52% גברים, 90% שייכים גזע קווקזי, 31% מעשנים). במהלך המחקר, חולים דירגו את חומרת תסמיני השפעת העיקריים כ"ללא סימפטום", "קל", "בינוני", "חמור". נקודת הסיום העיקרית של היעילות הייתה הזמן עד להחלמה של תסמיני השפעת, שחושב כזמן מהתחלת הטיפול ועד להקלה בכל תסמיני השפעת (גודש באף, כאב גרון, שיעול; כאב עמום, לא מקומי; חולשה, כאבי ראש, צמרמורות/הזעות ), כלומר ה. כאשר כל התסמינים הוערכו כקלים או נעדרים.
בשני המחקרים, בחולים נגועים בנגיף שפעת שקיבלו מינונים מומלצים של פוספט אוסלטמיביר (75 מ"ג פעמיים ביום למשך 5 ימים), הזמן החציוני עד לסילוק התסמינים הופחת משמעותית ב-1.3 ימים בהשוואה לפלסבו. יעילות הטיפול לא הייתה תלויה במין החולים (גברים, נשים) ולא עלתה עם הגדלת המינון (150 מ"ג 2 פעמים ביום למשך 5 ימים).
מחקרים בחולים קשישים
שלושה מחקרים כפול-סמיות מבוקרי פלצבו בחולים מעל גיל 65 נערכו במשך שלוש עונות רצופות. מתוך 741 החולים, 476 (65%) נדבקו בנגיף שפעת, מתוכם 95% היו שפעת מסוג A ו-5% היו שפעת מסוג B. הניתוח המצטבר הראה כי בעת נטילת פוספט אוסלטמיוויר במינונים המומלצים (75 מ"ג פעמיים ליום בתוך 5 ימים) הזמן החציוני עד להחלמת התסמינים ירד ביום אחד (לא מובהק סטטיסטית).
מחקר ילדים
פוספט אוסלטמיוויר הוכח כיעיל בניסוי כפול סמיות ומבוקר פלצבו בילדים בגילאי שנה עד 12 שנים (גיל ממוצע 5 שנים) שסבלו מחום (טמפרטורת גוף מעל 37.8 מעלות צלזיוס) מלווה באחד מתסמיני הנשימה ( שיעול או נזלת חריפה). המחקר נערך בתקופת המחזור של נגיף השפעת בקרב האוכלוסייה. במחקר זה, מתוך 698 חולים, 452 (65%) נדבקו בנגיף השפעת (50% גברים, 68% קווקזיים). מתוך 452 חולים אלו, 67% נדבקו בשפעת מסוג A ו-33% בשפעת מסוג B.
נקודת הסיום העיקרית של היעילות במחקר זה הייתה משך המחלה, שהוגדר כפרק הזמן שבו התקיימו 4 תנאים: הפחתת שיעול, נזלת, החלפת חום, חזרה לרווחה תקינה ופעילות תקינה. טיפול באוסלטמיביר פוספט במינון של 2 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום, החל ב-48 השעות הראשונות לאחר הופעת התסמינים, הפחית משמעותית את משך המחלה ב-1.5 ימים בהשוואה לפלסבו. יעילות הטיפול לא הייתה תלויה במין המטופלים.
מניעת שפעת
היעילות של oseltamivir phosphate למניעת שפעת הוכחה בשלושה מחקרי מניעת שפעת עונתית ובמחקר משפחתי לאחר חשיפה למניעת שפעת. פרמטר היעילות העיקרי בכל המחקרים היה השכיחות של מאומת מעבדה מקרים קלינייםשפעת - טמפרטורה בפה >=37.2 מעלות צלזיוס, נוכחות של לפחות אחד סימפטום נשימתי(שיעול, כאב גרון, גודש באף) ולפחות סימפטום מערכתי אחד (כאב עמום, מקומי בצורה גרועה; חולשה, כאבי ראש, צמרמורות/הזעה) תועד תוך 24 שעות, בתוספת בדיקה חיובית לנגיף או עלייה של פי ארבע בטיטר נוגדנים ויראליים.
ניתוח מאוחד של שני מחקרים של מניעת שפעת עונתית במבוגרים בריאים לא מחוסנים (גילאי 13-65 שנים) הראה שאוסלטמיביר פוספט 75 מ"ג פעם ביום במשך 42 ימים במהלך מגפת שפעת באוכלוסייה הפחית את השכיחות של מקרים קליניים שאושרו במעבדה של שפעת מ-48% (25/519) בקבוצת הפלצבו ל-1.2% (6/520) בקבוצת הפוספט oseltamivir.
השימוש באוסלטמיביר פוספט 75 מ"ג פעם ביום למשך 42 ימים לטיפול מונע בשפעת עונתית בחולים מבוגרים (דיירי בתי אבות) הפחית את השכיחות של מקרים קליניים של שפעת שאושרו במעבדה מ-4.4% (12/272) בקבוצת הפלצבו ל-0.4 % (1/279) בקבוצת פוספט oseltamivir. כ-80% מהחולים במחקר זה חוסנו, 14% סבלו ממחלה חסימתית כרונית דרכי הנשימה, 43% סובלים ממחלת לב.
מחקר משפחתי לאחר חשיפה למניעת חשיפה (גיל >=13 שנים) מצא שאוסלטאמיביר פוספט 75 מ"ג פעם ביום, התחיל תוך 48 שעות מהופעת התסמין ונמשך במשך 7 ימים, הפחית את השכיחות של מקרים קליניים שאושרו במעבדה. שפעת מ-12% (24/200) בקבוצת הפלצבו ל-1% (2/205) בקבוצת הפוספט oseltamivir.
אינדיקציות לשימוש
יישום:שפעת מסוג A ו-B (טיפול ומניעה).
התוויות נגד
התוויות נגד:רגישות יתר, אי ספיקת כליות.
הגבלות על שימוש: אי ספיקת כבד (לא נקבעו יעילות ובטיחות השימוש בקטגוריה זו של חולים).
גיל ילדים עד שנה (יעילות ובטיחות השימוש לא נקבעו). פוספט אוסלטמיביר אינו מיועד לטיפול או מניעה של שפעת בילדים מתחת לגיל שנה, מכיוון קיימת אי ודאות לגבי העיתוי של יצירת BBB בבני אדם, והיא אינה ידועה משמעות קליניתנתוני בעלי חיים לתינוקות (ראה "פרמקולוגיה". טוקסיקולוגיה בבעלי חיים).
היעילות והבטיחות של oseltamivir פוספט למניעת שפעת בילדים מתחת לגיל 13 שנים לא הוכחו.
שימוש בהריון והנקה: אולי אם ההשפעה הצפויה של הטיפול עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר ולילד (לא נערכו מחקרים נאותים ומבוקרים היטב של בטיחות השימוש בנשים הרות ונשים מניקות; לא ידוע אם oseltamivir ו-oseltamivir carboxylate מופרשים פנימה חלב אםנשים).
תופעות לוואי
תופעות לוואי: סה"כחולים שהשתתפו בבקרה ניסויים קלינייםשלב III וקיבל oseltamivir פוספט לטיפול בשפעת - 1171 אנשים. תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו במחקרים אלו היו בחילות והקאות. תופעות אלו ברוב המקרים היו קלות או מתונות ובדרך כלל התרחשו במהלך היומיים הראשונים למתן. פחות מ-1% מהחולים נשרו מניסויים קליניים בטרם עת עקב בחילות והקאות.
תופעות לא רצויות שנצפו בשכיחות של >=1% ב-1440 חולים שקיבלו פלצבו או אוסלטמיביר פוספט 75 מ"ג 2 פעמים ביום בניסויים קליניים למבוגרים בשלב III לטיפול בשפעת (זיהום טבעי) מוצגות בטבלה 1. בין 1440 חולים היו 945 מבוגרים גיל צעירלְלֹא מחלות נלוותו-495 חולים בסיכון (חולים קשישים, חולים עם מחלות כרוניותלב או איברי נשימה). בחילות, הקאות, ברונכיטיס, נדודי שינה וסחרחורת דווחו לרוב באופן מספרי בחולים שטופלו באוסלטמיביר פוספט בהשוואה לפלסבו (ראה טבלה 1).
שולחן 1
תופעות הלוואי השכיחות ביותר שנצפו בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו בטיפול ומניעה שפעת ויראליתאצל מבוגרים
תופעות לוואי נוספות שהתרחשו בתדירות<1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.
המספר הכולל של חולים שהשתתפו במחקרי מניעת פוספט אוסלטמיביר שלב III היה 3434 אנשים (מתבגרים, מבוגרים בריאים, קשישים), מתוכם 1480 מבוגרים שקיבלו פוספט אוסלטמיביר במינון המומלץ של 75 מ"ג פעם ביום ביום במשך 6 שבועות. ספקטרום תופעות הלוואי היה דומה מאוד לזה שנצפה במחקרים על טיפול בשפעת, למרות השימוש הממושך בתרופות (ראה טבלה 1). לא היו הבדלים מובהקים קלינית בפרופיל הבטיחות ב-942 חולים קשישים שטופלו בפוספט אוסלטמיביר או פלצבו בהשוואה לחולים צעירים יותר.
ניסויים קליניים שלב III של פוספט oseltamivir כללו 1,032 ילדים בגילאי שנה עד 12 שנים (כולל 698 ילדים בגילאי שנה עד 12 שנים ללא תחלואה נלווית ו-334 ילדים אסטמטיים בגילאי 6 עד 12 שנים); 515 ילדים טופלו בתרחיף פומי oseltamivir phosphate.
תופעות לוואישנצפתה אצל יותר מ-1% מהילדים שטופלו באוסלטאמיביר פוספט מוצגים בטבלה 2. השכיחות ביותר השפעה לא רצויההיה מקיא. אַחֵר תופעות לוואידווח בתדירות גבוהה יותר בחולים ילדים שטופלו באוסלטאמיביר פוספט כאבי בטן, דימום מהאף, הפרעות שמיעה, דלקת הלחמית. תופעות אלו ברוב המקרים התרחשו פעם אחת ונעלמו למרות המשך הטיפול; ברוב המוחלט של המקרים, זה לא גרם לביטול הטיפול.
שולחן 2
תופעות לוואי שנצפו בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו בטיפול בשפעת בילדים
פּרוֹפִיל אירועים שלילייםאצל מתבגרים היה, באופן כללי, זהה לחולים מבוגרים ובילדים בגילאי שנה עד 12 שנים.
מספר תופעות לא רצויות צוינו במחקרים שלאחר השיווק עם פוספט אוסלטמיביר.
כללי: פריחה, נפיחות בפנים או בלשון, נמק אפידרמיס רעיל.
מערכת העיכול: הפטיטיס, סטייה מ ערכים נורמלייםבעת בדיקת תפקודי כבד.
לב: הפרעת קצב.
נוירולוגי: עוויתות, בלבול.
מטבולי: החמרה בסוכרת.
מאחר שהדיווחים על תופעות אלו היו שונים באוכלוסייה בגודל לא ידוע, לא ניתן לקבוע באופן מהימן את תדירות התרחשותן ואת הקשר הסיבתי עם חשיפה לאוסלטמיביר פוספט.
אינטראקציות: מידע שהתקבל ממחקרים פרמקולוגיים ופרמקוקינטיים של oseltamivir מצביע על כך שמשמעותית קלינית אינטראקציות תרופתיותלא סביר.
אינטראקציות תרופתיות כתוצאה מתחרות עם אסטראזות, שתחת פעולתן מומר פוספט אוסלטמיביר לחומר הפעיל, אינן מכוסות בפירוט בספרות. הרמה הנמוכה של קשירת חלבון של קרבוקסילאט של oseltamivir מצביעה על כך שאינטראקציה עקב עקירה של תרופות מקשירת חלבון אינה סבירה.
Cimetidine, שהוא מעכב לא ספציפי של איזואנזימים של מערכת הציטוכרום P450 ומתחרה להפרשת צינורית כלייתית של בסיסים ותרופות קטיוניות, אינו משפיע על רמות הפלזמה של oseltamivir ו-oseltamivir carboxylate.
שימוש בו-זמני עם פרובנציד מוביל לעלייה ב-AUC של המטבוליט הפעיל בערך פי 2 (עקב ירידה בהפרשת הצינורית האניונית הפעילה בכליות), אך אין צורך בהתאמת מינון.
מתן בו זמנית עם אמוקסיצילין אינו משפיע על ריכוזי הפלזמה של שתי התרופות.
ב-6 חולים, כאשר נטלו מנות מרובות של oseltamivir, לא נמצאה השפעה על הפרמקוקינטיקה של מנה בודדת של אקמול.
מנת יתר: נכון לעכשיו, לא תוארו מקרים של מנת יתר. מנות בודדות oseltamivir phosphate גרם לבחילות ו/או הקאות.
יַחַס: טיפול סימפטומטי. אין תרופת נגד ספציפית.
מינון ושיטת יישום
מינון ומתן:בְּתוֹך. טיפול: יש להתחיל בתרופה לא יאוחר מיומיים מהופעת תסמיני השפעת; מבוגרים וילדים מעל גיל 12 - במינון של 75 מ"ג 2 פעמים ביום למשך 5 ימים; הגדלת המינון של יותר מ-150 מ"ג ליום אינה מובילה לעלייה בהשפעה. ילדים מגיל שנה עד 12 - תלוי במשקל הגוף.
מניעה: מבוגרים וילדים מעל גיל 12 - 75 מ"ג פעם ביום למשך 6 שבועות (במהלך מגיפת שפעת).
בחולים עם קריאטינין Cl פחות מ-30 מ"ל לדקה, יש צורך בהתאמת מינון (75 מ"ג פעם ביום למשך 5 ימים); כאשר קריאטינין Cl נמוך מ-10 מ"ל לדקה, אין נתונים על השימוש.
אמצעי זהירות: אין נתונים על היעילות של פוספט אוסלטמיביר במחלות כלשהן הנגרמות על ידי פתוגנים מלבד וירוסי שפעת A ו-B.
יעילות התרופה בחולים שהחלו בטיפול 40 שעות לאחר הופעת התסמינים לא הוכחה.
לא הוכחה יעילות בטיפול בחולים עם מחלות לב ו/או דרכי נשימה כרוניות. לא היו הבדלים בשכיחות של סיבוכים בין הקבוצות שקיבלו פוספט אוסלטמיביר לטיפול לבין הקבוצות שקיבלו פלצבו בקטגוריה זו של חולים. אין מידע זמין לגבי טיפול בשפעת בחולים עם מצב בריאותי חמור או מצב המצריך אשפוז.
הבטיחות והיעילות של קורסים חוזרים של טיפול או טיפול מונע לא הוכחו.
לא הוכחה יעילות בטיפול ומניעה של חולים מדוכאי חיסון.
יש לציין כי הכבד זיהום חיידקיעשוי להתחיל עם תסמינים דמויי שפעת, ללוות שפעת, או להיות סיבוך של שפעת. פוספט Oseltamivir אינו מיועד למניעת סיבוכים אלה.
התרופה האנטי ויראלית oseltamivir
להיות גבישי לבן Oseltamivir בתרופות משמש בצורת אבקה וכמוסה לייצור תרופה אנטי-ויראלית השעיה. השימוש בו אושר ב השנים האחרונותהמאה העשרים.
טופס, אריזה, הרכב של Oseltamivir
החומר הפעיל בכמוסות Oseltamivir הוא החומר בעל אותו השם בצורה של פוספט בריכוזים של 75, 30 או 45 מיליגרם. הוא מתווסף בעמילן תירס, נתרן סטיאריל פומראט, נתרן קרוסכרמלוז, טלק ופובידון.
קפסולות מונחות בשלפוחיות, אשר בתורן נארזות בקופסאות קרטון. כל שלפוחית מכילה תריסר כמוסות, כל קופסה מכילה שלפוחית.
תנאי האחסון
תאריך התפוגה ותאריך הייצור מצוינים על האריזה של Oseltamivir. אחסון התרופה דורש עמידה בתנאי טמפרטורה שלא יעלו על טמפרטורת החדר.
לילדים אסורה גישה לאזורי אחסון תרופות.
פַרמָקוֹלוֹגִיָה
על פי פרמטרים תרופתיים, התרופה Oseltamivir נחשבת חומר אנטי ויראלי טווח רחבפעולות. לתרופה אין מוטגניות וסרטן אינו משפיע על יכולת ההריון ועל התפתחות מוקדמת של העובר.
פרמקוקינטיקה
התרופה הנלקחת דרך הפה עוברת ספיגה מהירה במערכת העיכול, ולאחריה הפיכה לצורת מטבוליט פעיל. הוא נכנס לדם בעיקר כמטבוליט ורק פנימה כמות קטנהבִּקְבִיעוּת. רמת ריכוז הפלזמה שלו תלויה לחלוטין במינון. זמן נטילת התרופה ביחס לצריכת מזון אינו משפיע על הפרמטרים הפרמקוקינטיים.
הוא נקשר לחלבון הדם בלא יותר מ-45 אחוז.
זמן מחצית החיים מפלסמת הדם הוא עד שלוש שעות. מטבוליטים מופרשים לא לפני עשר שעות מאוחר יותר. ההפרשה מתבצעת דרך הכליות והמוני צואה.
אינדיקציות לשימוש ב- Oseltamivir
Oseltamivir מיועד למטרות טיפוליות ומניעתיות במהלך מגיפות שפעת.
ליישום אמצעים טיפוליים, התרופה מומלצת למבוגרים וילדים מגיל שנה.
כפי ש מוֹנֵעַ Oseltamivir מתאים הן למבוגרים והן למתבגרים. תרופה למניעת שפעת מותרת גם לתינוקות מגיל 12 חודשים.
התוויות נגד
אין לרשום את התרופה Oseltamivir לאותם חולים הסובלים מתגובות אלרגיות לחומר הפעיל שלה, כמו גם לקבוצת החולים שיש להם כליות. אי ספיקה כרוניתומחלת כבד.
הוראות שימוש ב- Oseltamivir
Oseltamivir נלקח דרך הפה, ללא קשר למזון.
לאחר ביטוי של תסמינים כואבים, לא יאוחר מ-48 שעות לאחר מכן, עליך להתחיל ליטול את התרופה.
מינון סטנדרטי: 75 מיליגרם / 2r / ליום.
משך הקבלה: חמישה ימים.
מתן מניעתי מתבצע במשך שישה שבועות, תוך שימוש ב-75 עד 150 מיליגרם ליום.
ייתכן שיידרשו התאמות במינון בחולים עם תפקוד כליות לקוי. קטגוריה זו של חולים לא מומלץ ליטול יותר מ-75 מיליגרם של התרופה ליום.
Oseltamivir במהלך ההריון
במהלך ההריון, oseltamivir מספק זהירות בטיפול.
אוסלטמיביר לילדים
ילדים Oseltamivir מותר לקבל רק לאחר 12 חודשים. תידרש זהירות אם יש צורך בהתאמות במינון.
תופעות לוואי
טיפול בתרופה האנטי-ויראלית Oseltamivir טומן בחובו את תופעות הלוואי הבאות:
- בצורה של הקאות, בחילות, כאבי בטן, שלשולים;
- V יַלדוּתביטויים אפשריים של כאבי בטן, זרימת דם מהאף, התפתחות של דלקת הלחמית ולקות שמיעה;
- כאבי ראש תכופים, נדודי שינה, גודש באף וסחרחורת;
- היו תלונות על סיוטים בחלום, התפתחות של עוויתות, חרדה;
- יש עלייה בפעילות של אנזימי כבד, התפתחות של קוליטיס;
- לעתים קרובות בא לידי ביטוי שיעול וכאב גרון;
- נצפו עייפות וחולשה חמורה של המטופל;
- תועדו מקרים של תגובות אנפילקטיות, אלרגיות, דרמטיטיס, אורטיקריה והתפתחות בצקת.
מנת יתר
מקרים של מנת יתר בטיפול באוסלטמיביר לא נרשמו. אם היו עודפים חד-פעמיים במינון התרופות המומלץ, הכל הסתיים, ככלל, בבחילות והקאות, שהצריכו סיוע סימפטומטי לנפגע.
אינטראקציות תרופתיות
ריכוז הפלזמה של החומר הפעיל של התרופה, כמו גם המטבוליט שלה, יכול לעלות באופן משמעותי בשילוב עם תרופות החוסמות הפרשה צינורית.
התאם מינון, אך לא הכרחי.
הוראות נוספות
ברפואת ילדים, התרופה מטופלת בזהירות.
טיפול בתרופה זו של וירוסים וזיהומים אחרים אין השפעה טיפולית.
עבור חולים עם מחלות של מערכת הלב וכלי הדם ומערכת הנשימה עם תסמיני שפעת, השימוש בתרופה אינו יעיל ואינו בטוח.
נרשמו מקרים שבהם השימוש בתרופה עורר התפתחות של תגובות מסוג עור, שאופין הוגדר כחמור, כמו גם אריתמה מולטיפורמה ונמק אפידרמיס רעיל. היו מקרים של התפתחות של תסמונת סטיבנס-ג'ונסון. היו וריאנטים של חריגות התנהגותיות, הזיות, הזיות. נרשמו מקרי מוות עקב תגובות אלו.
אנלוגים של אוסלטמיביר
תרופות הנקראות Nomides, Oseltamivir phosphate, Oseltamivir Canon, כמו גם התרופה Tamiflu, יכולות להחליף את האנטי ויראלי Oseltamivir בטיפול ו צעדי מנעכי הם מילים נרדפות.
מחיר אוסלטמיביר
העלות המשוערת של התרופה (על פי דיווחים לא מאושרים) היא לפחות 1000 רובל לחבילה עם תריסר כמוסות. עם זאת, כאשר קונים בבית מרקחת, יש לציין את עלות התרופה.
ביקורות על Oseltamivir
חולים בדרך כלל מגיבים היטב לתרופה, ומאשרים את יעילותה נגד שפעת. חלקם מתלוננים על תופעות לוואי, אבל אין הרבה מקרים כאלה.
ויקטוריה:כל המשפחה חלתה בשפעת. Oseltamivir עיבוד עזרה יעילה. אף אחד לא סבל מהסיבוכים שהנגיף נורא עבורם. אף אחד גם לא חווה תופעות לוואי. החלטנו להשתמש בתרופה למטרות מניעתיות בעונה הבאה.
נטליה:טופלתי בתרופה הזו כשהחום שלי קפץ בחדות, ולא היה לי ספק שיש לי שפעת, כי כולם מסביבי היו חולים. חמישה ימי קבלה עשו את עבודתם. ללא תסמיני כאב - החלמה מלאה. תגובות שליליותגם אני עברתי. עם זאת, לא יכולתי לרפא ARVI עם תרופה זו.
מרינה: Oseltamivir נקבע על ידי רופא ילדים כאשר הופיעו תסמיני שפעת. עם זאת, לאחר המנה הראשונה, התינוק החל להקיא. החלטנו להחליף את התרופה באנטי-ויראלי אחר, מכיוון שאוסלטמיביר לא התקבל בגוף הילד. אבל הוא עזר לי מאוד במניעת שפעת. אני אקח את זה בעונה הבאה, כשיופיע איום של מגיפה.
הוראות דומות:
רופא משפחה, תזונאי. ראש הסניף ברשת הרפואית "דור בריא".
הוראות שימוש ב- Oseltamivir מציינות כיצד לשתות את התרופה בצורה נכונה כדי להשיג פעילות אנטי-ויראלית. זה נקבע עבור שפעת שאושרה במעבדה. התרופה יעילה רק אם מקפידים על המינונים ותנאי הניהול. הוראות שימוש סקירות מחירים ואנולוגים של Oseltamivir מוצגים להלן.
Oseltamyvir משתחרר בצורה לא פעילה. סגולות רפואיותהוא רוכש בגוף האדם, בהשפעת אנזימים. בכבד, הוא מקבל צורה של קרבוקסילאט. יותר מ-70% מהתרופה לאחר מעבר מחסום הכבד נכנס לזרם הדם. כ-5% מהתרופה נשארת ללא שינוי ומסתובבת בדם בצורה לא פעילה. התרופה מופרשת מהגוף עם שתן.
הכלי חוסם את ה-neiraminidazy הנגיפי, הדרוש להתרבותם. ללא אנזים זה, הפתוגן לא יכול להיכנס לתא, וגם לא לצאת מהתא שכבר נגוע. בשל כך, הנגיף אינו יכול להתרבות וללכוד רקמות חדשות. Oseltamyvir משפיע על 2 סוגי הזיהום הנפוצים ביותר - A, B.
Oseltamyvir משמש עבור:
- טיפול בפתולוגיה ויראלית (H3N2 ו-H1N1);
- מניעת מחלות ב התפרצויות עונתיותולאחר מגע עם מטופלים.
אם הטיפול מתחיל יומיים לאחר הופעת התסמינים, ייתכן ש-Oseltamyvir לא יהיה יעיל. אותם תנאים מתרחשים כאשר קורס רענוןטיפול עם אותה תרופה. התרופה משמשת רק נגד 2 זני שפעת. לכל השאר זיהומים בדרכי הנשימההוא לא יעיל.
יש לזכור כי הרמדי אינה מחליפה את הכנסת החיסון לשפעת. כמו כן, הוא אינו משפיע על רמת הנוגדנים וניתן לשלב אותו עם חיסון.
התרופה מיוצרת בצורה של כמוסות הנלקחות דרך הפה. ההוראות הרשמיות לשימוש בתרופה Oseltamivir מצביעות על כך שניתן לשטוף אותן במים בנפח של 50-100 מ"ל.
בהתאם למטרת הקבלה, המינונים היומי של התרופה שונים. ניתן ליטול קפסולות על ידי אותם מטופלים שמשקלם עולה על ארבעים ק"ג.
המינון המרבי שאתה יכול לשתות ביום אחד הוא 75 מ"ג. הגדלת המינון אינה מגבירה את יעילות התרופה.
הוראות שימוש Tamiflu ו-Zanamivir זהות, שכן שניהם מכילים את אותו מרכיב פעיל.
אני משתמש בתרחיף בעיקר בילדים, אך ניתן לרשום אותו לחולים מבוגרים.
ניתן לרכוש את התרופה בצורה של אבקה בבקבוקון, שממנו מכינים תרחיף באופן עצמאי. הוסף לבקבוק מים רגיליםבכמות של 52 מיליליטר. לאחר מכן, יש לנער את הבקבוק עד שנוצר חומר הומוגני. ל שימוש נכוןהערכה כוללת מזרק מדידה ומתאם לבקבוק.
לפני כל מנה, נער את הבקבוק, חבר מזרק ושאב את כמות ההשעיה הדרושה. הילד יכול לשתות את התרופה ישירות מהמזרק. לאחר מכן, יש לשטוף אותו במים זורמים.
המינונים של ההשעיה מוצגים בטבלה.
בילדות, ניתן לרשום כמוסות או תרחיף. הוראות שימוש ומחיר טבליות Oseltamivir מוצגות להלן.
מינונים אלו מתאימים הן לקפסולות והן לסירופ.
אוסלטמיביר - הוראות שימוש לילדים ומחיר
עלות התרופה משתנה בהתאם למספר הקפסולות באריזה ולמינונים:
- כמוסות 75 מ"ג - כ 950 רובל.
- כמוסות 45 מ"ג - 400 רובל.
- השעיה - 600-900 רובל.
Oseltamivir - הוראות שימוש ואנלוגים
ניתן לרכוש את Oseltamyvir תחת השמות המסחריים הבאים:
- Influcein.
- טמיפלו.
- נומידים.
עלות התרופות תלויה ביצרן, במספר הקפסולות באריזה, באזור. פירושו מתחת שם מסחרינומידים:
- 75 מ"ג - 700 רובל.
- 45 מ"ג - 400 רובל.
- 30 מ"ג - 300 רובל.
- 75 מ"ג - 1100 רובל.
- השעיה - 900 רובל.
המחיר של Influcein 75 מ"ג משתנה בין 600-700 רובל. הוראות השימוש והמחיר של Oseltamivir ו-Zanamivir דומים.
ידוע ששימוש במינונים גבוהים אינו גורם להפרעות מצב כללי. לעיתים רחוקות, בחילות והקאות עלולות להפריע. כדי לחסל אותם, פרוקינטיקה, אנטי-הקאה, תרופות הרגעה נקבעות.
תופעות הלוואי העיקריות של Oseltamivir מוצגות בטבלה.
לעתים רחוקות יותר מההשלכות המפורטות, יש קוליטיס פסאודוממברני, אנגינה לא יציבה, אנמיה. ילדים עשויים לסבול מירידה בשמיעה, דימום מהאף, דלקת הלחמית. סימנים אלו נעלמים גם ללא הפסקת התרופה. החמרה אפשרית גם בילדות אסטמה של הסימפונות, להגביר בלוטות לימפה, נגעים בעור.
תופעות לוואי נוספות כוללות:
- שינויים ברמות הגלוקוז בדם, החשובים בחולים עם סוכרת;
- שינוי בקצב, המוביל להידרדרות בחולים קשישים ובאנשים עם אי ספיקת לב;
- עוויתות (עם נטייה אליהם);
- הפרעות נפשיות - תסיסה, דליריום, דליריום, שינוי בהכרה (בלבול), סיוטים;
- תגובות עור: נפיחות של הפנים, הלשון, פריחה אלרגית, אורטיקריה;
- לִהַבִיס מערכת עיכול: קוליטיס דימומי, הפטיטיס, דימום.
אנשים דורשים השגחה מיוחדת במקרים כאלה:
- פתולוגיה כרונית של הלב.
- מחלות ריאות כרוניות.
- מצב הפירוק של איברים פנימיים.
- כשל בכבד.
- אי ספיקת כליות (שלב הפיצוי, תת פיצוי).
לפני מתן מרשם לתרופה, עליך לדעת את רמת הקריאטין בדם. אם הוא מעל 30 מ"ל / דקה, המינון נבחר על פי הטבלה. במקרים בהם הוא בטווח של 10-30 מ"ל לדקה, מינון התרופה מצטמצם בחצי.
עם זיהום ויראלי, חיידקים יכולים להצטרף בפעם השנייה. התרופה אינה מיועדת למניעה סיבוכים חיידקיים(למשל, שפעת). השימוש ב-Oseltamyvir באנשים עם אי ספיקת כבד לא נחקר ולכן מצריך השגחה רפואית.
על פי מחקר, מקרים בודדיםהזיות, הזיות והפרעות נפשיות אחרות שהסתיימו במוות. הם נגרמים על ידי אנצפלופתיה או דלקת של חומר מוחי. לעתים רחוקות מאוד, מתרחשים נגעים חמורים בעור - אריתמה מולטיפורמה, נמק אפידרמיס רעיל, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון.
התרופה אינה נרשמה עבור המחלות הבאות:
- אי ספיקת כליות בשלב הסופני.
- תקופת הריון.
- תקופת הנקה.
הכלי גם אינו משמש לרגישות יתר למרכיביו. אסור לתת Oseltamyvir לחולים מתחת לגיל 12 בן חודש. זאת בשל חדירתו דרך מחסום הדם-מוח, שעדיין לא נוצר במלואו לפני הזמן הזה.
השימוש בתרופה בנשים בהריון לא יכול להיקרא בטוח, מכיוון שלא נערכו מחקרים. לא ידוע אם oseltamivir עובר לחלב אם. בהתבסס על נתונים אלה, התרופה נקבעת מסיבות בריאותיות (עם סיכון גבוהשפעת האם).
כיצד oseltamivir יוצר אינטראקציה עם תרופות אחרות?
ניתן להשתמש בתרופה בבטחה יחד עם:
- פרצטמול.
- אלומיניום או מגנזיום הידרוקסיד.
- אמוקסיצילין.
בשימוש עם פרובנציד, הריכוז של Oseltamyvir בדם עולה (פי 2-2.5). זה נובע מירידה בהפרשת הכליה. בקשה משותפתעם cimetidine דורש ניטור של פרמטרים של הכבד, שכן שתי התרופות נקשרות לאותו אנזים כבד.
אִחסוּן
ניתן לאחסן בקבוק אבקה סגור למשך שנתיים, וסירופ מוכן - לא יותר משבעה עשר ימים. תרופה שלא נפתחה עשויה להיות ב טמפרטורת חדר(15-25⁰С), ואת התרחיף המוגמר יש לאחסן במקרר (טמפרטורה 2-8⁰С).
קפסולות מאוחסנות באותה טמפרטורה כמו בקבוקון סגור עם תרחיף, ומאוחסנות לא יותר מחמש שנים.
אוסלטמיוויר הראה יעילות גבוההלמניעה וטיפול אם נלקחים בְּהֶקְדֵם הַאֶפְשַׁרִי. לפני השימוש, יש לאשר את המוצר במעבדה זיהום ויראלי(זני שפעת A, B).
סם אוסלטמיביר- סוכן אנטי ויראלי של פעולה ישירה.
זוהי פרו-תרופה שהמטבוליט הפעיל שלה (oseltamivir carboxylate) מעכב באופן סלקטיבי נגיף שפעת נוירמינידאז מסוג A ו- B. Neuraminidase הוא גליקופרוטאין המזרז את ביקוע הקשר בין החומצה הסיאלית הסופנית לסוכר, ובכך תורם להתפשטות הנגיף ב דרכי הנשימה (שחרור נגיפים מהתא הנגוע וחדירה לתאי האפיתל של דרכי הנשימה, מניעת השבתת הנגיף על ידי ריר אפיתל). Oseltamivir carboxylate פועל מחוץ לתאים ומעכב באופן תחרותי neuraminidase ויראלי. הוא מעכב את הצמיחה של נגיף השפעת במבחנה ומדכא את שכפול הנגיף ואת הפתוגניות שלו in vivo. מפחית את שחרור נגיפי שפעת A ו-B מהגוף.
אינו משפיע על ייצור הנוגדנים בתגובה להחדרה חיסון מומתנגד שפעת.
תדירות העמידות של מבודדים קליניים של הנגיף היא 2%.
אינדיקציות לשימוש
סם אוסלטמיבירהוא מיועד לטיפול בשפעת מסוג A ו-B.אופן היישום
אוסלטמיבירנלקח דרך הפה, ללא קשר לצריכת מזון.בעת הטיפול, יש להתחיל את הצריכה לא יאוחר מיומיים מרגע התפתחות תסמיני המחלה במינון של 75 מ"ג 2 פעמים ביום למשך 5 ימים. הגדלת המינון של יותר מ-150 מ"ג ליום אינה מגבירה את ההשפעה.
למניעת שפעת מסוג A ו-B במבוגרים - 75 מ"ג 1-2 פעמים ביום למשך 6 שבועות. (בזמן מגיפת השפעת). מַקסִימוּם מנה יומיתלמבוגרים הוא 150 מ"ג.
בחולים עם CC פחות מ-30 מ"ל לדקה, המינון מופחת ל-75 מ"ג פעם אחת ביום למשך 5 ימים.
תופעות לוואי
ממערכת העיכול: בחילות, הקאות (בדרך כלל כאשר נלקחים פנימה מינונים גבוהים, או בימים הראשונים לטיפול); לעיתים רחוקות - שלשול, כאבי בטן.מהצד של מערכת העצבים המרכזית: נדודי שינה, סחרחורת, כאבי ראש.
מהצד מערכת נשימה: גודש באף, כאב גרון, שיעול.
אחר: תחושת עייפות, חולשה.
התוויות נגד
התוויות נגד לשימוש בתרופה אוסלטמיבירהם: אי ספיקת כליות כרונית (CC פחות מ-10 מ"ל לדקה), אי ספיקת כבד, רגישות יתרלאוסלטאמיביר.הֵרָיוֹן
החל בזהירות אוסלטמיבירבמהלך ההריון וההנקה.אינטראקציה עם תרופות אחרות
תרופות החוסמות הפרשה צינורית מעלות את ריכוז המטבוליט הפעיל פי 2-3 (עקב עיכוב תהליך ההפרשה הצינורית הפעילה בכליות), דבר שאינו מצריך התאמת מינון.מידע שהתקבל ממחקרים פרמקולוגיים ופרמקוקינטיים של oseltamivir מצביע על כך שאינטראקציות תרופתיות משמעותיות מבחינה קלינית אינן סבירות.
אינטראקציות תרופתיות כתוצאה מתחרות עם אסטראזות, שתחת פעולתן מומר פוספט אוסלטמיביר לחומר הפעיל, אינן מכוסות בפירוט בספרות. כריכה נמוכה אוסלטמיבירקרבוקסילאט עם חלבונים מצביע על כך שהאינטראקציה הנובעת מהעקירה של התרופה מהקשר שלה לחלבונים אינה סבירה.
Cimetidine, שהוא מעכב לא ספציפי של איזואנזימים של מערכת הציטוכרום P450 ומתחרה להפרשת צינורית כלייתית של בסיסים ותרופות קטיוניות, אינו משפיע על רמות הפלזמה של oseltamivir ו-oseltamivir carboxylate.
שימוש בו-זמני עם פרובנציד מוביל לעלייה ב-AUC של המטבוליט הפעיל בערך פי 2 (עקב ירידה בהפרשת הצינורית האניונית הפעילה בכליות), אך אין צורך בהתאמת מינון.
לא נמצאה אינטראקציה פרמקוקינטית עם קליטה בו זמנית oseltamivir עם אמוקסיצילין, אקמול, סותרי חומצה (מגנזיום ואלומיניום הידרוקסיד, סידן פחמתי).
מנת יתר
מקרים נוכחיים של מנת יתר oseltamivirלא מתואר. מנות בודדות של פוספט אוסלטמיביר גרמו לבחילות ו/או הקאות.טיפול: טיפול סימפטומטי. אין תרופת נגד ספציפית.
תנאי אחסון
אחסן בטמפרטורה שאינה עולה על 25 מעלות צלזיוס, הרחק מהישג ידם של ילדים.טופס שחרור
Oseltamivir - כמוסות 30 מ"ג, 45 מ"ג, 75 מ"ג.10 כמוסות בשלפוחית, שלפוחית אחת בקופסת קרטון.
מתחם
1 כמוסה אוסלטמיבירמכיל 98.5 מ"ג של פוספט אוסלטמיביר, שווה ערך ל-75 מ"ג אוסלטמיביר.חומרי עזר: עמילן תירס, נתרן קרוסקרמלוז, פובידון, טלק, נתרן סטיאריל פומראט.
בנוסף
אוסלטמיבירהתווית נגד באי ספיקת כבד (במטופלים עם כשל בכבדהבטיחות והיעילות של oseltamivir לא הוכחו).
בחולים עם ליקוי כבד, הבטיחות והיעילות של oseltamivir לא הוכחו.
התווית נגד במחלה כרונית אי ספיקת כליות(CC פחות מ-10 מ"ל לדקה). בחולים עם CC פחות מ-30 מ"ל לדקה, המינון מופחת ל-75 מ"ג פעם אחת ביום למשך 5 ימים.
אין נתונים על הבטיחות של שימוש באוסלטמיביר עם CC של פחות מ-10 מ"ל לדקה.
השתמש בזהירות בילדים.
הגדרות ראשיות
| שֵׁם: | oseltamivir |
| קוד ATX: | J05AH02 - |
Oseltamivir הוא אנטי ויראלי מוצר תרופתי, יעיל בהבסת הגוף עם נגיפי שפעת מסוג A ו-B.
פרמקודינמיקה
התוצאה האנטי-ויראלית מציגה תוצר ביוטרנספורמציה פעיל של oseltamivir - oseltamivir carboxylate, הנחשב למעכב סלקטיבי של נגיף שפעת נוירמינידאז.
Neuraminidase הוא גליקופרוטאין, בהשפעתו מתפשט הנגיף במערכת הנשימה עקב מכשול לפעילות התפקוד המגן של ריר האפיתל מפני נזק לרקמות על ידי נגיף השפעת. Neuraminidase מעודד שחרור של ויריון מתא הנגיף ואת הנזק שלהם לרקמות הנשימה.
Oseltamivir carboxylate חוסם את הפעילות של neuraminidase, עקב כך מעוכבת צמיחת נגיף השפעת מחוץ לאורגניזם חי, ופעילות השכפול שלו ותכונותיו הפתוגניות מופחתות באופן משמעותי לאחר הכניסה לגוף האדם.
השימוש ב-oseltamivir עוזר להפחית את שחרור נגיפי שפעת A ו-B מהגוף.
פרמקוקינטיקה
לתכונות הספיגה של פוספט אוסלטמיביר יש רמה גבוהה של פעילות במערכת העיכול לאחר מתן פומי. Oseltamivir carboxylate נוצר מפוספט אוסלטמיוויר שנכנס לגוף בעזרת אסטראזות בכבד ובמעיים. כמות המוצר המטבולי הפעיל המספיקה להופעת אפקט טיפולי נצפית בפלזמה 30 דקות לאחר המתן, ערכים מקסימלייםנקבע לאחר 2-3 שעות. יחד עם זאת, קיימת דומיננטיות משמעותית של המטבוליט הפעיל (פי 20) בהשוואה לרמת החומר המקורי. כ-3/4 מהתרופה הנלקחת דרך הפה נכנסים למחזור הדם הכללי בצורה של מוצר ביוטרנספורמציה פעיל.
רמות הפלזמה של התכשיר והמוצר הפעיל שלה אינן משתנות כאשר הם נלקחים עם מזון.
נפח ההפצה של קרבוקסילט אוסלטמיביר הוא כ-23 ליטר. החומר שצוין מופץ בעיקר ברקמות המושפעות מהנגיף (ריאות, הפרשת סימפונות ריאה, אנדותל רירי של מעברי האף, איברי שמיעה, קנה הנשימה), בכמות המספיקה טיפול יעיל. יש ביכולתו של המטבוליט הפעיל להיקשר לחלבוני פלזמה רמה נמוכה(כ-3%), בעוד שרמת הקישור של פרו-תרופה יש רמה ממוצעת- אי שם בסביבות 40% (מידת הקישור לחלבוני פלזמה של המטבוליט הפעיל, ועוד יותר מכך של חומר האב, נמוכה מדי להיווצרות אינטראקציות קליניות משמעותיות עם תרופות אחרות).
הפרשת התרופה מתרחשת דרך פונקציית הפרשהכליות (עם שתן) בעיקר בצורה של קרבוקסילאט אוסלטמיביר - יותר מ-90% (שאינו עובר טרנספורמציה נוספת).
T1 / 2 של oseltamivir פוספט הוא 1-3 שעות, המוצר הפעיל פרמקולוגית שלו הוא 6-10 שעות. פינוי כליות הוא 18.8 ליטר / שעה. פחות מ-20% מהתרופה מופרשת דרך המעיים.
מאפיינים פרמקוקינטיים של התרופה ב אירועים מיוחדים
1. חולים עם נפרופתולוגיות
פוטנציאל ההפרשה של המטבוליט הפעיל עומד ביחס הפוך ל-CC.
עם CC פחות מ-30 מ"ל/דקה, יש צורך בהתאמת מינון;
עם CC פחות מ 10 מ"ל / דקה) - הפרשת התרופה לא נחקרה.
2. חולים עם הפטופתולוגיות
שינויים מהותייםלא נצפה סילוק של התרופה הפרה ומטבוליט הפעיל שלה בקבוצה זו.
3. חולי הקבוצה הגריאטרית
בחולים מקבוצה זו נצפית הגברת יכולת ההפרשה של התרופה ב-25-35%, בהשוואה לחולים צעירים (במינון שווה ערך).
לא שמים לב לשינויים ב-T1/2. תיקון של משטר המינון בקבוצת חולים זו אינו נדרש.
4. קבוצת ילדים
הפרשת התרופה בילדים מגיל 13 תואמת את זו של חולים מבוגרים.
אינדיקציות לשימוש
Oseltamivir נקבע על ידי רופא לחולים מעל גיל 13 כדי למנוע ולטפל בנגיף שפעת A ו-B.
אופן היישום
Oseltamivir מסומן כחומר אנטי ויראלי בחולים מגיל 13 ומעלה. רצוי ליטול את התרופה יחד עם צריכת המזון - מה שמפחית משמעותית השפעה שליליתזה על הגוף של המטופל, עושה סובלנות טובה יותר.
טיפול בשפעת
יש צורך להתחיל ליטול את התרופה לא יאוחר מיומיים לאחר הופעת הסימפטומים הראשונים של המחלה על מנת להגביר את היעילות הטיפולית של תרופה זו.
כתרופה מונעת
למניעת הדבקה בשפעת במהלך מגיפה או לאחר מגע עם חולה נגוע (יש ליטול מיד), מומלץ ליטול את התרופה 75 מ"ג פעם ביום למשך 10 ימים. על פי שיקול דעתו של הרופא, ניתן להאריך את משך נטילת Oseltamivir כאמצעי למניעת שפעת עד 6 שבועות.
תרופות IRRלמבוגרים הוא 150 מ"ג ליום. עודף מינון נוסף אינו משפיע באופן חיובי על התוצאה הטיפולית של התרופה, אלא יכול להוביל רק למינון יתר.
חולים עם הפרעות נפרון
אם ה-CC של המטופל משתנה בין 10-30 מ"ל לדקה, יש להפחית את המינון הטיפולי המומלץ לעיל (עד 75 מ"ג פעם ביום למשך 5 ימים). בחולים עם ערכי CC מתחת ל-10 מ"ל לדקה, תכונות היישום לא נחקרו.
יש להפחית את המינון המניעתי של התרופה לחולים עם CC 10-30 מ"ל לדקה ל-75 מ"ג פעם אחת ביומיים (כלומר, יש ליטול את התרופה כל יומיים). בחולים עם ערכי CC מתחת ל-10 מ"ל לדקה, התכונות של שימוש מניעתי לא נחקרו.
תופעות לוואי
| איברים ומערכות בגוף | תופעות לוואי |
| נדודי שינה סְחַרחוֹרֶת כְּאֵב רֹאשׁ חולשה ניכרת |
|
| בחילות, הקאות (נצפים בתחילת הטיפול - חולפים מעצמם; מתרחשים גם במינון מוגזם של תרופות) כאב בטן |
|
| מערכת נשימה | קושי בנשימה באף כאב גרון חמור |
| דֶרמָטוֹלוֹגִיָה | תגובות רגישות יתר עלולות להתרחש, המתבטאות:
|
התוויות נגד
באופן מוחלט לא מומלץ לרשום את התרופה לחולים מתחת לגיל 13, כמו גם בנוכחות אי סבילות אישית ל חומר פעילאו מרכיבים אחרים של הרכב.
הֵרָיוֹן
עד כה, הטרטוגניות והפוטו-רעילות של התרופה כאשר היא משמשת כמניעה וטיפול בשפעת בנשים הרות לא נחקרה בפירוט. מחקר על הכיוון הזהלְהַמשִׁיך. לכן, לאור התוצאה השלילי של המחלה הבסיסית על התפתחות העובר, התרופה מותרת לשימוש בטיפול בנשים בהריון רק באישור הרופא המטפל ובהתחשב במידת הסיכון השפעה שליליתעל העובר ותועלת לאם.
הנקה וצריכה אומר אומרסותרים זה את זה.
אינטראקציה בין תרופתית
כפי שכבר נאמר לעיל, אין זה סביר מבחינה קלינית מינים משמעותייםאינטראקציות של Oseltamivir עם תרופות אחרות - זה נובע ממידת הקישור הנמוכה של החומר לחלבוני פלזמה, ובהתאם, היכולת הנמוכה לעקור תרופות אחרות מהקשר עם חלבונים.
התעצמה של תכונות ההפרשה של המוצר הפעיל של ביוטרנספורמציה של oseltamivir (ב-50%) נצפתה על רקע יישום סימולטני probenecid עקב עיכוב הפרשת צינורית בכליות. המצב אינו מצריך שינוי במשטר המינון.
מנת יתר
עד כה, לא היו דיווחים על מנת יתר של התרופה. נקבע כי במקרה של מנת יתר חריפה, עלולות להופיע בחילות והקאות, עם המראה שלהן מוצע. טיפול סימפטומטי.
טופס שחרור
התרופה זמינה בצורה של מוצק כמוסות ג'לטין(מס' 2), גוף קפסולה - חום, כובע - שמנת. על הכובע של מעטפת הקפסולה יש כיתוב בשחור "OP", על הגוף - "75". תערובת האנקפסולציה היא אבקה לבנה (או כמעט לבנה).
הקפסולות ארוזות ב-10 יחידות. באריזת שלפוחית (שלפוחית), - 1 שלפוחית בקופסת קרטון עם ביאור.
תנאי אחסון
יש לאחסן את התרופה לא יותר משנתיים מתאריך הייצור במקום יבש, כהה וקריר (בטמפרטורה שאינה עולה על 25 מעלות צלזיוס).
בנוסף
על מרשם.
התרופה מאושרת לשימוש בחולים מעל גיל 13 שנים.
יעילות התרופה בהדבקה בחומרים ויראליים אחרים (למעט נגיפי שפעת מסוג A ו-B) לא הוכחה בניסוי.
כמו כן, נוכחות של יעילות טיפולית לא נחשפה כאשר התרופה הוחלה 40 שעות או יותר לאחר ההדבקה.
אין מידע על יעילות התרופה בחולים עם קרדיופתולוגיות כרוניות ונזק למערכת הנשימה, כמו גם בחולים עם מחלות קשות אחרות ומצבי חולה הדורשים טיפול באשפוז.
בעת ניצוח שימוש חוזראוסלטמיביר כחומר טיפולי ומניעתי לא הוכח ביעילותו ובבטיחותו.
לפני נטילת התרופה יש לשלול אטיולוגיה חיידקיתמחלות (בהתחשב בדמיון של הסימפטומים בתחילת המחלה) ולאשר הידבקות בנגיף השפעת מסוגים אלה, שכן התרופה אינה יעילה בפתולוגיות חיידקיות.
לא הוכח בניסוי כי הוקמו תפקודי מערכת העצבים המרכזית (היכולים להשפיע על מהירות הפעילות הפסיכומוטורית והקשבה) בהשפעת התרופה. אך לפני נהיגה ועיסוק בסוגים אחרים של פעילויות שעלולות להיות מסוכנות במהלך תקופת הטיפול, יש צורך לקחת בחשבון את הסחרחורת האפשרית של נטילת התרופה, כמו גם את סכנת החיים, הנגרמת מהסימפטומים של התרופה. מחלה (בפרט, היפרתרמיה חמורה).